Доминантная, рецессивная и Х-сцепленная атрофии зрительного нерва (наследственные нейрооптикопатии)
Добавил пользователь Alex Обновлено: 05.01.2025
Наследственные нейропатии зрительного нерва являются результатом генетических дефектов, которые вызывают снижение остроты зрения и иногда приводят к патологии сердца и нервной системы. Эффективного лечения не существует.
В группу наследственных нейропатий зрительного нерва входят доминантная атрофия зрительного нерва и наследственная нейропатия зрительного нерва Лебера; оба заболевания являются митохондриальными цитопатиями (1 Общие справочные материалы Наследственные нейропатии зрительного нерва являются результатом генетических дефектов, которые вызывают снижение остроты зрения и иногда приводят к патологии сердца и нервной системы. Эффективного. Прочитайте дополнительные сведения ). Эти заболевания обычно проявляются в детском или подростковом возрасте двусторонним симметричным выпадением центральных полей зрения. Повреждения зрительного нерва обычно носят постоянный характер, в некоторых случаях прогрессируют. К моменту диагностики атрофии зрительного нерва обычно уже развивается его стойкое поражение.
Доминантная атрофия зрительного нерва
Доминирующая атрофия зрительного нерва имеет аутосомно-доминантный тип наследования. Это заболевание считаетсясамой распространенной наследственной нейропатией (заболеваемость с частотой от 1:10 000 до 1:50 000 населения). Считается, что оптическая абиотрофия является причиной преждевременной дегенерации зрительного нерва, что приводит к прогрессирующей потере зрения. Манифестация наступает в первом десятилетии жизни.
Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера
Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера характеризуется дефектом митохондриальной ДНК Расстройства митохондриального окислительного фосфорилирования Нарушение окислительного фосфорилирования часто, но не всегда, приводит к молочному ацидозу, влияющему, в частности, на центральную нервную систему, сетчатку и мышцы. См. также Подходы к лечению. Прочитайте дополнительные сведения , что нарушает клеточное дыхание. Несмотря на то что страдают ДНК митохондрий всех клеток тела, первым проявлением болезни является именно потеря зрения. Чаще всего это заболевание наблюдается у мужчин (80-90% случаев). Болезнь наследуется по женской линии, nо есть все потомки женщины с патологическими генами унаследуют патологию, но только женщины могут передать ее дальше, потому что зигота получает митохондрии только от матери.
Общие справочные материалы
1. Kisilevsky E, Freund P, Margolin E: Mitochondrial disorders and the eye. Surv Ophthalmol 65(3):294-311, 2020. doi: 10.1016/j.survophthal.2019.11.001
Симптомы и признаки наследственных нейропатий зрительного нерва
Доминантная атрофия зрительного нерва
Наследственная атрофия зрительного нерва Лебера
У некоторых пациентов с наследственной атрофией зрительного нерва Лебера также наблюдаются нарушения проводимости сердца. У других пациентов наблюдаются малые неврологические отклонения, такие как постуральный тремор, потеря лодыжечного рефлекса, дистония, спастичность или заболевания, схожие с рассеянным склерозом.
Доминантная, рецессивная и Х-сцепленная атрофии зрительного нерва (наследственные нейрооптикопатии)
ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», ул. А. Невского, 14, Калининград, 236016, Российская Федерация
Альбертский университет, 85 Авеню, Эдмонтон, AB T6G 2R3, Канада
Наследственная оптическая нейропатия Лебера
Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(2): 92‑97
Наследственная оптическая нейропатия Лебера характеризуется двусторонней безболезненной потерей зрения, как правило, в возрасте до 25 лет. С момента первого описания в 1871 г. к настоящему времени многое стало понятно в этиологии и патогенезе заболевания. В представленной работе наследственная оптическая нейропатия Лебера рассматривается с точки зрения офтальмологии, неврологии и молекулярной генетики. Приводятся данные экспериментальных методов лечения заболевания, один из которых проходит клинические испытания.
Теодор Карл Густаф фон Лебер — немецкий офтальмолог, чье имя стало частью названия отдельных нозологических форм — наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON, Leber hereditary optic neuropathy) и амавроза зрительного нерва Лебера (LCA, Leber congenital amaurosis). Эти заболевания имеют разные патогенез и клинические проявления, поэтому их необходимо четко различать. В настоящем обзоре речь пойдет только о наследственной оптической нейропатии Лебера (НОНЛ).
В возрасте 31 года доктор Лебер публикует работу, в которой описывает 15 случаев из 4 семей, имевших наследственную атрофию зрительных нервов (основной клинический симптом НОНЛ) [1]. Долгие годы после этого ученые и врачи пытались выяснить характер наследования данного заболевания, пока американский биохимик Дуглас Уоллес в 1988 г. не обнаружил мутацию в митохондриальной ДНК (мтДНК), ассоциированную с НОНЛ [2]. К настоящему времени описаны 18 патогенных мутаций мтДНК, ассоциированных с НОНЛ, и столько же мутаций, патогенность которых еще предстоит доказать либо опровергнуть. Кроме того, все яснее становится молекулярный патогенез заболевания, что в свою очередь способствует развитию терапии НОНЛ. Причина НОНЛ связана с мутациями только мтДНК. Кроме того, данное заболевание является наиболее распространенной митохондриальной патологией. Частота НОНЛ составляет примерно 1:50 000, однако носители мутаций встречаются приблизительно в 5 раз чаще — 1:10 000 [3].
Клиническая картина болезни
Манифестация заболевания обычно наблюдается в юношеском возрасте и первом периоде зрелого возраста. Отмечено, что у мужчин мутации проявляются клинически в среднем в 5 раз чаще. Как правило, болезнь поражает глаза не одновременно, а с интервалом в несколько недель или месяцев. Дебют заболевания характеризуется резким безболезненным снижением центрального зрения, появляются абсолютные центроцекальные скотомы. Развитие болезни Лебера характеризуется двумя стадиями — острой и атрофической [4]. В острой фазе выделяют триаду признаков: 1) гиперемию и стушеванность границ зрительного диска; 2) перипапиллярную микроангиопатию; 3) отсутствие транссудации флюоресцеина вокруг диска зрительного нерва (ДЗН) при проведении флюоресцентной ангиографии сетчатки. Атрофическая стадия начинается с побледнения всего ДЗН или его височной половины уже через несколько недель или месяцев. Для семей характерно широкое варьирование клинического проявления и количества заболевших. Атипичные случаи клинического течения заболевания включают увеличение остроты зрения, уменьшение размеров центральных скотом и переход скотомы из абсолютной в относительную при сохранении на глазном дне картины частичной атрофии зрительных нервов [5].
Иногда снижение остроты зрения при НОНЛ проявляется совместно с другими неврологическими симптомами [6]. Это могут быть тремор, атаксия и спастические парезы. Полинейропатия проявляется нарушениями тактильной и вибрационной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей. Ахилловы рефлексы могут быть снижены либо полностью отсутствовать. Поскольку в 20% случаев при НОНЛ выявляется также и тремор, можно предположить их генетическую взаимосвязь. Были описаны случаи НОНЛ в сочетании со спастическим парапарезом, атаксией, нарушением чувствительности по полиневрическому типу. При компьютерной томографии больных были обнаружены диффузные повреждения белого вещества мозга, что косвенно свидетельствовало о возможной взаимосвязи с рассеянным склерозом. Помимо неврологических нарушений, у больных с НОНЛ могут наблюдаться некоторые костно-суставные изменения. В единичных случаях отмечаются кардиальные нарушения, проявляющиеся на ЭКГ удлинением интервала Q—T, глубоким зубцом Q и высоким зубцом R. Редко наблюдается нейросенсорная тугоухость.
Молекулярная генетика болезни
Поскольку НОНЛ ассоциирована с мутациями в мтДНК, это определяет характер наследования заболевания: мутацию наследуют все дети больной женщины (митохондриальное наследование). Стоит отметить, что митохондриальное наследование в первом приближении можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием — в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у мужского пола. Стоит, однако, отметить неполную пенетрантность мутаций, ассоциированных с НОНЛ, — носитель мутации не всегда будет иметь определенные клинические проявления заболевания. Существуют также спорадические случаи — мутация, возникшая в мтДНК de novo, также может спутать понимание характера наследования. Таким образом, анализ родословных является неотъемлемой частью постановки диагноза.
В ходе молекулярно-генетического анализа патогенные мутации в мтДНК удается выявить лишь в половине случаев, клинически диагностированных как НОНЛ. Но когда мутация все-таки выявляется, в 95% случаев — это одна из трех так называемых первичных мутаций мтДНК (m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C). Оставшийся процент составляют «вторичные» мутации, число которых растет с каждым годом [7]. Описаны случаи, когда в одной семье удается выявить наличие сразу двух патогенных мутаций — m.11778G>A и m.3460G>A [8]. Кроме того, «первичные» мутации НОНЛ могут выявляться вкупе с мутацией m.1555A>G, ассоциированной с нейросенсорной тугоухостью (SNHL, sensorineural hearing loss) [9], делециями, ассоциированными с прогрессирующей внешней офтальмоплегией (PEO, progressive external ophthalmoplegia) [10], а также с «вторичными мутациями», которые обостряют клиническое течение заболевания [11]. Такие мутации, как m.3376A>G и m.3697G>A, могут приводить к одновременному проявлению у пациента симптомов НОНЛ и MELAS [12].
НОНЛ является одним из немногих митохондриальных заболеваний, для которого установлена корреляция между экспрессией патогенной мутации и принадлежностью к определенной филетической линии (гаплогруппе мтДНК). Так, мутации m.11778G>A и m.14484T>C часто ассоциированы с гаплогруппой J, в то время как мутация m.3460G>A — с гаплогруппой K. Показано, что мутация m.3460G>A, найденная на территории Сибири, ассоциирована с гаплогруппами — производными макрогаплогруппы M, которая с наибольшей частотой представлена у коренных жителей Сибири (алтайцев, тувинцев, бурят). В то же время мутация m.11778G>A, согласно опубликованным данным, экспрессируется на фоне гаплогрупп кластера TJ [13].
Поскольку в клетке присутствуют одновременно несколько мтДНК, мутирующие независимо, возникает ситуация, называемая гетероплазмией (состояние, при котором в клетке имеются разные варианты мтДНК), — в таком состоянии находятся многие патогенные мутации мтДНК. Причем уровень гетероплазмии, как правило, определяет фенотипическую экспрессию мутации. Однако для большинства мутаций НОНЛ (примерно 85%) характерно состояние гомоплазмии, т. е. когда все варианты мтДНК идентичны. В работе Н.В. Володько и соавт. (2006), в частности, была охарактеризована большая семья, включавшая 5 поколений, где удалось выявить мутацию m.3460G>A, возникшую de novo в 3-м поколении. В ходе оценки уровня гетероплазмии было показано, что данная мутация при появлении составляла 27% и через поколение, достигнув уровня более 80%, проявилась клинически [13]. Поскольку знание уровня гетероплазмии мутации необходимо для прогнозирования начала ее клинического проявления, разработка точных методов оценки гетероплазмии становится все более актуальной задачей. Мы, в частности, используем подход капельной цифровой полимеразной цепной реакции для определения абсолютного количества копий мутантных и диких типов мтДНК [14].
Столь неравномерное распределение больных с НОНЛ по половому признаку заставило задуматься о влиянии X-хромосомы на фенотипическое проявление мутаций мтДНК. Кроме того, возможно, что неполная пенетрантность данного заболевания также обусловлена модифицирующим действием каких-либо ядерных генов. Так, анализ сцепления между генными локусами (linkage analysis) позволил выявить два локуса — Xp21-Xq21 и Xq25−27.2, предположительно влияющих на проявление заболевания. В ходе экспериментов на цитоплазматических гибридах, содержащих мутации m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C было показано, что 17β-эстрадиол активирует митохондриальный биогенез. Поскольку эстрогеновые рецепторы локализуются в митохондриях ганглиозных клетках сетчатки человека, исследования на цибридах отчасти объясняют наблюдаемое распределение по полу пациентов с НОНЛ [15].
От генотипа к фенотипу
Изменения в последовательности мтДНК (мутации структурных генов) ведут к изменению полипептидной последовательности белков, синтезируемых с этих мтДНК в митохондриях. Такие белки, входящие в состав комплексов окислительного фосфорилирования, нарушают работу этих комплексов, что в конечном счете сказывается на выработке энергии митохондрией. Большинство мутаций при НОНЛ поражают ND-гены, т. е. гены, продукты которых участвуют в сборке комплекса I (NADH-убихинон редуктаза). В связи с этим основным биохимическим дефектом, наблюдаемым при НОНЛ, является снижение активности комплекса I. Мутации в генах, кодирующих субъединицы комплексов III, IV и V, вероятно, действуют по тому же механизму. Мутации в генах тРНК, теоретически, нарушают процесс трансляции всех генов мтДНК, ведя, таким образом, к снижению активности всех комплексов окислительного фосфорилирования. В итоге любые мутации мтДНК должны уменьшать синтез АТФ в митохондриях.
В 1995 г. J. Rizzo и более детально P. Riordan-Eva и соавторы предложили так называемую гипотезу «аксоплазматического стаза», согласно которой центральную роль в развитии заболевания играют клетки ганглиозного слоя сетчатки [16, 17]. В результате снижения количества АТФ ухудшается энергетически зависимый транспорт митохондрий на периферию аксона. Поскольку митохондрии образуются только в соме нейрона, продолжительность их жизни составляет от 1 до 2 нед, некоторые из них не успевают достигнуть дистальных частей аксона, что усиливает недостаточность АТФ на его периферии. Это особенно характерно для безмиелиновых, длинных, узких волокон с высоким отношением площади клеточной мембраны к объему клетки и высоким уровнем активности, какими являются клетки ганглиозного слоя сетчатки. Таким образом, возникает порочный круг, в котором мутации мтДНК ведут к снижению продукции АТФ, что в свою очередь отрицательно влияет на аксонный транспорт митохондрий к дистальным частям аксона, а это приводит к еще большему периферическому снижению продукции АТФ. В конце концов, наряду с повышенным образованием активных форм кислорода (АФК), это может вызвать запуск апоптоза. Этим можно объяснить феномен «все или ничего», наблюдаемый при НОНЛ, — клинически здоровый человек в течение нескольких дней превращается в практически незрячего. Однако одним из загадочных вопросов НОНЛ является природа межклеточных взаимодействий, которые позволяют вовлечь в процесс отмирания одновременно большое количество клеток. Как объяснить, каким образом после двух—трех десятилетий нормального функционирования большинство из примерно 1,2 млн аксонов зрительного нерва погибает одновременно? Для этого необходимо наличие общего резервуара неких факторов или способности быстро обмениваться апоптотическими сигналами. Одними из таких типов клеточных соединений, которые обеспечивают быстрое распространение волны апоптоза, могут быть щелевые соединения расширений аксонов клеток ганглиозного слоя сетчатки. В самом деле, исследования показывают, что щелевые контакты, позволяя клеткам обмениваться АФК и ионами кальция, ответственны за центростремительное распространение гибели нейронов, а химические агенты, закрывающие щелевые контакты, могут ограничивать распространение волны апоптоза. Другим механизмом быстрого распространения сигнала для запуска апоптоза могло бы стать уменьшение количества АТФ, играющего роль нейромедиатора при взаимодействии клеток нервной системы [18].
В рамках этой гипотезы неполную пенетрантность НОНЛ можно объяснить индивидуальными анатомическими особенностями. Например, врожденное повышенное количество аксонов ганглиозных клеток в ДЗН и перипапилярной области изначально затрудняет транспорт митохондрий к окончаниям аксона. Кроме того, строение решетчатой пластинки (lamina cribosa) также может обусловливать различия в пенетрантности, поскольку именно точка ее пересечения зрительным нервом является самым узким местом последнего.
Перспективы лечения
Несмотря на все большее понимание природы молекулярного патогенеза НОНЛ, терапия остается неадекватной. Основные подходы к терапии данного заболевания можно поделить на медикаментозное лечение и экспериментальные методы генной терапии. В рамках данного обзора не будет обсуждаться медикаментозная терапия, поскольку нет ни одного доказательства реальной помощи пациентам после использования тех или иных препаратов [19]. Исключением, видимо, является ибеденон, аналог коэнзима Q10, который проходит клинические испытания [20, 21].
Экспериментальные методы направлены на этиологическую терапию и, хотя в большинстве случаев они находятся на стадии тестирования на клеточных линиях или животных моделях, виден значительный прогресс. Используя стратегию аллотропной экспрессии, создали векторную систему, включающую последовательность гена ND4, не содержащего m.11778G>A. До трансфекции в цитоплазматических гибридах вся мтДНК была представлена мутантными вариантами, вследствие чего уровень АТФ был снижен на 60%. После трансфекции удалось достичь повышения уровня выработки АТФ в 3 раза [22]. Подобная стратегия была использована другими исследователями, которые добились экспрессии гена ND4, соединенного с частью гена COX10, кодирующей сигнальную последовательность соответствующего белка. В результате удалось достичь почти полного восстановления уровня АТФ [23]. Используя NADH-оксидредуктазу (NDI1) из Saccharomyces cerevisiae в качестве донора электронов дыхательной цепи, был восстановлен рост клеток с m.11778G>A на питательной среде с галактозой, хотя уровень АТФ не удалось восстановить полностью [24]. Была сконструирована векторная система, объединяющая ген ND1 и часть гена COX10, необходимого для доставки первого в митохондрии. В клеточной линии, содержащей мутацию m.3460G>A, в состоянии гомоплазмии наблюдалось значительное снижение синтеза АТФ, однако после введения вектора удалось добиться практически полного восстановления исходного уровня АТФ [25]. Для супрессии мутации m.14459G>A была использована модифицированная версия системы редактирования генома TALEN. На основе данного подхода были сконструированы так называемые mitoTALEN — белки, способные импортироваться в митохондрии и узнавать мтДНК. Направленной элиминации подвергались мтДНК с m.14459G>A, следствием чего было не только уменьшение количества мутантной мтДНК, но и повышение активности комплекса I окислительного фосфорилирования [26]. Далее mitoTALEN применили на ооцитах мышей, несущих мутацию m.14459G>A. Было обнаружено, что количество копий мутантной мтДНК снизилось через 24 ч после трансфекции mitoTALEN [27]. Стоит отметить, что мутация m.14459G>A находилась в клеточной линии в состоянии гетероплазмии — одновременного присутствия как мутантной, так и дикого типа мтДНК.
В другом оригинальном исследовании был сконструирован рекомбинантный вирусный вектор AAV2, который специфично проникает в митохондрии, доставляя вложенную в него генетическую конструкцию. Трансфекция такой конструкции культуры клеток, содержащих мтДНК с m.11778G>A (MT-ND4), приводила к нормализации уровня АТФ [28]. «Обратная система», содержащая мутантный вариант гена ND4 (m.11778G>A), была доставлена в полость стекловидного тела мышей. В результате у мышей были обнаружены дегенерация ганглиозного слоя сетчатки и атрофия зрительного нерва, что характеризует НОНЛ у людей. Эксперименты на моделях животных также показали, что ДНК, доставляемая внутрь митохондрий рекомбинантными вирусами AAV2, стабильно поддерживается на протяжении ряда поколений, стабильно экспрессируется и не интегрируется в мтДНК [29]. После ряда заключительных тестов конструкция была использована для первой фазы клинических испытаний (NCT02161380) на пациентах с НОНЛ [30—32]. Авторы исследований заключили, что никаких серьезных проблем с безопасностью подхода у первых 5 участников клинических испытаний не наблюдалось. Последующие исследования этих и дополнительных участников, запланированные на ближайшие 4 года, необходимы, чтобы подтвердить предварительные выводы. Несмотря на то что до создания генно-терапевтического препарата еще далеко, данные, полученные в лаборатории Джона Гая, впечатляют и обнадеживают.
Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 годы» при финансовой поддержке государства в лице Минобрнауки России, соглашение № 14.575.21.0108 от 27 ноября 2014 г. Уникальный идентификатор RFMEFI57514X0108.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Сведения об авторах
ФГБНУ «Научно-исследовательский институт глазных болезней»
Научно-образовательный центр ФГБНУ «Российский научный центр хирургии им. акад. Б.В. Петровского»;
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Современные способы терапии различных форм атрофии зрительного нерва
Журнал: Вестник офтальмологии. 2021;137(5‑2): 340‑345
Атрофия зрительного нерва (АЗН) является одной из важных причин слепоты и слабовидения в мире. Заболевание встречается в 60—68% случаев. Причины возникновения АЗН разнообразны: воспалительные и сосудистые заболевания зрительного нерва и сетчатки, глаукома, атеросклероз магистральных сосудов головы и шеи, заболевания центральной нервной системы, интоксикации различной этиологии, врожденные и наследственные заболевания. В обзоре литературы представлены данные о диагностике и классификации АЗН, а также о медикаментозном и немедикаментозном лечении в сочетании с физиотерапевтическими методами воздействия на зрительный нерв.
Дата принятия в печать:
Атрофию зрительного нерва (АЗН) можно рассматривать как исход заболеваний зрительного нерва различного генеза. Снижение зрительных функций при АЗН сохраняется долгие годы и значительно ухудшает качество жизни пациента. Различные способы лечения субатрофии или атрофии зрительного нерва (ЗН) направлены на реабилитацию пациентов с данной патологией.
Этиология, формы, степени тяжести АЗН
В настоящее время АЗН является одним из тяжелых заболеваний зрительного нерва, которое ведет к необратимому слабовидению и слепоте. Уровень инвалидизации пациентов при АЗН в среднем составляет 13,24% от всей патологии органа зрения [1]. Важность проблемы обусловлена общим увеличением числа пациентов с атрофиями различного генеза, учитывая, что в большинстве случаев они возникают у пациентов молодого возраста [2]. У большинства пациентов с патологией ЗН происходит значимое прогрессирование патологического процесса, а также нарастание тяжести заболевания, что в дальнейшем приводит к необратимым изменениям зрительных функций.
АЗН — это дегенеративное заболевание, при котором происходит повреждение сетчатки на уровне аксонов ганглиозных клеток, а также деструкция миелиновой оболочки ЗН до уровня латерального коленчатого тела, что ведет к нарушению проводимости импульсов к головному мозгу [3, 4].
Важное значение в патогенезе заболевания имеет сосудистый компонент. В работе F. Rose выявлено, что длительное нарушение циркуляции крови в сосудах впоследствии становится причиной ишемии и повреждения зрительного нерва. В последующем в ЗН происходит замещение поврежденных нервных волокон нейроглией, что способствует развитию непосредственно АЗН. Из-за замещения отдельных нервных волокон соединительной тканью происходит обильная инфильтрация и пролиферация клеток глии, которая может привести к повреждению миелиновой оболочки самого зрительного нерва [4].
Еще одним фактором, вызывающим развитие АЗН, является гипоксия. В работе [5] K. Golnik исследовал гистологическое состояние нерва на фоне кислородного голодания, возникающее при АЗН, и выявил расширение пиальных перегородок и субарахноидального пространства твердой мозговой оболочки. N.P. Lyamina и B.G. Pilyavsky в работе [6] описали метаболические процессы, которые могут способствовать нарушению передачи нервных импульсов и развитию АЗН в условиях гипоксии. Немаловажным фактором в развитии патологии нерва является дегенерация волокон ЗН. Так, в работе Г.Н. Крыжановского было показано, что при наличии дефекта миелиновой оболочки нарушается проведение нервного импульса и возникают участки демиелинизации, которые становятся местами эктопического возбуждения [7].
Травматическое повреждение зрительного нерва может также приводить к появлению АЗН. Сдавление чаще всего происходит на уровне выхода зрительного нерва в полость черепа; также опасным местом является хиазма [8].
АЗН может возникнуть на фоне атеросклероза сонных артерий из-за нарушения питания ЗН. В результате изменений формируется очаг ишемии, вокруг которого отмечают разрастание глии и соединительной ткани и истончение нервных волокон ЗН. При исследовании пациентов со склерозом внутренней сонной артерии выявляют изменения полей зрения по типу назальной гемианопсии и центральной скотомы [9].
За последние годы отмечено увеличение количества сосудистых поражений ЗН и сетчатки. Распространенными причинами АЗН являются острая передняя и задняя ишемические нейропатии зрительного нерва, первичная открытоугольная глаукома, а также окклюзия центральной артерии сетчатки [10, 11]. Атрофия зрительного нерва может развиться вследствие системных заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний центральной нервной системы, интоксикации различной этиологии, врожденных и наследственных заболеваний, а также в результате черепно-мозговой травмы и травмы орбиты [12—14].
Клинические проявления, классификация и особенности диагностики АЗН различного генеза
Основными проявлениями атрофии зрительного нерва являются снижение остроты зрения, изменения на глазном дне, а также сужение полей зрения. В большинстве случаев у пациентов с АЗН отмечено нарушение цветовосприятия, преимущественно зелено-красной части спектра [15].
Пациенты часто жалуются на потерю зрения с сегментарным или диффузным размытием поля зрения. Для постановки диагноза следует обращать внимание на анамнез заболевания, а также на данные физикального и инструментального исследования. Рекомендуется уточнять семейный анамнез, а также наличие травм, системных и хронических заболеваний.
В зависимости от этиологии поражения ЗН острота зрения может как оставаться неизменной, так и уменьшиться вплоть до абсолютной слепоты. У пациентов с АЗН при повреждении периферических нервных волокон зрение не ухудшается или ухудшается незначительно, в то время как поражение папилломакулярного пучка приводит к выраженному нарушению зрительных функций.
Один из методов диагностики заболевания на ранней стадии — это компьютерная периметрия. Как правило, изменения в полях зрения зависят от уровня повреждения ЗН и имеют определенную локализацию. Так, при поражении папилломакулярного пучка нерва возникает центральная скотома, в случае наличия дефекта на уровне хиазмы отмечают битемпоральную гемианопсию, при поражении зрительных трактов — гомонимную гемианопсию [16]. Сужение полей зрения по типу гемианопсии также возникает при поражении интракраниальной части зрительного нерва [17].
Помимо функциональных показателей состояния зрительного нерва в ходе диагностики АЗН оценивают анатомические структуры переднего отрезка глаза. При биомикроскопии на стороне поражения отмечают афферентный зрачковый дефект (снижение прямой зрачковой реакции на свет с сохранением содружественной реакции зрачка) [18]. В зависимости от степени повреждения ЗН можно наблюдать один из трех вариантов офтальмоскопической картины: при начальной атрофии диск зрительного нерва (ДЗН) имеет бледно-розовую окраску и четкие границы, при неполной атрофии визуализируется побледнение зрительного нерва с уменьшением количества сосудов, проходящих через край ДЗН (симптом Кестенбаума), а при полной атрофии наблюдается тотальное побледнение зрительного нерва, сужение сосудов, симптом Кестенбаума при этом резко выражен [19].
Для уточнения диагноза и дальнейшего наблюдения пациентов с АЗН помимо стандартных методов обследования возможно использование специальных методик, таких как оптическая когерентная томография, гейдельбергская ретинальная лазерная томография, флюоресцентная ангиография, а также электрофизиологические исследования (зрительные вызванные потенциалы).
В работе R. Burk и H. Völcker выявлено, что у пациентов с АЗН возникает истончение слоя нервных волокон ДЗН, уменьшение площади и объема нейроретинального пояска ЗН, а также увеличение площади экскавации ЗН [20].
При проведении флюоресцентной ангиографии у пациентов с АЗН в артериальную фазу отмечают гипофлюоресценцию ДЗН, обусловленную недостаточностью кровоснабжения, при ишемических же поражениях — сужение артерий и уменьшение числа капилляров ДЗН.
На сегодняшний день не существует общепринятой единой классификации АЗН. Подходы к лечению и оценке степени тяжести АЗН также неоднородны. Далее представлены сведения о нескольких классификациях АЗН.
Причины возникновения АЗН можно разделить на несколько групп:
1. Врожденные оптические нейропатии. К ним относят доминантную и рецессивную оптическую атрофию, наследственную оптическую нейропатию Лебера, наследственную атрофию Бера.
2. АЗН, связанная с системным заболеванием или неврологическими состояниями.
3. АЗН, возникшая на фоне внешней компрессии ЗН из-за аденомы гипофиза, внутричерепной менингиомы, аневризм, краниофарингиомы, мукоцеле и папиллом, а также метастаз в головном мозге.
4. АЗН, возникшая при опухолях зрительного нерва, таких как глиома зрительного нерва, менингиома оболочки зрительного нерва и лимфома.
5. Сосудистые заболевания: передняя и задняя ишемическая оптическая нейропатия, окклюзия центральной артерии сетчатки, окклюзия сонной артерии, гигантоклеточный артериит.
6. Воспалительные заболевания: демиелинизирующий неврит зрительного нерва (рассеянный склероз, болезнь Девика), саркоидоз, системная красная волчанка, узелковый полиартрит, синдром Черга—Стросс, менингит, орбитальный целлюлит.
7. АЗН на фоне инфекционных заболеваний, таких как сифилис, туберкулез, болезнь Лайма, аспергиллез, криптококковая инфекция, ветряная оспа, корь, паротит.
8. Токсические оптические нейропатии, а также нейропатии вследствие дефицита питательных веществ: токсическая амблиопия, эндокринная офтальмопатия, ювенильный диабет, курение и алкоголь, а также атрофии, возникающие на фоне дефицита витаминов группы В. Как правило, для АЗН вследствие токсического воздействия на ЗН характерны острое начало и симметричность процесса.
9. АЗН, возникшая на фоне травматического воздействия на ЗН: это гематомы оболочек зрительного нерва, повреждения вследствие перелома орбиты или наличие инородного тела орбиты.
10. АЗН на фоне заболеваний сетчатки и состояния, возникшие вследствие отека зрительного нерва: пигментный ретинит, возрастная макулярная дистрофия.
Также АЗН подразделяются в зависимости от тяжести процесса. Критериями оценки состояния ЗН и разделения пациентов по стадиям служат острота и поле зрения, немаловажное значение имеет и офтальмологическая картина. Согласно классификации, предложенной Л.Ф. Линником (1994) [16, 21], ухудшение остроты зрения и сужение полей зрения можно разделить на пять стадий. Начальная стадия при этом характеризуется остротой зрения не ниже 0,4 с относительным снижением светочувствительности в центральной зоне в пределах 20°. При прогрессировании АЗН острота зрения снижается вплоть до полного отсутствия зрительных функций, а также возникает концентрическое сужение полей зрения с сохранением остаточных фрагментов периферического поля зрения.
По топическому уровню поражения АЗН делят на восходящую и нисходящую. При патологическом процессе на уровне слоя ганглиозных клеток сетчатки говорят о восходящем характере, а при повреждении зрительного нерва — о нисходящем [23].
Атрофию зрительного нерва, возникшую в результате повреждения на разном уровне относительно хиазмы, делят на периферическую (до хиазмы), центральную (после хиазмы) и тотальную — с поражением хиазмы и зрительных трактов [24].
В 2002 г. А.Г. Дугиновым, Е.Э. Иойлевой была предложена классификация этиологии АЗН. По результатам проведенной работы патологии ЗН разделены на: АЗН, возникшие на фоне нарушения функции ЦНС (опухоли головного мозга, врожденные атрофии, последствия черепно-мозговой травмы, травма орбиты), АЗН при патологии сетчатки (абиотрофии сетчатки и макулодистрофии), АЗН вследствие патологии сосудов глаза (окклюзия центральной вены или артерии сетчатки и их ветвей), а также острые нейропатии (передняя ишемическая нейропатия и т.д.) [25].
В настоящее время важное значение придают выяснению нозологической причины возникновения АЗН для определения последующей правильной тактики патогенетически обоснованного лечения.
Медикаментозные способы лечения АЗН и их результаты
В последнее время для лечения пациентов с заболеваниями зрительного нерва применяют разные методики. Учитывая текущие возможности диагностики различных видов АЗН, в большинстве клинических случаев удается создать патогенетически обоснованную схему лечения.
Основной задачей лечения пациентов с АЗН является улучшение кровотока зрительного нерва и активация проводимости нервных волокон. С целью терапии пациентов с АЗН применяют препараты различных фармакологических групп: нейропротекторного и сосудорасширяющего типа, ноотропного действия, антиоксиданты, витамины группы В, а также препараты, влияющие на реологические свойства крови.
Исследование R. Sandyk выявило, что сочетание лекарственных препаратов из разных фармакологических групп позволяет повлиять на причину развития атрофии зрительного нерва даже на ранних стадиях [26].
В зависимости от причины АЗН терапия пациентов может быть различной. При воспалительном генезе заболевания (передняя и задняя ишемическая оптиконейропатия, неврит зрительного нерва) используют препараты группы кортикостероидов. В 2015 г. R. Gal и соавторы опубликовали положительные результаты лечения пациентов с рассеянным склерозом и невритом зрительного нерва. Пациенты в группах наблюдения с патологией зрительного нерва получали глюкокортикостероиды (ГКС) внутривенно (1000 мг) в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием (1 мг/кг) в течение 11 дней. На основании проведенного лечения отмечено ускоренное восстановление зрения, но функциональные результаты не улучшались. Лечение пациентов с рассеянным склерозом и с невритом зрительного нерва показало, что дозы ГКС, вводимые внутривенно или перорально, имели одинаковую терапевтическую эффективность и приводили к выздоровлению в короткие сроки [27].
В настоящее время уделяют значительное внимание лечению наследственных атрофий зрительного нерва, в частности атрофии Лебера. В своей работе [28] J. Weiss и соавторы считают, что лечение стволовыми клетками имеет ключевое значение в терапии АЗН. Исследователи выявили, что предшественники стволовых клеток при введении их в полость стекловидного тела способны встраиваться в слой ганглиозных клеток сетчатки, а в дальнейшем мигрируют в зрительный нерв, чтобы стимулировать регенерацию нервных волокон.
В настоящее время широкое применение в лечении пациентов с АЗН нашли препараты нейропротекторного действия. Принцип нейропротекции подразумевает улучшение проведения импульсов по зрительному нерву, а также замедление процесса апоптоза нейронов на ранних стадиях возникновения АЗН.
В работе Е.М. Коломойцевой и соавторов под наблюдением находились пациенты с развитой и далеко зашедшей стадиями глаукомы, которым была назначена нейропротекторная и сосудистая терапия. В результате использования комплексной терапии через 3 мес выявлено улучшение общей светочувствительности, а также расширение поля зрения, при этом положительный терапевтический эффект от лечения сохранялся в течение 6 мес наблюдения [29]. Н.И. Курышева и соавторы, И.Б. Алексеев и соавторы исследовали эффективность нейропротекции и пришли к выводу, что использование препаратов этой группы в лечении пациентов с глаукомой направлено на замедление отдаленных механизмов гибели нервных волокон ЗН [30, 31]. Авторы считают, что использование нейропротекторной терапии благоприятно действует на состояние зрительных функций у пациентов с глаукомой и АЗН.
В лечении пациентов с АЗН хорошую терапевтическую эффективность имеют ноотропные препараты.
В работе Г.С. Полунина и соавторов обследованы пациенты с АЗН различной этиологии (воспалительного, токсико-аллергического, сосудистого генеза), а также с частичной атрофией зрительного нерва. Исследователи использовали для лечения пациентов 0,1% раствор препарата «Семакс» путем инстилляций его интраназально и методом эндоназального электрофореза [32—34]. По результатам исследования выявлено улучшение зрительных функций, а также ускорение восстановительных процессов зрительного нерва.
Исходя из данных опубликованных научных работ, можно сделать вывод, что комплексное консервативное лечение пациентов с атрофиями ЗН имеет высокую, но кратковременную эффективность. Для достижения более стойкого результата многими авторами предложено совместное использование физиотерапевтических методов и комплексного терапевтического лечения.
Л.В. Замараева и С.А. Гибадуллин провели комплексное лечение пациентов с АЗН и тапеторетинальной абиотрофией с использованием электронейростимуляции. У пациентов в группах наблюдения после полученной терапии выявлено значимое улучшение кровоснабжения зрительного нерва [35]. Согласно исследованию Т.Г. Каменских, помимо электронейростимуляции восстановление кровоснабжения ЗН улучшается при гелий-неоновой лазерстимуляции ЗН в сочетании с сосудистой терапией [36].
Таким образом, на сегодняшний день разработан ряд физиотерапевтических методов лечения АЗН, которые можно применять в комплексе с сосудистой и ноотропной терапией. В большинстве случаев комплексная терапия обладает положительным эффектом, хотя у ряда больных не удается установить этиологию АЗН и провести патогенетически обоснованную терапию. Поэтому дальнейшее изучение этиологии и способов лечения АЗН остается актуальной проблемой.
ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН
ФГБУ "Медико-генетический научный центр" РАМН, Москва
Медико-генетический научный центр РАМН, Москва
Наследственные оптические нейропатии: клинические и молекулярно-генетические характеристики
Журнал: Вестник офтальмологии. 2013;129(6): 82‑88
Ханакова Н.А., Шеремет Н.Л., Логинова А.Н., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Наследственные оптические нейропатии: клинические и молекулярно-генетические характеристики. Вестник офтальмологии. 2013;129(6):82‑88.
Khanakova NA, Sheremet NL, Loginova AN, Chukhrova AL, Poliakov AV. Hereditary optic neuropathies: clinical and molecular genetic characteristics. Vestnik Oftalmologii. 2013;129(6):82‑88. (In Russ.).
В статье представлен обзор данных литературы о наследственных заболеваниях зрительного нерва: митохондриальной наследственной оптической нейропатии Лебера, аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной оптических нейропатий, X-сцепленной атрофии зрительного нерва. Рассмотрены клинические, молекулярно-генетические характеристики заболеваний. Описаны изолированные формы оптической нейропатии, а также наследственные заболевания зрительного нерва, являющиеся частью сложного синдромного заболевания.
Наследственные оптические нейропатии (ОН) — группа генетически гетерогенных заболеваний, приводящих к поражению ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, составляющих зрительный нерв. Наследственные ОН встречаются с частотой 1 на 10 000 населения и являются важной причиной двустороннего поражения зрительного нерва и снижения зрительных функций [47, 63, 78].
Наследственные заболевания зрительного нерва классифицируют в зависимости от типа их наследования, выделяя четыре основные группы: аутосомно-доминантные (АДОН), митохондриальные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные ОН [78]. Возможность генетического анализа и выявления мутаций митохондриальной и ядерной ДНК в настоящее время позволяет систематизировать заболевания, используя более детализированную молекулярно-генетическую классификацию наследственных ОН.
Все наследственные ОН характеризуются несколькими общими клиническими симптомами: двусторонним симметричным снижением остроты зрения с образованием центральной или центроцекальной скотомы, дисхроматопсией, атрофией зрительного нерва (АЗН) с преимущественным истончением волокон папилломакулярного пучка. Тем не менее они различаются по характеру потери зрения, степени АЗН, течению заболевания и обратимости зрительных функций [51]. Эта патология зрительного нерва может протекать как изолированная форма ОН или быть частью сложного синдромного заболевания.
Среди всех наследственных ОН наиболее часто встречаются АДОН, возникающая в результате мутаций в ядерной ДНК (яДНК), и наследственная ОН Лебера (НОНЛ), связанная с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК).
Аутосомно-доминантная оптическая нейропатия. АДОН — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается от одного из родителей и встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой 1:12 000—1:50 000 населения [42, 72]. В литературе употребляют различные синонимы этой патологии: аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, ювенильная атрофия зрительного нерва, болезнь Кьера, атрофия зрительного нерва, тип 1.
Впервые клинически заболевание было описано F. Batten [12] в 1896 г. в одной британской семье. В 1959 г. датский офтальмолог P. Kjer [38] представил клинические характеристики и особенности АДОН на примере 19 семей из Дании. Но только в 2000 г. идентифицированы мутации гена OPA1 яДНК, ответственные за АДОН [22, 70].
Для АДОН характерно двустороннее и симметричное постепенное безболезненное снижение остроты зрения, начало которого в большинстве случаев выявляют в первые два десятилетия жизни, в среднем в 6—10 лет. По сравнению с НОНЛ Лебера при АДОН отмечают умеренное снижение показателей визометрии, около 25% пациентов сохраняют высокие зрительные функции [27, 39].
В таких случаях заболевание часто является незаметным для пациента, бессимптомным и идентифицируется как наличие двусторонней ОН только в случае тщательного обследования у офтальмолога. АДОН свойственна широкая внутри- и межсемейная вариабельность тяжести заболевания с разбросом показателей остроты зрения от 1,0 до движения руки у лица. У части пациентов умеренная потеря остроты зрения стабилизируется в юности, однако у 50—75% пациентов отмечено медленное прогрессирование заболевания в течение всей жизни с развитием в половине случаев практической слепоты (острота зрения 0,1 и ниже) [24, 80].
Мутации, выявленные в гене OPA1 у пациентов с различной клинической картиной, позволили расширить спектр вариантов начала и течения заболевания, включая тяжелые формы врожденной ОН [11], ОН с острым началом заболевания, подобным НОНЛ [6], ОН с поздним началом [57] и ОН с самопроизвольным восстановлением остроты зрения [21].
У большинства пациентов с АДОН выявляют нарушение цветового зрения в виде генерализованной дисхроматопсии и только в 10% случаев отмечают тританопию — частичную цветовую слепоту, характеризующуюся отсутствием цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, которую ранее считали патогномоничной особенностью этой ОН [13].
В связи с преимущественным поражением папилломакулярного пучка зрительного нерва типичным признаком АДОН является изменение поля зрения в виде центроцекальных, центральных, реже парацентральных скотом с сохранением периферических границ поля зрения [52]. Как и при НОНЛ, в отличие от ОН другой этиологии, при АДОН сохраняются живые реакции зрачка на свет вследствие относительной сохранности ретинотектальных волокон [17].
При осмотре глазного дна выявляют диффузную бледность или деколорацию височной половины диска зрительного нерва (ДЗН), офтальмоскопически плохо дифференцируемую в субклинических случаях заболевания. По данным А. Cohn и соавт. [20], у 1 /3 пациентов с АДОН ДЗН не имеет видимых изменений. В некоторых случаях наблюдается глубокая расширенная экскавация, более 0,5 по отношению к диаметру ДЗН, перипапиллярная атрофия, что приводит к необходимости дифференциальной диагностики с нормотензивной глаукомой [79].
До 20% пациентов с АДОН, связанной с мутациями гена OPA1, могут иметь синдромальную форму заболевания, так называемую АДОН + , что характеризует патологию гена OPA1 как мультисистемную болезнь.
Самым частым внеглазным проявлением АДОН + является нейросенсорная глухота, которая обычно манифестирует на втором и третьем десятилетии жизни. Другие неврологические нарушения — атаксия, миопатия, периферическая нейропатия и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия — могут возникать у пациентов после 30 лет по мере прогрессирования заболевания. Некоторые пациенты с АДОН + могут иметь клинические проявления, трудно дифференцируемые с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, наследственная спастическая параплегия, наследственная спиноцеребеллярная дегенерация [65, 75].
Несмотря на то что заболевание имеет наследственную природу, часто оно представлено спорадическими случаями. Так, M. Ferré и соавт. [23] выявили, что из 309 пациентов с АДОН 44% не имели родственников с АЗН. Подобные результаты обусловлены неполной пенетрантностью заболевания, в результате чего доля лиц, у которых обнаруживают проявление мутантного гена среди всех лиц, унаследовавших этот ген, значительно варьирует. Пенетрантность при АДОН варьирует от 43% (3 больных из 7 членов семьи) и 62% (8 из 13) при исследовании 2 семей [72] до 82,5% (130 из 157) и 90% (27 из 30) при обследовании 17 и 10 семей соответственно [20]. Неполная пенетрантность обусловлена, по-видимому, генетическими и экологическими факторами. Это подтверждает необходимость изучения известных мутаций при АДОН в случаях двусторонней АЗН даже без выявленного семейного анамнеза.
Наследственная оптическая нейропатия Лебера. НОНЛ — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается по материнской линии и встречается с частотой 1:31 000—50 000 населения [59, 66]. В литературе можно встретить несколько синонимов заболевания: оптическая атрофия Лебера, атрофия зрительного нерва Лебера, синдром Лебера.
Заболевание впервые было описано в 1871 г. немецким офтальмологом Теодором Лебером, который сообщил о клинических особенностях потери зрения на примере 15 пациентов из 4 семей [29, 35]. Дальнейшие клинические исследования выявили существенные особенности НОНЛ, включая передачу заболевания по материнской линии, преимущественное поражение мужчин. Неменделеевский митохондриальный тип наследования был полностью объяснен в 1988 г. D. Wallace и соавт., идентифицировавшими первую точковую мутацию мтДНК — G11778A в гене ND4. Вскоре были обнаружены еще две мутации — G3460A в гене ND1 и Т14484С в гене ND6 [18, 31, 44, 46]. Эти точковые мутации мтДНК являются первичными, не сочетаются друг с другом, не встречаются у здоровых людей и обусловливают развитие НОНЛ в 90—95% всех случаев. Самая распространенная мутация в Северной Европе, Австралии, на Дальнем Востоке — m.11778G>А [45, 48] во Франции, Канаде — m.14484T>C (87% случаев).
В России наиболее часто встречается мутация m.11778G>А [1, 4], которая, по данным Н.Б. Повалко [2], составляет 77,3% случаев, на втором месте находится мутация m.3460 G>A — 15,9%, наиболее редкой является мутация m.14484T>C — 6,8% .
В настоящее время известно еще около 10 первичных, но более редких мутаций (m.3635 G>A, m.3733 G>A, m.4171 C>A, m.10663 T>C, m.14459 G>A, m.14482 C>A, m.14482C>G, m.14495 A>G, m.14568 C>T), а также большое число условно-патогенных мутаций мтДНК, патогенность которых в настоящее время не доказана окончательно в силу единичных случаев наблюдения [28, 61].
Заболевание передается по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужского пола. В связи с неполной пенетрантностью НОНЛ развивается у 50—60% мужчин и 8—32% женщин в течение их жизни [54].
Клиническая картина НОНЛ характеризуется острым или подострым безболезненным снижением зрения на одном глазу с последующим (через 2—4 мес) вовлечением в процесс другого глаза. Одновременное двустороннее снижение зрения встречается в 25% случаев, однако некоторые пациенты затрудняются четко ответить на вопрос о бинокулярном или одностороннем характере начала снижения зрения. Некоторые авторы сообщают об одностороннем поражении зрительного нерва при НОНЛ, однако такие наблюдения очень редки [69].
Заболевание развивается, как правило, в возрасте 18—30 лет. Однако возрастной диапазон может варьировать от 3 до 80 лет, показатели дебюта составляют в среднем 25—26 лет у мужчин и 27—29 лет у женщин [19]. Острота зрения при НОНЛ ухудшается в течение 4—6 нед до 0,1 и ниже с формированием центральной или центроцекальной скотомы, ухудшением цветового зрения. Сохранность зрачковых реакций на свет при низких зрительных функциях является важным клиническим критерием для дифференциальной диагностики с поражениями зрительного нерва другой этиологии [33].
Офтальмоскопическая картина в острой стадии в большинстве случаев достаточно специфична, характеризуется гиперемией, умеренным отеком ДЗН и перипапиллярного слоя нервных волокон, извитостью ретинальных сосудов, перипапиллярными телеангиэктазиями, отсутствием ликеджа при флюоресцентной ангиографии [24]. Однако многие авторы отмечают, что приблизительно в 20% случаев НОНЛ ДЗН имеет нормальную офтальмоскопическую картину [26, 56]. В хронической стадии заболевания формируется частичная АЗН с бледностью височной половины ДЗН в результате преимущественной потери папилломакулярного пучка. В дальнейшем в связи с продолжающейся потерей аксонов ганглиозных клеток сетчатки может формироваться диффузная бледность ДЗН с развитием патологической экскавации.
Зрительный прогноз при НОНЛ неблагоприятен, итоговая острота зрения варьирует от 0,1 до 0,01. В наиболее тяжелых случаях зрение снижается до движения руки у лица, правильной светопроекции, причем такие зрительные функции чаще наблюдаются при мутации m.11778G>A как наиболее неблагоприятной. Острота зрения у некоторых больных с НОНЛ может частично восстанавливаться, что определяется главным образом типом мутации. Самая высокая вероятность восстановления зрения отмечается у пациентов с мутацией m.14484T>C, самая небольшая — с m.11778G>A; мутация m.3460G>A имеет промежуточный прогноз восстановления зрения [78].
Помимо зрительных нарушений, которые являются основными проявлениями НОНЛ, заболевание в некоторых случаях может протекать как НОНЛ + и сопровождаться аритмией сердца и неврологическими отклонениями, такими как периферическая нейропатия, миопатия, дистония и миоклония, которые, как отмечают многие авторы, более распространены среди носителей мутаций НОНЛ по сравнению с контрольной группой [16, 41, 49, 55, 74]. В редких случаях отмечают более тяжелые внеглазные проявления НОНЛ + , при которых ОН сочетается с психиатрическими расстройствами, ювенильной энцефалопатией. Кроме того, идентифицированы мутации m.3376G>A и m.3697G>A, которые приводят к случаям НОНЛ + , имеющим перекрестные клинические проявления с MELAS-синдромом, характеризующимся митохондриальной энцефаломиопатией, лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами [15, 67].
В 1992 г. A. Harding и соавт. выявили ассоциацию между первичными митохондриальными мутациями, связанными с НОНЛ, и демиелинизирующими заболеваниями у женщин. После снижения зрения у этих пациентов развивались клинические и МРТ признаки, типичные для рассеянного склероза, с перивентрикулярными изменениями белого вещества головного мозга и олигоклональными скоплениями в спинномозговой жидкости [34, 74]. В дальнейшем появились новые доказательства связи митохондриальных заболеваний и демиелинизирующих расстройств. В настоящее время показано, что демиелинизирующие изменения у носителей мутаций, характерных для НОНЛ, встречаются у 1 из 20 человек [58], что в 50 раз выше, чем распространенность рассеянного склероза у населения [40].
Аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН). В литературе встречается синоним: аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва.
S. Hanein и соавт. [25] в 2009 г. описали 4 семьи из Северной Африки, в которых дети от близкородственных браков имели изолированную форму АРОН, и определили связь заболевания с мутацией в гене TMEM126A на хромосоме 11. Та же мутация была выявлена у двух сибсов в алжирской семье, у которых АРОН сочеталась со слуховой нейропатией, проявляющейся медленно прогрессирующей потерей слуха [50].
Однако в большинстве случаев АРОН является частью мультисистемного заболевания с поражением нервной системы и других органов, манифестирует в младенчестве и быстро прогрессирует в дальнейшем. Описано большое число аутосомно-рецессивных синдромов, в которых АЗН является одним из клинических проявлений (синдром Бера, оптикокохлеарный синдром, инфантильная АЗН Вента, оптикоакустическая атрофия с деменцией Йенсена и т.д.) [7, 71]. Для некоторых синдромов идентифицированы гены.
Метилглютаконовая ацидурия ІІІ типа (синдром АЗН Костеффа — Costeff optic atrophy syndrome) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся ранней двусторонней АЗН, спастичностью, экстрапирамидной дисфункцией и когнитивными нарушениями, повышенной экскрецией с мочой 3-метилглютаконовой и 3-метилглютаровой кислот [64]. Ген, отвечающий за развитие этого заболевания, ОРА3, идентифицирован в локусе 19q13.2-q13.3 [7]. При синдроме Вольфрама, для которого характерно сочетание АРОН с несахарным и сахарным диабетом, нейросенсорной глухотой, идентифицированы гены WFS1 (MIM 606201) и WFS2 в локусе 4q22-q24 (MIM 604928) [10]. АЗН выявляется при атаксии Фридрейха и врожденной спастической параплегии, тип 7, обусловленных мутациями в генах яДНК FXN и SPG7 соответственно [80].
Х-сцепленная атрофия зрительного нерва. Заболевание встречается крайне редко, в литературе описаны лишь единичные случаи Х-сцепленной АЗН, для которой характерно поражение только лиц мужского пола.
Впервые J. Lysen и C. Oliver [43] в 1947 г. описали 8 мужчин с АЗН в четырех поколениях, у некоторых из пациентов авторы отмечали наличие нистагма, катаракты, косоглазия. Следующее описание семьи с Х-сцепленной нейропатией зрительного нерва появилось в 1967 г. R. Rosenberg и А. Chutorian [60] обследовали двух братьев и их племянника с прогрессирующей АЗН, нейросенсорной тугоухостью и полинейропатией. В 1981 г. P. Jensen [30] описал похожий семейный случай, при этом наряду с нейросенсорной тугоухостью прогрессирующая АЗН сопровождалась деменцией.
Исходя из данных литературы, можно отметить некоторые особенности, характерные для Х-сцепленной АЗН: начало снижения зрения в детском возрасте, фенотипические различия заболевания внутри одной семьи, что связывают с влиянием на проявление признаков факторов внешней среды или других генетических факторов, в большинстве случаев сочетание Х-сцепленной АЗН с дополнительными неврологическими симптомами [32].
Таким образом, наследственные ОН — большая генетически гетерогенная группа заболеваний, которые имеют несколько паттернов наследования и обусловлены различными мутациями мтДНК и яДНК. Однако генетически разнородные ОН могут характеризоваться схожими клиническими проявлениями. В то же время ОН, возникающая в результате одного генетического дефекта, даже в пределах одной семьи может иметь различные фенотипические проявления. Изучение семейного анамнеза пациента помогает в оценке возможного наследственного генеза ОН, а также в формировании адекватной стратегии молекулярно-генетического анализа. Однако наследственный характер ОН по данным семейного анамнеза не представляется возможным подтвердить в случаях заболеваний с низкой пенетрантностью или у пациентов с небольшой родословной. Вместе с тем многие пациенты не знают об имеющихся в семье заболеваниях, а родственники с субклиническими проявлениями болезни не предполагают об имеющейся у них патологии зрительного нерва. Это приводит к тому, что наследственный характер заболевания в некоторых случаях может не учитываться при оценке генеза ОН, и при исключении всех возможных причин ОН этиология заболевания часто обозначается как неясная. Проведение молекулярно-генетического обследования пациента с двусторонней ОН даже в отсутствие известного семейного анамнеза во многих случаях позволяет выявлять генез заболевания зрительного нерва. Для улучшения диагностики наследственных ОН необходимо разрабатывать алгоритмы ДНК-диагностики наследственных форм ОН, оптимальные для различных этнических групп, проживающих на территории РФ, повышать уровень информированности окулистов. Определение основных генетических отклонений будет помогать генетическому консультированию. Кроме того, идентификация генного дефекта должна улучшить наше понимание патофизиологических механизмов дисфункции зрительного нерва с учетом развития направленных методов лечения.
Читайте также: