Тромбофилические причины выкидыша. Гипергомоцистинемия

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 21.12.2024

Закономерный интерес врачей различных специальностей, в том числе и акушеров-гинекологов, в последнее время вызывает проблема гипергомоцистеинемии (ГГЦ). Гипергомоцистеинемия развивается вследствие нарушений метаболизма гомоцистеина (ГЦ). ГЦ является промежуточным продуктом обмена метионина в организме и в нормальных условиях содержится в организме в низких концентрациях. Основной причиной гипергомоцистеинемии является снижение активности ферментов, обеспечивающих метаболизм ГЦ, в результате генетических нарушений и/или снижения уровня витаминов-кофакторов (фолиевая кислота, В6 и В12), что, в свою очередь, может быть следствием пищевого дефицита, использования некоторых лекарственных препаратов или результатом ряда заболеваний. Клиническая значимость повышения уровня ГЦ определяется целым рядом причин. Гипергомоцистеинемия встречается в популяции с высокой частотой, так как может быть и наследственной, и приобретенной. ГГЦ ассоциирована с тромботическими осложнениями, неврологической симптоматикой и нарушениями репродуктивной функции. Лечение гипергомоцистеинемии патогенетическое — уровень ГЦ нормализуется при приеме фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 в лечебных дозах. Положение о существенной роли ГГЦ в патогенезе репродуктивных потерь подтверждается при анализе изученных к настоящему времени патологических эффектов повышенного уровня ГЦ. Доказано, что гипергомоцистеинемия является одной из причин анэнцефалии и незаращения костномозгового канала (spina bifida). Анэнцефалия приводит к стопроцентной летальности, а spina bifida — к развитию у ребенка серьезных неврологических проблем, включая моторный паралич, пожизненную инвалидность и преждевременную смерть. Известно, что гомоцистеин свободно переходит через плаценту и может оказывать прямое тератогенное и фетотоксическое действие. Возможно и токсическое влияние избыточного уровня гомоцистеина на нервную систему плода. Для гипергомоцистеинемии характерно развитие состояний, которые могут приводить к досрочному прерыванию беременности. Роды в таких случаях сопровождаются высокой детской летальностью и большим процентом неонатальных осложнений. Гипергомоцистеинемия может быть одной из причин развития во второй половине беременности генерализованной микроангиопатии, проявляющейся в виде позднего токсикоза: нефропатии, преэклампсии и эклампсии [1, 2]. В последние годы активно изучается роль ГГЦ в привычном невынашивании беременности. Невынашивание беременности является серьезной медицинской и социальной проблемой. От 9 до 13% женщин репродуктивного возраста имеют в анамнезе одну неразвивающуюся беременность, 5% — две и более. Доказано, что практически в 50% случаев привычное невынашивание беременности является следствием наследственной и/или приобретенной тромбофилии [3]. Благополучный исход беременности зависит от нормального развития и функционирования плаценты. При тромбофилии происходит нарушение микроциркуляции, отмечается развитие тромбозов сосудов, инфарктов плаценты. Протромботические эффекты ГЦ могут вести к микротромбообразованию и развитию акушерских осложнений, связанных с изменением фетоплацентарного кровообращения. Существует гипотеза, что тромбофилия может быть причиной развития тромбозов не только у матери, но и у плода, что может вести к снижению его жизненно важных функций, а в дальнейшем и к гибели [1]. Особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, а также повышенное потребление фолата при развитии плода могут привести к манифестации тромбофилии, вызванной ГГЦ, именно синдромом потери плода в форме целого ряда патологических состояний — выкидыши в I и II триместрах, внутриутробная гибель плода, отслойка плаценты, тяжелый гестоз. Нами обследованы 440 женщин в возрасте от 20 до 45 лет, направленных из профильных лечебных учреждений Санкт-Петербурга с диагнозом «невынашивание беременности» (НБ) и сопоставимая по возрасту контрольная группа (n=120). Уровень ГЦ определяли референтным высокоточным методом жидкостной хроматографии под высоким давлением [4]. Средний уровень ГЦ у женщин с НБ достоверно превышал этот показатель в контрольной группе (11,8 ± 4,2 мкмоль против 6,5 ± 1,4 мкмоль, р Полученные результаты свидетельствуют о том, что ГГЦ является значимым и достаточно распространенным фактором риска невынашивания беременности в популяции Северо-Западного региона России. По результатам наших исследований, согласующимся с данными других авторов, протромботический потенциал ГГЦ реализуется путем токсического влияния на сосудистую стенку; активации как тромбоцитарного, так и коагуляционного звеньев гемостаза; усиления генерации тромбина, снижения активности системы естественных антикоагулянтов и фибринолиза. Указанные патогенетические механизмы приводят к развитию при ГГЦ как артериальных, так и венозных тромбозов [2]. Риск развития сосудистой патологии при ГГЦ является дозозависимым и возникает уже при уровне ГЦ выше 10 мкмоль. Ведущим патогенетическим звеном при ГГЦ является дисфункция эндотелия, проявляющаяся угнетением его антикоагулянтных и активации прокоагулянтных свойств. Биохимической основой данного процесса является инициируемый избытком ГЦ оксидантный стресс. Эндотелиопатия вследствие ГГЦ препятствует нормальному функционированию при беременности уникальной, комплексно функционирующей системы из трех эндотелиальных поверхностей — фетоплацентарного эндотелия, эндотелия сосудов матки и эндотелия трофобласта [1, 2, 4, 5]. Своевременная диагностика ГГЦ имеет большое клиническое значение, так как проведение патогенетической терапии витаминами группы В позволяет нормализовать уровень ГЦ, пролонгировать беременность до своевременных родов и предотвратить развитие осложнений. Так, проспективное наблюдение за обследованными нами ранее 55 женщинами с привычным невынашиванием беременности показало, что нормализация уровня ГЦ, применение антиоксидантной, антиагрегантной и антикоагулянтной терапии под контролем показателей гемостаза позволили достичь благополучного исхода беременности в 84% случаев. При этом у 68% пациенток доза фолиевой кислоты, необходимая для поддержания уровня ГЦ на нормальном для беременности уровне, составила 5 мг в сутки, и только в 32% случаев среднесуточные дозировки достигли 15 мг в сутки [6]. При ведении пациентки с подозрением на тромбофилию нужно помнить, что уровень ГЦ во время физиологической беременности на 50–60% ниже, чем у небеременных женщин того же возраста. Концентрация ГЦ по данным, полученным при обследовании 155 здоровых беременных, составляет в среднем 5,6 мкмоль в I триместре, 4,3 мкмоль/л во II триместре, и 3,3 мкмоль — в III [4]. Клиницисту необходимо знать также о том, что ГГЦ, особенно в сочетании с такими формами тромбофилии, как мутация в гене протромбина и мутация фактора V Leiden, достоверно увеличивает риск развития венозных тромбозов как во время беременности, так и в послеродовом периоде. По нашим данным, при уровне ГЦ более 10 мкмоль достоверно увеличивается относительный риск развития венозного тромбоза — RR = 1,8 (p = 0,0009), при уровне ГЦ более 13,4 мкмоль риск нарастает до 3,1 (p Обсуждая проблему тромботических осложнений ГГЦ, с которыми в своей клинической практике могут встретиться акушеры-гинекологи, нельзя не затронуть еще один крайне важный аспект проблемы — повышение уровня ГЦ при использовании комбинированных гормональных контрацептивов. Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) являются высокоэффективными средствами контрацепции и используются огромным числом женщин во всем мире. Кроме того, назначение КОК является методом лечения ряда патологических состояний, в том числе предменструального синдрома (ПМС), характерного для значительной части женщин репродуктивного возраста. Несмотря на многолетний мировой опыт применения КОК, вопросы безопасности их применения продолжают оставаться актуальными. КОК повышают риск тромботических осложнений. При этом протромботическим эффектом обладают не только высокодозированные КОК I поколения, но и низкодозированные КОК II и III поколений. Если для женщин репродуктивного возраста абсолютный риск тромбообразования в среднем составляет менее 1 на 10 000 в год, то при использовании КОК II поколения он увеличивается до 12 на 10 000 в год, а III поколения — до 30 на 10 000 в год [7]. КОК остаются наиболее частой причиной тромботических осложнений у молодых женщин, и минимизация протромботической опасности при гормональной контрацепции остается важнейшей задачей. У женщин с различными формами тромбофилии гормональная контрацепция увеличивает риск развития тромбоза в 3–30 раз. Несмотря на то, что ГГЦ является самой распространенной причиной тромбофилии, влияние КОК на уровень ГЦ изучено недостаточно. Зарубежными авторами ранее было показано, что при приеме КОК может существенно (на 30%) снижаться содержание в организме витаминов В2, В12 и В6 и нарушается метаболизм фолатов [1, 2]. Мы наблюдали в течение года 60 пациенток с ПМС, получавших терапию комбинированными гормональными контрацептивами. Была отмечена достаточно высокая частота встречаемости исходной ГГЦ у пациенток с ПМС (15% против 3% в контрольной группе, p Патогенетическое лечение — прием препарата Ангиовит (выпускаемого фармацевтической компанией «Алтайвитамины»), содержащего 5 мг фолиевой кислоты, 4 мг витамина В6 и 6 мкг витамина В12, в лечебных дозах, по 1 таблетке в сутки в течение 1 месяца — позволило снизить уровень ГЦ до нормы у 100% пациенток. При использовании низкодозированного КОК, содержащего 20 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг дезогестрела, у женщин с нормальными исходными значениями ГЦ отмечалась устойчивая тенденция к нарастанию уровня ГЦ через 3, 6 и 12 месяцев приема препарата по сравнению с исходными цифрами (7,6–8,6–9,6–10,2 мкмоль). Использование КОК повышало содержание ГЦ в плазме крови в среднем на 4 мкмоль/л. Прием фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 эффективно устранял ГГЦ и позволял поддерживать уровень ГЦ в пределах нормальных колебаний в период использования КОК [8]. Принимая во внимание достаточно высокую частоту встречаемости наследственной и приобретенной ГГЦ в популяции в целом, невозможность внедрения определения уровня ГЦ как скринингового теста до начала гормональной контрацепции, а также повышение уровня ГЦ при приеме КОК III поколения (наиболее распространенного в настоящее время способа контрацепции), целесообразны и оправданы рекомендации по профилактическому приему фолиевой кислоты, витаминов В6 и В12 при использовании контрацептивных стероидов. Суммируя вышеизложенное, хотелось бы еще раз подчеркнуть, что гипергомоцистеинемия является патологическим состоянием, которое с высокой частотой встречается в популяции, играет существенную роль в структуре общей заболеваемости и репродуктивных потерь. Особенно значимым представляется тот факт, что ГГЦ легко устраняется при применении доступных, безопасных и недорогих витаминных препаратов. Прекрасно зарекомендовал себя при лечении ГГЦ как у пациентов с тромбозами, так и у женщин с осложненным акушерским анамнезом отечественный препарат Ангиовит, содержащий фолиевую кислоту, витамины В6 и В12 в лечебных дозах.

Статьи

половины беременности, внутриутробной задержки развития плода, отслойки плаценты или инфаркта плаценты, ей показано проведение обследования на тромбофилию.

Гипергомоцистеинемия, которая развивается иногда под влиянием наследственного генетического полиморфизма, ассоциирована с поздним токсикозом и принимает участие в развитии инфарктов и отслойки плаценты. Воспаление эндотелиальной выстилки сосудов на фоне повышенного уровня гомоцистеина, вызывает повышенный риск как венозного, так и артериального тромбоза. К гипергомоцистеинемии может приводить наличие в организме измененных форм фермента метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), который в норме участвует в превращении гомоцистеина в метионин.

Наследственный полиморфизм фактора Лейдена (V), имеющий сильную предрасположенность к тромбозам, встречается с повышенной частотой у женщин с привычным невынашиванием.

Среди пациенток с привычным невынашиванием беременности, аномальные формы фактора V Лейден наиболее часто встречаются у женщин, имеющих выкидыши во втором триместре беременности.

Гипергомоцистеинемия сама по себе не имеет значительной ассоциации с потерей плода на раннем сроке беременности, что свидетельствует о том, что дефицит фолиевой кислоты и полиморфизм MTHFR могут действовать через дополнительные, пока еще неизвестные факторы. Повышенный уровень гомоцистеина также выявляется при беременностях, осложненных гестозом, и это повышение сохраняется после родов.

Другие причины плацентарного тромбоза.

Беременность может способствовать проявлению генетического дефекта, так как при ней развиваются следующие особенности:

Физиологическое повышение коагуляции крови.
Подавление растворения фибринового сгустка (фибринолиза).
Снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови.
Повышение функциональной активности тромбоцитов.
Эти изменения при беременности имеют охранительное значение, они предотвращают обильную кровопотерю в родах, но при этом они же провоцирую развитие тромбоза в сосудах плаценты, особенно при наличии врожденной патологии в системе гемостаза.
Низкое сосудистое сопротивление плаценты и медленный кровоток в ее сосудах, является ключевым моментов в обеспечении хорошего кровоснабжения плода, но при этом создаются условия для отложения фибрина и образования тромбов.
Нормальное увеличение уровня фибриногена и свертывающих белков во время беременности также может провоцировать тромбообразование. Понижение доступности фолиевой кислоты, поступающей с пищей, происходит при курении, и это может вызвать еще большее повышение уровня гомоцистеина.

Риск тромбоза при наследуемых формах тромбофилий может быть снижен путем применения небольших доз аспирина, гепарина, фолиевой кислоты, внутривенного введения иммуноглобулина G, или концентратов гематогенных факторов. Для носителей наследуемой тромбофилии с повторяющимися неблагоприятными исходами беременности, заслуживают внимания два варианта профилактического лечения: назначение низкомолекулярного гепарина (эноксапарина) женщинам с привычной поздней потерей плода и лечение фолиевой кислотой при тяжелом токсикозе 2-ой половины беременности.

У всех лиц - беременных и нет, потребление фолиевой кислоты значительно снижает уровень гомоцистеина. Эффективность является высокой в случаях, когда перед лечением уровень гомоцистеина был самым высоким и наименьшая, если уровень гомоцистеина был сравнительно небольшим. Уменьшение уровня гомоцистеина наблюдается при применении фолиевой кислоты в дозе от 0.5 мг до 5 мг в день в сочетании с витамином B6.

Высока вероятность тромбоэмболических осложнений и при наличии сердечнососудистых заболеваний, избыточной массы тела, анемии, перенесенном позднем токсикозе . Повышается риск тромбоза и у женщин в возрастной группе после 40 лет, при наличии злокачественных образований, малоподвижном образе жизни. Затяжные, длительные роды, кесарево сечение также предрасполагают к осложнениям. К группе очень высокого риска по развитию тромбозов, в том числе и в послеродовом периоде, относятся женщины с варикозной болезнью нижних конечностей.

Прежде всего, развитие послеродового тромбоза связано с изменениями в свертывающей системе крови. Во время естественных родов или кесарева сечения теряется кровь. Объем кровопотери может быть разным — от минимального (физиологического) до значительного (патологического), что зависит от конкретной ситуации. В любом случае, организм стремится прекратить дальнейшее истечение крови, вырабатывая большое количество факторов, способствующих повышению свертывания крови путем образования сгустков-пробок в просвете сосудов. И чем больше кровопотеря, тем активнее эти процессы. Кроме того, при отхождении плаценты или из-за механического повреждения тканей во время операции повреждается и стенка сосудов, происходит выбрасывание в кровь особых белков и ферментов эндотелия (внутренней выстилки сосуда), что также немаловажно для сдвига процессов в сторону повышения свертывания крови.

Для снижения риска венозных тромбоэмболических осложнений во время беременности рекомендуется применение низкомолекулярных гепаринов (НМГ) в профилактических и промежуточных дозах в виде подкожных инъекций. Однако в настоящее время решение о назначении НМГ беременным женщинам принимается лишь на основании наличия тромботического анамнеза или при выявлении той или иной тромбофилии (мутации фактор V Лейден, мутации протромбина, дефицита антитромбина, носительства антифосфолипидных антител и др.). Эти показания для назначения НМГ субъективны, поскольку они не основываются на точных лабораторных данных измерения избыточной (тромбоопасной) активации свертывания крови в разные сроки беременности. Соответственно, использование этих показаний приводит к неоправданно широкому применению гепаринов во время беременности.

Вероятность образования тромбов во время беременности увеличивают врожденная тромбофилия (состояние повышенной свертываемости крови), кесарево сечение, зрелый возраст роженицы и избыточный вес. Если женщина ранее рожала три и более раз или имеет многоплодную беременность (двойня и более) риск тромбоза также повышается. Дополнительными факторами риска образования тромбов выступают: гипертония, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет; применение оральных контрацептивов перед беременностью; обезвоживание.

Важно отметить, что риск образования тромбов сохраняется в течение двух месяцев после родов.

Лечение тромбозов - сложный процесс, который обязательно должен происходить под контролем врача. Поэтому при наличии факторов риска рекомендуется проводить профилактику тромбоза. Профилактика может быть немедикаментозная и медикаментозная. Врач определяет степень риска для каждого пациента – низкую, умеренную, высокую. После этого подбирается метод профилактики. Как правило, одной немедикаментозной профилактики людям с повышенным риском развития тромбоза мало, поэтому вместе с ней проводится медикаментозная профилактика. В этом случае применяются специальные препараты, препятствующие образованию тромбов.

Антифосфолипидный синдром (АФС) является причиной многих акушерских осложнений, таких как синдром потери плода, HELLP-синдром, преждевременные роды. Высокий риск неблагоприятных акушерских исходов при АФС обусловливает необходимость планирования беременности и подбора адекватной терапии беременной с данной патологией.

На сегодняшний день АФС является одной из актуальных проблем в акушерской практике. Клиническими проявлениями АФС в акушерстве являются синдром потери плода, задержка внутриутробного развития плода, HELLP-синдром, маловодие, фето-плацентарная недостаточность, преждевременные роды, гестоз (преэклампсия и эклампсия). Синдром потери плода на сегодняшний день рассматривается как специфический маркер АФС. Прерывание беременности при АФС может произойти на любом сроке беременности, и очень часто самопроизвольный выкидыш является единственным симптомом, позволяющим заподозрить АФС у пациентки.

Высокий риск неблагоприятных акушерских исходов при АФС диктует необходимость планирования беременности у данных пациенток, тщательного подбора медикаментозной терапии и постоянного контроля за состоянием матери и плода.

На этапе планирования беременности у пациентки с АФС необходимо исключить сопутствующие факторы риска развития тромбозов. Спектр профилактических мероприятий включает в себя коррекцию избыточного веса, лечение сопутствующей артериальной гипертензии, коррекцию нарушений липидного спектра, отказ от курения, а также использование компрессионного трикотажа при посттромбофлебитическом синдроме.

Беременным с АФС с момента зачатия назначают низкие дозы АСК (50-100 мг в сутки, но не более 150 мг в сутки ) и низкомолекулярные гепарины до момента родов. Отменяют низкомолекулярные гепарины за 12-24 часа до родоразрешения. Лечение гепаринами возобновляют через 12 часов после родов на срок не менее 4-6 недель.

Своевременная диагностика и адекватная терапия АФС у беременных, тщательный контроль за показателями системы гемостаза, регулярный контроль за состоянием плода, совместное ведение беременности акушером-гинекологом и смежными специалистами позволяет улучшить перинатальные исходы.

Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша

Для цитирования: Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Файзуллин Л.З. и др. Роль гипергомоцистеинемии в генезе неразвивающейся беременности и начавшегося выкидыша. РМЖ. 2005;17:1110.

В настоящее время проблема невынашивания беременности по своей социальной значимости занимает одно из ведущих мест в современном акушерстве. Решение ее является весьма сложной задачей и требует привлечения последних достижений медицинской науки и практики. Частота данной патологии составляет 20–25% от числа всех беременностей [2].

Особого внимания заслуживает проблема привычного невынашивания беременности. Среди различных ее форм особое место занимает несостоявшийся аборт (missed abortion), или неразвивающаяся беременность (НБ), под которой понимают внутриутробную гибель эмбриона (плода), не сопровождающуюся его самопроизвольным изгнанием из полости матки с задержкой плодного яйца на неопределенно долгое время (критерии ВОЗ, 1980) [16]. Частота данной патологии в структуре репродуктивных потерь довольно высока – 10–20% [8,24]. Задержка погибшего плодного яйца в матке отрицательно сказывается на последующей репродуктивной функции женщины, угрожает ее здоровью и жизни, в том числе и за счет (в различной степени выраженных) гемостазиологических осложнений [13,30]. Надо отметить, что при привычном невынашивании в первом триместре беременности в 75% случаев сначала погибает плод, а затем появляются те или иные симптомы прерывания беременности, и только благодаря возможностям УЗИ диагноз «анэмбриония», или «неразвивающаяся беременность», врач может поставить до появления ее симтоматики [22,24].
Этиология невынашивания вообще и неразвивающейся беременности, в частности, чрезвычайно разнообразна и зависит от многих факторов. Большинство причин достаточно хорошо изучены, разработаны алгоритмы диагностики и лечения. Однако, по разным данным, в 20–40% случаев причина привычной потери беременности, неразвивающейся беременности остается до конца неясной [11,23,25].
В последние годы появились данные о важной роли гипергомоцистеинемии (ГГЦ) в патогенезе микроциркуляторных и тромботических осложнений при различных заболеваниях, в том числе в акушерской практике. Впервые связь между гомоцистеинурией и сосудистыми расстройствами описал Gibson et al. в 1964 году. В дальнейшем K. McCully доказал связь между повышенным уровнем гомоцистеина в крови и ранним развитием атеросклероза. Впоследствии во многих исследованиях была доказана роль ГГЦ в патогенезе раннего инфаркта миокарда и тромбоваскулярной болезни, развитии тромбоза глубоких и поверхностных вен, тромбоза сонных артерий, болезни Крона, некоторых психических заболеваний (эпилепсия) и др. Имеются данные о связи ГГЦ с развитием синдрома Дауна [52].
В последние же годы ГГЦ связывают с акушерской патологией, включая привычные выкидыши, гестозы, ПОНРП, дефекты нервной трубки у плода, плацентарную недостаточность, задержку внутриутробного развития плода (ЗВУР) [20,26,39,40,48,50,51,53].
Гомоцистеин – это аминокислота, содержащая сульфгидрильную группу, являющуюся продуктом метаболизма (деметиляции) пищевого метионина, которого много в животном белке. В плазме он находится в 4–х формах: примерно 1% циркулирует в виде свободного тиола; 70–80% связано дисульфидными мостиками с белками плазмы, обычно альбумином; а оставшиеся 20–30% комбинируются друг с другом, образуя димер гомоцистеина, или с другими тиолами, имеющими в своем составе цистеин, образуя смешанный дисульфид гомоцистеин–цистеина. Термин «общий гомоцистеин плазмы (сыворотки)» относится к пулу всех 4–х форм гомоцистеина (ГЦ) [7].
Гомоцистеин метаболизируется путем реметиляции или транссульфурации. Процесс метаболизма происходит с участием витаминов – фолатов, В2, В6, В12 и других.
ГГЦ сама по себе является мультифакториальным процессом, с вовлечением различных аспектов метаболизма гомоцистеина. Нормальное содержание гомоцистеина в крови составляет 5–15 мкмоль/л. Уровень выше этого показателя разделяют на легкую (16–30), среднюю (31–100) и тяжелую (более 100) ГГЦ [7,12]. Однако у беременных концентрация ГЦ в крови значительно ниже, чем у небеременных, и составляет 3–4 мкмоль/л [1,57].
ГГЦ могут вызывать многие факторы. К ним относятся: генетические аномалии (мутации в генах таких важных ферментов, как цистатион–В–синтетазы (CBS), метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)), пищевой дефицит фолатов и витаминов группы В, а также различные заболевания и лекарственные препараты, приводящие к снижению фолатов в плазме крови [7,12].
Особого внимания заслуживают генетические дефекты. Наиболее частой генетической причиной тяжелой ГГЦ и классической гомоцистеинурией (врожденной) является гомозиготная мутация CBS. Частота встречаемости этой патологии в общей популяции – 1 на 300 тысяч, а результатом является увеличение уровня ГЦ натощак вплоть до 40–кратного от нормы. Такой дефект наследуется по аутосомно–рецессивному типу. Клинические проявления включают дислокацию хрусталика и другие глазные осложнения, задержку умственного развития (примерно в 50% случаев), деформации скелета, ранний атеросклероз и атеротромботические (сосудистые) осложнения. Примерно у половины нелеченных гомозигот сосудистые осложнения наблюдаются до 30–летнего возраста. Гетерозиготная форма проявляется ГГЦ средней степени, встречается чаще и составляет 0,3–1% в общей популяции [17,18].
Наиболее частым ферментным дефектом, который связан с умеренным повышением уровня ГЦ, является мутация в гене, кодирующем MTHFR. MTHFR катализирует переход фолиевой кислоты в ее активную форму. На сегодняшний день описано 9 мутаций гена MTHFR, расположенного в локусе 1р36.3. Самой частой из них является замена С677Т (в белке MTHFR – замещение аланина на валин), которая проявляется термолабильностью и снижением активности фермента MTHFR. Замечено, что повышение содержания фолатов в пище способно предотвратить повышение концентрации ГЦ в плазме [12,17].
Повышение уровня гомоцистеина в плазме крови напрямую коррелирует с угнетением синтеза тромбомодулина, понижением активности АТ–III и эндогенного гепарина, а также с активацией выработки тромбоксана А2 [10]. В дальнейшем подобные изменения вызывают микротромбообразование и нарушения микроциркуляции, что, в свою очередь, играет существенную роль в патологии спиральных артерий и развитии акушерских осложнений, связанных с изменением маточно–плацентарного кровообращения.
На ранних сроках беременности ГГЦ может быть связана с нарушением плацентации, фетоплацентарного кровотока и, следовательно, с невынашиванием беременности. На более поздних сроках (II, III триместры) – с развитием хронической плацентарной недостаточности, ПОНРП, хронической внутриутробной гипоксии плода, гипотрофии плода и ряда осложнений периода новорожденности [7]. Согласно данным А.Д. Макацария (2001) мутация MTHFR и сопровождающая ее ГГЦ были обнаружены у 45% обследованных женщин с привычной потерей беременности. У пациенток с беременностью, осложненной плацентарной недостаточностью, ЗВУР, антенатальной гибелью плода – ГГЦ определяется в 22% случаев [17,18].
ГГЦ также связана с развитием генерализованной микроангиопатии во второй половине беременности, проявляющейся в виде позднего гестоза [27]. При гестозе происходит достоверное повышение содержания ГЦ в крови по сравнению с неосложненной беременностью и имеется прямая корреляция со степенью тяжести гестоза [1,20,26]. Все эти утверждения в равной степени относятся и к мутации MTHFR, которая является самой частой причиной ГГЦ. Так, по литературным данным, у беременных с гестозом значительно повышена частота выявления мутации MTHFR C677T. Наиболее часто она встречается при тяжелых формах гестоза (77,8%) и повторном гестозе (86,7%). У женщин с мутацией достоверно повышен риск развития тяжелого гестоза при последующих беременностях (53,8%) [1,26].
При всем многообразии проявлений, патогенетическая профилактика и лечение ГГЦ различного генеза подразумевает назначение фолиевой кислоты, как до зачатия, так и в течение всей беременности и периода лактации в дозе не менее 4 мг/сут., а при выраженном дефиците фолата, при гомозиготной мутации MTHFR и средней и тяжелой ГГЦ доза фолиевой кислоты увеличивается до 4 (6–8) мг в сутки. При необходимости добавляется общепринятая антикоагулянтная и дезагрегантная терапия. Надо учитывать также, что повреждение сосудистой стенки в условиях ГГЦ происходит с участием продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ). Следовательно, при ГГЦ нежелательны озонотерапия и гипербарическая оксигенация, которые усиливают ПОЛ и способствуют активации тромбоцитов и эндотелиоцитов, усугубляя тем самым тромбофилический эффект гомоцистеина [6,12]. Кроме того, необходимо назначение витаминов группы В: В1, В6, В12 (1 мг/сут.). Терапия такими простыми и безопасными препаратами позволяет значительно снизить или даже нормализовать уровень ГЦ [43,49,54,56]. Оптимальное соотношение витаминов группы В и фолиевой кислоты обеспечивается в препарате «Мульти–табс В–комплекс». Необходимая дозировка его составляет 1–3 таблетки в сутки, в зависимости от выраженности ГГЦ. Компоненты препарата обладают оптимальной биодоступностью, а таблетированная форма обеспечивает удобство приема.
Мутация MTHFR и ГГЦ, безусловно, играют важную роль в структуре репродуктивных потерь и акушерских осложнений. Следовательно, необходим скрининг в группах риска, что позволит установить причину и патогенетически правильно проводить профилактику осложнений для снижения материнской и перинатальной заболеваемости и смертности.
Совместно с лабораторией клинической иммунологии (руководитель – чл.–корр. РАМН, профессор Г.Т. Сухих) было обследовано 120 женщин в возрасте от 18 до 38 лет. I группу составили 40 пациенток с неразвивающейся беременностью; II группу – 40 пациенток с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша (из них привычным невынашиванием страдали 77,5%) и III группу – 40 здоровых беременных. Всем беременным проводилось комплексное обследование, включавшее обследование на инфекции, гормональное, иммунологическое и др. Исследовалась также система гемостаза: тромбоэластограмма на приборе Hellige (Германия), с определением r+k, ma, ИТП; агрегационная активность тромбоцитов с АДФ на агрегометре Chronolog (США), определялись показатели концентрации фибриногена, АЧТВ, АВР, ПТИ, РКМФ. Проводилось обследование на генетические факторы тромбофилии (мутации C677T в гене MTHFR, G1691A (Leiden) в гене фактора V, G20210A в гене протромбина) методом аллель–специфической ПЦР со стандартными праймерами и последующим анализом на приборе для каппилярного электрофореза «Мультиген». В качестве молекулярного фактора тромбофилии определяли уровень гомоцистеина (ГЦ) в плазме венозной крови с использованием поляризационного флуоресцентного иммунного анализатора IMх фирмы Bio Rad Laboratories. Всем беременным проводилась комплексная терапия с учетом результатов обследования. При выявлении гипергомоцистеинемии (ГГЦ) назначался «Мульти–табс В–комплекс» в дозе 2 таблетки в сутки, контроль ГГЦ осуществлялся через 2 недели. Коррекция тромбофилии проводилась по общеизвестным схемам в зависимости от показателей гемостазиограммы. Контроль гемостазиограммы осуществлялся каждые 10–14 дней на протяжении всей беременности.
Нами были получены следующие результаты: в группе с неразвивающейся беременностью (I) как мутация Лейдена, так и мутация протромбина определялись у 5% беременных. В группе с прогрессирующей беременностью и явлениями начавшегося выкидыша (II) была выявлена только мутация Лейдена – в 5% случаев. Мутация же в гене MTHFR определялась у 60% и 50% пациенток I и II групп соответственно. В контрольной группе была обнаружена только мутация MTHFR и лишь у 10% беременных.
Средний уровень ГЦ в I и II группах составил соответственно 8,92±1,21 и 8,72±1,5 мкмоль/л, что почти в 2 раза выше нормы для беременных, в контрольной же группе – 5,15±0,05 мкмоль/л. Уже через 2 недели после начала терапии препаратом «Мульти–табс В–комплекс» отмечалось снижение уровня ГЦ до нормативных показателей – 2,32±0,5 и 2,1±0,3 мкмоль/л во II и III группах соответственно.
При изучении гемостазиограмм пациенток с ГГЦ и генетическими формами тромбофилии чаще всего (в 86% случаев) выявлялось повышение активности факторов протромбинового комплекса, гиперкоагуляция. Средний уровень ИТП у данного контингента беременных составил 17,4±2,6 у.е., ПТИ – 111,4±0,6. При этом средние показатели концентрации фибриногена, АЧТВ и АВР находились в пределах нормы. Гиперагрегация и активация внутрисосудистого свертывания выявлялись в 26% и 42% случаев соответственно и напрямую коррелировали с наличием у пациенток других факторов тромбофилии и невынашивания (АФС, антиХГ–АТ, гиперандрогения и др.) Агрегационная активность тромбоцитов в среднем составила 38,2±2,8%. Коррекция тромбофилических состояний проводилась с учетом степени выраженности изменений в гемостазиограммах по общепринятым схемам.
Полученные данные свидетельствуют о важной роли ГГЦ и генетических факторов тромбофилии в генезе невынашивания беременности и, следовательно, о необходимости их диагностики. Уровень ГЦ в группах риска достоверно выше, чем у здоровых беременных. Назначение фолиевой кислоты и витаминов группы В позволяет нормализовать уровень гомоцистеина уже через 2 недели после начала терапии. Гирудотерапия может быть использована в качестве дополнительного метода коррекции гемостаза.
Проблема невынашивания, в частности, неразвивающейся беременности и вызывающих ее причин, а также принципов ведения и лечения в настоящее время чрезвычайно актуальна. В связи с этим очень важны исследования, способствующие появлению новых знаний, которые дадут возможность усовершенствовать диагностику, лечение и профилактику, а также снизить материнскую и перинатальную заболеваемость и смертность.

Литература
1. Ахмедова Е. М. Гипергомоцистеинемия у беременных с гестозом. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2003.
2. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение.// Екатеринбург. Проблемы беременности.– 2000.–№1.–с.52–59.
2. Баймурадова С. М. Особенности течения и ведения беременности с гестозами и генетическими формами тромбофилии. // Диссертация на соискание уч. степени канд. мед. наук.–М.–2002.
3. Гузов И.И. Гомоцистеин в акушерской патологии. // Интернет (Rambler).– 2003.– февр.–9.–с.1–8.
4. Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Учебно–методическое пособие /Под ред. проф.О.В.Макарова/.–М.– РГМУ.– 2002.–с.5–10.
5. Ефимов В.С., Цакалоф А.К. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза.// Журнал Лабораторная Медицина.– 1999.–№2.–с.44–48.
6. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза. // Проблемы репродукции.– 1997.–№3.–с.45–50.
7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике.// М.– «Russo».– 2001.–с.219–285.
8. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. // Акушерство и гинекология.– 1989.–№11.–с.3–6.
9. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Долгушина Н.В., и соавт. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерстве. /Под ред.проф.А.Д.Макацария/. Москва. «Издательское товарищество Адамантъ».– 2002.–с.61–81, 130–153.
10. Макацария А.Д., Киселева–Романова Е.А., Кролл Ж.Б., Бухаева Я.Ш. Тромбофилические состояния в акушерской и гинекологической практике. // Материалы научного форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». –1999.
11. Мурашко Л. Е., Ахмедова Е. М., Бадоева Ф. С., Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // Проблемы беременности.–2002.–№6.–с.44–48.
12. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Ю.Д., Сухих Г.Т., Демидова Е.М. Невынашивание беременности. // Акушерство и гинекология.– 1994.–№4.–с.14 –20.
13. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. // Цикл клинических лекций. М.–2000.–с.11–23.
14. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. // М.: Триада–Х.– 2002.–с.39,46,70,102.
15. Сухих Г.Т., Пономарева И.В., Городничева Ж.А. и соавт. // Акушерство и гинекология.– 1998.–№5.–с.22–26.
16. Сухих Г. Т., Файзуллин Л. З., Мурашко Л. Е. и соавт. Тромбофилические мутации, гипергомоцистеинемия у женщин с гестозом. // «Мать и дитя»: Материалы III Российского Форума.–М.–2001.–с.212–213.
17. Савельева Г.М., Ефимов В.С., Кашежева А.З. Осложненное течение беременности и гипергомоцистеинемия. // Акушерство и гинекология.– 2000.–№3.–с.3–5.
18. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности. // Российский вестник акушера–гинеколога. –2001.–№1.–с.69–74.
19. Eskes T. K. Clotting disorders and placental abruption: homocysteine – a new risk factor. // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.206–212.
20. Eskes T. K. A. B. Neural tube defects, vitamins and homocysteine. // European Journal Pediatrics.–1998.–vol.157.–suppl.2.–р.139–141.
21. Guba S. C., Fonseca V., Fink L. M. Hyperhomocysteinemia and thrombosis. // Seminars in thrombosis and haemostasis.–1999.–vol.25.–№3.
22. Picciano M. F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes? // Am. J. Clin. Nutrition.–2000.–vol.71.–№4.–р.857–858.
23. Pinto S., Fidalgo T., Marques D., et al. Hyperhomocysteinemia and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutations in patients with stroke. // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
24. Powers R.W., Evans R. W., Majors A. K., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and is associated with evidence of endothelial activation. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1998.–vol.179.–р.1605–1611.
25. Rajkovic A., Сatalano P. M., Malinov M. R. Elevated homocysteine level with preeclampsia. // Obstetrics Gynecology.–1997.–vol.90.–р.168–171.
26. Rosenblatt D. S. Folate and homocysteine metabolism and gene polymorphisms in the etiology of Down syndrome. // Am. J. Clin. Nutrition. –1 999. – vol. 70. – №4. – р.429–430.
27. Raijmakers M. T. M., Zusterzeel P. L. M., Steegers E. A. P., et al. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for preeclampsia? // European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology.– 2001.– vol.95.–р.226–228.
28. Rosen R. Genetic predisposition to hyperhomocysteinemia: deficiency of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR). // Journal Thrombosis and Haemostasis. – 1997. – vol.78.–№1.–р.523–527.
29. Scazziota A., Pons S., Raimondi R., et al. Is C677T mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) a risk factor for arterial thrombosis? // 16–th Congress on thrombosis and haemostasis, Porto, 2000.
30. Walker M. C., Smith G. N., Pirkins S. L. et al. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. // Am. J. Obstet. Gynecol.–1999.–Mar.–vol.180.–№3.–Pt 1. – р.660–664.

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Тромбофилические причины выкидыша. Гипергомоцистинемия

В статье даны результаты основных исследований и систематических обзоров, позволяющих судить об эффективности выявления врожденных тромбофилий и применении гепаринов для профилактики связанных с тромбофилиями осложнений. Современное акушерство не обладает достаточными доказательствами эффективности коррекции гемостаза при тромбофилиях. Существует уверенность в необходимости обследования на тромбофилии и применения гепаринов при наличии факторов риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), однако следует учитывать только клинически значимые состояния, которые встречаются нечасто. Аргументация необходимости выявления наследственных тромбофилий для профилактики других осложнений беременности слабая или отсутствует вовсе. Существует потребность в проведении новых и более качественных рандомизированных исследований о влиянии тромбофилии на беременность и возможности применения антикоагулянтов и антиагрегантов. До появления результатов таких исследований обследование на наличие наследственных тромбофилий с целью профилактики ранних и поздних осложнений беременности должно быть очень сдержанным. Группы, в которых возможно обсуждать целесообразность выявления тромбофилии, по-видимому, составляют женщины с привычным невынашиванием, с осложнениями плацентарного характера (задержка внутриутробного роста, антенатальная гибель плода, преэклампсия). Обследования в таких группах на наличие врожденных тромбофилий и профилактика осложнений, возможно, носят больше психологический характер, чем клиническое значение. Обследования на тромбофилии не должны включать обследование на мутации нарушения фолатного цикла, которые встречаются часто и в настоящее время не подтверждают свое клиническое значение.

1. Marshall A.L. Diagnosis, Treatment, and Prevention of Venous Thromboembolism in Pregnancy, Postgraduate Medicine. 2015. 126:7, 25-34, DOI: 10.3810/pgm.2014.11.2830.

2. Сухих Г.Т., Филиппова О.С., Белокриницкая Т.Е. и др. Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений в акушерстве и гинекологии. Клинические рекомендации (протокол). – РОАГ, 2014. - 32 с.

3. Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium, the Acute Management of (Green-top Guideline No. 37b). – RCOG, 2015. – 32 р.

4. ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists Practice Bulletin No 124. Inherited thrombophilias in pregnancy. Obstet Gynecol. 2011.

6. Den Heijer M., Lewington S., Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J. Thromb. Haemost. 2005. Feb. 3(2):292-9.

7. McColl M.D., Ellison J., Reid F. et al. Prothrombin 20210 G-->A, MTHFR C677T mutations in women with venous thromboembolism associated with pregnancy. BJOG. 2000. Apr. 107(4):565-9.

8. Robertson L., Wu O., Langhorne P. et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br. J. Haematol. 2006. Jan. 132(2):171-96.

9. Croles F. Nanne et al. Pregnancy, Thrombophilia, and the Risk of a First Venous Thrombosis: Systematic Review and Bayesian Meta-Analysis. The BMJ 359. (2017): j4452. PMC. Web. 26 Apr. 2018.

10. Simcox E.L., Ormesher L., Tower C., Greer I.A. Thrombophilia and Pregnancy Complications Int. J. Mol. Sci. 2015. Dec. 16(12): 28418–28428.

11. Rey E., Kahn S.R., David M., Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis. Lancet. 2003. 361:901–8.

13. Rodger M.A., Hague W.M., Kingdom J. et al. Antepartum dalteparin versus no antepartum dalteparin for the prevention of pregnancy complications in pregnant women with thrombophilia (TIPPS): A multinational open-label randomised trial. Lancet. 2014. 384:1673–1683. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60793-5.

14. Rodger M.A., Betancourt M.T., Clark P. et al. The association of factor V Leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. PLoS Med. 2010. 7(6): e1000292.

15. Preston F.E., Rosendaal F.R., Walker I.D. et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet. 1996. 348:913–916. doi: 10.1016/S0140-6736(96)04125-6.

16. Clark P., Walker I.D., Langhorne P. et al. Scottish Pregnancy Intervention Study (SPIN) Collaborators. SPIN (Scottish Pregnancy Intervention) study: a multicentre randomized controlled trial of low-molecular-weight heparin and low dose aspirin in women with recurrent miscarriage. Blood. 2010. 115(21): 4162–4167.

17. Kaandorp S.P., Goddijn M., van der Post J.A.M. et al. Aspirin plus heparin or aspirin alone in women with recurrent miscarriage. N Engl J Med. 2010. 362(17): 1586–1596.

18. Visser J., Ulander V.M., Helmerhorst F.M. et al. Thromboprophylaxis for recurrent miscarriage in women with or without thrombophilia. HABENOX: a randomised multicentre trial. Thromb Haemost. 2011. 105:205–301.

19. Laskin C.A., Spitzer K.A., Clark C.A. et al. Low molecular weight heparin and aspirin for recurrent pregnancy loss: results from the randomized, controlled HepASA trial. J Rheumatol. 2009. 36:279–87.

20. The Use of Antithrombotics in the Prevention of Recurrent Pregnancy Loss. Scientific Impact Paper. 2011. No. 26 June. RCOG, 2011. 7 р.

21. Martinelli I., Ruggenenti P., Cetin I. et al. Heparin in pregnant women with previous placenta-mediated pregnancy complications: a prospective, randomized, multicenter, controlled clinical trial. Blood. 2012. 119: 3269–3275.

23. Gris J.C., Chauleur C., Molinari N. et al. Addition of enoxaparin to aspirin for the secondary prevention of placental vascular complications in women with severe pre-eclampsia. The pilot randomised controlled NOH-PE trial. Thromb. Haemost. 2011;106:1053–1061. doi: 10.1160/TH11-05-0340.

24. Rodger M.A., Walker M.C., Smith G.N. et al. Is thrombophilia associated with placenta-mediated pregnancy complications? A prospective cohort study. J. Thromb. Haemost. 2014. Apr. 12(4):469-78. doi: 10.1111/jth.12509.

26. Skeith L., Carrier M., Kaaja R. et al. A meta-analysis of low-molecular-weight heparin to prevent pregnancy loss in women with inherited thrombophilia. Blood. 2016. 127(13):1650–1655.

27. Kupferminc M.J., Eldor A., Steinman N. et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med. 1999. Jan 7. 340(1):9-13.

29. RCOG, 2017 Recurrent Miscarriage, Investigation and Treatment of Couples (Green-top GuidelineNo. 17) - RCOG, 2011. Last update 2017. 18 р.

Общеизвестно, что беременность и послеродовой период связаны с повышенным риском венозной тромбоэмболии (ВТЭ). Беременные женщины имеют примерно 5-кратный повышенный риск ВТЭ по сравнению с небеременными женщинами, а в послеродовом периоде риск ВТЭ увеличивается (до ≥ 20 раз). Опасный период развития ВТЭ продолжается примерно до 12 недель после родов. Материнская смертность, связанная с ВТЭ, составляет около 10% от всей материнской смертности в развитых странах [1].

Существуют свидетельства снижения частоты тромботических осложнений беременности при назначении гепаринов отдельно или совместно с аспирином в группах риска. Наличие врожденных или приобретенных тромбофилий является важной составляющей оценки такого риска. Показание к обследованию на наличие тромбофилии и схема ведения таких пациентов изложены в протоколе РОАГ [2], который применяется повсеместно. Назначения гепаринов согласно общепринятой в акушерстве стратегии, например в протоколах РОАГ [2], RСOG [3] и ACOG [4], происходят далеко не во всех случаях выявления наследственной тромбофилии, а обследование на тромбофилию необходимо проводить только у женщин, имеющих показания. В то же время существует мнение, что применение гепаринов должно быть расширено для беременных с наличием врожденной тромбофилии для профилактики других осложнений беременности, не связанных с ВТЭ. К таким осложнениям можно отнести: привычное невынашивание, преэклампсию, отслойку нормально расположенной плаценты, задержку внутриутробного роста плода. В этой статье изложены материалы, демонстрирующие эффективность или неэффективность применения гепаринов и антиагрегантов для предотвращения таких осложнений.

Распространенность тромбофилий и их вклад в риск развития ВТЭ

Клинически значимые тромбофилии в зависимости от сопряженного с ними риска ВТЭ распределены по двум группам: группа тромбофилий высокого риска (таблица 1) и группа низкого риска (таблица 2). Мы также указываем на распространённость указанной тромбофилии в европейской популяции и риск развития ВТЭ.

Распространенность и уровень тромботического риска у беременных при врожденных тромбофилиях высокого риска (по материалам обзора Medscape) [5]

Распространенность в европейской популяции

Тромботический риск при отягощенном анамнезе

Гомозиготный фактор V Лейден

Гомозиготная мутация протромбина G20210A

Сочетание гетерозиготной мутации F5 Leiden с протромбиновой мутацией

Дефицит антитромбина - III

Распространенность и уровень тромботического риска у беременных при врожденных тромбофилиях низкого риска (по материалам обзора Medscape) [5]

Распространенность в европейской популяции

Тромботический риск при отягощенном анамнезе

Гетерозиготный фактор V Лейден

Гетерозиготная протромбиновая мутация G20210A

Дефицит белка S

Дефицит белка С

Тактика назначения гепарина при тромбофилиях изложена в протоколе РОАГ, отметим лишь, что исследования на тромбофилии должны быть ограничены: выявлением мутации Лейдена, мутации протромбина и выявлением дефицита протеинов С и S, антитромбина-3 (АТ-3). При отсутствии отягощенного анамнеза только тромбофилии высокого риска являются показанием для назначения гепарина беременным 4. Не имеет значения выявление других тромбофилий, в том числе и мутации фолатного цикла 6.

Опубликованный в 2017 г. обновленный систематический обзор 36 исследований (влияния установленной тромбофилии без предшествующей ВТЭ) [9] подтвердил повышенный риск ВТЭ у беременных с тромбофилией из группы высокого риска, в исследовании также сделаны выводы о более значительном влиянии дефицита протеина С и S на риск ВТЭ, чем предполагалось ранее, возможно, что в дальнейшем это может повлиять на последующие клинические протоколы.

Влияние тромбофилии на ранние осложнения беременности

Многие акушеры-гинекологи как одну из причин привычного невынашивания беременности расценивают наличие врожденной тромбофилии. Понятие спонтанного и рецидивирующего выкидыша необходимо разделять, первый обычно не связан со здоровьем женщины, он завершает 10-20% диагностируемых беременностей, случается у 25% семейных пар. [10]. При обследовании женщин с привычным невынашиванием многими экспертами принято рекомендовать обследование на наличие врожденной тромбофилии, на эту позицию указывают результаты некоторых систематических обзоров.

Метаанализ 31 ретроспективного исследования показал [11], что существует связь между унаследованными тромбофилиями и прерыванием беременности. По данным метаанализа, врожденная тромбофилия имеет бо́льшую связь с прерыванием беременности на поздних сроках, чем на ранних. Была найдена зависимость между потерей беременности и мутацией Лейдена, мутацией протромбина, дефицитом протеина S. Метаанализ не нашел связи между потерей беременности и дефицитом протеина С, АТ-3, и мутацией метилентетрагидрофолата (MTHFR). Возможное отсутствие связи между дефицитом протеина С и АТ-3 авторы связывают с малым числом наблюдений этих двух редких мутаций в анализируемых исследованиях.

Влияние тромбофилии на поздние осложнения беременности

При проведении оценки поздних осложнений беременности большинство систематических обзоров столкнулись с проблемой различных классификаций преэклампсии, а также различных норм для оценки веса и биометрических показателей новорожденного при диагностике ограниченного роста плода.

В большом датском национальном когортном исследовании проведена оценка влияния мутации Leiden, мутации протромбина, MTHFR и C677T на развитие осложнений [12]. Оценка 2032 случаев тромбофилии против 1851 случая контроля выявила, что мутация Лейдена увеличивала риск осложнений, по данным комбинированного результата (OR 1.4, 95% CI 1.1-1.8), увеличивала риск тяжелой преэклампсии (OR 1,6, 95% CI 1.1-2.4) и ограничения роста плода (OR 1.4, 95% CI 1.1-1.8). Мутация протромбина G20210A не была связана с каким-либо неблагоприятным исходом, а MTHFR C677T ассоциировалась с небольшим повышением риска тяжелой преэклампсии (OR 1,3 95% CI 1.1-1.6). Метаанализ показал, что фактор Leiden связан с повышенным риском позднего выкидыша и четырехкратным увеличением риска потери во втором и третьем триместре [8]. Однако из-за ограниченного количества данных в рамках систематического обзора результаты беременности как для гомозиготных, так и гетерозиготных мутаций Лейдена были проанализированы как одна группа. Еще одно большое проспективное когортное исследование и последующий обновленный метаанализ демонстрировали, что мутации Лейдена или протромбина не связаны с неблагоприятными результатами беременности, кроме слабой связи между фактором Лейдена и потерей беременности [13], повторяя результаты анализа проведенного 4 годами ранее [14]. Другие унаследованные тромбофилии, связанные с мертворождением, включают дефицит антитромбина-III (ОР 5.2, 95% ДИ 1,5-18,1), дефицит белка С (OR 2,3, 95% ДИ 0,6-8,3) и дефицит белка S (OR 3,3, 95% ДИ 1,0-11,3 ) [15].

Эффективность гепаринов при наследуемых тромбофилиях для профилактики не связанных с ВТЭ осложнений

На фоне публикации результатов некоторых исследований, демонстрирующих связь между тромбофилиями (врожденными или приобретенными) и невынашиванием, стала популярна теория о применении гепарина, отдельно или в сочетании с аспирином, для лечения женщин с привычным невынашиванием. Предлагалось применять лечение только на основании наличия привычного невынашивания без подтверждения наличия тромбофилии. Для оценки эффективности такого лечения было запущено несколько РКИ. Публикация четырех хорошо проведенных рандомизированных контролируемых испытаний: в Великобритании [16], Нидерландах [17], Финляндии [18] и Канаде [19] предоставила ценные новые данные. По результатам этих исследований в 2011 году Британское Королевское общество акушеров-гинекологов выпускает отдельный протокол, в котором признает неэффективность подобного подхода [20], данный протокол был оставлен без изменения в 2015 г., и до настоящего времени акушеры не могут продемонстрировать качественны данные, оправдывающее обратное.

Если экстраполироваться от необходимости применения гепаринов у женщин с высоким риском ВТЭ и беременных с антифосфолипидным синдромом, то в настоящее время не накоплено достаточных доказательств необходимости применения гепаринов у женщин с наследуемыми тромбофилиями. Данные, полученные в исследованиях, остаются противоречивы.

В 2010 году было приостановлено РКИ [21] с участием 135 женщин, предыдущая беременность которых осложнилась преэклампсией, HELLP, внутриутробной гибелью плода, ограничением роста плода или отслойкой нормально расположенной плаценты. В исследовании не подтвердился эффект НМГ для профилактики рецидива осложнений в следующую беременность.

В РКИ [22] c участием 139 беременных, имеющих предшествующее родоразрешение до 34 недель, связанное с задержкой роста плода и/или гипертензивными нарушениями, оценивалась эффективность НМГ и аспирина, применяемых со срока менее 12 нед. Исследование демонстрировало снижение на 8,7% риска родоразрешения до 34 недель.

Схожее РКИ [23] оценивало действие эноксапарина у 112 женщин в дополнение к аспирину, против 112 беременных в группе контроля, получающих один аспирин. Все эти женщины имели ранее тяжелую преэклампсию, но не имели антифосфолипидного синдрома. Часть из них, 12-16% в обеих группах, имели наследственную тромбофилию. В исследовании показано статистически значимое снижение риска развития преэклампсии.

Другое исследование с участием 292 беременных, имеющих в предыдущей беременности преэклампсию, плацентарные нарушения или тромбофилию, не выявило эффекта от применения НМГ [24].

Следующие два наиболее крупных систематических обзора, видимо, представляют наиболее достоверные данные об эффективности применения гепарина. Обзор Rodger с соавторами и Skeith L. с соавторами дают оценку двум популярным моделям: лечение на основании анамнеза и лечение на основании анамнеза при лабораторном подтверждении тромбофилии.

Метаанализ Rodger с соавторами в 2016 году [25] в очередной раз не нашел подтверждения эффективности назначения гепарина женщинам, в анамнезе которых были осложнения, связанные с плацентой или привычное невынашивание. В данном метаанализе авторы проводили запрос и обработку 963 отдельных пациентов, которые входили в обобщаемые РКИ.

Метаанализ восьми исследований, опубликованный в 2016 году, включающий 483 пациента с унаследованными тромбофилиями и привычным невынашиванием, не показал никакой пользы низкомолекулярных гепаринов в предотвращении невынашивания беременности [26]. Это наиболее крупный метаанализ, в который включены только те исследования, где гепарины назначались не только на основании анамнеза, но и при наличии подтвержденной тромбофилии.

Другие тромбофилии, значение которых неизвестно

Большой метаанализ не показал никакой связи между мутациями MTHFR и гипергомоцистеинемией и ВТЭ во время беременности [8]. В этом метаанализе мутация MTHFR не демонстрировала влияние ни на спонтанный выкидыш, ни на риск привычного невынашивания. Поддерживается позиция отказа от определения мутации гена PAI-1 и определения дефицита протеина Z и APO-E. [5] В настоящее время не существует убедительных данных, доказывающих необходимость их определения. Введение новых обследований может быть обосновано только результатами качественных клинических исследований, представленных медицинскому сообществу, но не теоретическими обоснованиями. Аналогичную позицию занимает большинство профессиональных ассоциаций, например RCOG, 2017 ACOG [4; 29]. В настоящее время большинство акушеров-гинекологов в мире не практикуют обследования на тромбофилии, кроме F2, F5, протеин C и S и АТ-III. Этой позиции соответствует и протокол РОАГ [2]

Выводы

Существует уверенность в необходимости обследования на тромбофилии и применения гепаринов при наличии факторов риска развития ВТЭ, однако следует учитывать только клинически значимые состояния, которые встречаются нечасто. Аргументация необходимости выявления наследственных тромбофилий для профилактики других осложнений беременности слабая или отсутствует вовсе. Существует потребность в проведении более качественных, чем имеющиеся в настоящее время, рандомизированных исследований, до появления результатов которых обследование на наличие наследственных тромбофилий с целью профилактики ранних и поздних осложнений беременности должно быть очень сдержанным. Группы, в которых возможно обсуждать целесообразность таких обследований, по-видимому, составляют женщины с привычным невынашиванием, с осложнениями в анамнезе плацентарного характера (задержка внутриутробного роста, антенатальная гибель плода, преэклампсия). Обследования в таких группах на наличие врожденных тромбофилий и профилактика осложнений, возможно, носят больше психологический характер, чем клиническое значение. Обследования на тромбофилии не должны включать обследование на мутации нарушения фолатного цикла, которые встречаются часто.

Читайте также: