Нобелевская премия за паразитов

Специалист по народной медицине из Китая Ту Юю, удостоенная Нобелевской премии 2015 по медицине и физиологии, нашла одно из самых эффективных средств против паразитов — полынь. Древние китайские медики ещё 1600 лет назад рекомендовали пить сок этого растения, разбавленный водой. Юю сумела на основе найденного в полыни вещества создать лекарство артемизинин, считающийся сегодня лучшей защитой от разносимой москитами болезни, которая убивает ежегодно 450 000 человек. С 2000 г. курсы артемизинина прописывались более миллиарда раз.

Ту Юю пришла к открытию в 1960—70-х годах — в разгар культурной революции. Северный Вьетнам в те годы воевал с Южным Вьетнамом, которому активно помогали США, и терял больше солдат не от пуль, а от малярии. Главным лекарством тогда был хлорокин, но малярийный паразит быстро приобретал резистентность к нему.

Первые признаки резистентности были замечены только в последнее десятилетие — в Камбодже. Препарат по-прежнему работает, но медленнее: ему требуется четыре дня вместо двух. Чтобы предотвратить развитие резистентности, рекомендуется назначать лекарство в связке с другим противомалярийным средством, ибо паразиту намного сложнее сопротивляться одновременному нападению с двух сторон.

Таким образом, сорок лет назад секретный военный проект коммунистического Китая подарил миру одно из величайших открытий в современной медицине. Артемизинин был и остаётся самым эффективным средством от малярии. А Нобелевскую премию впервые за её историю присудили за препарат, созданный на основе традиционной медицины. У Ту Юю нет учёной степени, нет опыта работы или учёбы за рубежом и даже членства в китайских национальных академиях наук.

Не менее значительными стали открытия американца Уильяма Кэмпбелла и японца Сатоси Омуры, которые нашли средства борьбы со страшными паразитами, вызывающими речную слепоту (онхоцеркоз) и слоновую болезнь. Люди заболевают ими при укусах мух и москитов. Паразит речной слепоты поражает глаза и кожу. Это типичное африканское заболевание, на этом континенте фиксируются 90% заражений им. По данным ВОЗ, двумя этими недугами поражены 120 млн человек. Японский микробиолог Сатоси Омура искал новые штаммы бактерий (стрептомицетов) в почвах Японии, отбирая наиболее перспективные биоактивные компоненты. Паразитолог Уильям Кэмпбелл приобрёл культивированные Омурой бактерии и выяснил, что одна из них весьма эффективна против паразитов людей и животных. На основе биоактивного вещества этих микроорганизмов учёные создали препарат авермектин (а в 1987-м более эффективный ивермектин). Благодаря этим лекарствам онхоцеркоз и слоновую болезнь удаётся эффективно лечить. По словам Сатоси Омуры, искомые штаммы были найдены им на территории гольф-клуба, по соседству с лесом.

В середине 70-х годов XX века Сатоси Омура, возглавлявший тогда группу по исследованию антибиотиков в Институте Китасато в Токио (Antibiotics Research Group at Tokyo’s Kitasato Institute), начал исследования микроорганизмов с антигельминтной активностью. Для этого японские микробиологи использовали новую методику выделения почвенных актиномицетов. Затем они проводили предварительное тестирование in vitro — проверяли действие микроорганизмов на культуры нематод Nematospiroides dubius. Сатоси Омуре удалось организовать исследовательский консорциум государственных и частных научных групп. Туда вошла, в частности, группа Уильяма Кэмпбелла из компании Мерк и Ко. Выделенные в японских лабораториях культуры, показавшие антигельминтный потенциал, отсылали в лабораторию Кэмпбелла. Там из штаммов массово выделялись химические вещества с предположительным антигельминтным действием. Но эти вещества один за другим оказывались токсичными для животных-хозяев.

Тогда в лаборатории Кэмпбелла было принято решение сразу испытывать присланные штаммы на токсичность и антигельминтную активность. За полтора года были опробованы тысячи штаммов, среди которых нашёлся Streptomyces avermitili. Микроорганизм был обнаружен только в одном образце почвы в Японии, и больше нигде в мире его найти не удалось. Химики в лаборатории Кэмпбелла выделили из штамма Streptomyces avermitili активный антигельминтный агент, назвав его авермектином.
Именно с этим веществом и начали работать. Сначала вывели с помощью направленного отбора штамм, у которого выработка авермектина была в 500 раз выше первоначальной. С такими характеристиками уже можно было подумать о технологическом производстве препарата. Параллельно шли испытания авермектина на специфичность: с какими паразитами этот препарат срабатывает и для каких хозяев он безвреден. Как выяснилось, авермектин срабатывал для очень широкого круга нематод, насекомых и клещей. По мере изучения химических и антипаразитарных свойств действующих составляющих авермектина Кэмпбелл с коллегами выявил ключевую структуру, которая обеспечивала его эффективность. Это помогло создать препарат ивермектин — синтетическое производное на основе авермектина, которое обладало повышенной действенностью.

Как показали дальнейшие исследования, действие ивермектина основано отчасти на специфическом блокировании глутамат-зависимых –Cl-ионных каналов (glutamate-gated chloride channels) у нематод и членистоногих. Поскольку этот вид нейромедиаторов широко распространён у членистоногих и нематод, новый препарат оказался востребованным и для лечения паразитарных инфекций у животных, и как инсектицид в растениеводстве. У млекопитающих ивермектин не проходит гемато-энцефалический барьер и, кроме того, имеет слабое сродство с соответствующими малочисленными рецепторами, поэтому для млекопитающих ивермектин безвреден.

Это был первый препарат, работающий и против эндо- и против эктопаразитов. В частности, в Бразилии, где заражённость скота клещевыми инфекциями достигала 80%, результативность применения ивермектина оказалась исключительно высокой. Продажи ивермектина в первые годы и в течение следующих 20 лет оценивались на уровне одного миллиарда долларов.

Почти сразу, уже в 1981 г., ивермектин был запущен в производство и показал себя как надёжное средство для лечения паразитарных заболеваний в ветеринарии и как сильнодействующий инсектицид в сельском хозяйстве.

По традиции, торжественное вручение медалей и сертификатов на денежные премии состоится 10 декабря, в день смерти Альфреда Нобеля.

Половину премии дали за лекарство от малярии, которое пришло на смену хинину и хлорохину, другую половину – за открытие средства, избавляющего от паразитических нематод.

Считается, что от гельминтов страдает треть населения планеты, преимущественно в Африке (к югу от Сахары), Южной Азии и Центральной и Южной Америке. Широко распространены нематоды (круглые черви) из семейства Onchocercidae. Одно из заболеваний, которое они вызывают, – так называемый онхоцеркоз. Возбудитель, Onchocerca volvulus, поселяется в лимфоузлах человека, где самки производят на свет множество личинок, называемых микрофиляриями. Эти личинки далее мигрируют под эпидермис кожи, откуда могут попасть в насекомых-переносчиков. Часть личинок попадает в глаза человека, проникая во все ткани зрительного органа. В глазном яблоке они вызывают воспаление, кровотечения и другие осложнения, ведущие в конечном итоге к потере зрения. Поскольку мошки-переносчики обитают по берегам рек, то болезнь получила название речной слепоты. В мире насчитывается около 18 млн больных онхоцеркозом, из них примерно у 600 тыс. заболевание привело к значительному снижению зрения или полной слепоте.

Речная слепота и бругиоз – лишь некоторые из целого ряда заболеваний, вызываемых паразитическими нематодами. Ситуация с ними была бы совсем тяжёлой, если бы против них не было лекарств. Однако такие лекарства есть, и именно за них сейчас присудили половину Нобелевской премии по медицине и физиологии. Один из нынешних лауреатов, японский микробиолог Сатоси Омура (Satoshi ?mura, 1935 года рождения), долгое время занимался тем, что пытался найти в почвенных микробах новые антибиотические вещества. Как известно, антибиотики – это химическое оружие грибов и бактерий, используемое ими против конкурентов, то есть других грибов и бактерий, и разнообразие подобных веществ необычайно велико. Проблема же в том, что далеко не всегда природную бактерию можно вытащить из её естественной среды и вырастить в лаборатории, чтобы подробней изучить, что за антибиотики она синтезирует. Тем не менее, Омуре удалось получить целых 50 штаммов бактерий из группы Streptomyces, которые потенциально могли стать источником новых лекарств. Исследователи заметили, что один штамм, впоследствии названный Streptomyces avermitilis, синтезировал вещество, действовавшее против паразитических червей. (Заметим, что для того, чтобы найти эти 50 штаммов, пришлось проанализировать тысячи бактериальных колоний, выращенных в лаборатории из образцов почвы.)

Работа Сатоси Омуры и его сотрудников привлекла внимание Уильяма Кэмпбелла (William C. Campbell, 1930 года рождения), специализирующегося в биологии паразитов. Он продолжил работу с бактериальными штаммами и в конце концов выделил активное вещество, названное авермектином – оно очень хорошо действовало против червей, паразитирующих на домашних и диких животных. После дополнительной модификации эффективность молекулы повысилась ещё сильнее; лекарство сменило название на ивермектин. Дальнейшие эксперименты показали, что с его помощью можно избавляться от самых разных нематод, причём как от личинок, так и от взрослых особей, а также от клещей, вшей и некоторых других паразитов. Действует он как нервнопаралитический яд, нарушая проведение импульсов в нейронных цепочках, так что червя охватывает паралич, и он гибнет. И самое главное – ивермектином можно лечить не только животных, но и людей.

Раньше главным средством против малярии служили хинин и хлорохин, но эффективность лечения с их помощью со временем начала снижаться, и к концу 60-х годов XX века стало понятно, что здесь нужно что-то другое. Пытаясь найти новое лекарство, химик-фармацевт из Китая Юю Ту (Youyou Tu, родилась в 1930 году) обратилась к рецептам народной медицины. Опыты на животных выявили одного многообещающего кандидата – полынь однолетнюю, Artemisia annua. Ту удалось выделить активный компонент полыни, получивший название артемизинин. Он и положил начало новому классу противомалярийных лекарств. Хотя ключевые результаты по артемизинину были получены ещё в 70-80-е годы прошлого века, его используют до сих пор, правда, не в одиночку, а комбинируя с другими противомалярийными препаратами, чтобы плазмодиям сложнее было выработать устойчивость к нему.

С Омурой, Кэмпбеллом и Ту случилась классическая нобелевская история: старейшины науки, награждённые уже всеми мыслимыми наградами, наконец получили главную научную премию за работы, опубликованные несколько десятилетий назад. Однако, конечно, никто не скажет, что их результаты устарели – в конце концов, эти лекарства до сих пор каждый год спасают десятки и сотни тысяч человеческих жизней по всему миру.

Кэмпбелл и Омура обнаружили, что авермектины – продукт ферментации почвенных бактерий стрептомицетов (Streptomyces avermitilis) имеют высокую активность и широкий спектр антипаразитарного действия. На основе одного из открытых авермектинов был получен препарат Ивермектин, нарушающий передачу нервных импульсов у паразитов (прежде всего нематод) и приводящий к их параличу и гибели. Благодаря лекарствам на основе авермектинов удалось значительно снизить заболеваемость элефантиазом (слоновой болезнью) и онхоцеркозом (речной слепотой) в странах Африки.

Юю Ту, в свою очередь, на основе изучения старинных рецептов китайской традиционной медицины, обнаружила, что еще в XVI веке малярию в Китае лечили при помощи чая из полыни. Ей удалось выделить из однолетней полыни (Artemisia annua) вещество артемизинин, ставшее основой комбинированных препаратов против малярии, которые способны излечить пациентов (по заявлению ВОЗ) в 95 процентах случаев.

С поля для гольфа в лабораторию

В 1976 году Сатоси Омура – специалист в области микробиологии, химии и фармацевтики из Университета имени Китасато в Токио исследовал образцы почвы, взятые с полей для гольфа близ города Ито в префектуре Сидзуока. Сатоси исполнился 41 год, и он лишь недавно стал профессором в знаменитом университете, созданном на основе Института Китасато Сибасабуро – одного из первооткрывателей (наряду с Александром Йерсеном) возбудителя чумы. Внимание Сатоси привлекли бактерии стрептомицеты (Streptomyces), уже давно известные как источник антибиотика стрептомицина, за который Зельман Ваксман получил Нобелевскую премию еще в 1952 году.

Сатоси решил проверить, будут ли стрептомицеты (точнее говоря, продукты их жизнедеятельности) столь же эффективны против гельминтов (паразитических червей), как ранее против бактерий и грибов. Японскому ученому удалось выделить новый штамм стрептомицетов из образцов почвы и успешно вырастить его в лаборатории. Исследовав несколько тысяч бактериальных культур (искусственно выращенных колоний бактерий на питательных средах, являющихся потомками одной бактериальной клетки), Сатоси Омура отобрал пятьдесят, обладающих наибольшим антигельминтным потенциалом, после чего в 1978 году отправил их в лабораторию фармацевтической корпорации Мерк энд Ко, где были изучены продукты их биологической активности.

У бактерий в одной из культур, впоследствии получивших название Streptomyces avermitilis, был обнаружен продукт ферментации, оказывающий, в контрольных экспериментах на мышах, разрушительное воздействие на паразитического червя-нематоду Heligmosomoides polygyrus и не имеющий ярко выраженных побочных эффектов. Это вещество получило название авермектин. Статья с описанием авермектинов вышла в 1979 году под авторством группы биохимиков из лаборатории Мерк энд Ко во главе с Ричардом Бергом и Бринтоном Миллером, а также Сатоси Омура.

От авермектинов к ивермектину

В дальнейшем Ричард Берг продолжил изучение авермектинов в сотрудничестве с вторым нобелевским лауреатом этого года Уильямом Кэмпбеллом – еще одним сотрудником фармацевтических лабораторий Мерк энд Ко. Как уже было известно Streptomyces avermitilis продуцировала четыре основные формы авермектинов – А1, А2, В1 и В2, каждый из которых имел по два изомера (всего 8 форм). К 1984 году одна из них (В1) уже применялась в сельском хозяйстве как эффективный пестицид и получила название абамектин, однако, несмотря на доказанный антигельминтный потенциал, препаратов против паразитических червей на основе авермектинов так и не было создано.

Берг и Кэмпбелл, в то время проработавший на фармацевтическую компанию уже почти 27 лет, наметили две программы дальнейших исследований авермектинов – выведение новых штаммов Streptomyces avermitilis и химическую модификацию уже существующих авермектинов. Главной целью ученых стало снижение токсичности препарата для крупных теплокровных животных, что открывало возможность его применения скотоводами, а в дальнейшем и для лечения людей. Вторая программа увенчалась успехом. В 1984 году соавторы опубликовали статью с описанием новой химической модификации абамектина – ивермектина (22,22-дигидроавермектин B1a и B1b). Он отличался, пониженной токсичностью, хорошей растворимостью и широким спектром антипаразитарного действия.

Препарат был протестирован и рекомендован к применению для крупного рогатого скота, лошадей и овец, в ближайшем будущем ожидалось, что он станет пригоден также для свиней и собак. Ивермектин ингибировал синапсы нейромедиаторов у гельминтов, что нарушало проведение нервных импульсов, приводило к параличу и последующей смерти паразитов. На основе ивермектина были разработаны препараты против онхоцеркоза (с 1987 года), элефантиаза (применяется в отдельных африканских регионах, так как чаще в лечение используется диэтилкарбамазин) и стронгилоидоза (с 1997 года) – трех главных паразитарных заболеваний на Африканском континенте.

Онхоцеркоз или речная слепота вызывается червем Onchocerca volvulus. Переносчиком паразитов являются мошки, а хозяином – человек. Взрослые паразитические черви поселяются в лимфоузлах пораженных заболеванием людей, где начинают активно размножаться. Личинки червя – микрофилярии мигрируют под кожу и в глазные яблоки своих хозяев, вызывая сильнейшее воспаление, глазное кровотечение и последующую слепоту. Заболевание встречается на всей планете, однако в странах Центральной Африки оно носит просто эпидемический характер.

Элефантиаз или слоновость, также вызывается гельминтами – филяриями Банкрофта (Wuchereria bancrofti), переносимых москитами. Черви разрушают лимфатическую систему больных, что препятствует оттоку лимфы и ее застою преимущественно в нижних конечностях и мошонке. Это приводит к болезненному разрастанию кожи, ноги раздуваются и становятся похожи на слоновьи. Распространен элефантиаз главным образом в Африке и Азии.

Стронгилоидоз – наиболее распространенное паразитарное заболевание человека, встречающееся преимущественно в тропиках и субтропиках. Личинки круглых червей Strongyloides проникают внутрь организма хозяина при контакте кожи с землей. Оттуда уже мигрируют в кишечник, где могут незаметно жить многие годы, однако при снижении иммунитета (например, вследствие голода или ВИЧ/СПИД) спонгилоидоз может закончиться летальным исходом.

С поля для гольфа в лабораторию

От авермектинов к ивермектину

СТОКГОЛЬМ, 5 октября. /Корр. ТАСС Ирина Дергачева/. Нобелевская премия 2015 года в области физиологии и медицины присуждена сегодня Уильяму Кэмпбеллу (Ирландия), Сатоси Омуре (Япония) "за разработку новой терапии против инфекций, вызываемых червями-паразитами", а также Ту Юю (Китай) за "разработку новой антималярийной терапии". Об этом объявил Нобелевский комитет при Каролинском институте Стокгольма.

Огромное значение для сотен миллионов людей

Ежегодно эти заболевания поражают сотни миллионов человек. По мнению Нобелевского комитета, "исследования лауреатов означают уменьшение страданий и огромные положительные сдвиги в здравоохранении в мире". "Оба открытия дали человечеству новые способы борьбы с тяжелыми заболеваниями", - отмечается в заявлении Нобелевского комитета.

Открытия лауреатов фундаментальным образом изменили существующие возможности лечения болезней, вызываемых червями-паразитами. Их исследования характеризуются Нобелевским комитетом как "сдвиг парадигмы". "Их глобальное значение неоценимо", - отметил профессор Каролинского института Ханс Форсберг на пресс-конференции.

Лекарство от малярии

По словам Форсберга, Ту Юю многие годы изучала старые гомеопатические рецепты с целью создания новой терапевтической методики для лечения малярии. В ходе работы она обратила внимание на полынь однолетнюю /artemisia annua/. Ученая разработала способ очистки, позволивший выделить активный компонент растения - артемизинин, - который стал эффективным средством лечения тяжелого заболевания. Это новый класс антималярийных препаратов, которые убивают возбудителя на самых ранних стадиях его развития.
"Это был настоящий прорыв и поворотный пункт в области лекарственных средств от малярии", - рассказал Форсберг.
В 2011 году исследования ученой уже были отмечены премией Ласкера.
По оценкам специалистов, в начале этого века малярия ежегодно поражала 350-500 млн человек, 1,3-3 млн из которых погибали в результате болезни. Чаще всего инфицируются дети в возрасте до пяти лет.

Эффективное лечение заболеваний, вызываемых круглыми червями-паразитами

Уильям Кэмпбелл и Сатоси Омура в свою очередь разработали новый препарат - авермектин, дериваты которого радикально снизили заболеваемость такими болезнями, как онхоцеркоз (речная слепота, характеризующаяся образованием подкожных узлов, поражением кожи и глаз) и элефантиаз (или слоновая болезнь - стойкое увеличение размеров какой-либо части тела из-за болезненного разрастания кожи и подкожной клетчатки). Кроме того, это средство применяется для эффективного лечения целого ряда других заболеваний, вызываемых круглыми червями-паразитами. По оценкам экспертов, ими поражено около трети населения земного шара, особенно в Африке, Южной Азии, Центральной и Южной Америке.

Омура длительное время исследовал бактерии Streptomyces, которые являются производителями многих антибиотиков. Кэмпбелл присоединился к работе японского коллеги. Ученым удалось обнаружить штамм бактерии, которая вырабатывала антибиотик, особенно эффективный против паразитов, поражающих как домашних животных, так и человека.

Награда научным школам трех стран

Научная карьера ирландца Уильяма Кэмпбелла (род. 1930) состоялась в США. Он защитил докторскую диссертацию в Висконсинском университете, а также работал в Институте терапевтических исследований Мерка. Сегодня он трудится в Университете Дрю в Мэдисон, Нью-Джерси.
Омура родился в 1935 году в Японии. Сегодня он является почетным профессором Института Китасато.

Ту Юю родилась в Китае в 1930 году. Она стала двенадцатой женщиной, получившей Нобелевскую премию по медицине. Ту Юю закончила университет в Пекине и с 2000 года является ведущим профессором Академии традиционной китайской медицины.

Имена лауреатов не угадал никто

Нобелевские комитеты до последнего момента ничего не сообщают ни о самих претендентах на премию, ни о тех, кто их выдвинул, но эксперты пытаются делать собственные предположения в отношении хранимых в тайне имен. Интересно, что во множестве прогнозов в канун обнародования списка обладателей высокой награды имена лауреатов 2015 года вообще не назывались.

Вручение награды состоится в декабре

Вручение награды состоится 10 декабря в Стокгольмской филармонии в день рождения Альфреда Нобеля. На украшенной цветами сцене из рук короля Карла XVI Густава лауреаты получат золотую медаль с портретом основателя премии и диплом. Размер денежной составляющей Нобелевской премии в 2015 году, как и в предыдущие два года, - 8 млн крон. Но в связи с ослаблением курса шведской кроны эта сумма - впервые с 2001 года - будет меньше 1 млн долларов, а именно - $950 тыс.

Правила присуждения награды

Каждая премия не может быть присуждена более чем трем лицам. Если награждаются два или три лауреата за одно научное открытие, то сумма вознаграждения делится поровну. Может быть принято решение отметить два открытия. В этом случае если одно из них принадлежит двум лауреатам, то они получают по 1/4 премии. Как правило, премии присуждаются одному и тому же лицу один раз.

Были случаи, когда премии не присуждались, так как не удавалось найти достойного кандидата (например, в годы Первой и Второй мировых войн кандидатов выдвигалось меньше, тем самым выбор был затруднен).