Диагностика хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) - иммунофенотип клеток

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных В-лимфоцитов. Первичные места заболевания включают периферическую кровь, костный мозг, селезенку и лимфоузлы. Симптоматика заболевания может отсутствовать или проявляться лимфаденопатией, спленомегалией, гепатомегалией, утомляемостью, лихорадкой, ночными приливами, непреднамеренной потерей веса и чувством быстрого насыщения. Диагноз ставится на основании результатов проточной цитометрии и иммунофенотипирования периферической крови. Лечение откладывается до появления симптомов и, как правило, включает проведение химиотерапии и иммунотерапии. Тем не менее методы лечения прогрессируют, и схемы терапии первой линии могут включать в себя целевые агенты, такие как ингибиторы тирозинкиназы Брутона (Btk) и регуляторы апоптоза Bcl-2, с химиотерапией или без нее.

Хотя причина ХЛЛ неизвестна, в некоторых случаях отмечается семейный анамнез. ХЛЛ редко встречается в Японии и Китае и, судя по данным, частота заболеваемости не увеличивается у этнических японцев, живущих в Соединенных Штатах Америки, что также подтверждает важность генетических факторов. Наиболее распространен ХЛЛ у евреев из Восточной Европы.

Патофизиология ХЛЛ

Во время хронического лимфолейкоза CD5-положительные B-клетки подвергаются злокачественной трансформации. В-клетки непрерывно активируются путем приобретения мутаций, что приводит к моноклональному В-клеточному лимфоцитозу (MBL). Дальнейшее накопление генетических аномалий и последующая онкогенная трансформация моноклональных В-клеток приводит к развитию ХЛЛ. Лимфоциты сначала накапливаются в костном мозге, а затем распространяются в лимфатические узлы и другие лимфоидные ткани, в конечном итоге вызывая спленомегалию, гепатомегалию, а также системные проявления, такие как утомляемость, лихорадка, ночная потливость, чувство быстрого насыщения и необъяснимое снижение массы тела.

По мере прогрессирования ХЛЛ аномальный гемопоэз приводит к анемии, нейтропении, тромбоцитопении и снижению выработки иммуноглобулина. Гипогаммаглобулинемия может развиться у двух третей пациентов, повышая риск развития инфекционных осложнений. Пациенты имеют повышенную восприимчивость к аутоиммунным гемолитическим анемиям (с прямой положительной антиглобулиновой реакцией) и аутоиммунной тромбоцитопении.

ХЛЛ может прогрессировать в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, а также может трансформироваться в высоко дифференцированную неходжкинскую лимфому Неходжкинские лимфомы Неходжкинские лимфомы представляют собой гетерогенную группу заболеваний, развивающихся по причине злокачественной моноклональной пролиферации лимфоидных клеток в лимфоретикулярной ткани в лимфоузлах. Прочитайте дополнительные сведения

Симптомы и признаки ХЛЛ

На ранних стадиях часто протекает бессимптомно с незаметным появлением неспецифических симптомов (например, усталости, слабости, анорексии, потери веса, лихорадки и/или ночной потливости), которые могут побуждать к проведению диагностики. У более половины пациентов наблюдается лимфаденопатия. Она может быть локализованной (чаще всего поражены шейные и надключичные узлы) или генерализованной. Спленомегалия и гепатомегалия встречаются реже, чем лимфаденопатия. Поражение кожи (лейкоз кожи) встречается редко.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это злокачественная опухоль, произрастающая из малых В-лимфоцитов. Она характеризуется накоплением опухолевого клона клеток в костном мозге, лимфоидных тканях (лимфоузлы, селезенка) и крови. К этому же виду заболевания относится лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ). Биологически она идентична ХЛЛ, но отличается клинической картиной. При хроническом лейкозе поражается костный мозг, и, как следствие, в крови повышается уровень лимфоцитов, а при ЛМЛ в основном поражаются лимфатические узлы и селезенка. Содержание опухолевого клона в крови менее 5×10 9 /л.

Классификация ХЛЛ

Хронический лейкоз классифицируется по стадиям и по группам риска.

Стадия заболевания определяется на основании клинического обследования и результатах анализа крови:

Стадия А — уровень гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 × 10 9 /л, и поражено менее 3 областей лимфатических узлов.
Стадия В — уровень гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 × 10 9 /л, и поражено более 3 областей лимфатических узлов.
Стадия С уровень гемоглобина менее 100 г/л или уровень тромбоцитов менее 100 × 10 9 /л.

Классификация по группам риска

Для данной классификации был разработан международный прогностический индекс, учитывающий следующие параметры:

мутация TP53 (17p).
мутация IGHV.
Уровень β2-микроглобулина >3,5 мг/л.
Стадия B/С.
Возраст старше 65 лет.

Каждому из этих параметров присваивается определенное количество баллов, при их суммировании пациент определяется в одну из 4 групп риска:

0-1 балл — группа с низким риском прогрессирования.
2-3 балла — промежуточный риск прогрессирования.
4-6 баллов — высокий риск прогрессирования.
7-10 баллов — очень высокий риск прогрессирования.

Симптомы ХЛЛ

Первоначально заболевание протекает бессимптомно, каких-то четких жалоб нет, но отмечаются частые респираторные инфекции, потливость, слабость. Может наблюдаться некоторое увеличение лимфатических узлов. Иными словами, ничего конкретного. На этой стадии хронический лейкоз обнаруживают случайно, когда пациент сдает общий анализ крови по поводу рутинного обследования или при диагностике другого заболевания. При доброкачественном течении такое состояние может продолжаться годами, но потом неизбежно наступает прогрессирование и наступает развернутая стадия процесса.

При развернутой стадии заболевания пациенты предъявляют следующие жалобы:

Общая слабость.
Снижение работоспособности.
Ночная потливость.
Резкое похудение без особых причин.
Повышение температуры без признаков инфекции.
Лимфаденопатия.

Развернутая стадия сменяется терминальной. Здесь уже наблюдается истощение, выраженная интоксикация, тяжелые генерализованные инфекции, нарушение работы внутренних органов (почечная недостаточность, кардиомиопатии и др). При инфильтрации головного мозга опухолевыми клетками, происходит нарушение сознания, вплоть до комы.

Причины возникновения хронического лимфоцитарного лейкоза

Причины возникновения хронического лимфолейкоза до конца не ясны. Многие факторы риска, которые имеют ключевое значение при развитии других злокачественных новообразований и гемобластозов, здесь не актуальны (воздействие ионизирующего излучения, химических канцерогенов, хронических инфекций). В то же время обнаружено увеличение заболеваемости среди лиц, занятых в обслуживании высоковольтных линий электропередач. Также доказана роль наследственной предрасположенности. Риски развития ХЛЛ при наличии в семье родственника с такой патологий увеличиваются в 30 раз по сравнению со среднепопуляционными показателями.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Всем пациентам с подозрением на хронический лейкоз, а также с уже подтвержденным диагнозом во время каждого визита к гематологу проводят опрос и уточнение жалоб. Это важно не только для оценки текущего статуса, но и для прогнозирования тактики дальнейшего ведения больного. Особое внимание уделяется наличию неспецифических симптомов интоксикации (повышение температуры более 38 градусов в течение более, чем 2-х недель, ночная потливость и снижение массы тела более, чем на 10% за последние 6 месяцев). Также проводится физикальный терапевтический осмотр, включающий определение размеров печени и селезенки, а также пальпацию доступных лимфатических узлов. Для постановки диагноза назначается ряд специальных тестов:

Иммунофенотипирование лимфоцитов. Диагноз хронический лимфоцитарный лейкоз выставляется, если уровень В-лимфоцитов в крови превышает 5000/мкл.
При подозрении на ЛМЛ, когда нет специфической клинической симптоматики и увеличения лимфоцитов в крови, проводят биопсию увеличенного лимфатического узла с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием полученного материала.
Для того чтобы оценить степень поражения костного мозга и отследить динамику изменений после терапии, проводят исследование его пунктата и биоптата. Аналогичные исследования проводят при подозрении на трансформацию лейкоза.

Для подбора терапии выполняются молекулярно-генетические исследования методом FISH для определения делеций 17р, мутаций ТР 53, а также других генетических аномалий.

После окончания терапии необходимо провести исследование крови методом проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни. Полученные результаты позволят спрогнозировать время до рецидива и общую выживаемость. Например, уровень злокачественных клеток в крови, превышающий 1%, свидетельствует о высокой вероятности раннего рецидива и требует пересмотра протокола лечения. Если уровень опухолевых клеток находится в пределах 0.01-0.9%, ожидаемая продолжительность жизни без прогрессирования составляет 3 года. И при уровне опухолевых клеток менее 0.01% высока вероятность длительной безрецидивной выживаемости (более 5 лет).

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза начинается только по показаниям. Это связано с тем, что около трети всех больных имеют вялотекущую форму заболевания, которая практически не сказывается на продолжительности их жизни.

Показаниями к назначению специфической терапии являются:

Наличие симптомов интоксикации — повышение температуры более 38 градусов в течение 2 недель, снижение веса на 10% и более за пол года, ночные поты в течение месяца.
Прогрессирующая анемия и/или тромбоцитопения.
Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов.
Увеличение количества лимфоцитов в 2 раза и более в течение полугода.
Увеличение селезенки (более 6 см по краю реберной дуги).

Цели лечения будут зависеть от возраста пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний. В этой связи все пациенты с ХЛЛ делятся на три группы:

1 группа — пациенты младше 65 лет, у которых нет других серьезных заболеваний, и которые имеют благоприятный молекулярно-генетический профиль лейкоза. В этом случае ставится задача достижения полной ремиссии и редукции минимальной остаточной болезни.
2 группа — пациенты старше 65 лет либо молодые пациенты, у которых есть болезни, ограничивающие применение некоторых химиопрепаратов. Целью лечения данной группы является контроль над течением болезни при минимальной токсичности лечения.
Третья группа — это пациенты с неблагоприятным молекулярно-генетическим профилем лейкоза (наличие делеции 17р, мутации ТР 53), независимо от возраста и общего статуса. Главным компонентом их лечения является ибрутиниб. Сохранным больным без тяжелых сопутствующих патологий может быть показана трансплантация аллогенных стволовых клеток (ТГСК).

Терапия первой линии пациентов первой группы

Стандартом лечения таких больных является режим FCR, включающий ритуксимаб, флударабин и циклофосфамид. Эта схема дает хорошие результаты, но сопряжена с высоким риском токсических и нейтропенических осложнений.

Пациентам, которым такой режим лечения провести невозможно, назначается схема RB — ритуксимаб и бендамустин. Этот режим менее токсичен, но вместе с тем и отличается чуть меньшей эффективностью. Также в качестве варианта лечения для достижения ремиссии может применяться ибрутиниб в качестве монотерапии.

Лечение пациентов второй группы

При терапии пациентов второй группы применяются менее токсические режимы и лечение таргетными препаратами. Могут использоваться следующие схемы:

BR.
FCR-lite.
Хлорамбуцил + ритуксимаб.
Монотерапия хлорамбуцилом.
Хлорамбуцил + обинутузумаб.
Монотерапия ибрутинибом.

Пациентам старше 80 лет, у которых ожидается невысокая продолжительность жизни, применяются максимально щадящие схемы. Как правило, это монотерапия хлорамбуцилом, ритуксимабом или ибрутинибом.

Лечение пациентов третьей группы

Пациентам из группы высокого риска может быть рекомендовано следующее лечение:

Терапия ибрутинибом как в монорежиме, так и в составе полихимиотерапии с ритуксимабом или бендамустином. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития токсических осложнений.
Комбинированное лечение венетоклаксом и обинутузумабом в течение 12 месяцев.
Молодым пациентам без сопутствующей патологии проводят лечение ибрутинибом до достижения объективного ответа, а затем рассматривается вариант донорской ТГСК для консолидации ремиссии.
Пациентам, которым по каким-либо причинам невозможно назначение ибрутиниба, проводят монотерапию венетоклаксом.

Лечение рецидивов

При определении схемы лечения рецидива учитываются следующие данные:

Схема лечения, выбранная для терапии первой линии.
Время развития рецидива.
Особенности течения рецидива.

Пациентам, у которых рецидив развился через 2 года после последней терапии (поздний рецидив), можно повторить выбранный режим, использовавшийся при предыдущем лечении или рассмотреть другой вариант ХТ первой линии, предусмотренной для лечения.

Пациентам с ранним рецидивом, который развился менее, чем через 2 года после окончания последней терапиии, не получавшим лечение ибрутинибом, рекомендовано назначать схемы лечения, содержащие этот препарат. Если они получали ибрутиниб, назначается схема венетоклакс+ритуксимаб. Пациентам младше 65 лет, при невозможности назначения ибрутиниба и неэффективнсти венетоклакса и ритуксимаба необходимо рассматривать аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение сопутствующих осложнений

Одной из основных причин смерти больных хроническим лимфоцитарным лейкозом являются инфекции. Их причиной является замещение нормальных иммунокомпетентных клеток опухолевым клоном и снижение уровня иммуноглобулинов. В этой связи пациентам с хроническим лимфолейкозом при уровне Ig G ниже 5 г/л рекомендуется заместительная терапия иммуноглобулином. Его вводят внутривенно раз в месяц в течение года. Также показана вакцинация против сезонных инфекций: гриппа, пневмококка, гемофильной инфекции, менингококковой инфекции.

Последствия хронического лимфоцитарного лейкоза

У 3-10% больных хроническим лимфоцитарным лейкозом возможна трансформация заболевания в крупноклеточную иммунобластную лимфому. Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии пораженных лимфоузлов. Также возможна трансформация ХЛЛ в острый лимфобластный лейкоз. Вероятность такого события составляет менее 2%. Очень редко хронический лимфоцитарный лейкоз трансформируется в миеломную болезнь.

Прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе

Хронический лимфоцитарный лейкоз на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием. Однако возможности современной терапии позволяют существенно продлить жизнь таких больных, сохранив ее качество на приемлемом уровне. В целом продолжительность жизни таких пациентов стремится к общепопуляционным показателям.

В «Евроонко» лечение хронического лимфолейкоза проводится согласно современным стандартам с использованием новейших препаратов. Пациентами занимаются опытные врачи, в сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов. Благодаря такому подходу в каждом случае нам удается достичь максимально возможных результатов.

Хронический лимфолейкоз

Хронический лимфолейкоз - это онкологическое заболевание, сопровождающееся накоплением атипичных зрелых В-лимфоцитов в периферической крови, печени, селезенке, лимфоузлах и костном мозге. На начальных стадиях проявляется лимфоцитозом и генерализованной лимфоаденопатией. При прогрессировании хронического лимфолейкоза наблюдаются гепатомегалия и спленомегалия, а также анемия и тромбоцитопения, проявляющиеся слабостью, утомляемостью, петехиальными кровоизлияниями и повышенной кровоточивостью. Отмечаются частые инфекции, обусловленные снижением иммунитета. Диагноз устанавливается на основании лабораторных исследований. Лечение - химиотерапия, пересадка костного мозга.

МКБ-10

Общие сведения

Хронический лимфолейкоз - заболевание из группы неходжкинских лимфом. Сопровождается увеличением количества морфологически зрелых, но неполноценных В-лимфоцитов. Хронический лимфолейкоз является самой распространенной формой гемобластозов, составляет треть всех лейкозов, диагностируемых в США и странах Европы. Мужчины страдают чаще женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 50-70 лет, в этом периоде выявляется около 70% от общего количества хронических лимфолейкозов.

Пациенты молодого возраста страдают редко, до 40 лет первые симптом болезни возникают всего у 10% больных. В последние годы специалисты отмечают некоторое «омоложение» патологии. Клиническое течение хронического лимфолейкоза очень вариативно, возможно как продолжительное отсутствие прогрессирования, так и крайне агрессивный вариант с летальным исходом в течение 2-3 лет после постановки диагноза. Существует ряд факторов, позволяющих прогнозировать течение заболевания. Лечение осуществляют специалисты в области онкологии и гематологии.

Причины

Причины возникновения окончательно не выяснены. Хронический лимфолейкоз считается единственным лейкозом с неподтвержденной связью между развитием заболевания и неблагоприятными факторами внешней среды (ионизирующим излучением, контактом с канцерогенными веществами). Специалисты считают, что основным фактором, способствующим развитию хронического лимфолейкоза, является наследственная предрасположенность. Типичные хромосомные мутации, вызывающие повреждения онкогенов на начальной стадии болезни, пока не выявлены, однако исследования подтверждают мутагенную природу заболевания.

Патогенез

Клиническая картина хронического лимфолейкоза обусловлена лимфоцитозом. Причиной лимфоцитоза становится появление большого количества морфологически зрелых, но иммунологически дефектных В-лимфоцитов, неспособных к обеспечению гуморального иммунитета. Ранее считали, что аномальные В-лимфоциты при хроническом лимфолейкозе являются долго живущими клетками и редко подвергаются делению. В последующем эта теория была опровергнута.

Исследования показали, что В-лимфоциты быстро размножаются. Ежедневно в организме больного образуется 0,1-1% от общего количества атипичных клеток. У разных больных поражаются различные клоны клеток, поэтому хронический лимфолейкоз можно рассматривать как группу близкородственных заболеваний с общим этиопатогенезом и сходной клинической симптоматикой.

При изучении клеток выявляется большое разнообразие. В материале могут преобладать широкоплазменные либо узкоплазменные клетки с молодыми либо сморщенными ядрами, почти бесцветной либо ярко окрашенной зернистой цитоплазмой. Пролиферация аномальных клеток происходит в псевдофолликулах - скоплениях лейкозных клеток, располагающихся в лимфоузлах и костном мозге.

Причинами цитопении при хроническом лимфолейкозе являются аутоиммунное разрушение форменных элементов крови и подавление пролиферации стволовых клеток, обусловленное повышением уровня Т-лимфоцитов в селезенке и периферической крови. Кроме того, при наличии киллерных свойств разрушение кровяных клеток могут вызывать атипичные В-лимфоциты.

Классификация

С учетом симптомов, морфологических признаков, скорости прогрессирования и реакции на терапию различают следующие формы болезни:

Хронический лимфолейкоз с доброкачественным течением. Состояние больного долго остается удовлетворительным. Отмечается медленное увеличение количества лейкоцитов в крови. С момента постановки диагноза до стабильного увеличения лимфоузлов может пройти несколько лет или даже десятилетий. Больные сохраняют трудоспособность и привычный образ жизни.
Классическая (прогрессирующая) форма хронического лимфолейкоза. Лейкоцитоз нарастает в течение месяцев, а не лет. Отмечается параллельное увеличение лимфоузлов.
Опухолевая форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является нерезко выраженный лейкоцитоз при выраженном увеличении лимфоузлов.
Костномозговая форма хронического лимфолейкоза. Выявляется прогрессирующая цитопения при отсутствии увеличения лимфатических узлов, печени и селезенки.
Хронический лимфолейкоз с увеличением селезенки.
Хронический лимфолейкоз с парапротеинемией. Отмечаются симптомы одной из вышеперечисленных форм заболевания в сочетании с моноклональной G- или M-гаммапатией.
Прелимфоцитарная форма хронического лимфолейкоза. Отличительной особенностью этой формы является наличие лимфоцитов, содержащих нуклеолы, в мазках крови и костного мозга, образцах ткани селезенки и лимфоузлов.
Волосатоклеточный лейкоз. Выявляются цитопения и спленомегалия при отсутствии увеличения лимфоузлов. При микроскопическом исследовании обнаруживаются лимфоциты с характерным «моложавым» ядром и «неровной» цитоплазмой с обрывами, фестончатыми краями и ростками в виде волосков либо ворсинок.
Т-клеточная форма хронического лимфолейкоза. Наблюдается в 5% случаев. Сопровождается лейкемической инфильтрацией дермы. Обычно быстро прогрессирует.

Выделяют три стадии клинических стадии хронического лимфолейкоза: начальную, развернутых клинических проявлений и терминальную.

Симптомы хронического лимфолейкоза

На начальной стадии патология протекает бессимптомно и может выявляться только по анализам крови. В течение нескольких месяцев или лет у больного хроническим лимфолейкозом выявляется лимфоцитоз 40-50%. Количество лейкоцитов приближено к верхней границе нормы. В обычном состоянии периферические и висцеральные лимфоузлы не увеличены. В период инфекционных заболеваний лимфатические узлы могут временно увеличиваться, а после выздоровления снова уменьшаться. Первым признаком прогрессирования хронического лимфолейкоза становится стабильное увеличение лимфоузлов, нередко - в сочетании с гепатомегалией и спленомегалией.

Вначале поражаются шейные и подмышечные лимфоузлы, затем - узлы в области средостения и брюшной полости, потом - в паховой области. При пальпации выявляются подвижные безболезненные плотноэластические образования, не спаянные с кожей и близлежащими тканями. Диаметр узлов при хроническом лимфолейкозе может колебаться от 0,5 до 5 и более сантиметров. Крупные периферические лимфоузлы могут выбухать с образованием видимого косметического дефекта. При значительном увеличении печени, селезенки и висцеральных лимфоузлов может наблюдаться сдавление внутренних органов, сопровождающееся различными функциональными нарушениями.

Пациенты с хроническим лимфолейкозом жалуются на слабость, беспричинную утомляемость и снижение трудоспособности. По анализам крови отмечается увеличение лимфоцитоза до 80-90%. Количество эритроцитов и тромбоцитов обычно остается в пределах нормы, у некоторых больных выявляется незначительная тромбоцитопения. На поздних стадиях хронического лимфолейкоза отмечаются снижение веса, ночные поты и повышение температуры до субфебрильных цифр. Характерны расстройства иммунитета. Больные часто страдают простудными заболеваниями, циститом и уретритом. Наблюдается склонность к нагноению ран и частое образование гнойников в подкожной жировой клетчатке.

Причиной летального исхода при хроническом лимфолейкозе часто становятся тяжелые инфекционные заболевания. Возможны воспаления легких, сопровождающиеся спаданием легочной ткани и грубыми нарушениями вентиляции. У некоторых больных развивается экссудативный плеврит, который может осложняться разрывом или сдавлением грудного лимфатического протока. Еще одним частым проявлением развернутого хронического лимфолейкоза является опоясывающий лишай, который в тяжелых случаях становится генерализованным, захватывая всю поверхность кожи, а иногда и слизистые оболочки. Аналогичные поражения могут наблюдаться при герпесе и ветряной оспе.

Осложнения

В числе возможных осложнений хронического лимфолейкоза - инфильтрация преддверно-улиткового нерва, сопровождающаяся расстройствами слуха и шумом в ушах. В терминальной стадии хронического лимфолейкоза может наблюдаться инфильтрация мозговых оболочек, мозгового вещества и нервных корешков. По анализам крови выявляются тромбоцитопения, гемолитическая анемия и гранулоцитопения.

Возможна трансформация хронического лимфолейкоза в синдром Рихтера - диффузную лимфому, проявляющуюся быстрым ростом лимфоузлов и формированием очагов за пределами лимфатической системы. До развития лимфомы доживает около 5% пациентов. В остальных случаях смерть наступает от инфекционных осложнений, кровотечений, анемии и кахексии. У некоторых больных хроническим лимфолейкозом развивается тяжелая почечная недостаточность, обусловленная инфильтрацией почечной паренхимы.

Диагностика

В половине случаев патологию обнаруживают случайно, при обследовании по поводу других заболеваний или при проведении планового осмотра. При постановке диагноза учитывают жалобы, анамнез, данные объективного осмотра, результаты анализов крови и иммунофенотипирования. Диагностическим критерием хронического лимфолейкоза является увеличение количества лейкоцитов в анализе крови до 5×109/л в сочетании с характерными изменениями иммунофенотипа лимфоцитов. При микроскопическом исследовании мазка крови выявляются малые В-лимфоциты и тени Гумпрехта, возможно - в сочетании с атипичными или крупными лимфоцитами. При иммунофенотипировании подтверждается наличие клеток с абберантным иммунофенотипом и клональность.

Определение стадии хронического лимфолейкоза осуществляют на основании клинических проявлений заболевания и результатов объективного осмотра периферических лимфоузлов. Для составления плана лечения и оценки прогноза при хроническом лимфолейкозе проводят цитогенетические исследования. При подозрении на синдром Рихтера назначают биопсию. Для определения причин цитопении выполняют стернальную пункцию костного мозга с последующим микроскопическим исследованием пунктата.

Лечение хронического лимфолейкоза

На начальных стадиях хронического лимфолейкоза применяют выжидательную тактику. Пациентам назначают обследование каждые 3-6 месяцев. При отсутствии признаков прогрессирования ограничиваются наблюдением. Показанием к проведению активного лечения является увеличение количества лейкоцитов вдвое и более в течение полугода. Основным методом лечения хронического лимфолейкоза является химиотерапия. Наиболее эффективной комбинацией лекарственных препаратов обычно становится сочетание ритуксимаба, циклофосфамида и флударабина.

При упорном течении хронического лимфолейкоза назначают большие дозы кортикостероидов, осуществляют пересадку костного мозга. У больных пожилого возраста с тяжелой соматической патологией использование интенсивной химиотерапии и пересадка костного мозга могут быть затруднены. В подобных случаях проводят монохимиотерапию хлорамбуцилом или применяют данный препарат в сочетании с ритуксимабом.

Прогноз

Хронический лимфолейкоз рассматривается как практически неизлечимое длительно текущее заболевание с относительно удовлетворительным прогнозом. В 15% случаев наблюдается агрессивное течение с быстрым нарастанием лейкоцитоза и прогрессированием клинической симптоматики. Летальный исход при этой форме хронического лимфолейкоза наступает в течение 2-3 лет. В остальных случаях отмечается медленное прогрессирование, средняя продолжительность жизни с момента постановки диагноза колеблется от 5 до 10 лет. При доброкачественном течении срок жизни может составлять несколько десятилетий. После прохождения курса лечения улучшение наблюдается у 40-70% больных хроническим лимфолейкозом, однако полные ремиссии выявляются редко.

Хронический лимфолейкоз — злокачественное лимфопролиферативное заболевание, при котором опухолевыми клетками являются патологические В-лимфоциты, способные накапливаться в костном мозге, периферической крови и лимфатических узлах. В норме В-лимфоциты в течение своей жизни превращаются в иммуноглобулинсекретирующую клетку, которая обеспечивает приобретённый иммунитет. Опухолевые В-лимфоциты такой функции лишены, и, таким образом, иммунитет больного страдает, и повышается риск присоединения инфекционных заболеваний. Помимо этого, по мере прогрессирования заболевания нарушается выработка эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, возможно развитие аутоиммунных процессов. Наконец, хронический лимфолейкоз может трансформироваться в В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз, в высокодифференцированную неходжкинскую лимфому, в частности — в диффузную В-крупноклеточную лимфому.

Причины развития лимфолейкоза

Хронический лейкоз является самым распространённым видом лейкоза, составляя до 30% в общей структуре заболеваемости. Частота встречаемости составляет 4 случая на 100 тысяч населения; у лиц старше 80 лет частота составляет более 30 случаев на 100 тысяч населения.

Факторами риска развития хронического лимфолейкоза являются:

Пожилой возраст. До 70% всех выявленных случаев приходится на людей старше 60 лет,
Мужской пол. Мужчины заболевают в два раза чаще женщин,
Воздействие ионизирующего излучения,
Контакт с бензолом и бензином.

Симптомы

Для хронического лимфолейкоза характерно длительное бессимптомное течение; основной причиной обращения к врачу являются изменения в общем анализе крови, сданном в рамках профилактического осмотра или по поводу иного заболевания. Активных жалоб на момент первичного осмотра пациент может и не предъявлять, но при этом зачастую даже в этой ситуации уже выявляется увеличение лимфатических узлов и изменение их консистенции до тестоватой. Сами лимфоузлы не уплотнены, сохраняют подвижность относительно окружающих тканей. В случае присоединения инфекции лимфатические узлы значительно увеличиваются; по мере прогрессирования хронического лимфолейкоза лимфоузлы — в первую очередь брюшной полости — способны
образовывать конгломераты.

Первые возникающие жалобы обычно не носят специфического характера: повышенная утомляемость, слабость, выраженная потливость. По мере развития заболевания могут возникнуть аутоиммунные проявления, в первую очень гемолитические анемии (в 10-25% случаев) и тромбоцитопении (в 2-3% случаев). Гемолитическая анемия развивается в связи с разрушением самим организмом эритроцитов; чаще всего развивается, как и сам хронический лимфолейкоз, постепенно, но может проявиться и острым кризом — с повышением температуры, появлением желтухи, потемнения мочи. Тромбоцитопения может быть гораздо более опасным состоянием в связи с развитием кровотечений, в том числе и жизнеугрожающих (например, кровоизлияния в головной мозг).

Кроме того, так как В-лимфоциты относятся к клеткам, обеспечивающим иммунитет, типичным является присоединение инфекционных осложнений, в том числе оппортунистических, то есть вызванных микроорганизмами, постоянно находящимися в человеческом организме и не проявляющими себя при адекватном иммунном ответе. Чаще всего оппортунистическими инфекциями поражаются лёгкие.

Диагноз хронического лимфолейкоза может быть заподозрен при оценке результатов обычного клинического анализа крови — обращает на себя внимание увеличение абсолютного количества лимфоцитов и лейкоцитов. Основным диагностическим критерием является абсолютное количество лимфоцитов, превышающее 5×10 9 \л и прогрессивно увеличивающееся по мере развития лимфолейкоза, достигая цифр 100-500×10 9 \л. Важно обращать внимание не только на абсолютное число, — если в начале заболевания лимфоциты составляют до 60-70% от всего количества лейкоцитов, то при его дальнейшем развитии они могут составлять 95-99%. Другие показатели крови, такие, как гемоглобин и тромбоциты, могут быть в норме, но при прогрессировании заболевания может быть выявлено их снижение. Абсолютным критерием для установки диагноза «хронический лимфолейкоз» является выявление более 5000 клональных В-лимфоцитов в 1 мкл периферической крови.

В биохимическом анализе крови может быть выявлено снижение общего белка и количества иммуноглобулинов, но это характерно для более поздних стадий заболевания. Обязательным этапом в диагностическом поиске является трепанбиопсия костного мозга. При гистологическом исследовании полученного пунктата на ранних этапах заболевания так же, как и в общем анализе крови, обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40-50%), но при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95-98% костномозговых элементов.

Так как изменения в костном мозге являются неспецифическими, окончательный диагноз хронического лимфолейкоза устанавливается на основании данных иммуногистохимического исследования. Характерный иммунофенотип хронического лимфолейкоза включает экспрессию антигенов CD19, CD5, CD20, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов IgM (нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22. Главным цитогенетическим маркером, непосредственно влияющим на выбор терапии, является делеция 17p. Желательно выполнять анализ, направленный на выявлении этой делеции, до начала лечения, так как её выявление приводит к изменению тактики ведения пациента. Помимо биопсии костного мозга, в случае значительного увеличения отдельных лимфатических узлов показана пункция и их с целью исключения лимфомы.

Из инструментальных методов диагностики проводятся рентгенография органов грудной клетки и УЗИ наиболее часто поражаемых групп лимфоузлов и органов брюшной полости - в первую очередь печени и селезёнки, так как именно эти органы чаще всего поражаются при хроническом лимфолейкозе.

Стадии заболевания

В настоящее время стадирование осуществляется согласно классификации, предложенной Binet:

A — содержание гемоглобина более 100 г\л, тромбоцитов — более 100×10 9 \л, поражено менее трёх лимфатических областей (к ним относятся: шейные лимфоузлы, подмышечные лимфоузлы, паховые лимфоузлы, печень, селезёнка),
B — содержание гемоглобина более 100 г\л, тромбоцитов — более 100×10 9 \л, поражено более трёх лимфатических областей,
C — содержание гемоглобина менее 100 г\ или тромбоцитов — менее 100×10 9 \л.

Помимо классификации по Binet, используется классификация по Rai, используемая преимущественно в США. Согласно ей, выделяют четыре стадии заболевания:

0 — клинические проявления включают в себя только повышение лимфоцитов более 15×10 9 в периферической крови и более 40% в костном мозге,
I — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение лимфоузлов,
II — повышено количество лимфоцитов, диагностируется увеличение печени и\или селезёнки вне зависимости от увеличения лимфоузлов,
III — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение уровня гемоглобина менее 110 г\л вне зависимости от увеличения селезёнки, печени и лимфоузлов,
IV — наблюдается повышение количества лимфоцитов и снижение числа тромбоцитов менее 100×10 9 вне зависимости от уровня гемоглобина, увеличения органов и лимфоузлов.

0 стадия характеризуется благоприятным прогнозом, I и II — промежуточным, III и IV — неблагоприятным.

Лечение

В настоящее время хронический лимфолейкоз хорошо поддаётся лечению благодаря широкому спектру химиотерапевтических препаратов. Важно отметить, что современные руководства не рекомендуют начинать агрессивное лечение сразу же после установки диагноза — в случаях, когда клинические проявления минимальны, возможно активное динамическое наблюдение до момента возникновения показаний к проведению специфического лечения, к коим относятся:

Возникновение или нарастание интоксикации, которая проявляется потерей массы тела более чем на 10% за полгода, ухудшением общего состояния; появление лихорадки, субфебрильной температуры, ночных потов.
Нарастание явлений анемии и/или тромбоцитопении;
Аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения — в случае, если состояние не корректируется преднизолоном;
Значительные размеры селезёнки — нижний край на расстоянии >6 см и более ниже рёберной дуги;
Размер поражённых лимфатических узлов более 10 см или его прогрессивное увеличение;
Увеличение количества лимфоцитов более, чем на 50% за 2 месяца, или вдвое за 6 месяцев.

Основным методом лечения хронического лимфолейкоза на данный момент является химиотерапия. Один из первых химиотерапевтических агентов, показавших свою эффективность в лечении хронического лимфолейкоза, хлорамбуцил, используется и в настоящее время, хоть и ограниченно. С течением времени вместо хлорамбуцила стали использовать циклофосфамид, в комбинации с другими препаратами, и соответствующие схемы (например, CHOP, COP, CAP) на данный момент применяются у пациентов молодого возраста с хорошим соматическим статусом.

Впервые введённый в клиническую практику в 80-х годах прошлого века флударабин показал эффективность в отношении достижения стойкой ремиссии, превышающую эффективность хлорамбуцила, особенно в сочетании с циклофосфамидом. Важно отметить, что эта схема эффективна даже в случае развития рецидива заболевания. Последним словом в лечении хронического лейкоза в настоящее время является применение иммунотерапевтических средств — препаратов из группы моноклональных тел. В рутинную клиническую практику прочно вошел ритуксимаб. Данный препарат взаимодействует с антигеном CD20, который ограниченно экспрессируется при хроническом лимфолейкозе, поэтому для эффективного лечения требуется сочетание ритуксимаба с какой-либо из принятых схем химиотерапии, чаще всего с флударабином или COP. Ритуксимаб в монорежиме может применяться как поддерживающая терапия при частичном ответе на лечение.

Перспективным выглядит применение препарата алемтузумаб, который взаимодействует с антигеном CD52. Его также используют как в монорежиме, так и в комбинации с флударабином.

Отдельно хотелось бы упомянуть хронический лимфолейкоз с делецией 17p. Этот подтип лимфолейкоза часто бывает резистентен к стандартным схемам химиотерапии.

Определённые успехи в лечении этого подвида лимфолейкоза достигнуты благодаря применению упомянутого выше алемтузумаба. Кроме того, перспективным средством в этой ситуации является ибрутиниб. В настоящее время этот препарат применяется в монорежиме, сочетание его с различными схемами химиотерапии исследуется; определённое преимущество показала схема, включающая ибрутиниб, ещё одно моноклональное тело — ритуксимаб, и бендамустин.

Лучевая терапия, которая столетие назад была практически единственной возможностью лечения таких больных, и по сей день не утратила актуальности: рекомендуется её проведение в рамках комплексного подхода на область поражённых лимфоузлов, если наблюдается их продолженный рост на фоне стабилизации остальных проявлений заболевания. В этом случае необходимая суммарная доза составляет 20-30 Гр. Также лучевой метод может быть применён при рецидивах заболевания.

В лечении хронического лимфолейкоза нашёл своё место и хирургический метод, заключающийся в удалении поражённой селезёнки. Показаниями к данному вмешательству являются:

Увеличение селезёнки в сочетании с тяжелой анемией и/или тромбоцитопенией, особенно если наблюдается химиорезистентность,
Массивное увеличение селезёнки при условии отсутствия ответа на химиотерапию,
Тяжёлая аутоиммунная анемия и/или тромбоцитопения при резистентности к медикаментозному лечению.

При развитии резистентности к применяемым ранее химиотерапевтическим агентам или же при быстром прогрессировании после проведённого лечения может быть проведена трансплантация костного мозга. Трансплантация костного мозга показана в первой ремиссии пациентам из группы высокого риска, молодым пациентам в отсутствие эффекта от проводимого лечения, пациентам с делецией 17p/мутацией TP53 при наличии прогрессии заболевания. Важно отметить, что после проведённой трансплантации рекомендуется применение ритуксимаба и леналидомида в качестве поддерживающей терапии с целью предотвращения рецидива.

Наконец, пациентам требуется проведение и поддерживающей терапии, которая включает:

Переливание эритроцитарной массы при анемии;
Переливание тромбоцитарной массы при кровотечении, вызванном тромбоцитопенией;
Противомикробные средства при присоединении бактериальной, грибковой или вирусной инфекции, а также для её профилактики;
Применение преднизолона в дозе 1-2 мг/кг при развитии аутоиммунных процессов.

В случае развития рецидива заболевания тактика лечения зависит от ряда факторов, таких как: проведённая ранее терапия, срок наступления рецидива, клиническая картина. В случае раннего (то есть возникшего в периоде 24 месяцев и ранее) рецидива основным препаратом является ибрутиниб. Он применяется как самостоятельно, так и в составе упомянутой выше схемы лечения (ибрутиниб+ритуксимаб+бендамустин).

Альтернативным препаратом выбора может быть алемтузумаб. Демонстрируя сопоставимую с ибрутинибом эффективность, он, однако, демонстрирует значительно большую токсичность.

Наконец, у ряда пациентов по поводу раннего рецидива хронического лимфолейкоза может быть выполнена трансплантация костного мозга.

В случае позднего (возникшего в срок более 24 месяцев с момента завершения лечения) рецидива основным критерием выбора является проведённая ранняя терапия.

Если проводимая ранее терапия на основе флударабина не сопровождалась значительной токсичностью, то можно вернуться к этой схеме, а также дополнить её ритуксимабом.
В случае выявления цитопении возможно применение ритуксимаба в сочетании с высокими дозами глюкокортикостероидов.
При проведённом ранее лечении хлорамбуцилом показано применение схем с флударабином или сочетанием бендамустина и ритуксимаба.
Монотерапия ибрутинибом или его сочетание с одной из схем полихимиотерапии также может быть эффективна при рецидиве хронического лимфолейкоза.

Оценка эффективности лечения

Диагностические исследования, направленные на оценку эффекта от проведённого лечения, проводятся не ранее, чем через 2 месяца после окончания последнего курса химиотерапии. Результат может быть оценён следующим образом:

Полная ремиссия: уменьшение до нормальных размеров печени, селезёнки, лимфоузлов (допустимо их увеличение в размере не более чем 1,5 см), снижение числа лимфоцитов менее 4×10 9 \л в периферической крови и менее 30% в костном мозге, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 \л, гемоглобина — более 110 г\л, нейтрофилов — более 1,54×10 9 \л.
Частичная ремиссия: уменьшение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, снижение количества лимфоцитов в периферической крови на 50%, повышение числа тромбоцитов более 100×10 9 \л, гемоглобина — более 110 г\л, нейтрофилов — более 1,54×10 9 \л или же повышение любого из этих параметров более чем на 50% от исходного уровня.
Признаками прогрессирования заболевания являются, напротив, увеличение размеров лимфоузлов, печени и селезёнки на 50% и более, а также уменьшение количества тромбоцитов на 50% и более от исходного уровня и уменьшение количества тромбоцитов на 20 г\л и более.

Для установления полной ремиссии необходимо соблюдение всех перечисленных критериев, частичной — по крайней мере 2 критерия, касающихся состояния внутренних органов, и минимум одного критерия, касающегося клеточного состава крови.

Следует учитывать, что терапия ибрутинибом может привести к полному ответу со стороны лимфатических узлов и селезёнки, но с сохранением лейкоцитоза в периферической крови. Это состояние обозначается, как частичный ответ с лимфоцитозом.

Значительные успехи в терапии хронического лимфолейкоза позволили сделать это заболевание потенциально излечимым или же достаточно долго поддерживать жизнь человека без прогрессирования основного заболевания с сохранением её качества.

Напротив, без лечения заболевание медленно, но неуклонно прогрессирует, что способно стать причиной гибели пациента спустя несколько лет после дебюта заболевания, поэтому своевременное обращение к врачу и начало адекватной терапии очень важны.

Диагностика хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) - иммунофенотип клеток

1 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Основное внимание в работе акцентируется на изучении ХЛЛ. Несмотря на прогресс в лечении и диагностики данного заболевания, хронический лимфолейкоз остается неизлечимым, поэтому так важно вовремя диагностировать ХЛЛ и осуществлять терапию, чтобы избежать серьезных осложнений и продлить жизнь. В данной статье проведен анализ диагностики хронического лимфолейкоза, а также ее аспекты. В работе рассмотрены вопросы изменения биохимических показателей при данном заболевании. Главная роль принадлежит исследованию общего анализа крови и пунктата костного мозга. Показано, при каких характерных признаках возможна постановка такого диагноза, как хронический лимфолейкоз. Проанализирована стадийность хронического лимфолейкоза и характерные состояния для каждой из стадий данного заболевания. Выявлены маркеры, при обнаружении которых можно судить о появлении хронического лимфолейкоза.

1. Бахтина В.И., Демко И.В., Кравченко С.К., Протопопова Е.Б. ХРОНИЧЕСКИЙ ЛИМФОЛЕЙКОЗ // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 3.;

2. Воробьев, А.И. Опухоли лимфатической системы / А.И. Воробьев, A.M. Кременецкая, Д.В. Харазишвили // Гематология и трансфузиология. 2000. - Т. 45, № 3

3. Доронин, В.А. Современные аспекты патогенеза и диагностики хронического лимфолейкоза (обзор литературы) / В.А. Доронин // Клин. лаб. диагностика. 2003. - № 4

5. Самойлова, P.C. Иммунофенотипирование в диагностике хронических лимфопролиферативных заболеваний / P.C. Самойлова, Т.И. Булычева //Клин, лаб; диагностика. 2003. - №11

Актуальность темы

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является наиболее распространенным среди заболеваний кроветворной системы человека. В Европе и Северной Америке ХЛЛ очень распространенный вид лейкоза. На долю ХЛЛ приходится примерно тридцать процентов от всех видов лейкозов. Ежегодная заболеваемость составляет три случая на сто тысяч человек, увеличиваясь для лиц старше шестидесяти пяти лет до двадцати, а старше семидесяти - до пятидесяти случаев на сто тысяч человек. Больные ХЛЛ - это люди обычно старшей возрастной группы, которые имеют множество сопутствующих заболеваний с различной степенью недостаточности функции систем органов, которые затрудняют лечение основного заболевания [6]. Однако, в последние годы наметилась тенденция к увеличению больных молодого возраста. Чаще всего ХЛЛ можно встретить у мужчин, соотношение больных мужского и женского пола составляет два к одному. Осложнения инфекционной природы чаще всего являются главной причиной, приводящей к смерти больных с этим заболеванием [2]. Смертность от инфекций составляет от тридцати до пятидесяти процентов от всех случаев со смертельным исходом. Несмотря на прогресс в лечении и диагностики данного заболевания, ХЛЛ остается неизлечимым, поэтому так важно вовремя диагностировать ХЛЛ и осуществлять терапию, чтобы избежать серьезных осложнений и продлить жизнь.

Хронический лимфолейкоз, или хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) - злокачественное клональное лимфопролиферативное заболевание, которое характеризуется накоплением атипичных CD5/CD23-положительных В-лимфоцитов в крови, костном мозге, лимфатических узлах, печени и селезенке. В проявлении ХЛЛ важную роль играют наследственность и нарушения иммунологической реактивности. Клетка-предшественница лимфопоэза является источником опухоли. Чаще всего субстратом опухоли являются В-лимфоциты, но бывают и Т-лимфоциты. Cвойственен абсолютный лимфоцитоз в периферической крови (по данным гемограммы) и костном мозге (по данным миелограммы)[7]. На ранних стадиях лимфоцитоз может являться единственным проявлением заболевания. Больные могут жаловаться на так называемые «конституциональные симптомы» - хроническую усталость, сниженную работоспособность, повышенную потливость, спонтанную потерю веса. Cвойственно генерализованное увеличение лимфатических узлов - внутригрудных и внутрибрюшных. Обнаруживается при ультразвуковом или рентгенологическом исследовании, периферические лимфоузлы доступны для прощупывания. Достигают больших размеров, образовывают мягкие или плотноватые конгломераты. Сдавление внутренних органов обычно не наблюдается. На поздних стадиях ХЛЛ может наблюдаться увеличение печени и селезенки. Данная патология может проявляться чувством тяжести либо дискомфорта в области левого подреберья, феноменом раннего насыщения пищей. За счет того, что увеличивается количество опухолевых клеток в костном мозге и вытесняется нормальный гемопоэз, на поздних стадиях наблюдается анемия, снижение тромбоцитов, иногда встречается пониженный уровень нейтрофильных гранулоцитов. Поэтому больные могут жаловаться на общую слабость, головокружения, точечные кровоизлияния, экхимозы и спонтанную кровоточивость. Анемия и тромбоцитопения также могут иметь аутоиммунного происхождения. Для заболевания cвойственно выраженное подавление иммунитета, которое затрагивает в большей степени гуморальный иммунитет (гипогаммаглобулинемия). Поэтому имеется предрасположенность к инфекциям, например, рецидивирующим простудным заболеваниям.

Интересным клиническим проявлением заболевания может быть гиперреактивность на укусы насекомых [1]. В развитии хронического лимфолейкоза выделяют три стадии:

1.Начальная - умеренное увеличение лимфоузлов, умеренная спленомегалия, характерные изменения периферической крови и костного мозга (лимфоидная пролиферация).

2.Развернутая (выраженные клинико-гематологические проявления): увеличение лимфатических узлов и селезенки, типичные изменения периферической крови и костного мозга, иммунные нарушения.

3. Терминальная - слабость организма, истощение, невосприимчивость к проводимому лечению, развитие тяжелых осложнений, достаточно выраженная анемия, существенное увеличение лимфатических узлов и спленомегалия(увеличение селезенки).

Кроме данной стадийности заболевания выделяют такие клинические варианты ХЛЛ как: доброкачественная и прогрессирующая формы болезни. При доброкачественной форме можно увидеть несущественное увеличение количества лимфоцитов в крови, очаговый (не диффузный) рост лимфоидной ткани в костном мозге, незначительное увеличение количества пролимфоцитов. При прогрессирующей форме количество лимфоцитов в крови достаточно увеличено, в костном мозге имеется диффузная лимфоидная пролиферация[2].

Диагностика хронического лимфолейкоза

Главная роль принадлежит исследованию общего анализа крови и пунктата костного мозга. Первым лабораторным признаком ХЛЛ может являться лейкоцитоз с относительным и абсолютным лимфоцитозом. Морфологически лимфоциты не отличаются от нормальных. Пролимфоцитов обычно не более двух процентов.

Имеется редкий вариант хронического лимфолейкоза, где пролимфоцитов больше десяти процентов, но меньше 55% (при количестве пролимфоцитов больше 55% диагностируется пролимфоцитарный лейкоз). Течение данного варианта заболевания намного агрессивнее и приближается к пролимфоцитарному лейкозу [3]

Можно увидеть тени Боткина-Гумпрехта - это разрушенные ядра лейкемически измененных лимфоцитов (Во время приготовления мазка лимфоциты больного хроническим лимфолейкозом могут раздавливаться и повреждаться, что обуславливает появление «теней Боткина-Гумпрехта»). При прогрессировании нарастает лейкоцитоз и лимфоцитоз, анемия и тромбоцитопения. Анемия и тромбоцитопения могут иметь аутоиммунный характер, это подтверждается обнаружением антител и положительной реакцией на глюкокортикостероиды [5]

Диагностическое значение имеют обнаружение более тридцати процентов лимфоцитов в миелограмме (если аспират не разведен периферической кровью) и лимфоидная инфильтрация костного мозга по данным трепанобиопсии. Характер инфильтрации костного мозга имеет прогностическое значение: нодулярное и интерстициальное поражение более благоприятно, чем диффузное.

При хроническом течении лимфолейкоза отсутствуют патогномоничные изменения биохимических показателей. Однако, может часто наблюдаться увеличение содержания мочевой кислоты (при лейкоцитозе), количества общей ЛДГ, которая отражает объем опухолевой массы и является неблагоприятным прогностическим показателем, а также гипогаммаглобулинемия, коррелирующая с частотой инфекционных осложнений.

Первым маркером, который имеет корреляцию с мутационным статусом, стал CD38+. Пороговый уровень экспрессии CD38+ на лимфоцитах в периферической крови при ХЛЛ составляет тридцать процентов. Выявлена прямая зависимость между отсутствием мутаций IgVH-генов и экспрессией тирозинкиназы ZAP-70, липопротеинлипазы (LPL) и металлопротеазы (ADAM29). Кроме вышеуказанных факторов, имеется не менее десятка других прогностических факторов, к которым можно отнести, например, мутацию гена BCL6, экспрессию гена BCL2, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ), β2-микроглобулин в сыворотке крови, экспрессию цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6) и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF).

У больных можно увидеть снижение иммуноглобулинов G, М и А. В первую очередь для диагностики и дифференциального диагноза имеет определение иммунофенотипа. Характерный иммунофенотип при В-клеточном хроническом лимфолейкозе: CD5+, CD19+, CD20+, CD22± , CD79a+, CD23+, CD43+, CDllct, CD10-, циклин D1-. В большинстве случаев негативны FMC7 и CD79b.

При проведении иммунофенотипирования рекомендуется оценивать экспрессию CD38, ZAP-70 и CD52. Экспрессия CD38 и/или ZAP-70 коррелирует с обнаружением «u-CLL» и является плохим прогностическим показателем. Маркер CD52 - «мишень» для лечения моноклональным анти-CD52 антителом (Campath-1) [3].

Цитогенетические и молекулярно-генетические исследования при хроническом лимфолейкозе. При рутинном цитогенетическом исследовании изменения кариотипа человека обнаруживаются более чем у половины больных ХЛЛ, при FISH-анализе - у 80%. К наиболее распространенным аномалиям относятся трисомия хромосомы 12 (20% случаев), делеция хромосом llq (20%), 13q и 14q (50%), 6q21 (5%) или 17р13 (локус р53 - 10% случаев). При изменениях кариотипа, особенно множественных, прогнозом является осложнение состояния пациента.

Диагноз В-клеточного хронического лимфолейкоза правомочен при наличии таких признаков как:

1) абсолютный лимфоцитоз периферической крови более 10 * 109/л;

2) при световой микроскопии лимфоциты имеют нормальную морфологию (меньше 10% атипичных лимфоцитов);

3) характерный иммунофенотип;

4) лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более 30% лимфоцитов при исследовании миелограммы, лимфоидная метаплазия костного мозга в трепанобиоптате)[4].

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями, сопровождающимися увеличением лимфатических узлов и лимфоцитозом. К ним относятся другие лимфопролиферативные заболевания (неходжкинские лимфомы, волосатоклеточный лейкоз), вирусные (краснуха, корь, цитомегаловирус, ВИЧ-инфекция, герпес, инфекционный мононуклеоз) и такие бактериальные инфекции как токсоплазмоз, туберкулез.

Клиническая картина при реактивных и опухолевых лимфаденопатиях и лимфоцитозах не имеет главного значения для диагностики, но следует учитывать ряд некоторых гематологических показателей (во всех случаях отсутствуют тени Гумпрехта, при вирусных инфекциях возможно появление небольшого количества плазматических клеток, для неходжкинских лимфом и волосатоклеточного лейкоза cвойственен полиморфизм лимфоцитов и другой иммунофенотип) [3].

Проведение дифференциальной диагностики и постановка окончательного диагноза хронического лимфолейкоза основаны на результатах гистологического исследования лимфатического узла и трепанобиосии костного мозга, анализа миелограммы, иммунофенотипа лимфоцитов, данных серологических и культуральных обследований (для исключения инфекционных заболеваний).

Инструментальная диагностика направлена обчно на выявление изменений в селезенке и печени. Для этого обычно применяется ультразвуковое исследование [5].

Вывод

Анализ возможностей терапии и диагностики на протяжении времени показывает, что хронический лимфолейкоз из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое очень часто при своевременном обнаружении можно успешно лечить, продлевая жизнь и благополучие больных, поддерживая качество жизни пациента. Ранняя диагностика заболевания имеет большое значение в этом вопросе. Большое значение для диагностики и дифференциального диагноза имеет определение иммунофенотипа.

Постановка данного диагноза может быть осуществлена при обнаружении: 1) абсолютный лимфоцитоз периферической крови более 10 • 109/л; 2) при световой микроскопии лимфоциты имеют нормальную морфологию (меньше 10% атипичных лимфоцитов); 3) характерный иммунофенотип;

Характерный иммунофенотип при В-клеточном хронический лимфолейкоз: CD5+, CD19+, CD20+, CD22± , CD79a+, CD23+, CD43+, CDllct, CD10-, циклин D1-.Обычно негативны FMC7 и CD79b. При проведении иммунофенотипирования рекомендуется оценивать экспрессию CD38, ZAP-70 и CD52.

4) лимфоцитарная инфильтрация костного мозга (более тридцати процентов лимфоцитов при исследовании миелограммы, лимфоидная метаплазия костного мозга в трепанобиоптате).

Читайте также: