Бензодиазепины при эпилепсии у детей. Карбамазепин

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Карбамазепин

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил) 960 мкг, крахмал картофельный 96.64 мг, повидон К30 14.4 мг, полисорбат 80 1.6 мг, тальк 3.2 мг, магния стеарат 3.2 мг.

10 шт. - упаковки ячейковые контурные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (5) - пачки картонные.
10 шт. - упаковки ячейковые контурные (10) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоэпилептическое средство (производное дибензазепина), оказывающее также нормотимическое, антиманиакальное, антидиуретическое (у больных с несахарным диабетом) и анальгезирующее (у больных с невралгией) действие.

Механизм действия связан с блокадой потенциал зависимых Na+-каналов, что приводит к стабилизации мембраны нейронов, ингибированию возникновения серийных разрядов нейронов и снижению синаптического проведения импульсов. Предотвращает повторное образование Na+-зависимых потенциалов действия в деполяризованных нейронах. Снижает высвобождение возбуждающей нейромедиаторной аминокислоты глутамата, повышает сниженный судорожный порог и т.о. уменьшает риск развития эпилептического приступа. Увеличивает проводимость для К+, модулирует потенциалзависимые Са2+-каналы, что также может обусловить противосудорожное действие препарата. Корректирует эпилептические изменения личности и, в конечном счете, повышает коммуникабельность больных, способствует их социальной реабилитации. Может назначаться в качестве основного терапевтического лекарственного средства и в сочетании с др. противосудорожными лекарственными средствами. Эффективен при фокальных (парциальных) эпилептических приступах (простых и комплексных), сопровождающихся или не сопровождающихся вторичной генерализацией, при генерализованных тонико-клонических эпилептических приступах, а также при комбинации указанных типов (обычно неэффективен при малых приступах - petit mal, абсансах и миоклонических приступах).

У пациентов с эпилепсией (в особенности у детей и подростков) отмечено положительное влияние на симптомы тревожности и депрессии, а также снижение раздражительности и агрессивности. Влияние на когнитивную функцию и психомоторные показатели зависит от дозы и весьма вариабельно.

У больных несахарным диабетом приводит к быстрой компенсации водного баланса, снижает диурез и чувство жажды.

Антипсихотическое (антиманиакальное) действие развивается через 7-10 дней, может быть обусловлено угнетением метаболизма допамина и норадреналина.

Фармакокинетика

Абсорбция - медленная, но достаточно полная (прием пищи не влияет на скорость и степень всасывания). После однократного приема C max достигается через 12 ч. Равновесные концентрации препарата в плазме достигаются через 1-2 недели.

Концентрации карбамазепин-10,11-эпоксида (фармакологически активного метаболита) составляют около 30% от концентрации карбамазепина. Связь с белками плазмы у детей - 55-59%, у взрослых - 70-80%. В спинномозговой жидкости (далее СМЖ) и слюне создаются концентрации пропорционально количеству несвязанного с белками активного вещества (20-30%). Проникает через плацентарный барьер. Концентрация в грудном молоке составляет 25-60% от таковой в плазме. Метаболизируется в печени, преимущественно по эпоксидному пути с образованием главных метаболитов: активного - карбамазепин-10,11-эпоксида и неактивного конъюгата с глюкуроновой кислотой. Образуется также и малоактивный метаболит 9-гидрокси-метил-10-карбамоилакридан. Может индуцировать собственный метаболизм. Концентрация карбамазепина-10,11-эпоксида составляет 30% от концентрации карбамазепина. T 1/2 разового приема 25-65 ч (в среднем около 36 ч), после повторного приема - 12-24 ч. У пациентов, получающих дополнительно другие противосудорожные препараты T 1/2 в среднем 9-10 ч. Выводится в виде неактивных метаболитов с мочой (70%) и калом (30%). Нет данных о том, что фармакокинетика карбамазепина меняется у пациентов пожилого возраста. Данных по фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушениями функции почек или печени пока недостаточно.

Показания препарата Карбамазепин

Эпилепсия (исключая абсансы, миоклонические или вялые припадки) - парциальные приступы со сложной и простой симптоматикой, первично и вторично генерализованные формы приступов с тоникоклоническими судорогами, смешанные формы приступов (монотерапия или в сочетании с другими противосудорожными препаратами); идиопатическая невралгия тройничного нерва, невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе, идиопатическая языкоглоточная невралгия, алкогольный абстинентный синдром, лечение аффективных расстройств, полидипсия и полиурия при несахарном диабете, болевой синдром при диабетической полинейропатии.

Профилактика фазнопротекающих аффективных нарушений (маниакально-депрессивный психоз, шизоаффективные расстройства и т.п.).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
F10.3	Абстинентное состояние
F25	Шизоаффективные расстройства
F31	Биполярное аффективное расстройство
G40	Эпилепсия
G50.0	Невралгия тройничного нерва
G52.1	Поражения языкоглоточного нерва
G63.2	Диабетическая полиневропатия
N25.1	Нефрогенный несахарный диабет

Режим дозирования

Внутрь, вне зависимости от приема пищи, вместе с небольшим количеством жидкости.

Эпилепсия. В тех случаях, когда это возможно, карбамазепин следует назначать в виде монотерапии. Лечение начинают с применения небольшой суточной дозы, которую в последующем медленно повышают до достижения оптимального эффекта.

Присоединение карбамазепина к уже проводящейся противоэпилептической терапии следует проводить постепенно, при этом дозы применяемых лекарственные средства не меняют или, при необходимости корректируют.

Для взрослых начальная доза составляет 100-200 мг 1-2 раза в день. Затем дозу медленно повышают до достижения оптимального лечебного эффекта (обычно 400 мг 2-3 раза в день, максимально - 1.6-2 г/сут.).

Детям от 3 лет - в начальной дозе 20-60 мг/сут., постепенно повышая на 20-60 мг через день.

У детей старше 3 лет - в начальной дозе 100 мг/сут., дозу повышают постепенно, каждую неделю на 100 мг. Поддерживающие дозы: 10-20 мг/кг в сут. (в несколько приемов): для 4-5 лет - 200-400 мг (в 1-2 приема), 6-10 лет - 400-600 мг (в 2-3 приема), для 11-15 лет - 600-1000 мг (в 2-3 приема).

При невралгии тройничного нерва в первый день назначают 200-400 мг/сут., постепенно повышают не более чем на 200 мг/сут. вплоть до прекращения болей (в среднем 400-800 мг/сут), а затем уменьшают до минимальной эффективной дозы.

При болевом синдроме нейрогенного генеза начальная доза - 100 мг 2 раза в сут. в первый день, затем дозу увеличивают не более чем на 200 мг/сут., при необходимости повышая ее на 100 мг каждые 12 ч до ослабления болей. Поддерживающая доза - 200-1200 мг/сут. в несколько приемов.

При лечении больных пожилого возраста и больных с повышенной чувствительностью начальная доза - 100 мг 2 раза в день.

Синдром алкогольной абстиненции : средняя доза - 200 мг 3 раза в день; в тяжелых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить до 400 мг 3 раза в день. В начале лечения при тяжелых явлениях абстиненции рекомендуется назначать в сочетании с седативно-снотворными лекарственными средствами (клометиазол, хлордиазепоксид).

Несахарный диабет : средняя доза для взрослых - 200 мг 2-3 раза в день. У детей доза должна быть уменьшена в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.

Диабетическая невропатия, сопровождающаяся болями : средняя доза - 200 мг 2-4 раза в день. При профилактике рецидивов аффективных и шизоаффективных психозов - 600 мг/сут. в 3-4 приема.

При острых маниакальных состояниях и аффективных (биполярных) расстройствах суточные дозы - 400-1600 мг. Средняя суточная доза - 400-600 мг (в 2-3 приема). При остром маниакальном состоянии дозу повышают быстро, при поддерживающей терапии аффективных расстройствах - постепенно (для улучшения переносимости).

Побочное действие

Со стороны центральной нервной системы: головокружение, атаксия, сонливость, общая слабость, головная боль, парез аккомодации, тремор, тики, нистагм, орофациальная дискинезия, глазодвигательные нарушения, дизартрия, хореоатетоидные расстройства, периферический неврит, парестезии, мышечная слабость и парез.

Со стороны психической сферы: галлюцинации, депрессия, потеря аппетита, беспокойство, агрессивное поведение, возбуждение, дезориентация, активация психоза. Аллергические реакции: крапивница, эксфолиативный дерматит, эритродермия, волчаночноподобный синдром, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, фоточувствительность, мультиформная и узловатая эритема. Возможны муль-тиорганные реакции гиперчувствительности замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, признаками, напоминающими лимфому, артралгиями, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и измененными покаг зателями функции печени (указанные проявления встречаются в различных комбинациях). Могут также вовлекаться и другие органы (например, легкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка). Очень редко - асептический менингит с миоклонусом, анафилактическая реакция, ангионевротический отек, реакции гиперчувствительности со стороны легких, характеризующиеся лихорадкой, одышкой, пневмонитом или пневмонией.

Со стороны органов кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, лейкоцитоз, лимфаденопатия; агранулоцитоз, апластическая анемия, истинная эритроци-тарная аплазия, мегалобластическая анемия, острая перемежающаяся порфирия, ретику-лоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы (далее ЖКТ): тошнота, рвота, сухость во рту, диарея или запор, боль в животе, глоссит, стоматит, панкреатит.

Со стороны печени: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (обычно не имеет клинического значения), повышение активности щелочной фосфатазы и "печеночных" трансаминаз, гепатит (гранулематозный, холестатического, паренхиматозного (ге-патоцеллюлярного) или смешанного типа); печеночная недостаточность.

Со стороны сердечно-сосудистой системы (далее ССС): нарушения внутрисердечной проводимости; снижение или повышение артериального давления; брадикардия, аритмии, атриовентрикулярная блокада с обмороками, коллапс, усугубление или развитие застойной сердечной недостаточности, обострение ишемической болезни сердца (в т.ч. появление или учащение приступов стенокардии), тромбофлебит, тромбоэмболический синдром.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: отеки, увеличение массы тела, гипонатриемия, повышение уровня пролактина (может сопровождаться галактореей и гинекомастией); снижение уровня L-тироксина (свободного Т4, ТЗ) и повышение уровня тиреотропного гормона (ТТГ) (обычно не сопровождается клиническими проявлениями), нарушения кальциево-фосфорного обмена в костной ткани (снижение концентрации Са2+ и 25-ОН-холекальциферола в плазме крови); остеомаляция; гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Со стороны мочеполовой системы: интерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушение функции почек (альбуминурия, гематурия, олигурия, повышение мочевины/азотемия), учащенное мочеиспускание, задержка мочи, расстройства половой функции/импотенция.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия или судороги.

Со стороны органов чувств: нарушения вкусовых ощущений, помутнение хрусталика, конъюнктивит; гипер- или гипоакузия, изменения восприятия высоты звука.

Прочие: нарушения пигментации кожи, пурпура, акне, потливость, алопеция.

Противопоказания к применению

Гиперчувствительность к карбамазепину и сходным в химическом отношении лекарственным препаратам (трициклические антидепрессанты) или к любому другому компоненту препарата, острая перемежающаяся порфирия (в т.ч. в анамнезе), одновременный прием ингибиторов моноаминоксидазы (далее ингибиторы МАО) и в течение 2 недель после их отмены, нарушение костномозгового кроветворения, атриовентрикулярная блокада, беременность и период лактации.

С осторожностью. Гипонатриемия разведения, пожилой возраст, прием алкоголя, угнетение костномозгового кроветворения на фоне приема медикаментов (в анамнезе); гиперплазия предстательной железы, повышение внутриглазного давления, выраженная сердечная недостаточность, печеночная недостаточность, хроническая почечная недостаточность.

Применение при беременности и кормлении грудью

При наступлении беременности (при решении вопроса о назначении карбамазепина в период беременности) необходимо тщательно сопоставить ожидаемые преимущества терапии и возможные ее осложнения, особенно в первые 3 месяца беременности. Известно, что дети, рождающиеся у матерей с эпилепсией, предрасположены к нарушениям внутриутробного развития, включая пороки развития.

Противоэпилептические лекарственные средства усиливают дефицит фолиевой кислоты, часто наблюдающийся во время беременности, что может способствовать увеличению частоты врожденных дефектов у детей (до и во время беременности рекомендуется дополнительный прием фолиевой кислоты). С целью профилактики повышенной кровоточивости у новорожденных женщинам в последние недели беременности, а также новорожденным рекомендуется назначать витамин К1. Карбамазепин проникает в грудное молоко, следует сопоставить преимущества и возможные нежелательные последствия грудного вскармливания в условиях продолжающейся терапии. Матери, принимающие карбамазепин, могут кормить своих детей грудью при условии, что за ребенком будет установлено наблюдение в отношении развития возможных побочных реакций (например, выраженной сонливости, аллергических кожных реакций).

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Применение у детей

Применение у пожилых пациентов

Особые указания

Перед началом лечения необходимо провести общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов, ретикулоцитов), общий анализ мочи, определить уровень железа, концентрации электролитов и мочевины в сыворотке крови. Впоследствии эти показатели следует контролировать в течение первого месяца лечения еженедельно, а затем - ежемесячно. При назначении пациентам с повышенным внутриглазным давлением необходим его периодический контроль. Непрогрессирующая асимптоматическая лейкопения не требует отмены, однако, лечение следует прекратить при появлении прогрессирующей лейкопении или лейкопении, сопровождающейся клиническими симптомами инфекционного заболевания.

Сведения о возможном влиянии лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Передозировка

Симптомы: угнетение дыхания, гиперрефлексия сменяющаяся на гипорефлексию, гипотермия, угнетение моторики ЖКТ, усиление выраженности побочных эффектов.

Лечение: специфический антидот отсутствует. Промывание желудка, назначение активированного угля (поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию на 2-3 сут. и повторному появлению симптомов интоксикации), симптоматическая терапия. Неэффективны форсированный диурез, гемодиализ и перитонеальный диализ (диализ показан при сочетании тяжелого отравления и почечной недостаточности). У детей может возникнуть потребность в обменном переливании крови. Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах.

Лекарственное взаимодействие

Карбамазепин усиливает активность микросомальных ферментов печени и может снижать эффективность препаратов, метаболизирующихся в печени. Одновременное назначение карбамазепина с ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению его концентрации в плазме крови. Совместное применение с индукторами CYP3A4 может привести к ускорению метаболизма карбамазепина и снижению его концентрации в плазме крови, напротив, их отмена может снижать скорость биотрансформации карбамазепина и приводить к повышению его концентрации.

Условия хранения препарата Карбамазепин

Препарат хранить в сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.

Карбамазепин: перспективы «золотого стандарта»

Эпилепсия является тяжелым распространенным заболеванием, лечение которого является симптоматическим: противосудорожные препараты способны прекратить припадки или уменьшить их частоту но средства профилактики и излечения эпилепсии нет. Раскрытие генетических, клеточных и молекулярных механизмов повышенной нейронной возбудимости позволяет расширить номенклатуру противосудорожных средств. Большинство препаратов, открытых до 1965 г., химически родственны фенобарбиталу - первому синтезированному органическому веществу с противосудорожным эффектом (Hauptmann, 1912). К ним относятся гидантоины, оксазолидиндионы и сукцинимиды. Позже появились многочисленные противосудорожные средства разнообразной химической природы: бензодиазепины, иминостилбены (карбамазепин), карбоновые кислоты с разветвленной цепью (вальпроевая кислота), фенилтриазины (ламотриджин), циклические аналоги ГАМК (габапентин), сулфаматзамещенные моносахариды (топирамат) и т. д. К сожалению, существующие средства не удовлетворяют требованиям идеального противосудорожного препарата, который бы помогал всем больным и не вызывал осложнений. Спектр их побочных эффектов очень широк по характеру и тяжести - от легких неврологических расстройств до смертельной апластической анемии и печеночной недостаточности. Задача врача - подобрать для конкретного больного препарат (или их сочетание), в наибольшей степени предупреждающий припадки и дающий наименьшие побочные эффекты. Таким препаратом был и остается карбамазепин, наиболее известный в нашей стране под названием Финлепсин, предложенная в 90-х г. пролонгированная форма для лечения эпилепсии Финлепсин ретард (Finlepsin retard) позволяет снизить выраженность и частоте желательных побочных реакций, что дает возможность продолжать эффективную терапию тех 5-20% пациентов, которым приходится отменять препарат из-за осложнений [8].

Карбамазепин по строению близок к трициклическим антидепрессантам. Это производное иминостилбена с карбамильной группой в 5-м положении был впервые синтезирован Schindler и Geigy в 1953 г. Исследования, проведенные в 1950-60-х г. показали его высокую эффективность как антиконвульсанта. В начале 1960-х гг. Блом предложил применять карбамазепин при невралгии тройничного нерва. Сегодня карбамазепин признан препаратом первого выбора при лечении тонико-клонических и парциальных припадков, при детской эпилепсии с затылочными пароксизмами. Кроме того, препарат эффективно используется у лиц с поведенческими и психическими расстройствами, в т. ч. у лиц, не страдающих эпилепсией.

Известно, что рецидивы припадков соответствуют провалам концентрации, возникающим к концу интервала между приемами лекарства при недостаточной его дозе. Во избежание этих провалов врач вынужден назначать более высокую разовую дозу, которая в непосредственной близости к ее приему дает соответственно пик концентрации, с которым и связаны неприятные дозозависимые побочные эффекты в виде сонливости, головной боли, диплопии, тремора и др. Этих эффектов можно избежать при переходе на форм-Финлепсин ретард. Поступая в кровь более медленно, эта форма препарата позволяет избежать пиков концентрации, а следовательно, и побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард приводит к подавлению припадков; 12-часовое мониторирование показывает удержание уровня карбамазепина при лечении Финлепсином ретард в интервале 9-12 мг/л. Эта же особенность пролонгированной формы препарата позволяет принимать его в два приема: утренний и вечерний, что значительно улучшает самочувствие пациента, уменьшая его зависимость от приема препарата в период дневной активности. Особенно удобна для двухразового приема форма Финлепсин ретард, содержащая 400 мг карбамазепина в таблетке. С длительным удержанием терапевтической концентрации, очевидно, связана и высокая эффективность Финлепсина ретард в подавлении ночных припадков, возникновение которых в большой степени обусловлено длительностью интервала между приемами. Лечение карбамазепином (как и всяким противоэпилептическим препаратом) рекомендуется начинать постепенно, у взрослых со 100 мг на ночь с повышением дозы по 200 мг в одну-две недели до эффективной дозы. Для лучшей переносимости больших доз иногда на начальном этапе рекомендуется разделение на 3-4 приема. И естественно, при необходимости больших доз следует в особенности использовать пролонгированные формы препарата.

В ряде случаев отказ от препарата мотивируется неприемлемыми побочными эффектами, что, в первую очередь, обусловлено началом приема сразу с больших доз и вызывает основные симптомы со стороны центральной нервной системы и периферические аллергические эффекты. Кроме того, предупреждение пациента о том, что в начальном периоде могут наблюдаться небольшие побочные эффекты в виде сонливости, головокружения, атаксии и диплопии, которые в дальнейшем должны пройти, во всех случаях позволяет избежать отказ от терапии по поводу непереносимости. Осложнения, возникающие в начале лечения, со временем ослабевают, а периферические эффекты, такие как зуд в области голеней и тыла стоп в первые две недели, полностью прекращаются с переходом на форму ретард.

Преимущество применения ретардных форм карбамазепина по снижению нежелательных реакций иллюстрируют и данные многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого параллельного исследования (R.H. Weisler, et al.; 2005). Показано, что при монотерапии карбамазепином в капсулах пролонгированного действия (ERC-CBZ) у 239 пациентов с маниакально-депрессивным синдромом, в начальной дозе 200 мг 2 раза в день, а затем при необходимости повышенная до 1600 мг в день, улучшение наблюдалось на 7-й день терапии. Эффективность терапии оценивали по шкалам Young Mania Rating Scale (YMRS), Clinical Global Impressions scale (CGI) и Hamilton Rating Scale for Depression. Исследование проводили с 23 июля 2002 г. по 1 апреля 2003 г. Среди нежелательных побочных реакций были отмечены головокружение(39,3%), сонливость (30,3%), и тошнота (23,8%). У пациентов, получавших ERC-CBZ, наблюдалось повышение содержания общего холестерина, причем увеличивалось содержание и холестерина липопротеидов низкой плотности, и липопротеидов высокой плотности.

По данным О.В. Воробьевой (2001), обобщающим трехлетний клинический опыт применения ретардных форм Финлепсина у 34 больных парциальной эпилепсией, ранее использовавших стандартные формы этого препарата, полный контроль приступов был достигнут в половине случаев. В этом исследовании с целью оптимизации терапии было предпринято следующее:

переход на монотерапию карбамазепином;
при необходимости увеличение суточной дозы;
переход на ретардные формы препарата.

При увеличении дозы более 1400 мг у 6 пациентов возникли побочные эффекты, которые регрессировали у 5 пациентов при переходе на прием Финлепсина ретард. В результате оптимизации терапии у 18 (53%) пациентов был достигнут полный контроль припадков, у 11 (32%) на 50% и более снизилась их частота. Снижение частоты припадков при переходе на ретардную форму карбамазепина в большей степени касалось ночных (на 63%), чем дневных (на 34%) эпилептических приступов.

Сравнительный анализ терапевтической эффективности Финлепсина и его ретардной формы выявил определенные фармакологические преимущества Финлепсина ретард (табл.1, С.А. Громов, 2000).

Таблица 1. Эффективность лечения Финлепсином ретард больных с разными видами эпилептических припадков (n = 60) Громов С.А., 2000

Приступы	Всего приступов	Суточная доза, мг	Политерапия	Монотерапия	Терапевтический эффект
Приступы	Всего приступов	Суточная доза, мг	Политерапия	Монотерапия	+++	++	+
Парциальные простые и сложные	42	400-600	20	22	34 (83,3)	8 (16,7)	-
Генерализованные тонико-клонические	28	600-1200	14	14	22 (78,6)	6 (21,4)	-
Абсансы сложные	30	600-1200	18	12	26 (90,0)	4 (10,0)	-
Абсансы простые	6	600-1200	4	2	2 (33,3)	4 (66,7)	-
Изолированные ауры	14	200-400	8	6	14 (100,0)	-	-

Примечание. Поскольку у некоторых пациентов приступы были полиморфными, их общее число превышает число больных.

Из табл. 2 следует, что лучшие результаты при использовании меньших доз получены у больных симптоматической, обычно височной, эпилепсией. Следует заметить, что применение у 43,4% больных политерапии обеспечивало сохранение высокой эффективности лечения при значительном снижении его стоимости.

Таблица 2. Эффективность Финлепсина ретард при лечении больных с разными формами эпилепсии

Форма эпилепсии	Число больных	Политерапия	Монотерапия	Суточная доза, мг	Терапевтический эффект
Форма эпилепсии	Число больных	Политерапия	Монотерапия	Суточная доза, мг	+++	++	+
Симптоматическая	40	12 (20,0%)	28 (46,6%)	200-1200	34 (80,5)	6 (19,5)	-
Kриптогенная	18	12 2 (3,4%)	6 (10,0%)	600-1200	14 (77,7)	4 (22,3)	-
Идиопатическая	2	2 (3,4%)	-	600-1600	-	2 (100,0)	-
Всего	60	26 (43,4%)	34 (56,6%)	48 (80,0)	12 (20,0)

Определение уровня Финлепсина ретард в сыворотке крови показало, что при суточной дозе 200 мг его концентрация в крови была ниже терапевтической, а при дозах 400-800 мг находилась в границах «терапевтического коридора» - 4,7 мг/л.

Заключение

Таким образом, карбамазепин (Финлепсин) относится к препаратам первого выбора при наиболее часто встречающихся типах парциальных и генерализованных припадков и подавляющего большинства эпилепсии у молодых и взрослых пациентов, особенно наиболее трудно курабельных симптоматических и криптогенных. В подавляющем большинстве случаев (70-85%) он эффективен в монотерапии, что соответствует «золотому стандарту» лечения эпилепсии, а при необходимости хорошо комбинируется с другим препаратом первого выбора - вальпроатом, показывая хорошие фармакодинамические свойства. Помимо подавления эпилептических припадков, карбамазепин (Финлепсин) характеризует положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Эти эффекты обусловлены тем, что карбамазепин подавляет межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. Пролонгированная форма карбамазепина - Финлепсин ретард снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости. Корреляция определенных ЭЭГ параметров с эффектами карбамазепина обеспечивает возможность эффективного контроля хода лечения этим препаратом. Важнейшей позитивной характеристикой пролонгированной формы Финлепсина является значительно меньшая вероятность и тяжесть развития неблагоприятных побочных эффектов, что обеспечивает максимальную приемлемость препарата для пациента и практически сводит к минимуму отказы от терапии.

Карбамазепин в лечении эпилепсии

Одним из основных противоэпилептических средств в современном лечении эпилепсии является карбамазепин - производное иминостильбена с карбамильной группой в 6-м положении, которая в основном определяет его противосудорожный эффект. Его структурная формула - 5-карбамил-5-Н-дибензазепин - близка к трициклическим антидепрессантам.

Механизмы действия карбамазепина

Карбамазепин в процессе метаболизма продуцирует карбамазепин-эпоксид, обладающий теми же свойствами, что и исходный продукт, и обеспечивает даже при применении обычных форм существенное пролонгирование противоэпилептического действия. В экспериментах препарат эффективно подавляет судороги на максимальный электрошок, на уровне одиночных нейронов он подавляет высокочастотную разрядную активность, усиливает инактивацию зависимых от напряжения Na+-каналов и задерживает восстановление их активности. Кроме того, карбамазепин снижает проводимость Ca2+-каналов, влияет на синаптическую передачу, частично блокируя действие аспартата и глутамата, тормозит захват катехоламинов в выcоких концентрациях, усиливает ГАМК-эргическое торможение [1]. Очевидно, такое многообразие нейрофармакодинамических эффектов обусловливает комплексное позитивное действие карбамазепина, обеспечивающее не только эффективное подавление эпилептических припадков, но и хороший тимолептический эффект, устранение поведенческих и психических расстройств, сопутствующих эпилепсии [2]. Основные характеристики препарата приведены в таблице 1.

В России, по меньшей мере с 70-х годов, основной формой карбамазепина в лечении эпилепсии являлся и является Финлепсин (Finlepsin), с 90-х годов все более заменяемый его пролонгированной формой Финлепсин ретард (Finlepsin retard). Обусловлено это тем, что препарат высоко эффективен в лечении как парциальных, так и генерализованных форм, особенно криптогенных и симптоматических, нередко резистентных к другим препаратам [4,5]. Ниже приводится обобщенная оценка основных аспектов применения карбамазепина, по данным собственного опыта и литературы.

Показания к применению

С самого начала его применения карбамазепин (Финлепсин) зарекомендовал себя как препарат первого выбора при простых и комплексных припадках без генерализации и с генерализацией. По данным большинства исследователей, при криптогенных и симптоматических формах, связанных с локализацией эпилепсий, составляющих около 50% всех случаев эпилепсии, карбамазепин в монотерапии эффективен в 75-85% случаев, причем приблизительно у половины достигается полное прекращение припадков 4. Не уступая в эффективности фенитоину, фенобарбиталу и вальпроату, карбамазепин дает достоверно меньше побочных эффектов, в связи с чем обеспечивается лучшее качество жизни, переносимость и реже возникает потребность в смене препарата [2, 5]. По нашему опыту, карбамазепин эффективен в отношении симптоматической и криптогенной затылочно-долевой эпилепсии и при припадках по типу психомоторных автоматизмов. Переход на монотерапию пролонгированной формой карбамазепина (Финлепсин ретард) позволяет предотвратить у больных возникновение опасного психотического постприпадочного поведения, наблюдавшегося в предшествующий период лечения фенобарбиталом, бензоналом, гексамидином, особенно в политерапии.

Равно эффективным карбамазепин (Финлепсин) оказывается и при первично генерализованных тонико-клонических припадках с потерей сознания (grand mal) [5]. По нашим данным, неуспешность лечения карбамазепином больших тонико-клонических припадков в большинстве случаев объясняется использованием политерапии и, главным образом, его недостаточной дозировкой [6]. С сожалением следует отметить, что в 70% случаев обращений по поводу неэффективного лечения эпилепсии карбамазепином неэффективность объяснялась заведомо недостаточными дозами препарата, не достигавшими нижней рекомендуемой дозы на килограмм веса (см. табл.1). Как правило, эти же больные получали одновременно достаточно большие дозы фенобарбитала, который, вызывая индукцию ферментов печени, приводил к дополнительному снижению уровня карбамазепина в плазме ниже терапевтического. В 80% указанных случаев переход на монотерапию карбамазепином (Финлепсином) и доведение дозы до терапевтической, исходя из рекомендуемой на кг веса тела, позволил добиться значительного улучшения с ремиссией в год и более у 60%.

Подавляющее большинство случаев, в которых приходилось отказываться от карбамазепина в пользу препарата другой фармакологической группы, было связано с изначальным заведомо неправильным выбором препарата. Как указывается рядом авторов, а также в аннотациях к препаратам карбамазепина, его нецелесообразно применять при миоклонических и атонических формах припадков и при абсансах [2, 7]. Впрочем, эта особенность карбамазепина не отличает его кардинально от большинства применяемых в настоящее время противоэпилептических препаратов, которые в определенном проценте случаев дают ухудшение, но подчеркивает необходимость тщательного соблюдения правила выбора препаратов в соответствии с формой эпилепсии. Помимо указанных типов припадков, карбамазепин следует с осторожностью применять при детской доброкачественной эпилепсии с центротемпоральными спайками и эпилепсии с постоянными комплексами спайк-волна в медленно-волновом сне [2]. С другой стороны, при детской эпилепсии с затылочными пароксизмами с поздним началом карбамазепин является препаратом первого выбора и дает в большинстве случаев превосходный результат. Хотя карбамазепин не рекомендуют применять при инфантильных спазмах, по нашим данным, его назначение показано младенцам на втором году жизни, у которых помимо инфантильных спазмов, отмечаются припадки с парциальным компонентом [8].

Следует сказать, что практически все случаи, при которых карбамазепин не показан, относятся к младенческим и детским идиопатическим и криптогенным формам эпилепсии. В отличие от этого, практически все симптоматические и криптогенные, а также идиопатическая эпилепсии с большими тонико-клоническими припадками пробуждения у пациентов старше 15 лет успешно лечатся карбамазепином [9].

Как уже указывалось выше, карбамазепин (Финлепсин), помимо подавления припадков, оказывает положительный эффект в отношении настроения, нормализации процессов мышления и коммуникации, социального функционирования. Выраженный психотропный эффект карбамазепина делает особенно показанным переход на лечение Финлепсином, особенно в пролонгированной форме, у пациентов с депрессией, галлюцинаторными и поведенческими расстройствами [7, 9]. Препарат эффективен также в качестве симптоматического лечения пациентов с пароксизмальными поведенческими нарушениями неэпилептической природы, в частности, детей с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, которые нередко попадают на прием к эпилептологу с входным диагнозом “эписиндром”, но по снятии эпилептического диагноза по своему состоянию требуют определенной помощи. В этих случаях назначение небольших доз (обычно 300-400 мг/сутки) на период 2-6 мес оказывает хороший эффект в отношении поведения и школьной адаптации.

Особо следует подчеркнуть, что, по данным ряда исследований, замена препарата торговой марки Финлепсин на другие формы карбамазепина увеличивает частоту эпилептических припадков вследствие снижения концентрации карбамазепина в сыворотке крови при замене препарата. Таким образом, несмотря на более высокую розничную цену, Финлепсин является препаратом выбора.

Режим дозирования

Как уже указывалось, в большинстве случаев неэффективность лечения обусловлена несоблюдением рекомендуемых доз препарата. Карбамазепин можно назначать взрослым из расчета до 20 мг/кг и детям 30 мг/кг. При внимательном наблюдении за пациентом и под контролем лабораторных данных (в основном гемо- и гепатологических) суточная доза для взрослых может достигать 2000 мг без значительных побочных эффектов. Поэтому при лечении Финлепсином (карбамазепином) не следует преждевременно ставить вопрос о назначении дополнительного противосудорожного препарата или замены его до тех пор, пока не достигнута верхняя допустимая суточная доза. Если лечебный эффект не достигается, следует измерить уровень карбамазепина в плазме крови и скорректировать его в случае недостатка. Низкий уровень препарата в плазме может быть обусловлен неаккуратностью выполнения больным рекомендаций врача или же избыточной самоиндукцией ферментов печени под влиянием препарата и его разрушения. Побочные эффекты обычно не наблюдаются при уровне в плазме до 12-14 мг/л, поэтому под контролем уровня и клинической картины можно эффективно скорректировать дозу, поднимая ее в отдельных случаях до достаточно высоких значений [10]. Наш опыт, однако, показывает, что почти во всех случаях можно обойтись без измерений уровня препарата в плазме. Дело в том, что рецидивы припадков приурочены к провалам концентрации, возникающим к концу интервала между приемами лекарства при недостаточной его дозе. Во избежание этих провалов врач вынужден назначать более высокую разовую дозу, которая в непосредственной близости к ее приему дает соответственно пик концентрации, с которым и связаны неприятные дозозависимые побочные эффекты в виде сонливости, головной боли, двоения, тремора и др. Этих эффектов можно избежать при переходе на форму Финлепсин ретард. Поступая в кровь более замедленно, эта форма препарата позволяет избежать пиков концентрации а ,следовательно, и побочных эффектов. Удерживая без провалов терапевтическую концентрацию до следующего приема, форма ретард приводит к подавлению припадков [3, 4]. 12-часовое мониторирование показывает удержание уровня карбамазепина при лечении Финлепсином ретард в хорошем интервале 9-12 мг/л. Эта же особенность пролонгированной формы препарата позволяет принимать его в двух дозах: утренней и вечерней, что значительно улучшает самочувствие пациента, уменьшая его зависимость от заботы о приеме препарата в период дневной активности. Особенно удобна для двухразового приема форма Финлепсин ретард, содержащая 400 мг карбамазепина в таблетке. Использование этой формы выгодно и с экономической точки зрения, поскольку единица веса препарата в форме 400, по проведенной нами оценке, для разных аптек в среднем в полтора раза дешевле, чем в форме 200. С длительным удержанием терапевтической концентрации, очевидно, связана и высокая эффективность Финлепсина ретард в подавлении ночных припадков, возникновение которых в большой степени обусловлено длительностью интервала между приемами [4]. Лечение карбамазепином (как и всяким противоэпилептическим препаратом) рекомендуется начинать постепенно, у взрослых со 100 мг на ночь с наращиванием шагами по 200 мг в 1-2 недели до эффективной дозы. Для лучшей переносимости больших доз иногда на начальном этапе рекомендуется разделение на 3-4 приема. И, естественно, при необходимости больших доз следует в особенности использовать пролонгированные формы препарата, которые могут даваться в два приема: утром и вечером.

Есть еще две области, где Финлепсин оказывается препаратом первого выбора при лечении эпилепсии. Первая касается ведения беременности у больной эпилепсией. Поскольку тератогенность препаратов в порядке убывания располагается следующим образом: 1) фенитоин, 2) вальпроат, 3) фенобарбитал, 4) карбамазепин, следует переводить больных в период беременности на пролонгированную форму карбамазепина [7, 12]. Второй областью применения Финлепсина является лечение больных с резистентными к фармакотерапии припадками. В настоящее время в качестве дополнительного метода весьма успешно используется кетогенная диета. Поскольку ряд противоэпилептических препаратов в связи с очень значительными метаболическими изменениями при этом лечении несовместимы с кетогенной диетой, препаратом первого выбора при таком лечении оказывается карбамазепин [13].

Побочное действие и лекарственное взаимодействие

В ряде случаев отказ от препарата мотивируется неприемлемыми побочными эффектами. По нашим данным, это в первую очередь обусловлено началом приема сразу с больших доз, что вызывает основные симптомы со стороны центральной нервной системы и периферические аллергические эффекты. Кроме того, предупреждение пациента о том, что в начальном периоде могут наблюдаться небольшие побочные эффекты в виде снижения бодрствования, сонливости, которые в дальнейшем должны пройти, во всех случаях позволило избежать отказа от терапии по поводу непереносимости. Из периферических эффектов отмечался в одном случае зуд в области голеней и тыла стоп в первые две недели, который полностью прекратился с переходом на форму ретард.

Следует отметить, что вероятные побочные эффекты карбамазепина возможно предсказать по результатам исследования электроэнцефалографии (ЭЭГ) - появление медленной активности является предиктором возможного ухудшения течения заболевания [2]. Однако, по нашим данным, у детей замедление ЭЭГ на начальном этапе лечения не является признаком негативных побочных явлений и, очевидно, отражает тормозные свойства препарата, что коррелирует, как правило, с прекращением и снижением тяжести припадков в этот период. Дальнейшее наблюдение показывает, что это замедление по истечении 1-2 месяцев не только исчезает, но наблюдается в случае успеха терапии уменьшение мощности медленной диффузной активности, особенно в лобных отделах, наблюдавшейся до лечения, что коррелирует и с улучшением социального функционирования ребенка [11].

Касаясь вопроса лекарственного взаимодействия, следует с сожалением отметить, что наиболее распространенной в России практикой, во всяком случае до последнего времени, являлось комбинирование фенобарбитала с карбамазепином. Эта комбинация неблагоприятна потому, что, являясь индукторами ферментов печени, оба эти препарата снижают уровни концентрации в плазме друг друга, а суммация седативного эффекта, присущего в особенности фенобарбиталу (являющемуся также действующим метаболитом гексамидина), вызывает неблагоприятные фармакодинамические симптомы со стороны центральной нервной системы.

Напротив, наш опыт вынужденной дуотерапии, показывает, что комбинация карбамазепина с вальпроатом весьма благоприятна. Фармакодинамически они действуют на разные механизмы мембранного и синаптического возбуждения, потенцируя и реально дополняя тем самым терапевтические эффекты друг друга. Кроме того, вальпроат, подавляя ферменты печени, приводит тем самым к увеличению концентрации карбамазепина в плазме, позволяя применять меньшие дозы с большим эффектом [3].

Таким образом, карбамазепин (Финлепсин) относится к препаратам первого выбора при наиболее часто встречающихся типах парциальных и генерализованных припадков и подавляющего большинства эпилепсий у молодых и взрослых пациентов, особенно наиболее трудно курабельных симптоматических и криптогенных. В подавляющем большинстве случаев (70-85%) он эффективен в монотерапии, что соответствует “золотому стандарту” лечения эпилепсии, а при необходимости хорошо комбинируется с другим препаратом первого выбора - вальпроатом, показывая хорошие фармакодинамические свойства. Помимо подавления эпилептических припадков, карбамазепин (Финлепсин) характеризует положительный эффект в отношении психических эмоциональных и познавательных функций. Эти эффекты обусловлены тем, что карбамазепин подавляет межприступную эпилептическую активность нейронов мозга, которая является главным фактором психических и поведенческих расстройств при эпилепсии. Пролонгированная форма Финлепсин ретард снижает число возможных осложнений терапии и вероятность непереносимости. Корреляция определенных ЭЭГ параметров с эффектами карбамазепина обеспечивает возможность эффективного контроля хода лечения этим препаратом. Важнейшей позитивной характеристикой Финлепсина является значительно меньшая вероятность и тяжесть развития неблагоприятных побочных эффектов, что обеспечивает максимальную приемлемость препарата для пациента и практически сводит к минимуму отказы от терапии.

Эволюция лечения эпилепсии: от карбамазепина к окскарбазепину

В статье представлена современная концепция антиэпилептической терапии в педиатрической практике. На примере окскарбазепина показаны преимущества так называемых новых антиэпилептических препаратов (АЭП) в лечении эпилепсии у детей по сравнению со стандартной терапией противосудорожными препаратами.

Оригинальный препарат окскарбазепин (Трилептал®, «Новартис», Швейцария) характеризуется высокой эффективностью и безопасностью и может быть рекомендован как в лечении парциальных эпилепсий с недавним началом (дебютом), так и при рефрактерных формах парциальной эпилепсии у детей начиная с возраста 1 месяц, а также при генерализованных тонико-клонических приступах с 2 лет.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: психоневрологические заболевания у детей, детская неврология, неврологическая патология у детей, эпилепсия, эпилепсия у детей, педиатрия, психоневрология

Около 50 млн людей во всем мире страдают эпилепсией. Чаще всего (у 60% пациентов) встречаются фокальные (парциальные) формы заболевания. Эпилепсия - самое распространенное заболевание среди хронических пароксизмальных нарушений церебральных функций в педиатрической практике [1]. Эпилепсия - гетерогенная группа хронических заболеваний, характеризующихся повторными эпизодами неконтролируемой нейронной активности, что проявляется периодическими, внезапно возникающими эпилептическими приступами разного характера. Целью лечения эпилепсии является полное купирование эпилептических приступов и предотвращение их развития, при невозможности полного купирования - снижение частоты количества приступов и улучшение качества жизни пациентов.

Медикаментозная терапия эпилепсии у пациентов всех возрастов регламентирована международными стандартами и клиническими рекомендациями, разработанными в соответствии с принципами доказательной медицины (англ. evidence-based medicine, EBM). Тем не менее в реальной клинической практике терапевтический ответ на применение того или иного антиэпилептического препарата (АЭП), а также уровень его концентрации в сыворотке крови могут сильно варьировать у разных пациентов. В этой связи именно понимание механизмов действия АЭП и других препаратов позволяет врачу добиваться максимального эффекта в терапии неврологических заболеваний, особенно у детей. Однако, несмотря на оптимизацию применения современных АЭП, более чем у 30% пациентов с эпилепсией не удается достичь ремиссии на фоне терапии АЭП [2, 3].

Классификация АЭП

Все противоэпилептические средства можно разделить на следующие условные группы:

старые противоэпилептические препараты (фенобарбитал, фенитоин);
базовые АЭП (карбамазепин, вальпроевая кислота и ее производные);
промежуточные препараты (сукцинимиды, бензодиазепины);
новые АЭП.

Среди новых АЭП представлены как абсолютно новые химические структуры (ламотриджин, топирамат, зонисамид и др.), так и производные уже применяющихся в клинической практике препаратов: окскарбазепин (второе поколение карбамазепина), леветирацетам (второе поколение пирацетама) и др. Создание второго поколения АЭП было нацелено на расширение спектра действия лекарственного средства (ЛС), повышение его эффективности, безопасности, переносимости и улучшение фармакокинетического профиля [4]. В этой связи актуальным представляется рассмотреть вопрос терапии эпилепсии новыми АЭП на примере препарата второго поколения окскарбазепина (Трилептал®).

Принципы фармакотерапии эпилепсии у детей

Выбор тактики терапии эпилепсии в педиатрической практике представляется довольно сложной задачей по причине большого числа синдромов детского возраста, а также высокой вариабельности фармакокинетики и фармакодинамики АЭП, что обусловлено возрастными особенностями детского организма. Тем не менее неврологи и эпилептологи придерживаются определенных принципов лечения заболевания. Одним из основных принципов терапии эпилепсии является инициация лечения в виде монотерапии препаратом первого ряда. Только в тех случаях, когда на фоне применения максимально допустимой дозы препарата первой линии в режиме монотерапии не отмечается положительного эффекта, осуществляется переход на препарат второго ряда. Если монотерапия альтернативным препаратом оказывается неэффективной, подбирается комбинация из двух, в крайнем случае трех, лекарственных средств. При этом обычно комбинируют АЭП с различными механизмами действия и фармакодинамикой.

Рекомендации по применению АЭП, представленные различными экспертными группами, существенно различаются. В рекомендациях Управления по контролю качества продуктов и лекарственных средств США (FDA) содержатся указания на инициализацию терапии эпилепсии фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, топираматом [5]. В детской неврологии рекомендуется начинать терапию фокальных приступов с вторичной генерализацией с карбамазепина или окскарбазепина. Так, в соответствии с рекомендациями Международной лиги по борьбе с эпилепсией (ILAE) у детей наиболее целесообразным считается назначение окскарбазепина в качестве начальной терапии впервые выявленных или ранее не леченных фокальных судорог с или без вторичной генерализации (уровень доказательности А). Показана эффективность окскарбазепина у детей и подростков в монотерапии фокальной эпилепсии, а также снижение частоты эпилептических приступов у детей с неконтролируемой эпилепсией по сравнению с исходным уровнем на 42-45% при фокальных простых и сложных и на 78% при вторично-генерализованных приступах [6, 7].

По данным M.M. Guerreiro и соавт. (1997), в монотерапии окскарбазепином полный контроль эпилептических приступов при фокальных эпилепсиях был достигнут у 60% пациентов [8]. В соответствии с рекомендациями Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE, 2012) окскарбазепин является препаратом первого ряда при генерализованных тонико-клонических судорогах (наряду с карбамазепином, ламотриджином и вальпроевой кислотой), при фокальных судорогах (наряду с карбамазепином, ламотриджином, леветирацетамом и вальпроевой кислотой), а также при эпилепсиях с генерализованными тонико-клоническими судорогами [9]. При подборе оптимальной дозы АЭП необходимо учитывать возрастные особенности пациентов: у больных педиатрического возраста (0-18 лет) наблюдается прямая корреляция фактического возраста ребенка с фармакокинетикой препарата. В частности, у новорожденных и детей первых лет жизни отмечается увеличение объема распределения АЭП. У детей в возрасте от 6 месяцев до 6 лет период полувыведения большинства АЭП снижен. Имея в виду содержание уровня белка в сыворотке крови, у новорожденных и младенцев для достижения в плазме концентрации препарата, аналогичной таковой у совершеннолетних пациентов, может потребоваться увеличение дозы АЭП, характеризующихся высокой связываемостью с белками (фенобарбитал, вальпроевая кислота) [10].

Кроме того, необходимо учитывать пути элиминации АЭП из организма (почечный или с задействованием печеночных ферментов). Это важно в том числе и потому, что уровень почечной фильтрации в различных возрастных периодах характеризуется различной активностью. Так, в периоде новорожденности ренальный кровоток, клубочковая фильтрация и тубулярная экскреция составляют порядка 25-30% от соответствующих показателей у совершеннолетних индивидов, а после 6-месячного возраста они достигают уровня 50-70% от таковых у взрослых, что требует изменения дозы используемых АЭП 14. Определенное значение в детской неврологии имеет фактор половой принадлежности пациента, страдающего эпилепсией. Так, для девочки-подростка желательно по возможности выбрать препарат, обладающий минимальной тератогенностью.

Важным фактором, влияющим на выбор антиэпилептической терапии, является наличие у пациента коморбидных состояний. В ряде случаев в зависимости от путей метаболизма и элиминации АЭП приходится снижать дозы препаратов у детей, страдающих почечной и/или печеночной недостаточностью, а также при наличии гипоальбуминемии (редукция дозы производится, в первую очередь, в отношении препаратов, имеющих высокую связываемость с белками). Необходимым условием безопасного лечения эпилепсии является учет путей метаболизма и взаимодействия АЭП. Биотрансформация лекарственных препаратов происходит в кишечнике и в печени при участии группы ферментов цитохрома Р450 [15]. Продукты метаболизма АЭП могут как активизировать ферментативную систему цитохрома Р450, так и, наоборот, ее угнетать. В результате ускорения биотрансформации другого ЛС терапевтический эффект препарата может оказаться недостаточным. Замедление биотрансформации ЛС способствует накоплению активных метаболитов в организме пациента и может вызвать нежелательное токсическое воздействие.

Как известно, к числу индукторов ферментов относятся карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал. Эти препараты индуцируют микросомальные ферменты печени и интенсифицируют биотрансформацию, в том числе собственную. Некоторые АЭП (фенитоин, вальпроевая кислота, карбамазепин) практически полностью связываются с белками крови. По этой причине другие лекарственные средства, включая противоэпилептические, могут их вытеснять из этой связи и повышать свободную концентрацию в плазме крови. Большинство АЭП обладают множественными путями метаболизма. Так, для вальпроевой кислоты характерны цитохром-P450-опосредованный и уридинглукуронилтрансферазный (UGT) пути метаболизма. Именно поэтому новорожденные, дети грудного, раннего и дошкольного возраста, а также младшие школьники, получающие лечение вальпроатами, нуждаются в дозах препарата, на 25-50% превышающих таковые у взрослых [16, 17].

Терапия эпилепсии у детей окскарбазепином

Окскарбазепин - кетодериват карбамазепина, который быстро и почти полностью метаболизируется в 10,11-дигидро-10-гидроксикарбазепин [18, 19]. Фармакологические свойства окскарбазепина определяются именно этим 10-моногидрокси-производным (МГП) [20, 21]. В отличие от карбамазепина, окскарбазепин не проходит через индуцируемый CYP3A4-опосредованный каскад оксидантного метаболизма. Наличие у окскарбазепина низкого уровня CYP-опосредованного метаболизма определяет его незначительное участие в реакциях лекарственного взаимодействия, следовательно, препарат не стимулирует аутоиндукцию. У окскарбазепина имеется низкий процент связывания с белками плазмы. Таким образом, преимущество окскарбазепина перед карбамазепином (препаратом первого поколения) заключается в отсутствии токсичных метаболитов (эпоксида). Этим обстоятельством объясняется и лучшая переносимость окскарбазепина по сравнению с его предшественником.

Окскарбазепин обладает линейной фармакокинетикой, что обусловливает прогнозируемый уровень препарата в плазме и позволяет отказаться от регулярного определения концентрации (фармакомониторинга). Окскарбазепин не является аутоиндуктором, а значит, не требуется корректировка дозы этого АЭП с течением времени (в отличие от карбамазепина). Окскарбазепин характеризуется длительным периодом полувыведения, что предполагает возможность двукратного приема препарата в течение суток. Учитывая терапевтический спектр применения препаратов карбамазепинового ряда (карбамазепина и окскарбазепина), относящихся к числу одних из наиболее широко применяемых АЭП в лечении фокальных форм эпилепсии, необходимо рассмотреть преимущества и недостатки этих препаратов в сравнительной характеристике, основываясь на данных доказательной медицины.

По мнению A.W. Wamil и соавт. (1994), различия в механизмах действия могут объяснить разницу в контроле эпилептических приступов на фоне применения окскарбазепина [22]. Основной вклад в противоэпилептическое действие карбамазепина вносит блокада потенциалзависимых натриевых каналов [23]. Карбамазепин также взаимодействует с другими каналами и рецепторами, включая ГАМК-рецепторы, К+-каналы, L-типы «высокопороговых» Ca2+-каналов и аденозинсвязывающие сайты в головном мозге 25. Окскарбазепин модулирует N- и P-типы Са2+-каналов, чем можно объяснить его ингибирующее действие на высвобождение нейротрансмиттеров [27]. A.F. Ambrosio и соавт. (1999) указывали, что карбамазепин не влияет на данные каналы [28]. Ранее не было отмечено значительных взаимодействий окскарбазепина с нейромедиаторами мозга или связывания с их рецепторами. В работе С.Р. Болдыревой и А.Ю. Ермакова (2010) показано, что эффективность карбамазепина при фокальных приступах у детей в возрасте до 1 года может быть недостаточно высокой [29]. Это обстоятельство подтверждает описанные ранее экспериментально-патогенетические данные, связанные с механизмом действия препарата и особенностями развития нейрональных рецепторов у детей. В этой связи отметим: окскарбазепин, механизм действия которого отличается от такового карбамазепина, рекомендован к применению у детей с возраста 1 месяца и является эффективным препаратом в этой возрастной категории.

В исследованиях, выполненных F. Donati и соавт. (2007), при сравнительном анализе действия, оказываемого окскарбазепином, карбамазепином или вальпроевой кислотой на когнитивные функции, было установлено: у детей и подростков с вновь диагностированной эпилепсией на фоне лечения окскарбазепином в течение 6 месяцев по сравнению со стандартной терапией противосудорожными препаратами не зафиксировано различий в исследуемых параметрах интеллекта и когнитивных функций [30]. Как указывают различные исследователи, препарат окскарбазепин хорошо переносится. Наиболее частыми побочными эффектами при терапии окскарбазепином были слабость и головная боль [30]. Применение окскарбазепина не приводило к развитию каких-либо серьезных нежелательных явлений и патологическим изменениям параметров, отражающих функции печени и почек [31]. Немаловажно, что окскарбазепин характеризуется положительным влиянием на когнитивную сферу больных, оказывая умеренное психостимулирующее действие. Этот аспект приобретает особое значение в свете концепции, поддерживаемой A.P. Aldenkamp и соавт. (2001, 2004, 2005), S.G. Uijl и соавт. (2009), J. Taylor и соавт. (2010) и другими эпилептологами, согласно которой лечение эпилепсии не может считаться адекватным, если оно нацелено исключительно на элиминацию или уменьшение числа эпилептических приступов и при этом игнорирует когнитивные аспекты болезни 35.

Таким образом, окскарбазепин (Трилептал®) прочно занял свое место в лечении эпилепсии у детей и совершеннолетних пациентов, став ценным дополнением широкого спектра антиэпилептических лекарственных средств. Об этом свидетельствуют публикации зарубежных и российских специалистов 41. В частности, в систематических обзорах H. Saconato и соавт. (2009) отмечают роль окскарбазепина в лечении фармакорезистентных форм эпилепсии [1]. В публикациях J.A. French и соавт. (2004), представляющих доклады подкомитета по стандартам качества, а также подкомитета по лекарственным средствам и технологии их оценки Американской академии неврологии (AAN) и Американского общества эпилепсии (AES), подчеркивается роль окскарбазепина как в лечении эпилепсии с недавним началом (дебютом), так и при рефрактерных (резистентных) формах эпилепсии [45, 46]. Применение этого нового АЭП позволяет не только добиться эффективного контроля над эпилептическими приступами, но и существенно улучшить качество жизни пациентов (в связи с хорошей переносимостью и малым числом побочных эффектов) 47. Знание принципов терапии эпилепсии, а также свойств препаратов, рекомендуемых при той или иной форме эпилепсии и различных типах приступов, механизмов действия и путей метаболизма препаратов, учет возможных нежелательных явлений и индивидуальных особенностей пациента - все это в совокупности позволяет оптимизировать лечение эпилепсии в детском возрасте и добиться максимального терапевтического эффекта.

Трилептал® (окскарбазепин)

Оригинальный препарат Окскарбазепин представлен в Российской Федерации под торговым названием Трилептал («Новартис», Швейцария). Трилептал выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, - по 150 и 600 мг, а также суспензии для приема внутрь - 60 мг/мл. Окскарбазепин может использоваться в виде монотерапии и в составе дополнительной терапии эпилепсии. Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 8-10 мг/кг/сут (в 2 приема), а средняя - 30 мг/кг/сут. Спектр показаний к применению окскарбазепина (в соответствии с инструкцией по применению препарата) включает лечение фокальных припадков с вторичной генерализацией или без нее, а также первично-генерализованных тонико-клонических припадков.

Читайте также: