Антагонисты кальция в лечении стенокардии. Применение и побочные эффекты антагонистов Са2+

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Для цитирования: Возможности антагонистов кальция при вазоспастической стенокардии: взгляд кардиолога и эндокринолога. РМЖ. 2005;6:357.

Актуальность исследования ишемической болезни сердца неоспорима. ИБС страдают около 5-8% мужчин в возрасте от 20 до 44 лет и 18-24,5% в возрасте от 45 до 69 лет. Распространенность ИБС у женщин несколько меньше, в старшей возрастной группе она обычно не превышает 13-15%. Статистические данные смертности при данной патологии представлены высокими показателями: в конце ХХ века в нашей стране она составила 28,9%, в США - 27,9%, в странах, где сердечно-сосудистые заболевания находятся на 1 месте, от ИБС погибает до 75% пациентов.

Прогрессирование данного заболевания связано с увеличением распространенности среди населения факторов риска, таких как курение, гиподинамия, ожирение. Отчетливо повышается процент людей, страдающих артериальной гипертонией, сахарным диабетом, гиперхолестеринемией. Все это звенья одной цепи, приводящей к развитию атеросклероза, лежащего в основе формирования ишемической болезни сердца.
Клиническая классификация ИБС (ВКНЦ АМН СССР, 1984 г.):
1. Внезапная сердечная смерть (первичная остановка сердца)
2. Стенокардия
2.1. напряжения
1.1. впервые возникшая
1.2. стабильная
1.3. прогрессирующая (нестабильная)
2.2. спонтанная (особая, вариантная, вазоспастическая, Принцметала)
3. Инфаркт миокарда
3.1. крупноочаговый (трансмуральный)
3.2. мелкоочаговый
4. Постинфарктный кардиосклероз
5. Сердечная недостаточность
6. Нарушения ритма
Разнообразие клинических проявлений заболевания привело к расширению вышеприведенной классификации [А.В. Струтынский, Г.Е. Ройтберг, 2003 г.]:
1. Внезапная сердечная смерть (первичная остановка сердца).
2. Стенокардия
2.1. Стабильная стенокардия напряжения (функциональные классы от I до IV).
2.2. Нестабильная стенокардия.
2.2.1. Впервые возникшая
2.2.2. Прогрессирующая стенокардия
2.2.3. Ранняя постинфарктная или послеоперационная стенокардия.
2.3. Спонтанная (вазоспастическая, вариантная, Принцметала) стенокардия).
3. Безболевая ишемия миокарда.
4. Микроваскулярная стенокардия (“синдром Х”).
5. Инфаркт миокарда
5.1. Инфаркт миокарда с формированием зубца Q (крупноочаговый, трансмуральный).
5.2. Инфаркт миокарда без формирования зубца Q (мелкоочаговый).
6. Постинфарктный кардиосклероз.
7. Сердечная недостаточность (форма, стадия).
8. Нарушения сердечного ритма и проводимости.
Стенокардия («грудная жаба») фактически представляет собой клинический синдром, проявляющийся единственным характерным признаком - болью. Причины, провоцирующие возникновение болевого приступа, позволили выделить 2 принципиально разных вида стенокардии: «классическая», описанная Геберденом [Heberden, 1772 г.], и вариантная [Принцметал, 1959 г.], встречающаяся у 2-3% больных. В основе классической Геберденовской стенокардии лежит гипоксия миокарда, возникающая в результате несоответствия между кислородной потребностью миокарда и снабжением его кислородом - вследствие количественной или качественной недостаточности коронарного кровоснабжения. Особенностью вариантной стенокардии является возникновение ее в покое или на фоне обычных для больного физических нагрузок, и причиной является выраженное транзиторное снижение доставки кислорода.
Локализация болевых ощущений в последнем случае аналогична другим видам стенокардии, однако она более интенсивна и более продолжительна (20 минут и более). Описано необычное течение приступа - период нарастания и убывания боли примерно равны (в отличие от классического варианта, где боль прекращается внезапно).
Для вариантной стенокардии характерна цикличность приступов: появление болей приблизительно в одинаковое время дня и ночи (чаще от 4 до 6 утра), возможность возникать сериями из 2-5 приступов подряд с небольшими времеными интервалами.
Важнейшим диагностическим критерием стенокардии Принцметала является подъем сегмента ST ЭКГ в момент боевого приступа от 2 до 30 мм, что указывает на ишемию субэпикардиального слоя миокарда. По окончании приступа все изменения нивелируются. Во время болевого синдрома гораздо чаще, чем при классической стенокардии, появляются аритмии, в особенности желудочковые (экстрасистолия, пароксизмальная тахикардия, фибрилляция).
Прогноз вариантной стенокардии довольно серьезен. В первые 6 месяцев от возникновения заболевания 10% умирают, у 20% больных развивается инфаркт миокарда. Далее наступает ремиссия, симптомы могут вознобновиться спустя годы. Прогноз зависит от частоты возникновения приступов, их тяжести, от степени распространенности коронарного атеросклероза.
Изучение механизма возникновения особой формы стенокардии ведется и до настоящего времени.
Принцметал и соавт. (1959 г.) провели серию опытов на лабораторных животных (собаках) с экспериментально вызванной временной закупоркой крупной ветви венечных артерий. На основании полученных данных предположили - причиной возникновения местного нарушения миокарда во время приступа angina pectoris inversa является временное повышение тонуса некоторых из крупных коронарных артерий, пораженных атеросклеротическим процессом, вызывающим критическое сужение просвета сосуда, вплоть до его временного закрытия.
В дальнейшем исследованиями других авторов была доказана главенствующая роль в возникновении приступов спазма коронарных сосудов, в силу чего основное название стенокардии Принцметала в настоящее время - вазоспастическая стенокардия (под «коронарным спазмом» подразумевается преходящий стеноз эпикардиальной коронарной артерии (артерий) за счет повышения ее тонуса, приводящий к значительному ограничению коронарного кровотока и в финале - развитию ишемии миокарда).
Также было отчетливо показано, что наличие атеросклеротически измененных коронарных сосудов не патогномонично для данного заболевания.
Так, анализ базы данных MEDLINE Cochrane Database of Systematic Reviews вплоть до июня 2004 года выявил в 10% случаев у больных с инфарктом миокарда (женского пола) нормальные или необструктированные коронарные артерии (по данным результатов ангиографии). У мужчин этот показатель достигает 6%. Ишемия с подъемом сегмента ST при необструктивном атеросклеротическом поражении коронарных артерий чаще развивается у женщин (до 20%). По-видимому, это объясняется атеросклеротической эндотелиальной дисфункцией, которая и сама по себе связана с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений и развитием коронарной обструкции.
Рассмотрим некоторые аспекты проблемы эндотелиальной дисфункции, как основного выдвигаемого механизма патологических изменений.
Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что превышает массу печени. Эндотелий является источником большого количества биологически активных веществ, играющих важную роль в регуляции сосудистого тонуса и сердечной деятельности. Наиболее важным медиатором является NO (окись азота) - свободный радикал, образующийся в эндотелии из L-аргинина под действием кальций/кальмодулин-зависимой изоформы фермента NO-синтазы (другое его название - эндотелиальный релаксируюший фактор, открыт в 1980 году). Активируя изанилатциклазу, NO увеличивает образование цГМФ в гладкомышечных клетках, тромбоцитах, что обусловливает расслабление сосудов, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток и тормозит активность тромбоцитов и макрофагов. Снижение синтеза NO эндотелиальными клетками является основой патогенетических процессов одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов. Одновременно с оксидом азота на любое усиление метаболизма сердечной мышцы и увеличение потребности миокарда в кислороде происходит высвобождение из клеток эндотелия простациклина РG I2, обладающего также мощным антиагрегантным действием. Прямыми вазодилататорами (эндотелийзависимыми) являются аденозин, брадикинин, субстанция Р, ацетилхолин.
Дисфункция эндотелия - дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Происходит уменьшение выработки простациклина и оксида азота параллельно увеличению выброса вазоконстрикторов из эндотелия (ангиотензин II, эндотелин, тромбоксан А2, серотонин), что приводит к повышению тонуса сосудистой стенки и увеличению пристеночной агрегации тромбоцитов.
Изменение выработки эндотелийрелаксирующего фактора четко коррелирует с возрастом, уровнем холестерина плазмы и общим числом основных факторов риска. Наиболее сильная связь отмечена с полом пациента. Предполагается, что снижение уровня эстрогенов у женщин в период менопаузы приводит к ослаблению синтеза NO (тем самым можно объяснить повышение процента больных женского пола в возрастной группе после 50-55 лет).
Важно, что на ранних стадиях дисфункция эндотелия является частично обратимой при условии исключения неблагоприятного фактора, например, курения или назначения гиполипидемических препаратов.
Анализируя результаты многочисленных исследований в отношении вазоспастической стенокардии, можно сделать вывод о возможности ее возникновения при атеросклеротически неизмененных коронарных артериях при наличии лишь локального поражения эндотелия коронарной артерии. Клинически это выражается преимущественно ночным вариантом болей. Сочетание коронарного спазма с фиксированным анатомическим стенозом коронарной артерии дает появление болей в ночное время и стенокардии напряжения в дневные часы на фоне физического и психоэмоционального напряжения.
Проведение нагрузочных тестов у данных больных выявляет следующие закономерности: при пробе с физической нагрузкой - отрицательные результаты, подтверждающие высокую степень толерантности к физической нагрузке, холодовая проба в 15-20% фиксирует ишемические изменения RST.
В лечении стенокардии Принцметала обязательно должны соблюдаться общие рекомендации - избегать действия провоцирующих факторов (курение, холод, эмоцональные нагрузки и прием некоторых препаратов (эфедрин, амфетамины), вызывающих вазоконстрикцию), и максимально снижать влияние факторов риска ИБС.
Медикаментозная терапия включает в себя:
- антиагреганты (ацетилсалициловая кислота);
- нитраты (сублингвально во время приступа, пролонгированные профилактически);
- антагонисты кальция.
Последняя группа особенно актуальна в применении в лечении вазоспастической стенокардии. В соответствии с рекомендациями Европейского Общества кардиологов (1997 г.) и Американского колледжа кардиологов (1999 г.) антагонисты кальция являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стенокардии (как монотерапия, так и комбинированные варианты).
Антагонисты кальция - группа препаратов, основным действием которых является способность тормозить ток кальция внутрь гладкомышечных клеток через специальные каналы («медленные кальциевые каналы»), в силу чего препараты именуются блокаторами кальциевого входа (calcium entry blockers). Препараты представлены тремя подгруппами, сильно отличающимися по химической структуре, фармакокинетике и фармакодинамике (производные фенилалкиламина, дигидропиридина, бензодиазепина). Однако у всех присутствует вазодилатирующий эффект.
В свойствах представителей дигидропиридинов (нифедипин, амлодипин) преобладает эффект периферической вазодилатации, а воздействие на миокард и проводящую систему сердца практически отсутствует. Это создает максимальные условия для применения их в лечении вазоспастической стенокардии.
В качестве примера можно привести препарат этой группы второго поколения амлодипин (Нормодипин, фармацевтическая компания «Гедеон Рихтер»). Механизм воздействия заключается в следующем: расширяя коронарные артерии и артериолы в неизмененных и в ишемизированнных зонах миокарда, препарат приводит к увеличению поступления кислорода в миокард, предотвращает механизм констрикции сосудов. Увеличение просвета периферических артериол создает условия для уменьшения периферического сосудистого сопротивления, уменьшая тем самым нагрузку на миокард и снимая болевой синдром при физических напряжениях. Не оказывает неблагоприятного воздействия на липидный обмен и обмен веществ в организме.
Побочные действия препарата в основном связаны с избыточной вазодилатацией, что приводит к повышению тонуса симпатической нервной системы и появлению следующих жалоб: чувство жара, гиперемия лица, головная боль, значительное снижение артериального давления. Однако при применении препаратов пролонгированного действия нарастание концентрации препарата происходит постепенно, поэтому повышения тонуса симпатической нервной системы практически не наблюдается, соответственно значительно меньше вероятность побочных эффектов.
Нормодипин - препарат пролонгированного действия (продление эффекта осуществляется за счет изменения химической структуры, дающей возможность более длительно циркулировать в крови), время наступления клинического эффекта составляет 2-4 часа, максимальная концентрация достигается через 6-12 часов, продолжительность воздействия 24 часа. Препарат представлен таблетированной формой дозировкой 5 мг и 10 мг. Начальная доза составляет не более 5 мг в сутки за один прием, с постепенным возможным увеличением до 10 мг в сутки.
Общеизвестным является факт возникновения поражения сердца (сердечной мышцы) и коронарных сосудов у больных сахарным диабетом. Это заболевание является одним из факторов риска, о которых упоминалось выше. Механизмов патологического процесса несколько: диабетическая микроангиопатия, миокардиодистрофия, коронарный атеросклероз, вегетативная диабетическая кардиальная нейропатия. Проявлением последней является персистирующая тахикардия, которая обусловлена парасимпатической недостаточностью (потеря способности нормальной вариации сердечного ритма), ортостатической гипотонией (притупление реакции плазменного ренина на смену положения тела вследствие ухудшения симпатической иннервации юкстагломерулярного аппарата и снижение уровня базального и стимулированного плазменного норадреналина), гиперчувствительностью к катехоламинам. Довольно редким проявлением нарушения парасимпатической недостаточности является сердечно-легочная недостаточность, в основе которой лежит снижение чувствительности дыхательного центра и гипоксии у больных с автономной нейропатией.
Диабетическая микроангиопатия в сердечной мышце гистологически характеризуется утолщением базальной мембраны мелких сосудов, пролиферацией эндотелия, появлением аневризм. Во многих случаях экстраваскулярное накопление коллагена, триглицеридов и холестерина в миокарде не сопровождается гиперлипидемией. Клинические проявления включают в себя укорочение периода изгнания левого желудочка, удлинение периода напряжения, повышение диастолического объема, появление симптомов сердечной недостаточности.
Коронарный атеросклероз сопровождает практически каждого больного сахарным диабетом. Возникает в молодом возрасте и имеет более тяжелое течение. Это связывают с уменьшением количества коллатералей при сахарном диабете. Кроме того, гиперинсулинемия усиливает синтез холестерина, фосфолипидов и триглицеридов в стенках сосудов, что создает условия для образования атеросклеротических бляшек и, в конечном итоге, ведет к уменьшению просвета сосудов. Клиническим проявлением является стенокардия. Инфаркт миокарда у больных сахарным диабетом в 41% случаев не имеет выраженного болевого синдрома, и это связывают чаще с вегетативной кардиальной нейропатией и поражением чувствительных афферентных волокон.
Таким образом, суммарное влияние сахарного диабета на сердечно-сосудистую систему сводится к непосредственному воздействию на миокард со снижением его сократительной способности, на коронарные сосуды с формированием синдрома коронарной недостаточности, на эндотелий стенки сосудов с проявлениями синдрома эндотелиальной дисфункции, к нарушению парасимпатической иннервации деятельности сосудистых центров.
Лечение этих больных должно проводиться совместно кардиологом и эндокринологом, с учетом показателей гликемии. Однако однозначно осторожно нужно применять препараты, усугубляющие ортостатическую гипотонию (a-метилдопа, b-блокаторы, резерпин, празозин). Кроме того, b-адреноблокаторы способны снижать содержание глюкозы в крови. Препаратами выбора остаются нитраты, способные увеличить коронарный кровоток, уменьшить венозный возврат к сердцу, а также антагонисты кальция. Наличие у большинства представителей этого класса способности к отрицательному инотропному действию не оказало негативного воздействия на субъективные и объективные показатели у больных с признаками сердечной недостаточности. Обладание отрицательным хронотропным действием полезно при признаках нарушения парасимпатической иннервации и стойкой тахикардии. Нормодипин, вызывая вазодилатирующий эффект, может являться средством лечения и профилактики у данной группы больных, учитывая эндотелиальную дисфункцию и склонность к спазму. При сочетанной диабетической нефропатии препарат не увеличивает выраженность микропротеинурии и не влияет отрицательно на обмен веществ и липидный обмен в организме. За многолетние наблюдения по применению антагонистов кальция отрицательного воздействия препаратов на больных сахарным диабетом выявлено не было.

Место антагонистов кальция в современной кардиологии

Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных? Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов? Общая характеристика антагонистов кальция Эту группу препаратов объединяет способность об

Каково место антагонистов кальция в лечении кардиологических больных?
Каковы современные взгляды на показания и противопоказания к назначению этих препаратов?

Общая характеристика антагонистов кальция

Эту группу препаратов объединяет способность обратимо блокировать ток кальция внутрь клетки по так называемым медленным кальциевым каналам. Таким образом антагонисты кальция могут воздействовать на гладкомышечные клетки сосудов, клетки миокарда, клетки проводящей системы сердца.

Несмотря на это общее свойство, антагонисты кальция представляют собой достаточно разнородную группу препаратов. Это объясняется тем, что разные представители этой группы в неодинаковой степени воздействуют на различные органы. Так, дигидропиридиновые антагонисты кальция (или дигидропиридины), основным представителем которых является нифедипин, действуют в первую очередь на гладкую мускулатуру периферических сосудов. За счет этого дигидропиридины обладают выраженными вазодилатирующими свойствами. Дигидропиридины не влияют на проводящую систему сердца и на функцию синусового узла. В терапевтических дозах они не уменьшают сократимости миокарда (табл. 1).

Фенилалкиламины (основной представитель — верапамил) и бензотиазепины (основной представитель — дилтиазем) в первую очередь влияют на миокард (отрицательное инотропное действие) и на проводящую систему сердца, уменьшая частоту сердечных сокращений, замедляя атриовентрикулярную проводимость (табл. 1). Эти свойства сближают верапамил и дилтиазем с b-адреноблокаторами, поэтому их называют также замедляющими пульс антагонистами кальция. Замедляющие пульс антагонисты кальция в значительно меньшей степени, чем дигидропиридины, расширяют периферические сосуды.

Показания и противопоказания к назначению антагонистов кальция

Описанные выше отличия в действии разных групп антагонистов кальция в значительной степени определяют особенности их клинического применения. Это касается не только (и не столько) показаний к применению препаратов, сколько противопоказаний к их назначению. Дигидропиридиновые антагонисты кальция вообще и нифедипин в частности могут назначаться в тех случаях, когда противопоказан прием не только b-адреноблокаторов, но и замедляющих пульс антагонистов кальция — верапамила и дилтиазема: при выраженной синусовой брадикардии, синдроме слабости синусового узла, нарушенной атриовентрикулярной проводимости.

Следует заметить также, что антагонисты кальция не вызывают метаболических нарушений в организме: они не влияют на уровень глюкозы и мочевой кислоты (как диуретики), а также на уровень калия (как диуретики и ингибиторы АПФ). Антагонисты кальция не имеют таких неприятных побочных действий, как кашель (в отличие от ингибиторов АПФ), нарушения сексуальной функции (в отличие от b-адреноблокаторов и диуретиков).

Таким образом, антагонисты кальция зачастую могут рассматриваться как препараты выбора, то есть средства, которые должны в первую очередь назначаться больным хотя бы на том основании, что применение препаратов других групп невозможно или нежелательно. Дигидропиридиновые антагонисты кальция, и нифедипин в частности, в этом плане играют особую роль, так как спектр противопоказаний у них самый маленький.

Эффективность антагонистов кальция при различных сердечно-сосудистых заболеваниях

По эффективности антагонисты кальция сравнимы с другими препаратами, использующимися для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Если говорить об антигипертензивном эффекте при лечении больных артериальной гипертонией, то авторы многочисленных работ показали, что этот эффект у антагонистов кальция выражен в такой же степени, как и у b-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ. Более того, в ходе некоторых исследований удалось продемонстрировать, что антигипертензивный эффект дигидропиридиновых антагонистов кальция существенно превосходит такой же эффект ингибиторов АПФ.

Доказано положительное влияние антагонистов кальция на такой важный показатель тяжести артериальной гипертонии, как гипертрофия левого желудочка. В ряде исследований была продемонстрирована способность этих препаратов, и в первую очередь нифедипина, препятствовать прогрессированию гипертрофии левого желудочка и даже вызывать ее обратное развитие.

Если говорить об антиангинальном действии, то здесь антагонисты кальция также не уступают другим антиангинальным препаратам. В ряде исследований было показано, что выраженность антиангинального эффекта у антагонистов кальция такая же, как у нитратов и b-адреноблокаторов. Более того, некоторые исследования, целью которых было изучение особенностей индивидуальных реакций на прием антиангинальных препаратов, продемонстрировали, что у части больных эффект от терапии антагонистами кальция гораздо более выражен, чем при лечении другими антиангинальными препаратами.

Так, исследование КИАП, в ходе которого сравнивалась эффективность трех стандартных антиангинальных препаратов — изосорбида динитрата, пропранолола и нифедипина — на одних и тех же больных, показало, что у 19% пациентов нифедипин в разовой дозе 20-30 мг являлся самым эффективным антиангинальным препаратом, т. е. существенно превосходил по выраженности антиангинального эффекта изосорбида динитрат (10-20 мг) и пропранолол (40-80 мг).

Необходимо подчеркнуть также, что нифедипин не так часто, как нитраты, вызывает головную боль. Поэтому у части больных, плохо переносящих прием нитратов именно из-за головной боли, нифедипин может рассматриваться как основной антиангинальный препарат, предотвращающий приступы стенокардии.

Различные лекарственные формы антагонистов кальция

Первоначально все антагонисты кальция использовались в виде таблеток, которые для достижения постоянного эффекта необходимо было принимать три или четыре раза в день (антагонисты кальция первого поколения).

Недостатком короткодействующих лекарственных форм является не только небольшая продолжительность действия, но и способность быстро создавать высокую концентрацию препарата в крови. Для дигидропиридиновых антагонистов кальция быстрое нарастание концентрации препарата в крови способно привести к избыточной вазодилатации, следствием которой может стать значительное снижение артериального давления, покраснение кожных покровов, чувство жара, рефлекторное появление тахикардии. Быстрый спад, следующий за нарастанием концентрации препарата, также может создавать почву для нежелательных явлений, в первую очередь для появления так называемого синдрома отрицательного последействия (являющегося частным случаем синдрома отмены). Последний может проявляться значительным повышением артериального давления, усугублением ишемии миокарда у больных ИБС и даже провокацией приступов стенокардии.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия подразделяются на две подгруппы: к подгруппе Ia относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет помещения препарата в специальную таблетку или капсулу, обеспечивающую замедленное высвобождение препарата. К подгруппе Ib относят препараты, продление эффекта которых осуществляется за счет способности более длительно циркулировать в крови. Иногда выделяют третье поколение антагонистов кальция, к которым относят амлодипин и лацидипин. Однако такую классификацию вряд ли можно считать оправданной, поскольку эти два препарата являются представителями группы дигидропиридинов и ничем не отличаются от них по фармакологическим свойствам. По продолжительности же действия, хотя и довольно значительной, они не превосходят такие препараты нифедипина, как, например, нифедипин-ГИТС (осмо-адалат).

Осмо-адалат способен создавать равномерную концентрацию нифедипина в течение не менее 24 часов. Некоторые исследования показали, что длительность действия этого препарата также составляет более суток. Важно, что и частота побочных действий при использовании этой лекарственной формы нифедипина оказалась значительно более низкой, чем при использовании таблеток нифедипина обычной продолжительности действия.

Проблема безопасности длительного назначения антагонистов кальция

Высокая эффективность антагонистов кальция и относительно узкий спектр противопоказаний к их назначению способствовали тому, что к середине 90-х годов они вошли в число наиболее широко назначаемых в кардиологии лекарственных средств. Одновременно ученых заинтересовал вопрос, как влияет длительное назначение антагонистов кальция на прогноз заболевания. Несмотря на то что к настоящему времени накоплен огромный опыт длительного лечения различными антагонистами кальция больных с самыми разнообразными сердечно-сосудистыми заболеваниями, единства мнений в этом вопросе не существует. К сожалению, суждения тех или иных авторов по данному вопросу в определенной степени зависят и от их коммерческих связей с фирмами — производителями лекарственных препаратов (выпускающими либо сами антагонисты кальция, либо препараты, являющиеся их конкурентами) — этот факт нашел подтверждение в специальном исследовании.

На самом деле о способности некоторых антагонистов кальция оказывать отрицательное влияние на прогноз заболевания в определенных ситуациях известно давно. Еще в середине 80-х годов в ряде исследований было продемонстрировано, что назначение нифедипина короткого действия (особенно без сопутствующего применения b-адреноблокаторов) способно ухудшить прогноз заболевания при нестабильной стенокардии и остром инфаркте миокарда. Назначение верапамила и дилтиазема больным, перенесшим инфаркт миокарда и имеющим нарушенную функцию левого желудочка, также ухудшало прогноз жизни больных. Эти факты, требовавшие лишь уточнения показаний к назначению антагонистов кальция, вовсе не свидетельствовали о необходимости отказа от их применения.

В табл. 3 сформулированы основные показания к назначению антагонистов кальция, основанные на анализе всех накопленных к настоящему времени данных об эффективности и безопасности этих препаратов. Необходимо подчеркнуть, что показания к назначению в определенной степени отличаются для разных подгрупп антагонистов кальция.

Создание новых лекарственных форм антагонистов кальция позволило повысить безопасность лечения этими препаратами. В настоящее время имеется достаточно много доказательств того, что грамотное назначение антагонистов кальция может существенно улучшить прогноз жизни. Так, например, крупное многоцентровое исследование INSIGHT, в ходе которого изучалась эффективность длительного лечения нифедипином-ГИТС (препаратом осмо-адалат) у больных артериальной гипертонией, показало, что более чем трехлетний прием этого препарата (у большинства больных в виде монотерапии) приводил к стойкому снижению АД. Таким образом, это средство не только оказалось безопасным, но и позволило существенно снизить смертность.

Заключение

На основании вышеизложенного можно отметить, что пролонгированные антагонисты кальция играют существенную роль в современной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. При грамотном назначении этих препаратов (с учетом показаний и противопоказаний к их использованию) они способны существенно улучшить состояние больных и являются вполне безопасными.

Антагонисты кальция в лечении стенокардии. Применение и побочные эффекты антагонистов Са2+

ГНИЦ профилактической медицины Минздрава РФ, Москва

А нтагонисты кальция - большая и неоднородная группа препаратов, которые объединяет их способность блокировать ток кальция через так называемые медленные кальциевые каналы в гладкомышечных клетках сосудов, миокарде, проводящей системе сердца. Их используют в кардиологии с середины 70-х гг. XX века. Вследствие высокой эффективности и небольшого спектра противопоказаний к их назначению антагонисты кальция быстро завоевали популярность среди врачей и больных и к середине 90-х годов стали одними из самых часто назначаемых препаратов в кардиологии.

В последние несколько лет, однако, возникла ожесточенная дискуссия по поводу безопасности длительного применения антагонистов кальция, которая привела к некоторой переоценке роли этих препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Классификация

Антагонисты кальция подразделяют на две подгруппы - дигидропиридиновые (нифедипин, фелодипин, лацидипин, амлодипин и др.) и недигидропиридиновые антагонисты кальция (верапамил и дилтиазем). Эти две подгруппы достаточно сильно различаются между собой по фармакологическим свойствам, соответственно есть различия и в особенностях их применения в клинике.

Кроме того, антагонисты кальция подразделяют на препараты первого и второго поколения. К первому поколению относят обычные таблетки нифедипина, верапамила, дилтиазема, обладающие короткой продолжительностью действия, в связи с чем их необходимо назначать 3 или 4 раза в день. Ко второму поколению антагонистов кальция относят препараты пролонгированного действия, которые можно назначать 2 или даже 1 раз в день. Продление эффекта осуществляется либо за счет использования новых химических веществ, обладающих способностью более длительно циркулировать в крови (например, амлодипин, фелодипин), либо за счет создания специальных лекарственных форм с замедленным и контролируемым высвобождением.

Лекарственные формы антагонистов кальция пролонгированного действия могут назначаться 1 раз в день и за счет этого значительно более удобны в применении. Они поддерживают на протяжении всех суток достаточно постоянный эффект. Это может оказаться особенно важным в утренние часы, когда эффект короткодействующих лекарственных форм, принятых накануне, уже закончился. Так, показано, что при использовании верапамила пролонгированного действия, содержащего 240 мг препарата в таблетке, в ранние утренние часы влияние на артериальное давление и частоту сердечных сокращений достоверно более выражено, чем при использовании обычных таблеток верапамила.

Фармакологические свойства

Дигидропиридиновые антагонисты кальция действуют в первую очередь на периферические сосуды и за счет этого обладают достаточно выраженными вазодилатирующими свойствами. Именно поэтому они обладают способностью снижать артериальное давление и могут использоваться в качестве гипотензивных препаратов. Наличием у дигидропиридиновых антагонистов кальция свойства вызывать дилатацию периферических и коронарных артерий объясняется их антиишемическое действие. В терапевтических дозах дигидропиридиновые антагонисты кальция не влияют на сократимость миокарда. Они не действуют на проводящую систему сердца и поэтому не обладают антиаритмическими свойствами.

Периферические вазодилатирующие свойства недигидропиридиновых антагонистов кальция выражены существенно меньше, чем у дигидропиридиновых антагонистов кальция. Эти препараты в отличие от дигидропиридиновых антагонистов кальция обладают отчетливым отрицательным инотропным действием, а также способностью подавлять активность синусового узла и замедлять атрио-вентрикулярную проводимость.

Важно, что дигидропиридиновые и недигидропиридиновые антагонисты кальция оказывают принципиально разное влияние на тонус симпатической нервной системы. Первые - за счет вазодилатирующего действия рефлекторно увеличивают симпатическую активность, поэтому все они в той или иной степени увеличивают частоту сердечных сокращений. Это дало повод называть эту подгруппу увеличивающими пульс антагонистами кальция. Недигидропиридиновые антагонисты кальция за счет прямого влияния на синусовый узел и проводящую систему сердца, а также на сократимость миокарда обладают способностью уменьшать тонус симпатической нервной системы и за счет этого уменьшать частоту сердечных сокращений. Поэтому их называют уменьшающими пульс антагонистами кальция. Это последнее свойство сближает эту подгруппу антагонистов кальция с b -адреноблокаторами.

Применение в клинике

Фармакологические свойства антагонистов кальция определяют спектр их клинического применения, а также их побочные и нежелательные эффекты. Все антагонисты кальция используются как гипотензивные препараты при лечении артериальной гипертонии, причем принципиальных различий между дигидропиридиновыми и недигидропиридиновыми антагонистами кальция в этом плане нет. Дигидропиридиновые антагонисты кальция при лечении артериальной гипертонии обладают определенными преимуществами перед недигидропиридиновыми антагонистами кальция, так как спектр противопоказаний к ним существенно меньше.

Все антагонисты кальция обладают антиангинальным (антиишемическим действием) и поэтому используются для предупреждения приступов стенокардии напряжения у больных ишемической болезнью сердца. Однако между разными препаратами могут быть определенные различия. Так, например, при сравнении эффективности фелодипина (10 мг в сутки) и амлодипина (10 мг в сутки) было показано, что фелодипин вызывал существенно больший прирост продолжительности физической нагрузки до развития приступа стенокардии, чем амлодипин [1].

Все антагонисты кальция в равной степени эффективны при вазоспастической стенокардии. Что касается нестабильной стенокардии, то недигидропиридиновые антагонисты кальция - верапамил и дилтиазем - с успехом используются при этом состоянии, особенно в тех случаях, когда прием b -адреноблокаторов противопоказан. Применение дигидропиридиновых антагонистов кальция при нестабильной стенокардии считается противопоказанным, поскольку, по данным ряда исследований [2,3], их назначение (по крайней мере в виде монотерапии) способно ухудшить прогноз заболевания и увеличить риск развития инфаркта миокарда. Аналогично, прием дигидропиридиновых антагонистов кальция нежелателен и при остром инфаркте миокарда (применение недигидропиридиновых антагонистов кальция в остром периоде инфаркта миокарда вполне возможно).

Недигидропиридиновые антагонисты кальция широко используются для лечения различных видов суправентрикулярных нарушений ритма, составляя отдельную группу антиаритмических препаратов. Дигидропиридиновые антагонисты кальция антиаритмической активностью не обладают.

Побочные действия и противопоказания

Побочные действия разных подгрупп антагонистов кальция достаточно сильно отличаются. Для всех дигидропиридиновых антагонистов кальция наиболее характерны побочные действия, связанные с периферической вазодилатацией: сердцебиение, головная боль, головокружение, ощущение жара. В редких случаях дигидропиридиновые антагонисты кальция дают так называемое парадоксальное проишемическое действие, провоцируя развитие приступов стенокардии [4]. Как уже говорилось, многие из упомянутых выше побочных действий дигидропиридиновых антагонистов кальция связаны с активацией тонуса симпатической нервной системы.

Необходимо отметить, что выраженность этих побочных эффектов различна у препаратов первого и второго поколения. Последние вызывают их существенно реже, главным образом потому, что при их назначении концентрация препарата в крови нарастает и спадает более плавно, не наблюдается резких подъемов концентрации препарата в крови (а именно в момент таких подъемов происходит максимальное увеличение тонуса симпатической нервной системы). Лишь появление отеков на ногах (явления, связанного с нарушениями капиллярного кровотока) никак не связано с использованной лекарственной формой дигидропиридиновых антагонистов кальция и наблюдается одинаково часто при назначении препаратов первого и второго поколения.

Для замедляющих пульс антагонистов кальция наиболее типичны побочные действия, связанные с их влиянием на проводящую систему сердца. В частности, одно из типичных побочных действий верапамила - появление атрио-вентрикулярной блокады. Верапамил достаточно часто вызывает также запоры, особенно у больных пожилого возраста.

Спектр противопоказаний к назначению также сильно различается для дигидропиридиновых и недигидропиридиновых антагонистов кальция. Принципиально важно, что дигидропиридиновые антагонисты кальция могут быть назначены при ряде состояний, когда противопоказан прием других препаратов. Так, применение дигидропиридиновых антагонистов кальция возможно при бронхиальной астме, выраженных нарушениях периферического кровотока, сахарном диабете 1 типа, когда противопоказан или нежелателен прием b -адреноблокаторов. Кроме того, есть состояния, когда невозможен прием не только b -адреноблокаторов, но и недигидропиридиновых антагонистов кальция, зато возможен прием дигидропиридиновых антагонистов кальция: выраженная синусовая брадикардия (менее 50 в мин), синдром слабости синусового узла, выраженная степень атрио-вентрикулярной блокады (2-я и более). Понятно, что достаточно часто дигидропиридиновые антагонисты кальция могут стать препаратами «выбора», поскольку прием других препаратов просто невозможен.

Данные доказательной медицины

Как отмечалось выше, высказывались определенные сомнения в отношении безопасности длительного использования антагонистов кальция. Поводом для этого послужили данные нескольких контролируемых исследований, проведенных еще в 80-х гг. XX века, продемонстрировавших, что назначение нифедипина короткого действия больным нестабильной стенокардией или острым инфарктом миокарда способно неблагоприятно повлиять на прогноз заболевания. Эти результаты в 1995 г. были обобщены в мета-анализе [5], данные которого без должных оснований были перенесены на всех больных ишемической болезнью сердца, в том числе на больных стабильной стенокардией напряжения. Крупных исследований по изучению влияния короткодействующих лекарственных форм антагонистов кальция на прогноз жизни больных артериальной гипертонией фактически не проводилось.

Что касается недигидропиридиновых антагонистов кальция, то еще в середине 80-х годов был выполнен ряд исследований, в которых была доказана способность верапамила и дилтиазема снижать вероятность повторного инфаркта миокарда после перенесенного острого инфаркта миокарда.

В 2000 г. в журнале Lancet были опубликованы данные 2 мета-анализов, касавшихся изучения эффективности антагонистов кальция второго поколения у больных артериальной гипертонией. Несмотря на то, отдельные исследования, вошедшие в эти 2 мета-анализа, в значительной степени совпадали, выводы их оказались почти противоположными. В мета-анализе, выполненном M.Pahor и др., пришли к заключению, что антагонисты кальция уступают другим антигипертензивным препаратам первой линии в снижении риска основных осложнений артериальной гипертонии и поэтому не могут рекомендоваться в качестве препаратов первого ряда для лечения этого заболевания [6]. Авторы же другого мета-анализа утверждают, что антагонисты кальция ни в чем не уступают по эффективности и безопасности гипотензивным препаратам других групп и, более того, вместе с ингибиторами АПФ должны рассматриваться, как препараты первой линии в лечении артериальной гипертонии [7].

Следует сказать, что процедура мета-анализа, включающего достаточно разнородные исследования, достаточно субъективна, что, по-видимому, и объясняет разноречивость получаемых результатов. Применительно к антагонистам кальция можно полагать, что тщательный анализ отдельных исследований, скорее всего, даст более верную информацию об эффективности и безопасности их длительного использования, чем данные того или иного мета-анализа.

Если ориентироваться на рандомизированные исследования, в которых участвовали более 1000 больных, то таких исследований с антагонистами кальция второго поколения на сегодняшний день, по нашим данным, выполнено лишь 6. Из них в двух исследованиях использовали уменьшающие пульс антагонисты кальция (верапамил - VHAS - Verapamil in Hypertension and Atherosclerosis Study, дилтиазем - NORDIL - The Nordic Diltiazem Study), а в 5 использовали дигидропиридиновые антагонисты кальция (нифедипин - INSIGHT - Intervention as a Goal in Hypertension Treatment, амлодипин - ALLHAT - Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, фелодипин - HOT - Hypertension Optimal Treatment, нитрендипин - Syst-Eur - Systolic hypertension in Europe, фелодипин или израдипин - STOP-2 - The Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2).

Ни в одном из указанных выше исследований не было выявлено принципиальных различий во влиянии на «конечные точки» между антагонистами кальция и другими препаратами, если же эффект антагонистов кальция сравнивался с плацебо (исследование Syst-Eur), то антагонисты кальция обладали несомненными преимуществами (нитрендипин в исследовании Syst-Eur снижал частоту инсультов на 42%) [8].

Принципиально важные результаты, касающиеся общих подходов к лечению артериальной гипертонии, были получены в исследовании HOT [9], в котором в качестве базовой терапии использовался препарат фелодипин. В нем было продемонстрировано, что наименьшая частота сердечно-сосудистых осложнений наблюдалась в подгруппе больных, у которых достигалось снижение диастолического АД до 82,6 мм рт. ст., а систолического АД - до 138,8 мм рт. ст. Результаты этого исследования в значительной степени определили те критерии эффективного лечения артериальной гипертонии, которые используются в большинстве международных и национальных рекомендаций (в том числе и Российских) по лечению этого заболевания.

Заключение

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать антагонисты кальция как одни из основных препаратов, использующихся для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Их применение, безусловно, должно быть строго дифференцированным и учитывать точный диагноз у конкретного больного и особенности течения болезни. В ряде случаев, когда противопоказан прием ряда других препаратов, антагонисты кальция могут стать «препаратами выбора». Следует помнить также и о том, что антагонисты кальция - неоднородная группа препаратов, и что поэтому имеются особенности использования каждого из препаратов, входящих в эту группу.

1. Corradi L., Colombo G., Ravera E., Lotto A. Clinical interest of once-daily felodipine extended-release in patients with mixed and exertional angina. Results of a double-blind crossover study versus amlodipine. Clin. Drug. Invest. 1995; 9: 324 - 333.).

2. Report of the Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Early treatment of unstable angina in the coronary care unit: a randomised double-blind placebo-controlled comparison of recurrent ischaemia in patients treated with nifedipine or metoprolol or both. Br. Heart J. 1986; 56: 400 - 413.

3. Goulbourt U., Behar S., Reicher-Reiss H. et al. Early administration of nifedipine in suspected acute myocardial infarction. The Secondary Prevention Reinfarction Israel Nifedipine Trial 2 Study. Arch. Intern. Med. 1993; 153: 345 - 353.

4. Jariwalla A.G., Anderson E.G. Production of ischaemic cardiac pain by nifedipine. Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.

5. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995; 92: 1326-1331.

6. Pahor M., Psaty B., Alderman M. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihypertensive therapies: a meta-analysis of randomized controlled trials. Lancet 2000;356:1949-1954.

7. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 200;355:1955-1964.

8. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997;350:757-764.

9. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998;351:1755-1762.

АНТАГОНИСТЫ КАЛЬЦИЯ И ИХ РОЛЬ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ (часть 2)

Annotation
The article covers calcium antagonist use for secondary prevention of CAD, hypertension management and cardiac arrhythmias. Its protective actions on heart and vessels, ability to prevent cardiac hypertrophy are also discussed. Safety issues and indications for use of different types of calcium antagonists are discussed.

КАРДИОПРОТЕКТОРНОЕ И АНГИОПРОТЕКТОРНОЕ ДЕЙСТВИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Важным аспектом лечения больных ИБС является вторичная профилактика - предупреждение осложнений, таких как дестабилизация стенокардии (СТ), развитие инфаркта миокарда (ИМ) и внезапной смерти. Целый ряд положительных свойств антагонистов кальция (АК) позволяет применять их как эффективные средства для улучшения прогноза больных ИБС.

Эпидемиологические исследования, проведенные во Фремингеме, установили прямую связь между частотой сердечных сокращений (ЧСС) в покое и прогнозом заболеваний. Риск летальных исходов прямо зависит от ЧСС в покое - чем она выше, тем меньше продолжительность жизни больных [1].

Улучшение прогноза при урежении ритма может быть опосредовано рядом причин: если уменьшается ЧСС, потребность миокарда в кислороде в минуту снижается, что обеспечивает его лучшую доступность к участкам миокарда, снабжаемым пораженными коронарными артериями. Кроме того, урежение ЧСС приводит к удлинению диастолы, во время которой происходит коронарный кровоток, и увеличивается время перфузии миокарда. Увеличение миокардиального кровотока в течение каждой минуты улучшает кровоснабжение наиболее ранимых отделов миокарда - субэндокардиальных слоев.

Недигидропиридиновые АК (верапамил, дилтиазем) обладают кардиодепрессивным эффектом и урежают ЧСС. Этот эффект может быть мало выражен в состоянии покоя, но отчетлив во время физической нагрузки. Урежающие ЧСС АК влияют на преднагрузку, хотя и в меньшей степени, чем дигидропиридины, активны в предупреждении спазма коронарных артерий и оказывают антиагрегантное действие. Кардиопротекторный эффект урежающих ЧСС АК доказан в эксперименте и в клинике при предупреждении развития повторного инфаркта [2,3,4].

Влияние антагонистов кальция на гипертрофию левого желудочка

Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) является одним из факторов, влияющих на прогноз больных не только гипертонической, но и ИБС [5]. У больных СТ с ГЛЖ потребность миокарда в кислороде возрастает из-за увеличения массы миокарда и относительного уменьшения плотности капиллярной сети. Мета-анализ, проведенный Dahlof et al. [6] показал, что АК уменьшают массу ЛЖ на 10%, а ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) - на 16%. В подавляющем большинстве случаев в анализировавшихся работах использовался нифедипин, принимаемый дважды в день.

Вместе с тем известно, что дигидропиридины короткого действия недостаточно эффективны при редукции ГЛЖ, что связывают с повторными эпизодами симпатической стимуляции [7]. В то же время при использовании нифедипина ультрадлительного действия масса левого желудочка в течение года уменьшалась на 19%, что сопоставимо с эффектом ИАПФ [8].

Антиатеросклеротическое действие антагонистов кальция

Многочисленными экспериментальными исследованиями было доказано, что АК уменьшают площадь атеросклеротического поражения [9], и, кроме того, обладают целым рядом протекторных эффектов, реализуемых посредством различных механизмов, не обязательно связанных с блокадой входа ионов кальция.

Эндотелиальная протекция может быть достигнута вследствие различных механизмов, включающих подавление синтеза эндотелина [10], снижение его вазоконстрикторного эффекта и улучшение эндотелий зависимого расслабления [11], антиоксидантным эффектом [12] и снижением внутрисосудистого давления. Все это ведет к поддержанию целостности эндотелия сосудистой стенки. АК предупреждают аномальный вазоконстрикторный эффект коронарных артерий во время физической нагрузки у больных артериальной гипертензией (АГ), что также создает предпосылки для сохранения целостности эндотелия [13].

В эксперименте показан антиоксидантный эффект АК. Нифедипин, дилтиазем, верапамил снижают активность перекисного окисления липопротеидов низкой плотности (LDL), что было установлено на основании изучения скорости образования малондиальдегида (МДА) в ответ на продукцию свободных радикалов [12], однако пока неясно, приводят ли АК к аналогичному эффекту при длительном пероральном приеме, и какое клиническое значение имеют их антиоксидантные свойства.

Существенное значение в реализации ангио- и кардиопротекторного эффекта АК имеет их антиагрегантная активность [14]. Антиагрегантное действие АК может быть связано с уменьшением ответа цитозольного Са во время активации тромбоцитов и стимуляцией выработки эндотелий зависимого расслабляющего фактора, который, в свою очередь, также обладает антиагрегантной активностью [15].

Сочетание антиагрегантной активности, антиоксидантных и ангиопротекторных свойств должно приводить к подавлению формирования атеросклеротических бляшек. Этому же способствует ингибиция тромбоцитарного фактора роста [11], уменьшение пролиферации интимы, роста и миграции ГМК, формирование эфиров холестерина, однако эти способности проявляются лишь при использовании АК в высоких концентрациях, не применяемых в клинике [16].

В проспективном многоцентровом исследовании INTACT было установлено, что длительное применение нифедипина в дозах 80-100 мг предупреждает развитие новых атеросклеротических изменений в коронарных артериях [17]. Имеются также данные о том, что АК могут усиливать эффект статинов при замедлении прогрессирования коронарного атеросклероза, независимо от изменений общего холестерина [18].

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ НАРУШЕНИЯХ РИТМА

Противоаритмическим действием обладают верапамил и дилтиазем [19,20]. Верапамил относится к 4 классу антиаритмических препаратов и обладает способностью блокировать медленные Са, Са-Na и Na каналы клеточной мембраны. Он тормозит максимальную скорость деполяризации (фаза 0 потенциала действия) и уменьшает амплитуду потенциала действия (ПД) клеток с медленным ответом. К их числу относятся клетки синусного и АВ-узлов, поврежденные (гипополяризованные) волокна миокарда предсердий, желудочков и волокна Пуркинье.

Кроме того, препарат укорачивает длительность ПД клеток с медленным электрическим ответом, что обусловлено влиянием на калиевые каналы, и удлиняет эффективный рефрактерный период (ЭРП), так как инактивированные медленные каналы восстанавливаются с некоторой задержкой [21].

Верапамил угнетает физиологический и аномальный автоматизм клеток СУ и АВ-соединения, замедляет сино-атриальное (СА) и АВ-проведение возбуждения, уменьшая тем самым способность АВ-узла проводить предсердные импульсы к желудочкам, и практически не влияет на внутрипредсердную и внутрижелудочковую проводимость [19].

Основным показанием для назначения верапамила и галлапамила являются наджелудочковые артимии, и, прежде всего - приступы АВ-реципрокной тахикардии [22, 23]. У больных со скрытым или явным синдромом WPW при ортодромной тахикардии верапамил может использоваться, однако для купирования только пароксизмов с узкими комплексами QRS.

Препарат высоко эффективен для контроля частоты сердечных сокращений у больных с фибрилляцией предсердий и применяется также при лечении наджелудочковой экстрасистолии, очаговых предсердных тахикардий (нейровегетативной, симпатикотонической, постуральной) [22, 24]. Применение верапамила (особенно внутривенное) при мерцательной тахиаритмии у больных с синдромом WPW противопоказано, так как он может ускорять антероградное проведение по дополнительным путям проведения и увеличивать частоту сокращение желудочков.

С 80-х годов известна разновидность желудочковой тахикардии, чувствительной к верапамилу (идиопатическая ЖТ), при которой длительный прием препарата предупреждает рецидивы в течение нескольких лет [25]. Дилтиазем незначительно укорачивает фазу 2 ПД и общую его продолжительность. Его действие на СУ и АВ-соединение подобно действию верапамила, поэтому также, как верапамил, дилтиазем используется для лечения наджелудочковых аритмий.

ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

Основным механизмом, обеспечивающим гипотензивное действие АК, является их способность снижать периферическое сосудистое сопротивление. Современные представления о лечении АГ базируются на том, что антигипертензивные препараты должны не только обеспечивать равномерное снижение АД в течение всех суток, но и предупреждать поражение органов-мишеней и развитие осложнений, улучшая прогноз больных.

АК первого поколения (особенно дигидропиридины) приводят к быстрому и выраженному падению АД с быстрым же возвращением его к исходному уровню, что сопровождается рефлекторным возрастанием симпатической активации. Препараты пролонгированного действия - медленно высвобождающиеся формы нифедипина, верапамила и дилтиазема и дигидропиридиновые производные второго (фелодипин) и третьего поколения (амлодипин), обладающие длительным периодом полувыведения, позволяют избежать побочных эффектов, свойственных АК первого поколения [26].

Медленно высвобождающийся верапамил обеспечивает гипотензивный эффект в течение 24 часов. Учитывая угнетающее действие верапамила на СУ, его можно успешно применять у больных с гиперкинетическим типом кровообращения, если имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов [27].

Дилтиазем может улучшать функцию почек у больных с гипертонической нефропатией; он не снижает почечный кровоток [28]. При длительном приеме не наблюдается влияния на содержание электролитов, глюкозы и липидов сыворотки крови. Нифедипин в виде длительно высвобождающихся форм является эффективным средством при лечении умеренной гипертензии и не приводит к значимой тахикардии, однако может вызывать диуретический, натрий- и калийуретический эффект и повышение уровня мочевой кислоты [26].

В многоцентровых исследованиях было показано, что гипотензивный эффект амлодипина, относящегося к препаратам ультрадлительного действия, не уступает таковому атенолола, гипотиазида и капотена. Он не вызывает рефлекторной тахикардии [29].

Уменьшение массы левого желудочка является одной из задач при лечении пациентов с АГ. При длительной эффективной гипотензивной терапии ГЛЖ претерпевает обратное развитие, если одновременно не стимулируются факторы роста. При этом препараты, используемые при лечении гипертензии, не должны вызывать электролитных нарушений, стимулировать или усугублять инсулинорезистентность, повышать симпатическую активность.

Такие препараты, как дигидропиридиновые производные длительного и ультрадлительного действия, особенно в сочетании с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, которые обеспечивают равномерное снижение АД в течение суток, увеличивают податливость крупных артерий и предупреждают активацию ростовых факторов, и являются средствами выбора при лечении больных АГ с ГЛЖ.

БЕЗОПАСНОСТЬ АНТАГОНИСТОВ КАЛЬЦИЯ

Больные АГ могли получать АК в связи с ИБС, которая сама по себе повышает риск неблагоприятного исхода. Кроме того, использовались быстро высвобождающиеся формы. Несмотря на предписание принимать препараты 3-4 раза в день, большинство больных принимали их 1-2 раза в день, провоцируя рефлекторную тахикардию, которая является дополнительным фактором риска неблагоприятного исхода.

Furberg [31] на основании мета-анализа результатов нескольких многоцентровых исследований заключил, что коротко действующие дигидропиридины с увеличением дозы достоверно повышают риск смерти у больных острыми формами ИБС: при использовании дозы 30-50 мг/сут относительный риск составлял 1,06, при дозе 60 мг/сут - 1,18 и при дозе 80 мг/сут- 2,83. Однако мета-анализ включал данные не всех исследований, при этом основным материалом явились трайлы, включавшие больных с высоким риском смерти.

Неадекватно оценивалась также статистическая достоверность и неправильно суммировалось количество больных, упоминавшихся в предшествующих трайлах. При скорректированных данных оказалось, что риск смерти недостоверно отличается от такового в группе сравнения при применении коринфара в дозах 30-60 мг/сут [34].

Pahor et al. [35] связывали повышенный риск желудочно-кишечных кровотечений у лиц пожилого возраста, по сравнению с больными АГ, леченными бета-блокаторами или ИАПФ, с антиагрегантным действием АК. Согласно данным, приводимым авторами, частота кровотечений была больше у больных, получавших коротко действующие АК. Однако результаты этого наблюдения также должны интерпретироваться с осторожностью. Нет сведений о длительности и деталях лечения, данных о том, что больные получали АК непосредственно перед желудочным кровотечением.

Установлено, что ионы Са играют существенную роль в процессах клеточной дифференциации и апоптоза или программируемой клеточной смерти. Апоптоз - составная часть эмбриогенеза, инволюции органов, защиты организма против аутоиммунных процессов, рака, ишемии и атеросклероза, он принимает участие в дегенеративных процессах при старении [32, 36, 37].

Теоретически, АК, влияя на апоптоз, могут снижать естественную устойчивость организма к росту и распространению опухолевых клеток, в связи с чем Pahor с соавт. [32] выдвинули предположение, что АК при длительном лечении могут увеличивать риск развития рака. Данными для такого предположения послужили результаты анализа лечения АГ госпитализированных больных пожилого возраста (средний возраст к началу наблюдения - 77.8 лет). Однако лишь незначительная часть пациентов получала АК в виде монотерапии, характер терапии оценивался однократно только в начале наблюдения, не учитывались изменения терапии в процессе лечения.

Поскольку больные с заболеваниями сердечно-сосудистой системы госпитализируются значительно чаще, чем лица без аналогичных заболеваний, вероятность выявления опухоли в стационарах значительно выше, чем в амбулаторных условиях. Наконец, у наблюдавшихся больных были диагностированы различные виды опухолей, имеющих различный патогенез, что не позволяет однозначно оценивать применение АК как триггерный механизм канцерогенеза. Проведенные в последние годы эпидемиологические исследования Olsen [38] и данные кооперативного исследования STEPHY-II [39] также показали, что применение АК в течение трех лет не увеличивало риск развития опухолей у пожилых людей.

Большой клинический опыт многоцентровых исследований подтверждает отсутствие тяжелых осложнений при многомесячном использовании длительно действующих дигидропиридинов и АК, урежающих ЧСС [40, 41, 21]. Что касается дигидропиридинов короткого действия, то, несмотря на критическое отношение к результатам мета-анализа Furberg с соавт. [31], общепринятым в настоящее время является представление, что коринфар короткого действия при использовании в больших дозах (более 60 мг в сут) может приводить к ухудшению течения ИБС, и по возможности должен заменяться препаратами с длительным периодом полужизни.

В опытах на животных была установлена эмбриотоксичность дилтиазема и большинства АК дигидропиридинового ряда. При длительной терапии дилтиаземом, нифедипином и фелодипином в ранние сроки беременности описаны случаи внутриутробной гибели плода и аномалии развития скелета у новорожденных. Поэтому дилтиазем и все дигидропиридиновые производные первого и второго поколения противопоказаны в любые сроки беременности [42, 43].

В то же время верапамил и амлодипин в эксперименте и клинических испытаниях не оказывали неблагоприятного влияния на плод [44], однако опыт их использования у беременных недостаточно велик, чтобы можно было рекомендовать эти препараты для широкого применения. Во всяком случае беременность не относится к абсолютным противопоказаниям для назначения амлодипина и верапамила, однако по возможности следует избегать их применения в первом триместре беременности.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, антагонисты кальция являются гетерогенной группой соединений, обладающих разнообразными фармакологическими эффектами, благодаря чему они относятся к наиболее распространенным препаратам при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Различия в свойствах препаратов и их особенности должны учитываться при их назначении больным с различными патологическими состояниями. При длительной терапии отдается предпочтение препаратам пролонгированного действия, так как они обладают менее выраженными побочными эффектами. Показания к применению различных антагонистов кальция каждой из групп представлены в таблице 1.

Показания к применению антагонистов кальция

Дилтиазем и верапамил урежают ЧСС при фибрилляции предсердий, используются при суправентрикулярных пароксизмальных тахикардиях

Читайте также: