Синдром восстановления иммунитета при вич у больных тб

Синдром восстановления иммунитета — тяжелая побочная форма, вызванная лечебными препаратами против ВИЧ, с наличием выраженного воспалительного элемента со значительном восстановлении вторичного активного иммунного сопротивления на имеющуюся инфекцию.

ВИЧ — приобретенный синдром иммунной недостаточности, поражая иммунные клетки, имеющие рецепторы типа СД4: макрофаги, моноциты и другие.

Вирусные клетки постоянно мутируют. Поэтому, изменяя РНК, они быстро приспосабливаются к лечебной терапии, что сильно затрудняет лечение ВИЧ и СПИДа.

ВААРТ

Спустя шесть лет от начала заражения назначаются препараты для антиретровирусной терапии.

Лечение ВИЧ положительных пациентов складывается из пожизненного приема препаратов для замедления прогрессирование вируса и иммуномодуляторов:

Ингибиторы ВИЧ-протеазы;
Ингибиторы обратной транскриптазы нуклеозидного или ненуклеозидного типа;
Препараты для поддержки ослабленной иммунной системы.

Положительной стороной их применения является:

Снижение концентрации РНК вируса;
Развитие состояния иммунодефицита снижает свою активность;
Продолжительность полноценной жизни увеличивается;
Общий прогноз дальнейшей самостоятельной жизнедеятельности варьируется в положительном аспекте.

Для лечения используются от трех до четырех препаратов, со свойственными принципами действия для обеспечения подавления вируса и предупреждения его мутации. Поэтому ее называют высокоактивной антиретровирусной терапией.

Перед тем как назначаются средства ВААРТ, больной проходит полноценное обследование на наличие и активность инфекций.

Постоянные наблюдения и исследования ВИЧ-инфицированных показали, что непрерывное употребление таких мощных препаратов приводит к:

Формированию устойчивости вируса к препаратам для антиретровирусной терапии;
Появлению и развитию побочных действий и реакций;
Развитию воспалительного синдрома восстановления иммунной системы.

Что такое синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета при вич или ВСВИ — это реакция иммунных механизмов на появление или на период обострения хронических болезней как инфекционного, так и неинфекционного характера, при наличии ВИЧ-положительного статуса, а так же ответное воздействие ретровируса на проведение ВААРТ.

По результатам исследований выделили два типа ВСВИ:

Первый тип синдрома — это возникновение усугубления и обострений уже имевшихся болезней, которые не нарушали трудоспособное состояние или не распознавались ранее, а больной был лишь носителем инфекции. В данном случае ВААРТ становится толчком для развития синдрома;
Второй тип синдрома — парадоксальный, то есть имело место заболевание с острым началом, ярким клиническим выражением, которое было диагностировано и пролечено до назначения ВААРТ.

Частота развития ВСВИ полностью не может быть проанализирована. Это связано с тем, что специфическая картина появления синдрома не имеет четкого выражения. Таким образом, ВСВИ тяжело поддается диагностированию.

Путь развития

Вследствие того, что вирус, вызывающий ВИЧ, способен к постоянной изменчивости, на развитие синдрома восстановления иммунитета влияет:

Изменение количества и качества клеток, имеющих рецепторы СД4. Они начинают свое перераспределение по организму, покидая лимфатическую систему, поэтому в анализах обнаруживается повышение уровня лимфоцитов СД4;
Дисбаланс между наличием противовоспалительных клеток (их численность снижается) и провоспалительных клеток (активность которых растет), что приводит к появлению выраженного и неконтролируемого иммунного ответа на патогены разного характера;
В основном каждый носитель ВИЧ-положительного статуса имеет инфекционные заболевания, передающиеся единым путем, то есть коинфекции. Поэтому возникает вторичный иммунный ответ, на присутствующие в крови антигены инфекционного или неинфекционного характера;
Стадия ВИЧ: чем выше ее степень, тем выше риск развития синдрома. Особенно часто данный синдром встречается при форме заболевания, переходящего в СПИД.

Диагностирование

Для определения развития синдрома восстановления иммунитета не существует определенных тест-анализов, а используются такие критерии как:

Определение ВИЧ-положительного статуса;
Качество схематичности и четкость проведения ВААРТ;
Черты развития положительного иммунологического (увеличение показателей СД4) или вирусологического (понижение вирус-нагрузки) результата после начала применения терапевтических препаратов;
Возникшие острые обострения латентных или пролеченных болезней, которые имели место быть до назначения ВААРТ.

О риске развития ВСВИ говорит наличие таких признаков как:

Уровень показателей лимфоцитов типа СД4 менее 200ткл/мкл;
Снижение вирусной нагрузки при ВИЧ за три месяца применения антиретровирусной терапии;
Незначительный интервал между лечением заболеваний, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, и началом терапии ретровирусов;
Наличие и обострение коинфекций.

Клиническая картина

Для всех ВИЧ положительных пациентов развитие синдрома восстановления иммунитета характерно:

Острое манифестное начало;
Высокая температура тела;
Резкое ухудшение общего состояния здоровья.

При легкой и средней тяжести развития ВСВИ лечение проводится дома. При тяжелом состоянии — госпитализация в отделение интенсивной терапии.

Развитие ВСВИ после начала применения ВРААТ, в зависимости от стадии и отягощенности ВИЧ-инфекции или СПИДа, соответствует:

По минимальному сроку — одна неделя;
По максимальному сроку — около года.

Лечение

Если возникает риск развития ВСВИ, то для ликвидирования возбудителя оппортунистической болезни проводится обычное симптоматическое лечение, при котором не требуется прерывание ВААРТ. Так же идет постоянный мониторинг состояния пациента, сдаются анализы и посевы для исключения присоединения новой инфекции.

В отягченных случаях врач назначает прием кортикостероидных препаратов.

При исполнении всех рекомендаций врача пациенты улучшают свое состояние, при не достаточном — состояние может сильно ухудшиться и привести к летальному исходу.

Видео

Больной М., 31 год, житель г. Москвы, образование среднее, официально не работает, поступил в ТКБ №7 г. Москвы 30.10.08г. с жалобами на лихорадку до 40ºС, общую слабость, боли в животе, неустойчивый стул, снижение массы тела (на 16 кг за полтора месяца).

Из анамнеза заболевания выяснено, что туберкулезом ранее не болел. ВИЧ-инфекция у пациента впервые диагностирована в 1999г. Путь инфицирования – употребление внутривенных психоактивных веществ. На учете в Центре по профилактике и борьбе со СПИДом состоит, но наблюдался и обследовался не регулярно, АРВТ не получал. Плановое флюорографическое обследование проходил много лет назад. Из сопутствующих заболеваний – хронический вирусный гепатит С.

Заболел полтора месяца назад подостро. Появилась температура сначала фебрильная, затем высокая, непостоянные, умеренные боли в мезогастральной области, понос до 3-5 раз в день, стал терять в весе. 20.10.08г. был госпитализирован в Клиническую инфекционную больницу №2 г. Москвы, где на основании проведения лучевого обследования и наличия болевого абдоминального синдрома заподозрен туберкулез легких и органов брюшной полости, и 30.10.08г., после консультации фтизиатра, больной был переведен в ТКБ №7г. Москвы.
Данные объективного обследования при поступлении: рост – 172 см, вес – 47 кг. Общее состояние тяжелое, обусловленное интоксикационным синдромом.

Пациент правильного телосложения, истощен. Кожные покровы с землистым оттенком, периферические лимфатические узлы не увеличены, периферических отеков нет, температура тела – 39,6°С. Грудная клетка правильной формы. Обе половины равномерно участвуют в акте дыхания. При перкуссии обнаруживается легочной звук, при аускультации дыхание жесткое, хрипов не выслушивается. Частота дыхательных движений 20 в мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. АД 110/70 мм.рт.ст., ЧСС 100 в мин. Язык обложен серым налетом. Живот правильной формы, не увеличен в объеме, симметричный, участвует в акте дыхания, при пальпации определяется неотчетливая болезненность в эпигастральной области. Симптомы раздражения брюшины отрицательные. Печень увеличена на 2 см.

Общий анализ крови: Hb 108 г/л, эр. 4,3•10¹², л. 5,0•10⁹, СОЭ 26 мм/ч. Биохимический анализ крови: глюкоза 5,8 ммоль/л, общий билирубин 7,98 мкм/л, АЛТ 46 U/1, АСТ 38 U/1. В мокроте методом люминесцентной микроскопии обнаружены КУМ (2+), в дальнейшем культурального подтверждения не получено. Реакция Манту – отрицательная. Иммунологический статус от 23.10.08г.(в КИБ №2): количество СD4-лимфоцитов 78 клеток/мкл (5%), СD8-лимфоцитов 1280 клеток/мкл (80%), соотношение СD4/ СD8 = 0,06, вирусная нагрузка – 1 120 000 копий/мл.

На обзорной рентгенограмме ОГК от 30.10.08г. –преимущественно в верхних и субкортикальных отделах определяется мелкоочаговая мономорфная диссеминация (рис. 1).

Рис. 1. Обзорная рентгенограма больного М., 31 год в начале заболевания.

Больному назначена интенсивная фаза противотуберкулезной терапии по 1 режиму (рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол) к лечению добавлен триметоприм-сульфометоксазол в профилактической дозе по 960 мг через день. На фоне консервативного лечения боли в животе не нарастали, но полностью болевой синдром не был купирован и 12.11.08г. выполнена диагностическая видеолапароскопия. При ревизии внутренних органов выявлены: множественные мелкие бугорки серого цвета на брюшине и сальнике; в области левой подвздошной ямки к передней брюшной стенки сальник припаян; видимые части тонкой и толстой кишки визуально не изменены. При гистологическом исследовании операционного материала (сальника) выявлены казефицирующиеся эпителиоидноклеточные гранулемы без гигантоядерных клеток и незначительным лимфоцитарным валом, при ИГХ исследовании биопсийного материала обнаружены МБТ.

При сопоставлении клинико-лучевой картины и данных лабораторного обследования выставлен диагноз: ВИЧ-инфекция, стадия VI В, фаза прогрессирования при отсутствии АРВТ. Милиарный туберкулез легких МБТ (+). Бугорковый туберкулез брюшины и сальника (гистологически доказанный). Сопутсвующий диагноз: хронический вирусный гепатит С.

На фоне противотуберкулезной и симптоматической терапии отмеченная положительная динамика в виде послабления лихорадки до субфебрильных цифр, уменьшения слабости, болевого абдоминального синдрома, нормализации стула. Через 6 недель после начала противотуберкулезной терапии к лечению добавлена антиретровирусная терапия по схеме: ламивудин, ставудин, эфавиренз.
Через 10 дней после начала АРВТ вновь отмечено ухудшение состояния больного: появление лихорадки до 39,5° С, нарастание слабости. Рентгенологически через три недели после начала АРВТ выраженная отрицательная динамика в виде значительного нарастания диссеминации в легких (рис. 2).

Рис. 2. Обзорная рентгенограмма больного М., 31 год (три недели от начала антиретровирусной терапии).

При оценке показателей системы иммунитета через четыре недели АРВТ была обнаружена значительная положительная динамика прироста количества CD4-лимфоцитов — 317 клетка/мкл (16%); СD8-лимфоцитов 1465 (74%), соотношение СD4/ СD8 = 0,31. Уровень РНК ВИЧ в плазме снизился до 276 копий/мкл.
Больному была усилена противотуберкулезная терапия за счет присоединения левофлоксацина и каприомицина, к лечению добавлен курс нестероидной противовоспалительной терапии, продолжена АРВТ. В дальнейшем состояние больного было без ухудшения, интоксикационный синдром стойко купирован через три месяца после начала ПТТ и через полтора месяца после АРВТ. Бактериовыделение прекратилось через месяц лечения, рентгенологически отмечалась очень медленная, но положительная динамика, и через восемь месяцев лечения отмечено практически полное рассасывание диссеминации в легочной ткани (рис. 3).

Через 12 недель АРВТ отмечена существенная положительная динамика прироста количества СD4-лимфоцитов – 459 клеток/мкл (26%). Количество СD8-лимфоцитов составило 1111 клеток/мкл (63%), а соотношение СD4/СD8 = 0,41. Уровень РНК ВИЧ в плазме

Полный текст:

Антиретровирусная терапия, направленная на угнетение репликации ВИЧ, способствует частичному восстановлению или активации функции иммунной системы. У ряда пациентов с выраженной иммуносупрессией это может сопровождаться риском развития синдрома восстановления иммунитета с проявлением оппортунистических и вторичных заболеваний, приводящих к ухудшению общего состояния и гибели больного. Рассмотрены вопросы терминологии, факторы риска развития патологического процесса, приведены патогенетические основы, эпидемиологическая статистика синдрома, варианты проявлений клинических и клинико-лабораторных осложнений. Особое внимание уделено вторичным и оппортунистическим заболеваниям, ассоциированным с манифестацией СВИ, возможностям лекарственной профилактики и коррекции осложнений. Приведены характерные радиологические проявления поражений головного мозга при СВИ, ассоциированных с различными патогенами на фоне низких показателей иммунного статуса. Частоту встречаемости СВИ в Российской Федерации трудно оценить — в связи с неоднозначностью клинической картины диагноз выставляется редко. Систематизированы основные клинические и лабораторные проявления синдрома, что позволяет на основании совокупности проявлений формулировать этот диагноз. Профилактика СВИ заключается в благоразумном назначении антиретровирусных препаратов после превентивного курса лечения возможных или клинически проявляющих себя инфекций, а также в раннем начале антиретровирусной терапии при устойчивых показателях CD4-лимфоцитов и низком содержании РНК ВИЧ в крови.

197101, Санкт-Петербург, ул. Мира, 14

Семенова Мария Дмитриевна — врач-рентгенолог отделения МРТ, ассистент кафедры радиологии и хирургических технологий

197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, 70

1. Sharma S.K., Dhooria S., Barwad P., Kadhiravan T., Ranjan S., Miglani S. et al. A study of TB-associated immune reconstitution inﬂammatory syndrome using the consensus case-deﬁnition. Indian J. Med. Res., 2010, No. 131, pp. 804–808.

2. Sharma S.K., Soneja M. HIV & immune reconstitution inﬂammatory syndrome (IRIS). Indian J. Med. Res., 2011, Vol. 134 (6), pp. 866–877.

3. Walker N.F., Scriven J., Meintjes G., Wilkinson R.J. Immune reconstitution inﬂammatory syndrome in HIV-infected patients. HIV AIDS (Auckl), 2015, No. 7, pp. 49–64.

4. Vendrely A., Bienvenu B., Gasnault J., Thiebault J.B., Salmon D., Gray F. Fulminant inﬂammatory leukoencephalopathy associated with HAART-induced immune restoration in AIDS-related progressive multifocal leukoencephalopathy. Acta Neuropathol., 2005, No. 109, pp. 449–455.

6. Захарова Н.Г., Дворак С.И., Плавинский С.Л. Причины неблагоприятных исходов у больных с ВИЧ-инфекцией, принимавших ВААРТ. Часть 1 // ВИЧ- инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 3. С. 48–54.

7. Тищенко Т.В., Цыркунов В.М. Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов: клинико-морфологические аспекты // Здравоохранение (Минск). 2017. № 10. С. 5–11

8. Shelburne S.A., Montes M., Hamill R.J. Immune reconstitution inﬂammatory syndrome: more answers, more questions. J. Antimicrob. Chemother., 2006, Vol. 57 (2), pp. 167–170.

9. Kaplan J.E., Benson C., Holmes K.H., Brooks J.T., Pau A., Masur H. Centers for Disease Control and Prevention (CDC); National Institutes of Health; HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Guidelines for prevention and treatment of opportunistic infections in HIV-infected adults and adolescents: recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. MMWR Recomm. Rep., 2009, No. 58, pp. 1–207.ВИЧинфекция и иммуносупрессии, 2018 г., Том 10, № 2 25

10. Murdoch D.M., Venter W.D., Van R.A., Feldman C. Immune reconstitution inﬂammatory syndrome (IRIS): review of common infectious manifestations and treatment options. AIDS Res. Ther., 2007, No. 4, pp. 9–10.

11. Матиевская Н.В. Воспалительный синдром восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов: факторы риска, клинические проявления, исходы, профилактика // Вестник Балтийского федерального университета им. И.Канта. Серия: Естественные и медицинские науки. 2012. № 7. С. 44–51.

12. French M.A. HIV/AIDS: immune reconstitution inﬂammatory syndrome: a reappraisal. Clin. Infect. Dis., 2009, No. 48, pp. 101–107.

13. Jevtović D.J., Salemović D., Ranin J., Pesić I., Zerjav S., Djurković-Djaković O. The prevalence and risk of immune restoration disease in HIVinfected patients treated with highly active antiretroviral therapy. HIV Med., 2005, Vol. 6 (2), pp. 140–143.

14. French M.A., Price P., Stone S.F. Immune restoration disease after antiretroviral therapy. AIDS, 2004, Vol. 18, No. 12, pp. 1615–1627.

15. George V., Harrison L., Roach M. Associations of Plasma Cytokine and Microbial Translocation Biomarkers With Immune Reconstitution Inﬂammatory Syndrome. J. Infect. Dis., 2017, Vol. 216 (9), pp. 1159–1163.

16. Wiesner D.L., Boulware D.R. Cryptococcus-Related Immune Reconstitution Inﬂammatory Syndrome (IRIS): Pathogenesis and Its Clinical Implications. Curr. Fungal Infect. Rep., 2011, Vol. 5 (4), pp. 252–261.

17. Симбирцев А.С. Иммунопатогенез и перспективы иммуномодулирующей терапии ВИЧ-инфекции. Часть 1. Общие вопросы иммунологии и ВИЧ-1 // ВИЧ-инфекция и иммуносупресии. 2017. Т. 9, № 1. С. 22–35.

18. Haddow L.J., Moosa M.Y., Easterbrook P.J. Validation of a published case deﬁnition for tuberculosis-associated immune reconstitution inﬂammatory syndrome. AIDS, 2010, Vol. 24 (1), pp. 103–108.

19. Boulware D.R., Meya D.B., Bergemann T.L., Wiesner D.L., Rhein J., Musubire A. et al. Clinical features and serum biomarkers in HIV immune reconstitution inﬂammatory syndrome. PLoS Med., 2010, No. 7, pp. e1000384.

20. Азовцева О.В., Архипов Г.С., Архипова Е.И. Сравнительный анализ причин смертности ВИЧ-инфицированных больных // ВИЧ-инфекция и иммуносупресии. 2015. Т. 7, № 4. С. 86–91.

21. Леонова О.Н., Степанова Е.В., Беляков Н.А. Тяжелые и коморбидные состояния у больных с ВИЧ-инфекцией // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017. Т. 9, № 1. С. 55–62.

22. Мусатов В.Б., Яковлев А.А., Савченко М.А., Соколова О.И. Летальные исходы у ВИЧ-инфицированных больных, имеющих неопределяемую вирусную нагрузку на фоне антиретровирусной терапии // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2017. № 4 (21). С. 67–71.

23. Рахманова А.Г., Яковлев А.А., Дмитриева М.И., Виноградова Т.Н., Козлов А.А. Анализ причин смерти ВИЧ-инфицированных в 2008–2010 гг. По материалам клинической инфекционной больницы им. С.П.Боткина, Санкт- Петербург // Казанский медицинский журнал. 2012. Т. 93, № 3. С. 522–526.

24. Степанова Е.В., Леонова О.Н., Пантелеева О.В. Причины тяжелого течения и смертей у больных с ВИЧ и коинфекцией // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2014. Т. 6, № 4. С. 115–117.

25. Маркелов Ю.М., Пахомова Е.В., Рожкова И.И. Особенности распространения и летальность больных с сочетанной инфекцией ВИЧ+ТБ в Карелии // ВИЧ-инфекция и иммуносупресии. 2016. Т. 8, № 3. С. 65–73.

26. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 608 с.

27. Dominique J., Pepper D.J., Marais S., Maartens G., Rebe K., Morroni C., Rangaka M.X., Oni T., Wilkinson R.J., Meintjes G. Neurologic Manifestations of Paradoxical Tuberculosis-Associated Immune Reconstitution Inﬂammatory Syndrome: A Case Series. Clin. Infect. Dis., 2009, No. 48, pp. 96–107.

28. Битнева А.М., Козлова Т.П., Савинцева Е.В. Особенности начала и течения синдрома восстановления иммунитета у больных туберкулезом легких // Проблемы науки. 2017. № 6 (19). С. 104–105.

29. Зимина В.Н., Васильева И.А., Батыров Ф.А. Острое развитие туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов как проявлениe синдрома воcстановления иммунитета у больных с ВИЧ-инфекцией // Туберкулез и болезни легких. 2010. Т. 87, № 4. С. 58–60.

30. Зимина В.Н., Кравченко А.В., Зюзя Ю.Р., Васильева И.А. Диагностика и лечение туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 240 с.

31. Загдын З.М. Профилактическое лечение туберкулеза среди больных ВИЧ-инфекцией // ВИЧ-инфекция и иммуносупресии. 2014. Т. 6, № 4. С. 17–23

32. Корж Е.В. Современные взгляды на антиретровирусную терапию у больных с коинфекцией туберкулез/ВИЧ // Туберкулез, легочные болезни, ВИЧ-инфекция. 2012. № 1 (8). С. 115–121.

33. Phillips P., Bonner S., Gataric N., Bai T., Wilcox P., Hogg R. et al. Nontuberculous mycobacterial immune reconstitution syndrome in HIV-infected patients: spectrum of disease and long-term follow-up. Clin. Infect. Dis., 2005, No. 41, pp. 1483–1497.

34. Bicanic T., Harrison T.S. Cryptococcal meningitis. Br. Med. Bull., 2004, Vol. 72, No. 1, pp. 99–118.

35. Bicanic T., Meintjes G., Rebe K., Williams A., Loyse A., Wood R. et al. Immune reconstitution inﬂammatory syndrome in HIV-associated cryptococcal meningitis: a prospective study. J. Acquir. Immune Deﬁc. Syndr., 2009, Vol. 51 (2), pp. 130–134.

36. McCombe J.A., Auer R.N., Maingat F.G., Houston S., Gill M.J., Power C. Neurologic immune reconstitution inﬂammatory syndrome in HIV/AIDS: outcome and epidemiology. Neurology, 2009, No. 72, pp. 835–841.

37. Muller M., Wandel S., Colebunders R., Attia S., Furrer H., Egger M. Immune reconstitution inﬂammatory. Lancet Infect. Dis., 2010, No. 10, pp. 449–455.

38. Gopal R., Rapaka R.R., Kolls J.K. Immune reconstitution inﬂammatory syndrome associated with pulmonary pathogens. Eur. Respir. Rev., 2017, Vol. 26 (143), pp. e160042.

39. Jagannathan P., Davis E., Jacobson M., Huang L. Life-threatening immune reconstitution inﬂammatory syndrome after Pneumocystis pneumonia: a cautionary case series. AIDS, 2009, No. 23, pp. 1794–1796.

40. Степанова Е.В. Герпесвирусные заболевания и ВИЧ-инфекция. СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2009. 60 с.

41. Dunić I., Djurković-Djaković O., Vesić S., Zerjav S., Jevtović D. Herpes zoster as an immune restoration disease in AIDS patients during therapy including protease inhibitors. Int. J. STD AIDS, 2005, No. 16, pp. 475–478.

42. Anderson A.M., Mosunjac M.B., Fountain J.A., Corey A.S., Oshinski J.N. Simultaneous typical and extraordinary imaging ﬁndings of AIDS-associated cytomegalovirus encephalitis. J. Neurol. Sci., 2011, Vol. 307 (1–2), pp. 174–177.

43. Шмидт Т.Е. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия и другие неврологические проявления реактивации вируса JC // Неврологический журнал. 2014. Т. 19, № 4. С. 4–10.

44. Katz-Brull R., Lenkinski R.E., Du Pasquier R.A., Koralnik I.J. Elevation of myoinositol is associated with disease containment in progressive multifocal leukoencephalopathy. Neurology, 2004, Vol. 63, No. 5, pp. 897–900.

45. Post M.J.D., Thurnher M.M., Clifford D.B., Nath A., Gonzalez R.G., Gupta R.K., Post K.K. CNS-immune reconstitution inﬂammatory syndrome in the setting of HIV infection, part 1: overview and discussion of progressive multifocal leukoencephalopathy-immune reconstitution inﬂammatory syndrome and cryptococcal-immune reconstitution inﬂammatory syndrome. Am. J. Neuroradiol., 2013, No. 34, pp. 1297–1307.

46. Jaffe H.W., De Stavola B.L., Carpenter L.M., Porter K., Cox D.R. CASCADE Collaboration. Immune reconstitution and risk of Kaposi sarcoma and non-Hodgkin lymphoma in HIV-infected adults. AIDS, 2011, Vol. 25 (11), pp. 1395–1403.

47. Letang E., Almeida J.M., Miro J.M., Ayala E., White I.E., Carrilho C. et al. Predictors of immune reconstitution inﬂammatory syndrome-associated with Kaposi sarcoma in Mozambique: a prospective study. J. Acquir. Immune Deﬁc. Syndr., 2010, No. 53, pp. 589–597.

48. Белов Б.С., Белова О.Л. ВИЧ-инфекция: ревматологические аспекты // Русский медицинский журнал. 2008. Т. 16, № 24. С. 1615–1618.

49. Черенько С.А., Матвеева С.Л. Причины нарушения тиреоидного гомеостаза при коинфекции туберкулез/ВИЧ // Туберкулез, легочные болезни, ВИЧ-инфекция. 2014. № 1 (16). С. 8–12.

50. Crum N.F., Ganesan A., Johns S.T., Wallace M.R. Graves disease: an increasingly recognized immune reconstitution syndrome. AIDS, 2006, No. 20, pp. 466–469.

51. Oelschlaeger C., Dziewas R., Minnerup J., Niederstadt T., Ringelstein E.B., Husstedt I.W. Severe leukoencephalopathy with fulminant cerebral edema reﬂecting immune reconstitution inﬂammatory syndrome during HIV infection: a case report. J. Med. Case Reports, 2010, No. 4, pp. 214.

52. Бойко А.В. Синдром восстановления иммунного ответа у больных с коинфекцией туберкулез/ВИЧ/СПИД // Вестник Совета молодых учeных и специалистов Челябинской области. 2014. № 5 (7). С. 5–7.

53. Яковлев А.А., Мусатов В.Б., Савченко М.А. Причины летальных исходов у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусную терапию // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2015. Т. 7, № 1. С. 84–88.

54. Шеломов А.С., Степанова Е.В., Леонова О.Н., Смирнова Н.Л. Оппортунистические заболевания как причины поражения центральной нервной системы у больных ВИЧ-инфекцией // Журнал инфектологии. 2016. Т. 8, № 3. С. 107–115.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

студент III курса лечебного факультета Пермский государственный медицинский университет им. ак. Е.А. Вагнера,

MODERN SUBMISSION ON IMMUNOPATHOGENESIS OF THE IMMUNE RECONSTITUTION SYNDROME DURING ARVT TREATMENT

Nikita Suslov

third year student of medical faculty Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner,

Igor Troshin

third year student of medical faculty Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner,

Maria Markelova

third year student of medical faculty Perm State Medical University named by ac. E.A. Wagner,

АННОТАЦИЯ

Данное исследование выполнено с целью анализа современного представления об иммунопатогенезе синдрома восстановления иммунитета на фоне антиретровирусной терапии. На достаточном уровне была изучена литература по данной проблеме. Проанализированы особенности иммунопатогенеза.

ABSTRACT

This study was performed in order to analyze the current understanding of immunity reconstitution inflammatory syndrome immunopathogenesis under antiretroviral therapy. The literature about this topic was studied at a sufficient level. Were analyzed the features of immunopathogenesis.

Ключевые слова: ВИЧ, Синдром восстановления иммунитета, оппортунистические инфекции, вторичные инфекции.

Keywords: HIV, Immune reconstitution syndrome, opportunistic infections, secondary infections.

Актуальность. Антиретровирусная терапия (АРТ), направленная на угнетение репликации ВИЧ, способствует частичному восстановлению или активации функции иммунной системы [1, с.14].

В начале приёма АРТ у ВИЧ-инфицированных пациентов отмечается повышение CD4- лимфоцитов и восстановление защитных иммунных реакций против широкого спектра патогенов. Это приводит к тому, что снижается частота развития оппортунистических инфекций и увеличивается продолжительность жизни.

Воспалительный синдром восстановления иммунной системы остается клинически важным для лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, начинающих комбинированную антиретровирусную терапию (кАРТ), особенно, когда кАРТ начинается у пациентов с тяжелым иммунодефицитом [12, с. 1159]. Синдром восстановления иммунитета характеризуется повышенной воспалительной реакцией с разрушением тканей организма [7, с. 150]. Существуют различные сообщения о частоте встречаемости СВИ у ВИЧ-инфицированных лиц, начинающих кАРТ. По последним данным синдром восстановления иммунитета при ВИЧ-инфекции встречается у 10-32 % пациентов, начавших антиретровирусную терапию [14, с. 142-143; 20, с. 403].

По некоторым данным частота развития туберкулез-ассоциированного синдрома восстановления иммунитета достигает 45-50 % [3, с. 45]. Такой широкий процентный диапазон отчасти связан с [11, с. 101-102; 14, с. 142]:

отсутствием общепринятых критериев и сложности в диагностике;
началом и составом схемы антиретровирусной терапии;
эпидемической обстановкой по туберкулезу;
степенью приверженности больных к антиретровирусной терапии;
социальными условиями пациента и др.

Отличительной чертой данного синдрома является парадоксальное ухудшение процесса течения существующей инфекции или появление нового инфекционного процесса после начала АРТ [5, с. 144; 19, с. 168].

Общая смертность, связанная с синдромом восстановления иммунитета, низкая; однако пациенты с поражением центральной нервной системы с повышенным внутричерепным давлением при криптококковом и туберкулезном менингите и дыхательной недостаточности в результате острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) имеют плохой прогноз и требуют агрессивного ведения, в том числе применения кортикостероидов.

Цель работы: проанализировать современное представление об иммунопатогенезе синдрома восстановления иммунитета, развивающегося на фоне антиретровирусной терапии.

Материалы и методы. Нами изучены литературные источники по проблеме иммунопатогенеза синдрома восстановления иммунитета при антиретровирусной терапии, в которых найдены ответы на такие вопросы, как предрасполагающие факторы, современное представление об иммунопатогенезе, клинико-лабораторной характеристике, течении и прогнозе СВИ. Проведена выборка и анализ 21 статьи.

Результаты исследований. В настоящее время нет точных данных о количестве пациентов с синдромом восстановления иммунитета. Заболеваемость зависит от ряда факторов [2, с. 141; 10, с. 1853-1854; 16, с. 608]:

наличие оппортунистических и СПИД-ассоциированных инфекций, наиболее частые – это Mycobacterium tuberculosis и Cryptococcus neoformans;
наличие опухолей;
продвинутые стадии заболевания (4Б, 4 В);
недостаточный интервал времени между лечением оппортунистических инфекций, вторичных заболеваний и началом антиретровирусной терапии;
крайне низкое исходное количество CD4 T-лимфоцитов ( 100 000 копий/мл);
несовершенство функционального статуса иммунной системы;
генетическая предрасположенность. Синдром встречается чаще у молодых мужчин и у лиц молодого возраста.
наркопотребление, алкоголизм;
асоциальный образ жизни.

Иммунопатогенез данного состояния до конца не ясен и требует дополнительных исследований. Известно, что множество цитокинов и хемокинов участвуют в патофизиологии синдрома восстановления иммунной системы, поэтому они могут служить в качестве биомаркеров для СВИ, при котором повышаются уровни С-реактивного белка (СРБ), интерлейкина (IL)-6, IL-12, TNF-α (фактор некроза опухоли - tumor necrosis factor(TNF)), и IFN-γ (interferon-γ). В частности, из-за высокого уровня IL-12, TNF-α и INF-γ, Th-1 ответ, как полагают, ассоциируется с синдромом восстановления иммунной системы [6, с. 203].

Предполагается, что пусковым фактором является дисрегуляция иммунного ответа на воздействие антигенных стимулов на фоне начала антиретровирусной терапии. Патофизиология процесса предполагает вовлечение нескольких факторов, таких как [12, с. 1159-1163]:

восстановление числа иммунокомпетентных клеток;
функциональное перераспределение Т-лимфоцитов;
дефект в регуляторной функции;
изменение Th-клеточного профиля;
высокий уровень РНК ВИЧ
генетическая предрасположенность

Восстановление числа иммунокомпетентных клеток. Модель синдрома восстановления иммунитета представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Модель синдрома восстановления иммунной системы [7, с.154].

У пациентов, дефицитных по CD4+ T- лимфоцитам, во время микобактериальной инфекции происходит разобщение врожденных и приобретённых иммунных реакций, что даёт основу для парадоксального воспаления при восстановлении CD4+ T- клеток. а| Миелоидным клеткам – макрофагам требуется два сигнала, чтобы стать активированными. Первый включает в себя распознавание микробных продуктов через рецепторы распознавания паттерна, которые запускают клетки для дальнейшей активации. Второй включает взаимодействие с CD4+ T-клетками, продуцирующими INF-γ, после чего макрофаги становятся полностью активированными и продуцируют высокие уровни провоспалительных медиаторов, таких как фактор некроза опухоли (tumor necrosis factor (TNF)) и интерлейкин-6 (IL-6). После бактериальной инфекции у здорового пациента с нормальной иммунной системой макрофаги поглощают бактерии и быстро взаимодействуют с эффекторными CD4+ T-лимфоцитами, что приводит к сдерживанию возбудителя. b| У пациентов, дефицитных по CD4+ T-лимфоцитам, микробные продукты первично активируют макрофаги, но они никогда не станут полностью активированными для осуществления своих провоспалительных эффекторных функций, из-за отсутствия второго звена. По мере прогрессирования неконтролируемой инфекции это может привести к заболеванию вследствие высокого уровня репликации патогена. Однако со временем, когда в тканях хозяина накапливается все больше первично- активированных макрофагов, это создает состояние гиперчувствительности к CD4+ T-лимфоцитам. Когда иммуносупрессия прекращается и антиген-специфичные CD4+ T-клетки восстанавливаются, то они начинают продуцировать IFN-γ, и происходит завершение активации макрофагов. Это приводит к гиперпродукции провоспалительных медиаторов, что приводит к синдрому восстановления иммунитета. c| Острый воспалительный ответ, являющийся причиной развития синдрома восстановления иммунной системы (СВИС), обычно не возник бы у хозяина, не имеющего дефицита по CD4+ T‑лимфоцитам. Таким образом, быстрая кинетика данного процесса активации может быть важным фактором, вызывающим СВИС.

Функциональное перераспределение Т-лимфоцитов. В большей части иммунопатогенез синдрома восстановления иммунитета определяется наличием конкретного патогена. Развитие синдрома восстановления иммунитета ассоциировано с CD4 (Th1) – опосредованным иммунным ответом, но, как правило, в процесс вовлекаются CD4- и CD8-эффекторные клетки. Формирование СВИ связано с несбалансированным иммунным восстановлением эффекторных и регуляторных Т-лимфоцитов. Существуют два типа клеток, играющих важную роль в развитии данного синдрома: провоспалительные Th17-клетки и регуляторные T-клетки.

В норме Т-регуляторные Foxp3+CD25+CD4-клетки поддерживают физиологическое равновесие и Т-клеточный гомеостаз, а также предотвращают избыточный воспалительный ответ. В процессе течения иммунной реконституции уменьшается количество и угнетается функция Т-регуляторных лимфоцитов, что приводит к несостоятельности их супрессивной активности и к высвобождению провоспалительных цитокинов [2, с. 141; 21, с. 254].

Дефект в регуляторной функции и изменение Th-клеточного профиля. Важнейшим фактором контроля за чрезмерной пролиферацией Т-лимфоцитов и гиперактивацией иммунной системы служат регуляторные CD4+ Т-лимфоциты (Трег), экспрессирующие α-цепь рецептора IL-2 (CD25) и транскрипционный фактор forkhead box P3 (Foxp3). В норме при внедрении в организм патогенов и развитии инфекционного процесса происходит активация Трег и подавление ими избыточной активации иммунной системы для нормального завершения противоинфекционного иммунного ответа и предотвращения повреждения тканей. В иммунопатогенезе ВИЧ-инфекции роль Трег может рассматриваться по-разному. С функциями Трег может быть связан неэффективный противовирусный ответ, но с другой стороны, Трег могут иметь положительное действие в плане подавления гиперактивации иммунной системы у ВИЧ-инфицированных. Также важно, что Трег являются субпопуляцией CD4+ T-лимфоцитов, экспрессирующих хемокиновые рецепторы CXCR4 и CCR5, и, следовательно, сами могут быть инфицированы вирусом иммунодефицита человека с нарушением фенотипа и функциональных характеристик [17, с.2021]. Возможно, нарушенная функциональная активность Трег служит причиной отсутствия должного контроля за гиперактивацией иммунной системы при ВИЧ-инфекции [4, с. 25; 15, с. 3] и это может являться одной из причин для развития синдрома восстановления иммунитета.

В исследовании [12, с. 1160], посвященном ассоциации плазменных цитокинов и микробных биомаркеров, связанных с транслокацией микроорганизмов с воспалительным синдромом восстановления иммунной системы наблюдалось увеличение индуцированного интерфероном-γ протена 10 (interferon-γ-inducible 10[IP-10]) ‑ CXCL10), IFN-α2, маркеров микробной транслокации (липополисахарида (LPS) и рибосомальной 16S ДНК), маркеров активации моноцитов (растворимого рецептора sCD14) с высокими рисками развития данного синдрома.

Предполагается, что значительный вклад в развитие СВИ привносят макрофаги. После их инфицирования ВИЧ происходит сдвиг исходного фенотипа (CD14++CD16-) в направлении клеток с провоспалительными фенотипами (CD14+CD16+) и (CD14++CD16+), экспрессирующих также маркер апоптоза PD1 [9, с. 4] и синтезирующих провоспалительные цитокины IL-1, IL-6, TNF-α. Также в развитии синдрома восстановления иммунитета определённая роль отводится натуральным киллерам (NK-клетки), экспрессирующим на поверхность специфические молекулы, способные усиливать или подавлять их функцию. Особое место NK-клеткам отводится в патогенезе герпес-ассоциированного СВИ. В свою очередь нарушение активности макрофагов играет важную роль в развитии туберкулёз-ассоциированного синдрома восстановления иммунной системы (ТБ-СВИ) [4, с. 26-27].

Парадоксальный ТБ-ассоциированный СВИ связан с активностью интерлейкинов (IL-4, IL-6, IL-7, IFN-γ, TNF-α). В исследовании Haddow L.J.et al. [13, с. 107] отмечены высокий уровень IFN-γ и С‑реактивного белка в плазме крови у пациентов с развившимся синдромом восстановления иммунной системы на фоне латентно протекавшего туберкулеза и низкий уровень биомаркеров моноцитов и Т-клеточной активности у пациентов с парадоксальным ТБ-СВИ. Схожим течением обладает криптококк-ассоциированный синдром восстановления иммунитета, провоцирующий выработку провоспалительных цитокинов, включая Th1-цитокины. В проспективном исследовании Boulware D.R. et al. [8, с.1] отмечено, что увеличиваются Th 17 и Th 2 ответы (например, IL-17, IL-4), повышается уровень С-реактивного белка, и отсутствуют провоспалительные цитокиновые ответы (например, TNF-α, G-CSF, GM-CSF, VEGF) у пациентов до начала антиретровирусной терапии, которые предрасполагают людей к последующему цитомегаловирус-ассоциированному синдрому восстановления иммунной системы. Также данные биомаркеры могут быть объективным инструментом для стратификации риска криптококк-ассоциированного менингита при синдроме восстановления иммунной системы и смерти, и могут использоваться клинически, чтобы указывать, когда начинать антиретровирусную терапию или использовать профилактические вмешательства.

Генетическая предрасположенность. Синдром встречается чаще у молодых мужчин и у лиц молодого возраста [2, с. 141]. Не исключено, что развитие СВИ связано с наличием определенного лейкоцитарного антигенного профиля (HLA) и полиморфизмом генов регуляции цитокинов. Цитомегаловирус-ассоциированный синдром восстановления иммунной системы чаще развивается у носителей гена HLA-B44 и гаплотипа HLA-A2, B44, DR4. У пациентов с микобактериальным СВИ реже встречаются TNF-a-308*2 и IL-6-174*G. Эти аллели определяют низкую продукцию цитокинов. Наблюдения показали важную роль IL-12 в прогрессировании ЦМВ-СВИ, IL-6 и TNF-a в развитии микобактериального СВИ [12, с. 1161; 18, с. 807].

В исследовании [7, с. 152] сравнивали две группы мышей с нормальным и дефектным TCR-α (рис. 2). Для экспериментального воспроизведения синдрома восстановления иммунной системы необходима хроническая микобактериальная инфекция и лимфопения. Воспалительный синдром восстановления иммунитета можно экспериментально индуцировать у мышей с дефицитом Т-клеток, имеющих хроническую Mycobacterium avium инфекцию, путём инъекции очищенных CD4+ T-лимфоцитов. Важно отметить, что синдром восстановления иммунитета не встречается у мышей дикого типа, инфицированных до или после переноса CD4+ T- клеток. Кроме того, у мышей с дефицитом Т-лимфоцитов не наблюдается никаких симптомов, связанных с СВИ, когда Т-клетки переносятся до или сразу после заражения. Синдром восстановления иммунной системы возникает только после передачи CD4+ Т-лимфоцитов мышам с лимфопенией, которые были заражены несколькими месяцами ранее.

Рисунок 2. Экспериментальное воспроизведение синдрома восстановления иммунитета у мышей [7, с. 152]

Вывод. Проанализировав современное представление об иммунопатогенезе синдрома восстановления иммунной системы, развивающегося на фоне антиретровирусной терапии мы пришли к выводу, что начало АРВТ и активация иммунитета может сопровождаться появлением или усугублением оппортунистических, сопутствующих инфекций и заболеваний, приводящих к неблагоприятным исходам. В настоящее время, отсутствие понимания патологии синдрома восстановления иммунитета затрудняет разработку методов прогнозирования, диагностики и лечения этой болезни. На многие вопросы недостаточно ответов, полученных в результате клинических наблюдений, они требуют воспроизведения СВИ у лабораторных животных. Продолжающиеся исследования относительно иммунопатогенеза синдрома восстановления иммунной системы, вероятно, будут выявлять более рациональные подходы к пониманию данного заболевания, а также методы терапии данного синдрома.

Читайте также: