Малярия при серповидноклеточной анемии

Что такое серповидноклеточная анемия?

Серповидноклеточная анемия в мазке крови

Серповидноклеточная анемия — наследственное заболевание, когда форма эритроцитов изменяется на серповидную. Это происходит из-за мутировавшего белка гемоглобина, который кристаллизуется в эритроците. Такие клетки крови не в состоянии полноценно доносить кислород тканям всех органов, они закупоривают сосуды, а сами подвержены преждевременному разрушению, что приводит к снижению дыхательной функции крови — анемии.

Подобные мутации гемоглобина диагностируются по всему миру, но самая большая концентрация заболевания сосредоточена среди негроидной расы. В некоторых районах Африки число носителей этого заболевания доходит до 45% от общего населения региона. В Нигерии ежегодно рождается около 150 000 детей с серповидноклеточной анемией. При этом 50% детей не доживает до 1 года, ещё 40% умирает, не достигнув зрелого возраста.

В других странах статистика более благоприятная, пациенты достигают возраста 45 — 55 лет, а смертность в возрасте до 1 года составляет 10%. Болезнь считается неизлечимой, все терапевтические меры направлены на устранение симптомов и осложнений. Однако в 2014 году в Париже была проведена уникальная операция по модификации генов костного мозга. С тех пор у пациента исчезли симптомы болезни, а его костный мозг стал производить эритроциты правильной формы. Это дало надежду миллионам людей, страдающим от этого недуга.

Патогенез

Измененная форма эритроцита при серповидноклеточной анемии

При серповидноклеточной анемии в гемоглобине одна аминокислота заменяется на другую, вследствие чего происходит мутация, и вместо здорового гемоглобина А появляется гемоглобин S. Гемоглобин S не способен растворяться в цитоплазме эритроцита, вместо этого он образует длинные жгуты и так и застывает, кристаллизуясь в эритроците.

Эритроциты становятся хрупкими, продолжительность их жизни сокращается в 10 раз. Костный мозг производит новые эритроциты в ускоренном темпе, но они снова быстро разрушаются. Серповидные клетки, при попытке пройти через узкие капилляры, застревают в них, образуя тромбы. Это приводит к нарушению кровообращения и ломкости капилляров.

Несмотря на мутацию гемоглобина, проявляется болезнь не постоянно, а приступами. В некоторых случаях эритроциты нормально циркулируют по кровяному руслу, не меняя свою форму, пока не появляется причина, которая провоцирует усиленную кристаллизацию. Это может быть нехватка воздуха, недостаток какого-либо элемента в питании, обезвоживание, инфекционная болезнь. Во время приступов пациенты испытывают в течение нескольких дней мучительную боль, которую зачастую не удаётся заглушить самыми сильными обезболивающими.

Причины серповидноклеточной анемии

Тип наследования серповидноклеточной анемии

Заболевание передаётся только по наследству и не является заразным. Ребёнок заболевает в случае, если оба родителя передали ему мутировавшие гены. Если от одного родителя получены здоровые гены, а от другого изменённые, ребёнок станет лишь носителем заболевания. Он передаст мутировавший ген и своему потомству, а если его супруг(а) тоже будет носителем, с большой вероятностью их дети будут страдать от патологии.

Причина изначальной мутации гемоглобина — эволюция эритроцитов в районах с повышенным риском заражения малярией. Плазмодии, вызывающие малярию, живут сначала в печени, а потом отправляются в кровяное русло размножаться, используя местом своего обитания эритроциты. Устроившись в тельце эритроцита, паразит насыщается молекулами гемоглобина, а затем путём деления образует множество своих копий. Паразитические организмы очень быстро приводят к необратимым последствиям и человек умирает.

При серповидноклеточной болезни эритроциты наполняются кристаллами гемоглобина, и паразиты уже не могут питаться и размножаться.

Симптомы

Припухлость стоп при анемии

Чаще всего симптомы начинают проявляться в возрасте 6 месяцев. Признаки заболевания включают в себя:

Припухлость стоп и кистей. Происходит из-за закупоривания серповидными эритроцитами кровеносных сосудов.
Болевые приступы. Провоцируются блокированием артерий в различных участках тела. Приступы обладают неоднородной цикличностью, могут наступить в любой момент и развиваться с различной интенсивностью.
Нарушения развития скелета. Могут определяться деформации черепа, искривления позвоночника.
Септические некрозы плечевой и/или бедренной кости развиваются из-за закупорки сосудов участков кости, питающихся одной артерией.
Снижение зрения происходит из-за блокирования сосудов, снабжающих глаза.

Также заболевание характеризуются признаками, присущими всем видам анемий:

Вялость, быстрая утомляемость.
Бледность кожи и слизистых оболочек.
Отставание детей в физическом и психомоторном развитии.
Частые инфекционные заболевания.

Диагностика

Серповидноклеточную анемию можно определить у ребёнка, когда он ещё находится в утробе матери. Для этого проводится диагностическая манипуляция — биопсия хориона либо амниоцентез. Для новорожденных и старше методы выявления заболевания включают в себя следующие параметры.

Общий анализ крови. Уровень гемоглобина снижен, значения ретикулоцитов повышены, объём эритроцитов приближен к норме.
Биохимический анализ крови. Увеличение содержания сывороточного железа, повышение билирубина.
Мазок периферической крови. Определяются эритроциты с заострёнными концами в форме серпа.
Электрофорез. Выявляется наличие S гемоглобина.
УЗИ брюшной полости. Увеличение селезёнки (в тяжелой стадии происходит уже уменьшение), печени, наличие камней в желчном пузыре.

Лечение

Лечение заболевания — симптоматическое

Терапия направлена на общее укрепление организма во избежание осложнений и присоединения инфекционных заболеваний.

Для купирования болевых приступов назначаются анальгетики — морфин и другие опиоидные средства.
Обильное питьё рекомендуется всем пациентам для улучшения циркуляции крови по сосудам.
Антибиотики пенициллинового ряда назначаются с 6 месяцев для профилактики присоединения инфекций. Антибиотики широкого спектра назначаются при подозрении на бактериальное заражение.
Переливание крови осуществляется для профилактики образования тромбов.
Хороший эффект по ослаблению осложнений даёт терапия на основе оксимочевины. Оксимочевина способствует снижению количества S гемоглобина за счёт увеличения фетального гемоглобина (F гемоглобина). Таким образом, уменьшается количество приступов боли у пациента. Терапия оксимочевиной проводится для пациентов на протяжении всей их жизни.
Пересадка костного мозга сопряжена с риском летальности при данном диагнозе, но опубликованы данные об успешно проведённых операциях, в результате которых симптомы ослабевают.

Возможные осложнения

Анемия может осложниться почечной недостаточностью

Осложнения имеют разнонаправленный характер и затрагивают системы всех органов. Смертельные случаи в большинстве своём спровоцированы присоединением инфекции. Также могут развиться следующие последствия:

сплющивание и уменьшение селезёнки с замещением здоровой ткани на рубцовую;
ишемические инсульты, инфаркты, сердечная недостаточность;
почечная недостаточность;
некрозы костей, остеомиелит;
легочная гипертензия;
поражение печени;
слепота;
кожные язвы.

Прогноз и профилактика

Консультация генетика с профилактической целью

Прогноз неблагоприятный, так как болезнь не поддаётся лечению. По мере развития медицины появляется надежда на полное устранение болезни при помощи генной терапии, но пока это касается только развитых стран. Большинство же пациентов с серповидноклеточной анемией не могут позволить себе даже пройти обследование.

Профилактические меры включают в себя обязательную консультацию с генетиком для пар — носителей заболевания, желающих зачать ребёнка. Такая практика уже позволила избежать рождения множества больных детей, но этот процесс породил массу этических вопросов. Можно ли отказаться от ребёнка, даже зная, что он будет болен?

В любом случае информированность родителей о том, с чем им предстоит столкнуться, как помочь ребёнку с первых проявлений заболевания, какие препараты принимать для облегчения состояния, с какого возраста начинать профилактический приём антибиотиков — помогает справиться с приступами болезни и продлить пациенту жизнь.

В дальнейшем выяснилось, что это заболевание распространено на Африканском континенте, в некоторых районах Юго-Восточной Азии и в Латинской Америке, что им страдают буквально миллионы жителей этих районов. Болезнь начали изучать более подробно и установили, что она является результатом наследственной патологии. В организме нормального здорового человека имеется три типа гемоглобинов (кровяных пигментов, переносящих кислород): гемоглобин А, гемоглобин А2 и гемоглобин - F. У больных же серповидноклеточной анемией количество Нв А в эритроцитах оказалось резко уменьшенным, а вместо него появлялся новый тип гемоглобина - гемоглобин S. От нормального гемоглобина А, гемоглобин S отличается лишь одной особенностью: в одной из его аминокислотных цепей электроотрицательная глютаминовая кислота была заменена на другую аминокислоту - валин, нейтральную в электрическом отношении. Эта замена всего одной из нескольких сотен аминокислот, входящих в молекулу гемоглобина, приводила к серьезным последствиям. Во-первых, эритроциты теряли свой заряд, а следовательно, ослабевала сила отталкивания между ними, что облегчало их слипание. Во-вторых, резко снижалась растворимость гемоглобина. Дело в том, что в крови гемоглобин существует в двух формах: окисленный гемоглобин (когда он присоединил кислород) и восстановленный гемоглобин (когда он кислород отдал тканям).

Растворимость восстановленного Нв S в несколько десятков раз меньше растворимости восстановленного гемоглобина А. В венозной части кровеносных капилляров, там, где гемоглобин отдает кислород тканям, HBS выпадает внутри эритроцита в виде кристаллов. Эти кристаллы, во-первых, придают эритроциту серповидную форму, а во-вторых, разрушают эритроциты, причем последний процесс еще усиливается и тем, что эритроциты слипаются между собой. В результате наступает гемолиз (разрушение эритроцитов с выходом гемоглобина в плазму крови) и у больного развивается гемолитическая анемия, в выраженных случаях приводящая к гибели.

Появление в эритроцитах HBS связано с наследственным дефектом синтеза гемоглобина в организме, т. е. это заболевание может передаваться из поколения в поколение.

Но если данное заболевание является таким тяжелым, почему же оно до сих пор существует? Ведь за миллионы лет эволюции человека носители этого гена, обуславливающего появление столь тяжелой болезни, должны были бы давным-давно погибнуть. На первый взгляд это так, но в действительности дело обстоит гораздо сложнее. Оказывается, для того чтобы у больного появились симптомы этого тяжелого заболевания, необходимо, чтобы концентрация HBS составляла в крови более 45% от всего гемоглобина. При меньшем содержании HBS в эритроцитах человек может прожить всю жизнь, даже не догадываясь, что он является носителем столь тяжелой болезни. Узнать об этом он может лишь в том случае, если будет совершать высотные полеты на самолетах, сделается альпинистом и будет штурмовать вершины выше 2000 м или, наконец, если он попадет на операционный стол и ему неправильно дадут наркоз. То есть у таких людей серповидноклеточная анемия может проявиться лишь в том случае, если во вдыхаемом воздухе резко уменьшится содержание (или, употребив принятый в науке термин, скажем: парциальное давление) кисло рода. Другими словами, для появления серповидноклеточной анемии у таких бессимптомных носителей HBS необходимо, чтобы парциальное давление кислорода в крови их венозных капилляров стало бы значительно меньше, чем в нормальных обычных условиях. Поскольку описанные выше ситуации являются не такими уж частыми, можно считать, что бессимптомное носительство HBS довольно-таки безразличная для хозяина этого гемоглобина вещь.

Но тогда встает другой вопрос: зачем же в процессе эволюции, направленной на совершенствование человеческого вида, сохраняется этот патологический ген? Да, у самого носителя заболевание может не проявиться. А у его детей? Мама - бессимптомный носитель, папа - бессимптомный носитель, а ребенок может получить выраженное заболевание. Какой же биологический смысл заключен в столь стабильном сохранении данного наследственного дефекта? Многие ученые пытались ответить на этот вопрос и не могли найти достаточно убедительного объяснения, пока, наконец, не была высказана догадка, показавшаяся на первый взгляд совершенно нереальной, а при более углубленном исследовании - единственно возможной.

Как же мог возникнуть этот баланс в процессе эволюции? Учеными-генетиками подсчитано, что мутация (т. е. скачкообразное изменение наследственности под влиянием внешних и внутренних факторов), приведшая к появлению гена серповидноклеточности, могла возникнуть несколько сотен тысяч лет назад, т. е. на заре формирования человечества. Однако, по-видимому, вначале это заболевание не имело широкого распространения. Для того чтобы мутантный ген не исчез, а поддерживался на стабильном уровне внутри определенной популяции (т. е. внутри определенного контингента людей), необходимо, чтобы носители этого гена с достаточной частотой и периодичностью вступали в брак друг с другом. Тогда вероятность передачи этого гена по наследству значительно возрастает. На заре развития человечества основным способом добывания пищи была охота. Охотничьи племена были вынуждены перемещаться на довольно большие расстояния, поэтому очень часто браки заключались между людьми, происходящими из отдаленно расположенных районов. Это приводило к тому, что вероятное, появления серповидноклеточности у потомства была весьма мала и заболевание в тот период не имело широкого распространения, среди кочевых племен не должно было быть и частых случаев малярии, так для малярийного комара необходимо, чтобы люди жили оседло, недалеко от тех болот, где происходил выплод комаров. Значит на первом этапе развития человечества люди почти не болели малярией и среди них было очень мало особей, носящих ген серповидноклеточности.

Но оседлый образ жизни вызвал к жизни и другую закономерность. Даже в наш век - век экспрессов и реактивных лайнеров не часто юноша отправляется на поиски невесты за тридевять земель. А в доисторическое время такая ситуация вообще была крайней редкостью. Зачем стремиться в дальние края на поиски супруги, когда соседская дочь так весела и красива? Браки заключались между людьми, живущими в одной местности, т. е. между людьми, находящимися под влиянием одних и тех же факторов, у которых генотип, т. е. набор генов, определяющих наследственные свойства, является более или менее одинаковым. В этих условиях вероятность встречи двух генов серповидноклеточности становилась все большей. Так, одновременно с малярией начала распространяться и серповидноклеточная анемия, которая, хотя сама и не украшала жизнь человека, тем не менее становилась защитой против более тяжелого заболевания - тропической малярии.

Фармацевтика, медицина, биология

Серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия или дреапноцитоз — наследственная гемоглобинопатия, при которой имеет место нарушение образования белка гемоглобина и он приобретает патологическую форму — гемоглобин S. Эритроциты, содержащие гемоглобин S, под микроскопом имеют характерную серповидную форму (форму серпа), за что эта гемоглобинопатия и получила свое название.

Серповидноклеточная анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу (с неполным доминированием). У носителей, лиц гетерозиготных по гену серповидноклеточной анемии, в эритроцитах присутствуют гемоглобин S и гемоглобин A примерно в равных количествах. При этом в нормальных условиях у носителей симптомы почти никогда не развиваются, серповидные эритроциты выявляются случайно при лабораторном анализе крови. Симптомы у носителей могут появиться при гипоксии (например, при подъеме в горы) или тяжелой дегидратации организма. У гомозигот по гену серповидноклеточной анемии в крови содержатся только патологический гемоглобин и эритроциты легко приобретают серповидной формы, это обусловливает тяжелое течение болезни.

Серповидноклеточная анемия распространена в регионах мира, эндемичных по малярии, причем больные серповидноклеточной анемией имеют повышенную (хотя и не абсолютную) врожденную устойчивость к заражению различными штаммами малярийного плазмодия. Серповидные эритроциты больных не подвержены заражению малярийного плазмодия также и в пробирке. Повышенной устойчивостью к малярии обладают и гетерозиготы-носители (преимущество гетерозигот). Это объясняет высокую частоту этого вредного аллеля в африканских популяциях.

Генетика

Серповидноклеточная анемия является результатом точечной (однонуклеотидных) мутации β-цепи гемоглобина, заменена только А на Т, в результате чего в белковом цепи гемоглобина гидрофильная глутаминовая аминокислота в шестой позиции заменяется на гидрофобный аминокислоту валин. Ген патологического β-цепи гемоглобина HBB находится на 11 хромосоме (* 141900, 11p15.5 для классической мутации (существуют и другие варианты)). В результате мутации образуется аномальный гемоглобин S, который при деоксигенации склонен к полимеризации с последующей деформацией эритроцитов, при этом они приобретают вид серпа или полумесяца и имеют склонность к гемолизу.

Заболевание наследуется аутосомно-рецессивно. У гетерозигот по гену серповидноклеточной анемии симптомы проявляются редко, потому что нормальный гемоглобин А преобладает над гемоглобином S.

Патогенез

Ключевым моментом в развитии патологических изменений при серповидноклеточной анемии является снижение эластичности серповидных эритроцитов. Нормальные эритроциты достаточно эластичными для того, чтобы пройти сквозь маленькие капилляры. Низкая оксигенация способствует формированию серповидных эритроцитов, которые при восстановлении достаточного парциального давления кислорода не могут вернуть свою первоначальную форму. Неспособность эритроцитов адаптироваться для прохождения через мелкие капилляры приводит к развитию окклюзии сосудов и развития зон ишемии.

Средняя продолжительность жизни серповидных эритроцитов составляет 17 суток (норма — 120 суток).

Клиническая картина

Клиническая картина у разных больных может очень сильно варьировать, так как серповидные эритроциты могут вызывать поражения многих органов. Первые проявления заболевания возникают после 3-6 месяцев, когда в крови больного начинает уменьшаться количество гемоглобина F (не содержит β-цепи) в пользу гемоглобина А. Может развиваться бледность, иктеричность, спленомегалия, лимфаденопатия, дактилит.

Вазооклюзийни (болевые) кризисы возникают вследствие закупорки аномальными эритроцитами мелких сосудов. Это ведет к развитию ишемии, боли и последующего некроза, часто повреждается орган. Частота, тяжесть и продолжительность кризисов могут очень отличаться. Лечение кризис заключается в обезболивания, гидратации и трансфузии крови. Для умеренных кризов бывает достаточно приема НПВП, В тяжелых случаях необходима госпитализация и прием наркотических анальгетиков. Составляют 91,6% всех кризов.

Одной из функций селезенки является очистка крови от аномальных эритроцитов, поэтому она содержит очень мелкие капилляры. Нормальные гибкие и гладкие эритроциты свободно проходят через них, серповидные эритроциты их закупоривают. Секвестр селезенки при этом наполняется кровью, иногда настолько сильно, что селезенка может занимать весь живот. В кровеносном русле резко снижается уровень гемоглобина, может развиться гиповолемический шок, который может привести к летальному исходу. Своевременная инфузионная терапия и периливання крови могут помочь ремобилизации крови с секвестра селезенки в кровяное русло и спленомегалия регрессирует в течение достаточно короткого времени. Проявляется острой спленомегалией, вялостью, бледностью. При рецидивах секвестрацийних кризов с выраженной угрожающей симптоматикой решается вопрос о спленэктомию.

Из-за частых инфаркты селезенки у больных часто развивается автоспленектомия (функциональный аспленизм). Это обусловливает повышенную чувствительность к инкапсулированных микроорганизмов, необходимо проводить профилактическую антибиотикотерапию и вакцинацию.

Апластические кризиса часто оговариваются инфицированием парвовирусом В19, вирусом Эпштейна-Барра, пневмококком. Криз характеризуется снижением уровня гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов через многодневное угнетение эритропоэза в костном мозге вызванное самим вирусом. У здоровых людей такое состояние проходит незаметно, но при снижении продолжительности жизни эритроцитов может серьезно ухудшать состояние больного и иногда нуждается в переливании крови. Характерны повышение температуры тела, общая слабость, тахикардия. Продолжительность кризиса около 10-и суток. Признаки гемолиза отсутствуют.

Гемолитические кризиса характеризуется резким снижением гемоглобина, ускорением привычного для данного заболевания распада эритроцитов. Часто возникают при одновременном заболевании дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Иногда возникает необходимость в переливании крови. Составляют 0,5% всех кризов, редчайший тип кризов.

Возникает из-за закупорки серповидными эритроцитами легочных сосудов, характеризуется повышением температуры тела, одышкой, гипоксемией, на рентгеновском снимке, как и при пневмонии, присутствуют инфильтраты. Состояние представляет серьезную опасность для жизни и требует госпитализации больного, проведения трансфузии крови.

Постспленектомичний сепсис (англ. OPSI — O verwhelming P ost- S plenectomy I nfection) обусловлен автоспленектомиею и инфицированием инкапсулированные микроорганизмами, такими как Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Смертность от этого вида сепсиса составляет около 40-70%. Для профилактики используют длительный прием антибиотикив в детском возрасте. Вакцинация от H.influenzae,S.pneumoniae и Neisseria meningitidis.
Острые неврологические нарушения в виде ишемических и геморрагических инсультов, преходящих ишемических атак.
Холелитиаз (желчекаменная болезнь) может быть результатом усиленного образования билирубина через гемолиз.
Асептический некроз кости головки бедренной кости или других крупных костей может быть вызван ишемией.
Приапизм и инфаркт пениса.
Остеомиелит (воспаление кости) часто вызывается сальмонеллами.
Острый папиллярный некроз почек.
Язвы на ногах.
Ретинопатия, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойка сетчатки могут привести к слепоте. Рекомендуется регулярно проходить обследование у офтальмолога.
При беременности: задержка внутриутробного развития, преэклампсия, спонтанный аборт.
Хроническая боль.
Легочная гипертензия (повышение давления в легочной артерии) приводит к ремоделирования правого желудочка и риска возникновения сердечной недостаточности.
Хроническая почечная недостаточность через серповидноклеточной нефропатией. Проявляется гипертензией, протеинурией, гематурией.

Лечение

Прогноз

Около 90% пациентов доживают до 20 лет и около 50% переживают свое 50-летие. В 2001 году согласно одному исследованию средняя продолжительность жизни для больных составляла 53 лет для мужчин и 58 лет для женщин.

Гонка вооружений между вирусами и людьми

В 1949 году, оканчивая фундаментальный курс естественных наук и только начиная учиться медицине, Эллисон принял участие в экспедиции на гору Кения, организованной Оксфордским университетом. Однокурсники Эллисона больше интересовались местными растениями и насекомыми, а сам он собирал образцы крови представителей различных племён по всей территории страны для определения группы крови и других исследований.

Одной из важнейших задач было выявление случаев серповидно-клеточной анемии. Эта болезнь, открытая в 1910 году, получила своё название от серповидной формы эритроцитов в крови у больных людей. Было известно, что эта болезнь имеет рецессивный характер наследования; клетки индивидов, имеющих одну копию мутированного гена (таких людей называют носителями), принимали серповидную форму лишь при определённых условиях, тогда как в крови у людей с двумя мутированными версиями гена всегда содержались аномальные эритроциты, и эти люди были больны. 1949 год стал переломным для понимания причин серповидно-клеточной анемии. Известный биохимик Лайнус Полинг и его научная группа обнаружили, что в эритроцитах больных серповидно-клеточной анемией содержится аномальный гемоглобин (белок, переносящий кислород).

Широкое распространение серповидных эритроцитов может быть связано с устойчивостью к малярии

В том же году во время экспедиции Эллисон обнаружил, что наличие в крови серповидных эритроцитов было весьма неравномерно распределено у представителей различных племён. Вблизи озера Виктория и на побережье Индийского океана серповидные эритроциты были обнаружены у 20% населения. В высокогорных или засушливых районах серповидные эритроциты встречались не более чем у 1% населения. Эллисон стал размышлять над этими наблюдениями. Почему, если серповидно-клеточная анемия является такой серьёзной болезнью, аномальные эритроциты встречаются так часто? И почему представители одних племён поражены этим недугом сильнее, чем представители других?

Эллисону пришла в голову удивительная и по-настоящему блестящая идея. Он подумал, что широкое распространение серповидных эритроцитов может быть связано с устойчивостью к малярии. Эллисон знал, что малярия и переносящие её комары гораздо чаще встречаются во влажных низинах, чем в высокогорье, где практически нет источников пресной воды.

Свою идею он смог проверить лишь через несколько лет, когда получил медицинское образование. В 1953 году он продемонстрировал, что носители гена серповидно-клеточной анемии имеют определённую устойчивость против малярии, а дети с серповидными эритроцитами имеют в крови меньше возбудителей малярии, чем дети с нормальным гемоглобином. Эллисон обследовал около 5 тысяч жителей Восточной Африки и установил, что там, где распространена малярия, до 40% популяции могут быть носителями серповидных эритроцитов, в то время как в свободных от малярии районах уровень распространения этого признака низок. Эллисон составил карту, которая демонстрировала соответствие между распространением серповидных эритроцитов и малярии на территории Африки. Обнаруженный эффект не зависел от племенных и языковых различий и показывал, что малярия оказала глубокое воздействие на генетику человека. Эволюция гена серповидно-клеточной анемии — классический пример действия естественного отбора в человеческой популяции. Удивительно, однако, что в большинстве учебников ничего не сообщается об Эллисоне и его идее о том, что малярия была движущим фактором естественного отбора.

На примере нашего с вами вида мы снова наблюдаем, как эволюция в точности воспроизводит сама себя

За 50 лет, прошедших со времён пионерских исследований Эллисона, появилось много новых доказательств того, что малярия оставила в геноме человека весьма заметный след. Серповидно-клеточная анемия распространена не только в регионах к югу от Сахары, но спорадически возникает также в Греции и Индии. Шестьдесят процентов людей, живущих в районе озера Копаис в центральной части Греции, а также 32% населения полуострова Халкидики на севере страны являются носителями гена серповидно-клеточной анемии. Тридцать процентов коренного населения региона Нилгири на юге Индии также несут в себе этот ген. Что общего между этими районами? До недавнего времени, пока не были приняты меры по борьбе с малярией, эти районы отличались высоким уровнем распространения этой инфекции.

Ещё более очевидное доказательство этой связи состоит в том, что мутация, которая приводит к появлению серповидных эритроцитов и заключается в точечной замене в шестом триплете соответствующего гена (GAG меняется на GTG), возникала в человеческих популяциях не менее пяти раз: у народа банту, в Бенине, Сенегале и Камеруне, а также в Индии. Здесь на примере нашего с вами вида мы снова наблюдаем, как эволюция в точности воспроизводит сама себя.

Аномальный гемоглобин из серповидных эритроцитов — не единственный пример. Фермент, который сокращённо называют G6PD, играет ключевую роль в метаболизме глюкозы и поддержании окислительно-восстановительного баланса внутриклеточной среды. Недостаток этого фермента — наиболее распространённый вариант ферментативной недостаточности, от которой страдают примерно 400 млн человек во всём мире. В разных человеческих популяциях обнаружены 34 различные мутации G6PD, встречающиеся с разной частотой. Хотите знать, где проживают эти популяции?

Мутация гена Даффи поддерживалась естественным отбором в тех регионах, где распространена данная форма паразита

Если вы скажете, что в малярийных районах, будете совершенно правы! Невозможно представить, что распространение этих вариантов гена в малярийных районах и их отсутствие в тех районах, где малярии нет, является простым совпадением. Действительно, в организме людей с дефицитом G6PD малярийный паразит размножается слабее, чем у людей с нормальной формой фермента. Широкое эпидемиологическое исследование с участием 2000 африканских детей показало, что недостаточность G6PD снижает вероятность заболевания тяжёлой формой малярии на 46–58%. Кроме того, было показано, что в клетках с низким уровнем G6PD рост паразита заторможен. По-видимому, изменение окислительного состояния внутриклеточной среды эритроцитов с недостатком G6PD нарушает жизненный цикл паразита.

Другие мутации препятствуют развитию малярии, предотвращая проникновение паразита внутрь эритроцитов. Наиболее тяжёлую форму малярии вызывает вид Plasmodium falciparum. Другой вид, P. vivax, получил преимущественное распространение в Западной Африке. Этот паразит попадает в эритроциты, связываясь с так называемым фактором Даффи на поверхности клеток. Мутация, препятствующая экспрессии белка Даффи на поверхности эритроцитов, достигает частоты 100% в некоторых африканских популяциях, тогда как у европейцев и азиатов она встречается крайне редко. В результате этой мутации P. vivax не может проникнуть в эритроциты человека. Очевидно, что мутация гена Даффи поддерживалась естественным отбором в тех регионах, где распространена данная форма паразита.

Генетический анализ позволяет ориентировочно определить время, когда малярия начала оказывать влияние на эволюцию человека. Изучая генетические маркеры, связанные с мутациями гена G6PD, Сара Тишкофф из Университета Мэриленда и её коллеги определили, что две конкретные мутации возникли в последние тысячелетия. Кроме того, по данным учёных из Гарварда и Оксфорда, работающих над совместным проектом по изучению геномов возбудителей малярии, возбудитель наиболее тяжёлой формы малярии, Plasmodium falciparum, тоже появился сравнительно недавно — от 3200 до 7700 лет назад.

Эти события совпадают по времени с началом широкого распространения сельского хозяйства, возникшего приблизительно 10 тысяч лет назад. Они подтверждают, что малярия начала оказывать влияние на эволюцию человека сравнительно недавно. Вырубая леса и освобождая пространство для посева, люди увеличивали площади хорошо освещаемых водоёмов, где размножается малярийный комар Anopheles. Рост популяции комаров, а также увеличение плотности человеческой популяции, в том числе вокруг источников воды, облегчили распространение малярии и положили начало эволюционной гонке вооружений между паразитами, комарами и людьми. В наши дни во всём мире малярией болеет около 300–500 млн человек, и 2 млн ежегодно умирают от этой болезни.

Но малярия — не единственная болезнь, распространение которой повлияло на эволюцию человека и способствовало появлению некоторых наследственных болезней. Возбудитель брюшного тифа, Salmonella typhi, сыграл роль в распространении у белокожих людей мутаций, вызывающих кистозный фиброз (КФ, или муковисцидоз). Наличие двух копий мутантного гена приводит к развитию кистозного фиброза, от которого до недавних пор люди неизбежно умирали, не достигнув 20-летнего возраста. Однако частота таких мутаций в человеческой популяции гораздо выше, чем можно было бы ожидать от мутаций, вызывающих смертельное заболевание. Лабораторные исследования показали, что бактерия S. typhi использует белок КФ для проникновения в клетки кишечника и что в клетки мышей с наиболее распространённой мутацией проникает значительно меньше бактерий S. typhi. Таким образом, эта мутация обеспечивает определённую устойчивость против возбудителя брюшного тифа. Это значит, что частые эпидемии брюшного тифа в истории человечества вполне могли привести к отбору индивидов, несущих ген кистозного фиброза.

Все патогены проникают в клетки через специфические молекулы на поверхности этих клеток, поэтому мутации этих молекул, помогающие защититься от вируса, могут играть ключевую роль в борьбе между патогенами и человеком. Выяснилось, что некоторые люди невосприимчивы к ВИЧ, поскольку имеют мутацию в гене CCR5, который кодирует часть рецептора, используемого вирусом для проникновения в клетку. Вирус ВИЧ появился слишком недавно, чтобы стать причиной частого возникновения этой мутации. Скорее всего, мутация гена CCR5 была отобрана благодаря её способности повышать устойчивость к другому патогену. Один из кандидатов на роль такого патогена — вирус геморрагической лихорадки, весьма распространённой в Европе в Средние века.

В наши дни человек сделал эту гонку вооружений бесконечной, пытаясь уничтожить патогены и их источники

Обман патогена путём мутации рецептора — лишь один из способов борьбы с микробами и вирусами. Если инфекция всё же проникла в организм, то главной линией защиты становится наша иммунная система, у которой есть несколько возможностей для сдерживания, захвата или непосредственного уничтожения патогенов. Патогены в свою очередь выработали множество приёмов, позволяющих им избежать столкновения с иммунной системой. Например, они постоянно мутируют и меняют своё обличье, чтобы всегда быть на шаг впереди нас.

В наши дни человек сделал эту гонку вооружений бесконечной, пытаясь уничтожить патогены и их источники. Для борьбы с малярией предпринимались попытки найти способы уничтожения как самого паразита (Plasmodium), так и его переносчика (Anopheles). Глобальное искоренение малярии началось в 1950-х и закончилось победой в 1951 году на юго-востоке США и в 1979 году в Европе. Однако в других местах этот процесс, основанный на использовании ДДТ и лекарств для уничтожения комаров и паразитов соответственно, застопорился и спровоцировал новый виток эволюционной гонки вооружений, который, как это ни печально, мы проигрываем.

Например, одним из самых безопасных, дешёвых, а когда-то и самых эффективных средств для борьбы с малярией был хлорохин. Однако мутация одного гена привела к тому, что плазмодий приобрёл устойчивость к хлорохину. Эта устойчивость распространилась настолько широко, что препарат стал практически бесполезен. Постепенно возникла устойчивость и к таким препаратам, как мефлохин, хинин, сульфадоксин/пириметамин и другим. Точно так же попытки уничтожить комаров с помощью ДДТ привели к появлению устойчивых к этому препарату комаров (и к катастрофическим последствиям для других животных, в частности для хищников, находящихся на вершине пищевой цепи).

Новый подход состоит в использовании комбинации нескольких препаратов

Ситуация критическая, но не безнадёжная. На самом деле история эволюции малярии является хорошим примером того, как применение принципов эволюции в медицине (эволюционная медицина) может помочь выйти из замкнутого круга: новое лекарство — новая устойчивость, самое новое лекарство — ещё более высокая устойчивость и т. д. Основная идея состоит в использовании связи между мутациями и отбором. Нам известно, что применение практически любого лекарства, действующего на конкретный белок в организме паразита, рано или поздно вызовет невосприимчивость к этому лекарству. Если лекарство применяют достаточно широко, возникают условия отбора, при которых выживают и распространяются только устойчивые к нему формы. Сначала лекарство некоторое время действует успешно, но затем болезнь возвращается вновь, и существующие средства уже не могут с ней справиться.

Новый подход состоит в использовании комбинации нескольких препаратов. Идея заключается в том, что вероятность приобретения патогенным организмом устойчивости к двум или большему количеству лекарств определяется вероятностью приобретения устойчивости к каждому из них в отдельности. Допустим, один из 100 млн паразитов устойчив к действию лекарства X или лекарства Y, тогда к действию обоих лекарств окажется устойчивым один паразит из 10 тыс. трлн (100 млн х 100 млн). Другими словами, приобретение патогенным организмом устойчивости к комбинированному препарату является гораздо менее вероятным событием. Комбинированная лекарственная терапия помогает справляться с вирусом СПИДа. Новая комбинированная противомалярийная терапия, основу которой составляет активный компонент, впервые описанный в Китае во II в. до нашей эры, в сочетании с несколькими другими препаратами (возникновение устойчивости к которым является маловероятным), кажется, неплохо работает. Однако этот новый способ дороже, чем лечение хлорохином, и именно поэтому эффективные лекарства в странах Африки до сих пор малодоступны.

Современная гонка вооружений — между пестицидами и вредителями, между лекарствами и паразитами — показывает, что стремление разобраться в связи между мутациями и отбором вызвана не пустым любопытством или прихотью учёных. Это очень серьёзный и важный практический вопрос. Надо надеяться, что при помощи нашего головного мозга (ещё одного продукта гонки вооружений), биотехнологии (которая в соответствии с дарвиновской моделью переживает эволюционный взрыв) и знания принципов эволюционного развития мы в конце концов обуздаем, а быть может, и вовсе победим малярию.

Читайте также: