Факторы стимулирующие рост клетки и аутокринный цикл

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

Все ли факторы роста стимулируют рост волоса? Как они оказывают влияние на рост волоса? Об этом в своем докладе рассказал Владимир Владимирович Вавилов.

Регенерация волоса

Клеточная кинетика в раннем анагене

сосочка поступают непосредственно в покоящийся зародышевый слой фолликула. Как следствие, клетки-предшественники становятся донорами для зародышевого слоя фолликула.

А. Активация зародышевого слоя волоса.

B. В фазе анагена II активность зародышевого слоя индуцирует пролиферацию клеток bulge.

C. В фазе анагена IIIa клетки зоны bulge начинают делиться по направлению вниз с формированием наружного корневого влагалища.

D. Пролиферация клеток герминативного слоя волоса по направлению вверх приводит к формированию восходящих отделов анагенового волосяного фолликула (внутреннего корневого влагалища и волосяного стержня).

Факторы роста

Волосяные фолликулы могут самостоятельно синтезировать сигнальные молекулы (короткие молекулы и маленькие белки), растворимые молекулы (цитокины) и поверхностные клеточные рецепторы, участвующие в передаче межклеточных сигналов и регулирующих рост самого фолликула.

В настоящее время установлено, что такие факторы, как EGF, IGF-1, HGF, KGF, VEGF задействованы в регуляции цикла роста волоса.

Параграф 101. Факторы роста клеток и цитокины

Рассказать о биологическом значении ФРК - это сказать, зачем нужны ФРК, какие функции ФРК выполняют в организме.
Рассказать о медицинском значении ФРК - это сказать, какие нарушения возникают при избыточном или недостаточном влиянии ФРК (значение ФРК для патогенеза),
а также - рассказать о том, как ФРК или блокаторы их рецепторов применяются в медицине в настоящее время для лечения заболеваний или могут применяться в будущем.

Какие железы вырабатывают ФРК?
ФРК вырабатываются МНОГИМИ КЛЕТКАМИ организма.
На какие клетки-мишени действуют ФРК?
Разные ФРК действуют на большинство клеток организма: на сосуды, нервы, эпителий и т.д..
При этом ФРК, секретированные одними клетками, обычно влияют на соседние клетки,
к которым диффундируют в межклеточной среде,
или на ту же клетку, которая их секретировала,
поэтому ФРК считаются местными гормонами,
действующими паракринно и аутокринно - п.99.
Так как ФРК являются белково-пептидными гормонами, то:
1) они синтезируются клетками так же, как и другие белки - из аминокислот на рибосомах шероховатого ЭПР, а затем секретируются - п.99,
2) все они или их белки-предшественники кодируются генами,
поэтому мутации в генах, кодирующих ФРК, могут привести к недостаточной или чрезмерной активности ФРК и развитию заболеваний.

Инсулин и СТГ похожи на ФРК тем, что тоже стимулируют рост клеток и их деление, но к ФРК они не относятся, вырабатываются эндокринными железами, транспортируются с током крови.

101. 1. Определения.
Биологическое значение ФРК и ЦК.

Факторами роста клеток (сокращённо - ФРК) называют белково-пептидные ГОРМОНЫ, которые регулируют такие процессы, как:
1) РОСТ клеток (как ясно из названия),
2) ДЕЛЕНИЕ клеток (пролиферацию),
3) ДИФФЕРЕНЦИАЦИЮ (дифференцировку) клеток,
4) АПОПТОЗ,
5) кроме того, многие ФРК поддерживают ВИТАЛЬНОСТЬ клеток.
Вита - это жизнь, витальность - это «жизненность» клеток: эта поддержка витальности клеток ФРК проявляется в том, что без поддерживающего влияния ФРК (например, при блокаде рецепторов ФРК) клетки могут погибать.
Говоря упрощённо, ФРК регулируют рождение клеток, их жизнь и смерть. От ФРК зависит - сколько будет клеток и какие это будут клетки.

Таковы функции ФРК. Из списка функций ФРК ясно, что ФРК принимают участие:
1) в регуляции деления и дифференцировки клеток во время ЭМБРИОГЕНЕЗА, в процессах формирования тканей и органов (органогенеза), а у взрослых:
2) в регуляции КРОВЕТВОРЕНИЯ,
3) в регуляции ЗАЖИВЛЕНИЯ при травмах,
4) в РЕГЕНЕРАЦИИ эпителиальных тканей (эпидермис, слизистая ЖКТ и т.д.),
Таково биологическое значение ФРК.

ЦИТОКИНАМИ
называют те ФРК, которые влияют на лейкоциты. И, следовательно, цитокины влияют на иммунитет, на опухолевые и аутоиммунные процессы.

101. 2. Виды ФРК, классификация ФРК.

Известны ФРК, которые влияют (по известным на сегодня данным) на один вид клеток - такие ФРК называют специализированными ФРК.

Известны ФРК, которые влияют на разные типы клеток - такие ФРК называют ФРК широкого действия.

Названия многих ФРК даны по типу клеток, на которые ФРК влияют; например - фактор роста эпидермиса влияет на клетки эпидермиса, фактор роста нервов влияет на рост нервов.
Эти названия не означают, что фактор роста эпидермиса влияет только на эпидермис и не влияет на другие.

Примеры ФРК широкого действия:
1) Фактор роста эпидермиса = эпидермальный фактор роста,
2) Фактор роста тромбоцитов = тромбоцитарный фактор роста = ТФР,

Примеры ФРК узкого действия:
1) Сосудисто-эндотелиальный фактор роста (СЭФР),
2) колонийстимулирующий фактор роста = КСФР,
3) Фактор роста нервов = ФРН,
4) Нейротрофины.

Группы цитокинов:
1) Регуляторы воспаления,
2) Регуляторы естественного воспаления,
3) Циркулирующие цитокины,
4) Гематопоэтические факторы,
5) Регуляторы лимфоцитов.
6) Хемокины, хемокиновые рецепторы п.86

101. 3. Механизм действия ФРК - см.п.98.

ФРК и цитокины (как и СТГ с инсулином) связываются с рецепторами, которые активируют ТИРОЗИНКИНАЗУ (п.98).

Рецепторы ФРК находятся во внешних мембранах клеток, как и у всех гидрофильных гормонов (п.92):
часть белковой молекулы, которая обращена «наружу» (во внеклеточное пространство), выполняет функции рецептора, то есть связывает ФРК,
а часть белковой молекулы, которая обращена «внутрь» (во внутриклеточное пространство), катализирует присоединение фосфата к белкам, к остаткам тирозина, то есть является ферментом тирозинкиназой.
Таким образом, рецепторы ФРК образуют с тирозинкиназой единую молекулу.
При связывании ФРК с рецепторами происходит изменение конформации молекулы белка, что приводит к изменению конформации активности тирозинкиназы.

Рецепторы цитокинов похожи на рецепторы ФРК, но есть отличие: молекула тирозинкиназы является отдельной от рецептора, самостоятельной белковой молекулой.

Рецепторы цитокинов находятся во внешних мембранах клеток, как и у всех гидрофильных гормонов (п.92). Рецепторные участки молекул белка находятся на внешней поверхности мембран, связывают молекулы цитокинов.
При связывании молекулы цитокина со своим рецептором происходит изменение конформации молекулы рецептора,
после чего эта молекула рецептора связывается с отдельной белковой молекулой тирозинкиназы, что приводит к изменению конформации и активности тирозинкиназы.

Активация тирозинкиназ приводит к тому, что они фосфорилируют ряд белков, в том числе:
1) белок Ras,
2) киназу ФИФ2, превращающую ФИФ2 в ФИФ3,
3) фосфолипазу С (п.97),
4) транскрипционные факторы.
Всё это приводит к изменению активности белков, которые регулируют деление и рост клеток, дифференцировку клеток,
В том числе к изменению активности ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ - белков, которые регулируют транскрипцию определенных генов.
Чрезмерная или недостаточная активность самих ФРК и белков их СТС может привести к опухолевым процессам. Поэтому ФРК и белки их СТС относятся к онкобелкам - п.98 и 87.

101. 4. Медицинское значение ФРК.

ФРК имеют отношение к развитию ряда болезней и их лечению. -
Чрезмерная или недостаточная активность самих ФРК, а также белков их СТС (как и СТГ и белков его СТС) может привести к заболеваниям.

101. 4. 1. Дефицит ФРК.
(Речь идёт о большинстве ФРК - о тех, которые стимулируют деление клеток,
но не о ФНО и других тормозящих деление клеток ФРК.)

Последствия недостаточной активности ФРК:
Недостаточная активность ФРК и других гормонов, способствующих пролиферации, может привести:
- к снижению деления клеток (к снижению пролиферативных процессов)
- и к усилению апоптоза, и в результате:
1) к замедлению заживления и
2) развитию дегенеративных процессов,
3) к язвам,
4) к «болезням избыточного апоптоза».

Причинами недостаточной активности ФРК могут быть:
1) недостаточная активность самих ФРК,
2) недостаточная активность белков СТС.
И то, и другое может быть следствием:
1) мутаций в генах, кодирующих ФРК или белки их СТС,
2) присутствия в организме веществ, которые препятствуют работе ФРК:
блокаторов рецепторов ФРК или ингибиторов белков их СТС,
3) нарушения регуляции синтеза ФРК из-за:
дефицита стимуляторов синтеза ФРК или белков их СТС: например, гормонов, которые должны стимулировать синтез ФРК, в том числе эндорфинов,
избытка «тормозов»: гормонов, которые снижают синтез ФРК.

Третье корректируется нормализацией питания: пищи и пищеварения.
Дефицит стимуляторов корректируется устранением дефицита стимуляторов, в том числе поддержанием хорошего настроения (эндорфины).

Лечение, терапия, коррекция болезней, вызванных недостаточной активности ФРК:
Если болезни вызваны дефицитом ФРК, их можно лечить с помощью ФРК, вводимых в организм извне.
ФРК для терапии ими получают с помощью генной инженерии.

Но можно искать способы усилить синтез ФРК в самом организме: например, с помощью определённых физических воздействий.

Пример применения ФРК при лечении болезней, вызванных дефицитом ФРК:

Эритропоэтин
(от слова «эритропоэз» - образование эритроцитов):
применяется для стимуляции кроветворения (гематопоэза) при некоторых анемиях - при тех, которые вызваны именно дефицитом эритропоэтина
Дефицит эритропоэтина может быть следствием снижения синтеза эритроэтина:
из-за почечной недостаточности (так как он вырабатывается почками),
из-за мутаций в генах, которые кодируют эритропоэтин,
из-за дефицита стимуляторов синтеза эритропоэтина и т.д.

101. 4. 2. Избыток ФРК.

(Речь идёт о большинстве ФРК, но не о ФНО и других тормозящих деление клеток ФРК.)

Последствия избыточной активности ФРК:
Избыточная активность ФРК и других гормонов, способствующих пролиферации, может привести:
- к повышенному делению клеток
- и к ослаблению апоптоза, и в результате:
к опухолевым процессам, в том числе к злокачественным опухолям,
к другим «болезням недостаточного апоптоза».

Причинами избыточной активности ФРК могут быть:
1) избыточная активность самих ФРК,
2) избыточная активность белков СТС.
И то, и другое может быть следствием:
1) мутаций в генах, кодирующих ФРК или белки их СТС,
2) нарушения регуляции синтеза ФРК и белков их СТС из-за:
избытка стимуляторов синтеза ФРК или белков их СТС: например, гормонов, которые могут стимулировать синтез ФРК,
дефицита «тормозов»: гормонов, снижающих синтез ФРК.

Лечение, терапия, коррекция болезней, вызванных избыточной активностью ФРК:

Если болезни вызваны избыточным влиянием ФРК, их можно лечить с помощью блокаторов рецепторов ФРК,
то есть веществ, которые связываются с рецепторами ФРК, но не вызывают в клетке тех же изменений, что и ФРК.
Лечение опухолей за счёт блокады рецепторов ФРК, тирозинкинах и других онкобелков относят к способам биологической терапии опухолей, которые более избирательны, чем препараты, применяемые при химиотерапии: они нарушают деление не всех клеток, а преимущественно опухолевых.

Пример применения блокаторов рецепторов ФРК: применяются блокаторы рецепторов СЭФР (сосудистоэндотелиального фактора). Это позволяет замедлить развитие сосудов в растущей опухоли, а без кровоснабжения замедляется и рост самой опухоли.

101. 5. Туморнекротизирующий фактор - ТНФ.

Он же фактор некроза опухолей (ФНО).
Относится к ФРК, но,
в отличие от большинства ФРК,
не стимулирует деление клеток,
а подавляет деление клеток,
и при этом ТНФ способствует апоптозу (гибели клеток).
Таким образом, большинство ФРК - стимуляторы роста клеток, стимулирующие пролиферацию ФРК (СП-ФРК) и ингибиторы апоптоза,
а ТНФ - снижающий, ингибирующий пролиферацию ФРК (ИП-ФРК) и стимулятор апоптоза.

Именно за счёт стимуляции апоптоза, то есть смерти клеток, ТНФ, способствует гибели опухолевых клеток, из-за чего и получил своё название.

В отличие от ИФРК (стимулирующих деление клеток и снижающих апоптоз ФРК),
недостаток ТНФ ведёт не к дегенеративным процессам,
а к чрезмерному делению клеток,
в том числе к опухолевым процессам.

Избыток ТНФ может вести не к опухолям, а к денегеративным процессам.

О терминах: так как некоторые ФРК стимулируют деление клеток, а некоторые снижают деление клеток,
так как есть другие гормоны, которые стимулируют и снижают деление клеток,
то во избежание путаницы было бы удобно ввести термины:
Гормоны, стимулирующие деление клеток - ГСДК
и гормоны, ингибирующие деления клеток - ГИДК.
Или такие термины:
гормоны, стимулирующие пролиферацию - ГСП,
и гормоны, ингибирующие пролиферацию - ГИП.
К ГСП, относится большинство ФРК, (кроме ТНФ), СТГ и инсулин,
а к ГИП, относится ТНФ, ГКС, ретиноат.

101. 6. Ф Р К и другие гормоны, регулирующие пролиферацию.

Кроме ФРК, на процессы пролиферации, дифференцировки, апоптоза и т.д. влияют и другие гормоны, но факторами роста клеток они не называются, не относятся к ФРК.
Гормоны, которые способствуют пролиферации (и при этом обычно препятствуют апоптозу тех же клеток), способствуют заживлению, но способствуют и опухолевым процессам.
Примеры «помощников деления»:
1) большинство ФРК (кроме фактора некроза опухолей, как ясно из его названия),
2) ИНСУЛИН - п.102 и 103,
3) ИФР = инсулиноподобный фактор роста (соматомедин),
4) «гормон роста» СТГ - п.100,
5) некоторые эйкозаноиды тоже способствуют пролиферации, что имеет значение для ремоделирования сердечно-сосудистой системы, заживления слизистой оболочки желудка (ПГ Е).
Гормоны, которые препятствуют пролиферации (и при этом обычно способствуют апоптозу тех же клеток), препятствуют заживлению, но препятствуют и опухолевым процессам.
Примеры «противников деления клеток»:
1) фактор некроза опухолей = туморнекротизирующий фактор = ТНФ,
2) ГКС (в частности, способствуют апоптозу лейкоцитов - п.108),
3) ретиноат - п.19.

Портал Проза.ру предоставляет авторам возможность свободной публикации своих литературных произведений в сети Интернет на основании пользовательского договора. Все авторские права на произведения принадлежат авторам и охраняются законом. Перепечатка произведений возможна только с согласия его автора, к которому вы можете обратиться на его авторской странице. Ответственность за тексты произведений авторы несут самостоятельно на основании правил публикации и законодательства Российской Федерации. Данные пользователей обрабатываются на основании Политики обработки персональных данных. Вы также можете посмотреть более подробную информацию о портале и связаться с администрацией.

Факторы роста в лечении выпадения волос: настоящее и перспективы

Факторы стимулирующие рост клетки и аутокринный цикл

Установлено, что секретируемый Тх ИФγ паракринно активирует макрофаги к продукции ИЛ-12 в синергизме с аутокринным действием ФНОα. Этим обеспечивается паракринная позитивная регуляция с обратной связью: ИЛ-12 активирует продукцию ИФγ, который в свою очередь активирует макрофаги к его продукции. ИФγ повышает экспрессию антигенов МНС I и II классов на моноцитах/макрофагах, что усиливает эффективность презентации антигенов. Отмечено, что ИФγ стимулирует экспрессию HLA II класса на большинстве клеток, угнетает экспрессию тех же молекул на мембране В-лимфоцитов, ингибирует их пролиферацию и дифференцировку.

Показано, что экспрессия стимулирующих молекул на мембранах макрофагов модулируется ЦК. Кинетика взаимодействия антигенпрезентирующих клеток (АПК) с Tх-лимфоцитами характеризуется переключением через 2-3 сут со стимуляции, опосредованной взаимодействием поверхностных молекул В7 и CD28, на супрессию, опосредованную взаимодействием В7 с аналогом CD28 - молекулой CTLA-4. Вследствие контактного взаимодействия макрофагов с Тх1, эти клетки активируются при связывании антигенного пептида в комплексе с HLA II класса с ТКР, и начинают экспрессировать CD40 и секретировать колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и ИЛ-3. Последние паракринно стимулируют экспрессию CD40 на АПК, что индуцирует продукцию ими ИЛ-12 - стимулятора пролиферации Тх1-клеток и продукции ими ИФγ, который активирует макрофаги, усиливая продукцию ИЛ-12 и ингибируя - ИЛ-10.

Выявлено, что ИФγ является синергистом ИЛ-12, который обеспечивает аутокринный стимулирующий сигнал при индукции дифференцировки Тх1 и повышает чувствительность Т-лимфоцитов к ИЛ-12. Активация макрофагов под влиянием ИФγ (паракринная регуляция) проявляется: повышением микробицидности, противовирусной активности, противоопухолевой цитотоксичности, экспрессии HLA II класса, продукции супероксидных радикалов и ряда ЦК (ИФγ, ИЛ-1 и 12, ФНОα), антигенпрезентирующей активности, усилением дифференцировки. Индуцированные при этом провоспалительные ЦК оказывают аутокринное стимулирующее действие на макрофаги в синергизме с ИФγ. На ЕК-клетки действуют ФНОα и ИФγ, повышая выход защитных клеток и молекул из сосудов в ткани, где разыгрывается иммунное воспаление. В процессе активации Т-лимфоциты усиленно экспрессируют рецепторы для ИЛ-2 и ФНОα, что усиливает продукцию Т-клетками ИФγ. Активированные Т-лимфоциты продуцируют ИЛ -2, который обеспечивает их клональную экспансию при ответе на распознавание антигена.

Макрофаг, активированный ИФγ, выполняет функции эффекторной клетки в защитных и повреждающих реакциях клеточного иммунитета. При этом макрофаги синтезируют и секретируют широкий спектр ЦК, обладающих эффекторной и регуляторной активностью, разрушительных ферментов и супероксидных радикалов. Продукция ИЛ-I2 и ИФγ в свою очередь контролируется альтернативной субпопуляцией Тх, продуцирующих ИЛ-10. Показано, что при отсутствии должного контроля синтез ИЛ-12 ведет к избыточной активации ИС с иммунопатологическими последствиями. Регулирующим ЦК для макрофагов является ИЛ-10 - антагонист ИФγ. Его продуцентами могут быть моноциты/макрофаги, T-клетки. Этот ЦК является антагонистом и ингибитором синтеза ИЛ-12, продукции ИФγ и всего Тх-ответа. ИЛ-10 ингибирует продукцию макрофагами всех провоспалительных ЦК, экспрессию рецепторов ФНОα. и ИЛ-12 на ЕК. Способность ИЛ-10 ингибировать продукцию ИЛ-1 и 6, ФНОα макрофагами и их окислительный взрыв, связана с его способностью угнетать продукцию ИЛ-12. Он ингибирует продукцию ИФγ Т-лимфоцитами, супрессируя экспрессию на мембране АПК стимулирующих молекул В7 и синтез макрофагами ИЛ-12. Обращает на себя внимание способность макрофагов продуцировать этот ЦК, являющийся для них сильнейшим аутокринным ингибитором. Как правило, макрофаги продуцируют и секретируют провоспалительные ЦК. Однако иногда продукция ИЛ-10 резко усиливается, например, под влиянием иммунных комплексов. При этом его избыток ведет к снижению противоинфекционной зашиты, и развитию хронических инфекций. Продуцируемый Т-лимфоцитами ИФγ ингибирует продукцию ИЛ-10 макрофагами, что в свою очередь снижает опосредованное им аутокринное угнетение продукции ИЛ-12. Ингибирующее действие ИЛ-10 на специфический ИО опосредовано через угнетение функций АПК. Кроме того, ИЛ-10 ингибирует продукцию и секрецию всех ЦК всеми Тх, включая ИЛ-4 и 5. Выявлены позитивные эффекты IL-10: этот ЦК служит хемоаттрактантом для CD8+-Т-клеток, усиливает их и ЕК-клеток пролиферацию, дифференцировку, цитотоксичность, с чем связано усиление противоопухолевого ИО, и ответа на аутоантигены. ИЛ-10 является синергистом ИЛ-3 и 4 в стимуляции пролиферации тучных клеток, участвует в усилении пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов, в их защите от апоптоза, индуцирует экспрессию на них молекул HLA II (антагонистический эффект в отношении ИФγ). Он ингибирует воспалительный ответ независимо от принадлежности участвующих в нем клеток к той или иной Тх-субпопуляции.

Кроме ИЛ-10, ингибирующим ЦК является трансформирующий фактор роста (ТФРβ), продуцируемый всеми типами лейкоцитов, макрофагами. Он выполняет функции аутокринного и паракринного регулятора процессов пролиферации, дифференцировки и активации лимфоцитов, наряду с более известной его ролью в регуляции пролиферации и дифференцировки эпителиальных клеток и процессов канцерогенеза. Среди эффектов ТФРβ описаны как провоспалительные, так и противовоспалительные. Эффекты ТФРβ зависят от присутствия других ЦК. Так, он ингибирует ИЛ-2,4,7-зависимую пролиферацию тимоцитов, индуцированную ИЛ-2 продукцию Т-клетками ЦК, цитолитические функции клеток. Отмечена способность ТФРβ аутокринно усиливать экспрессию некоторых интегринов и их рецепторов на моноцитах крови. Показано, что у ТФРβ преобладают ингибирующие эффекты. Особенность этого ЦК состоит в том, что он угнетает продукцию ЦК и ответ на ЦК обеих альтернативных субпопуляций - Txl и Tх2. В связи с этим Т-лимфоциты, продуцирующие исключительно ТФРβ, были выделены в особую субпопуляцию - Tх3. Наиболее выраженные антагонистические взаимоотношения между ТФРβ, с одной стороны, и ИЛ-12, ИФγ - с другой, рассматриваются как причины индукции иммунологической толерантности в ответ на введение антигена. Для В-лимфоцитов ТФРβ играет роль негативного аутокринного регулятора с обратной связью, так как активированные В-клетки начинают секретировать активный ТФРβ, который ингибирует их дальнейшую пролиферацию и даже индуцирует их апоптоз. Для действия ТФРβ на В-лимфоциты характерны избирательная активация продукции иммуноглобулина (IgA). Ингибирующее действие ТФРβ на тканевые макрофаги в очаге воспаления опосредовано ограничением продукции ИФγ и активации макрофагов, ведущих к разрушительным последствиям. ИЛ-4 по многим биологическим свойствам является ЦК, альтернативным ИФγ. При формировании преимущественно гуморального ИО В-лимфоциты выполняют функции АПК для Tх2. При этом активация В-клеток Тх через ТКР-распознавание комплекса антигенный пептид + МНС II при участии стимулирующих молекул CD40 приводит к повышению экспрессии на В-лимфоцитах ИЛ-4Р. Местная продукция ИЛ-4 Tх2-клетками ведет к сильной клональной пролиферации и экспансии активированных В-клеток. Этому способствуют - ИЛ-2 и 13. Под влиянием ИЛ-4 образовавшийся клон может дифференцироваться и созревать в IgE-синтезирующие клетки. В присутствии ТФРβ происходит переключение на синтез IgA, этому способствует ИЛ-5. IgM-синтезирующие клетки созревают под влиянием ИЛ-4 и 5, а продуценты IgG созревают под влиянием ИЛ-4, 5, 6 и ИФγ. Даже при ответе на тимуснезависимые антигены, которые непосредственно активируют В-лимфоциты, эти клетки нуждаются в ЦК для эффективной пролиферации и продукции Ig. ИЛ-4 в большинстве случаев выступает в качестве антагониста ИФγ при воздействии на макрофаги, Тх, В-клетки. Прежде всего, ИЛ-4 ингибирует выработку макрофагами провоспалительных ЦК - ФНОα, ИЛ-1 и 12, синтез которых индуцируется и стимулируется ИФγ. Параллельно ИЛ-4 ингибирует продукцию супероксидных радикалов и нарушает ответ макрофагов на действие отдельных субклассов Ig, изменяя экспрессию соответствующих рецепторов. Синергистами ИЛ-4 в подавлении ИФγ-индуцибельных свойств макрофагов являются другие противовоспалительные ЦК: ИЛ-10 и 13, ТФРβ. Вместе с тем описан ряд позитивных эффектов ИЛ-4 - повышение экспрессии на макрофагах адгезивных молекул, HLA II.

Итак, провоспалительные и противовоспалительные ЦК контролируют процессы воспаления. Многие ЦК участвуют в регуляции специфического ИО. В большинстве случаев для ЦК характерны короткодистантные варианты аутокринного или паракринного действия на другие клетки-мишени. Для ЦК характерны плейотропность, дублирующие и перекрывающиеся эффекты, взаимодействие разных ЦК в каскадах единой регуляторной сети. Взаимодействие ЦК характеризуется синергизмом или антагонизмом. Сбалансированность цитокиновой регуляции основывается на равновесии альтернативных по биологической активности пулов молекул, нарушение которого ведет к развитию патологии.

Научная электронная библиотека

Представления о молекулярно-клеточных механизмах онкогенной трансформации клеток претерпели значительную эволюцию на протяжении XX века и до настоящего времени [18, 20, 25, 32, 34].

Как указывалось выше, инициирующими этиологическими факторами малигнизации клетки являются разнообразные по природе группы канцерогенов химической, физической, биологической природы, в том числе вирусы, гормоны и генотоксические продукты их метаболизма [13, 26, 63].

Естественно, что при чрезвычайной гетерогенности этиологических факторов неоплазий не могла сформироваться достаточно быстро доминирующая концепция механизмов развития онкогенной трансформации клеток, их активации или промоции опухолевого роста с последующей опухолевой прогрессией. В ранних концепциях канцерогенеза делали акцент на эпигеномных механизмах развития неоплазий, и, безусловно, ряд положений этого направления носит не только исторический характер, но может быть в определенной степени ассоциирован с современными вирусо-генетической и онкогенной теориями канцерогенеза.

Согласно данным ряда исследователей, первичное изменение свойств цитоплазматической мембраны под влиянием канцерогенных углеводородов, онкогенных вирусов является одним из пусковых механизмов последующего изменения генетического аппарата и нарушений регуляции их митотического цикла [108]. Эта концепция канцерогенеза была актуальна в период обнаружения отсутствия контактного ингибирования опухолевых клеток в монослойной культуре.

Как оказалось далее, в механизмах контактного ингибирования клеток важная роль отводится активации мембранной аденилциклазы и увеличению уровня цАМФ, тормозящего митотическую активность клеток. Понижение концентрации цАМФ в мембранах клеток под влиянием различных канцерогенов ведет к неконтролируемой митотической активности. Эта точка зрения имела определенную значимость в понимании пусковых механизмов канцерогенеза, поскольку для многих гормонов, регулирующих метаболизм клеток, их митотическую активность, характерен преимущественно мембранный тип рецепции (АКТГ, СТГ, инсулин, пролактин и др.).

Практически одновременно с мембранной концепцией канцерогенеза создавались митохондриальная и лизосомальная теории развития неоплазий, согласно которым актомиозиновый белок митохондриальных мембран оказывается аномальным у малигнизированных клеток и утрачивает чувствительность к регулирующим влияниям АТФ; при этом гликолитическая реакция опухолевой клетки стимулируется митохондриальными факторами, поступающими постоянно в гиалоплазму, а возрастание концентрации АТФ не подавляет этот процесс.

Со временем митохондриальная теория канцерогенеза утратила свою актуальность, однако факт чрезмерной интенсификации гликолитических реакций, даже в условиях достаточной оксигенации опухолевых клеток, наличие обратного эффекта Пастера остаются неоспоримыми и характерными признаками метаболического атипизма опухолевых клеток. Наименее веской оказалась теория так называемого «лизосомального» канцерогенеза, согласно которой канцерогены вызывают лабилизацию мембран лизосом, активизацию и выход в цитоплазму гидролаз, в частности, ДНК-азы, обеспечивающей разрыв двойной связи ДНК и развитие опухолевой трансформации клеток. Однако, как известно, лизосомы - очень реактогенные субклеточные образования, проницаемость мембран которых резко возрастает под влиянием различных патогенных факторов экзогенного и эндогенного происхождения, далеко не всегда являющихся канцерогенами [32].

Одним из классических признаков неоплазий является нарушение регуляции дифференцировки и митотической активности клеток, в связи с чем указанная проблема затрагивается в той или иной форме в разных концепциях [1]. Однако до настоящего времени одной из ведущих концепций канцерогенеза является мутационная теория, согласно которой все канцерогены обладают мутагенной активностью, хотя не все мутагены являются канцерогенами.

Практически все изученные канцерогены индуцируют разрывы фосфодиэстеразных связей в молекуле ДНК. Вначале канцерогены интенсивно связываются с ДНК чувствительных клеток. Обнаружена прямая корреляция между чувствительностью животных и их органов к малигнизирующему действию веществ и степенью их связывания с ДНК [42].

Показано, что многие химические канцерогены способны к интеркаляции между основаниями ДНК с последующим сдвигом «рамки считывания» генетической информации. Установлено, что канцерогены различных классов взаимодействуют активно с нуклеиновыми основаниями ДНК; при этом ослабляется связь основания с сахарами, возникают гидролиз, денатурация ДНК. Горячими точками при индукции канцерогенами мутации сдвига «рамки считывания» являются полипуриновые участки ДНК. Возникновение повреждения под влиянием химических канцерогенов (полициклических углеводородов, ароматических аминов и амидов, алкилирующих соединений) может индуцировать процесс генетической рекомбинации, конверсии генов [66].

В последующие годы важная роль в развитии онкогенной трансформации клеток и опухолевой прогрессии отведена свободным радикалам. Учитывая значимость индукции избыточных концентраций свободных радикалов в канцерогенезе, необходимо прежде всего остановиться на активации процессов липопероксидации, инициируемой активными формами кислорода (АФК) и в то же время являющейся источником образования значительного количества вторичных эндогенных свободных радикалов [7, 8].

Как известно, активные формы кислорода вступают во взаимодействие с полиненасыщенными жирными кислотами (ПНЖК): линолиевой, линоленовой, арахидоновой - важнейшими компонентами фосфолипидов биологических мембран. Отрыв водорода от молекулы ПНЖК при участии АФК приводит к перемещению двойных связей с образованием гидроперекисей диеновых коньюгатов, которые затем метаболизируются во вторичные (малоновый диальдегид) и третичные продукты липопероксидации [66]. Перекисное окисление липидов затрагивает прежде всего фосфолипиды цитоплазматических мембран клеток, нарушая при этом энергозависимый трансмембранный перенос субстратов, процессы межклеточного взаимодействия. Биологическая активность АФК связана с синтезом простагландинов, лейкотриенов окислительной модификацией белков, нуклеиновых кислот, липидов. Одним из проявлений окислительной модификации белка является инактивация около 240 ферментов, в частности, СОД, ацетил-КоА-гидролазы, каталазы, миелопероксидазы, цитохрома Р450 [22, 66].

Дезинтеграция белка в основном возникает под влиянием гидроксильного радикала, образующегося в организме в процессе реакции взаимодействия супероксида и перекиси водорода с металлами переменной валентности. Объектами окисления в молекуле ДНК под влиянием гидроксильного радикала являются углеводные компоненты, фосфатные группировки, азотистые основания. Наиболее чувствительным к окислительной деструкции азотистым основанием является гуанин, модифицированные формы которого составляют 45 % от общего количества окисленных оснований [83, 95].

Установлено, что чувствительность к фрагментации сахарно-фосфатного остатка ДНК под влиянием АФК оказалось более высокой, чем полипептидного остова белково-пептидных субстанций. Гидроксильный радикал, действуя на ДНК, может отрывать атом водорода от дезоксирибозофосфата, что ведет к его расщеплению и освобождению азотистых оснований. При этом образуются высокотоксичные производные альдегиды.

Данные, опубликованные в последние годы, убедительно свидетельствуют о том, что активные формы кислорода, оксид азота и его производные в сочетании с инфекционными патогенными факторами, бактериями и вирусами, являются ключевыми факторами канцерогенеза [2, 35, 36].

Детальный обзор литературы по этому вопросу приведен в работе Х. Маеда, Т. Акаике (1998). Кислородные радикалы, а также оксид азота могут повреждать ДНК, вызывая мутацию. Мутагенный и канцерогенный эффекты указанных соединений резко возрастают при одномоментной, избыточной продукции, сопровождающейся их взаимодействием с образованием пероксинитрита. Последний участвует в различных внутриклеточных метаболических процессах: нитровании остатков тирозина в белках, подавлении транспорта электронов в митохондриях, в окислении тиоловых соединений. Пероксинитрит является ДНК-расщепляющим агентом. Вышеуказанные химические реакции с участием пероксинитрита могут инициировать апоптоз, мутации, онкогенную трансформацию клеток.

Как указывалось выше, в механизмах индукции канцерогенеза важная роль отводится онкогенным ДНК- и РНК-содержащим вирусам, способным инкорпорировать свою ДНК или ДНК-копию в геном хозяина с последующей возможной онкогенной трансформацией клетки в случае экспрессии протоонкогенов.

Установлено, что РНК-содержащие онкогенные вирусы являются членами семейства ретровирусов, характеризуются наличием липидной оболочки и двух односпиральных РНК, фермента РНК-зависимой ДНК-полимеразы, необходимой для репродукции вируса. Наличие этого фермента обеспечивает обратную транскрипцию вирусной РНК- в ДНК-копию, интегрирующую с геномом клетки [71].

Группа РНК-содержащих вирусов включает следующие разновидности: непатогенную для человека группу вирусов (род А); медленно трансформирующийся вирус гормонзависимой карциномы молочной железы морских свинок и, возможно, человека (род В); дефектные быстро трансформирующиеся и недефектные медленно трансформирующиеся вирусы (род С); род Д - включает вирусы приматов и вирус перевиваемых раковых клеток человека.

ДНК-содержащие онкогенные вирусы подразделяются на следующие семейства:

1. Семейство Poxviridae, содержит, в частности, вирус контагиозного моллюска человека.

2. Семейство Herpes viridae, к которому относится вирус Эпштейн-Барра человеа, вызывающий лимфому Беркитта, цитомегаловирус человека - тип 5.

3. Семейство Adenoviridae - представителями которого являются аденовирусы человека.

4. Семейство Papovaviridae, представителями которого являются вирусы папилломы крыс, хомяков, обезьян, человека.

ДНК-содержащие вирусы внедряют свою ДНК в геном хозяина при участии ферментов эндонуклеаз и липаз, а за счет наличия генов - промоторов - вирусы инициируют транскрипцию генов, следующих за ДНК-вирусами. Последствия внедрения ДНК-вирусов в геном хозяина зависят от зоны инкорнации: интронов, экзонов, протоонкогенов, антионкогенов. Если ДНК-содержащие вирусы встраивают в геном хозяина клетки регуляторы экспрессии протоонкогенов, возможна малигнизация клетки [54].

Механизмы онкогенной трансформации клеток под влиянием ДНК-содержащих вирусов могут быть весьма разнообразны: за счет индукции ранних онкобелков, так называемых Т-антигенов, усиления экспрессии рецепторов экзогенных ростовых факторов. Большие и средние Т-белки ряда ДНК-содержащих вирусов выключают контактное ингибирование пролиферации клеток, препятствуют действию антионкогена р53.

Как известно, вирусо-генетическая теория Л.А. Зильбера явилась основной для формирования современной онкогенной теории канцерогенеза. На смену вирусогенетической теории канцерогенеза пришли теории онкогенов, протоонкогенов и антионкогенов [30, 31, 65, 120].

В настоящее время, очевидно, что в опухолевой трансформации клеток, возникающей под влиянием различных индукторов канцерогенеза, принципиально участвуют следующие категории генов:

1. Онкогены- стимуляторы функций.

2. Гены роста и пролиферации клеток (Myc, Ras, Los, ABL и другие).

3. Антионкогены (потеря функции).

4. Гены, отвечающие за программированную смерть клетки (апоптоз):

- отменяющие программированную смерть: Bcl-2 (стимуляция функций);

- гены смерти клеток - р53 (потеря функции).

Онкогены как специфический химический материал, кодирующий информацию об определенном химическом продукте, впервые были идентифицированы в составе ретровирусов. Геном типичного не трансформирующего ретровируса представляет собой две молекулы односпиральной РНК. Основные гены вируса относятся к трем регионам: gag кодирует структурные белки вирион частицы, env- белки оболочки вириона, ген pol - несет информацию об обратной транскрипции. Последний обеспечивает образование ДНК- копии на матрице РНК-вируса.

Согласно гипотезе онкогенов, гены ретровирусов, попавшие в геном человека в процессе эволюции, переходят по наследству в ряде поколений, проявляют себя в раннем онтогенезе, а затем подавляются внутриклеточными репрессорами. С возрастом под влиянием различных канцерогенов физической, химической, биологической природы возникают экспрессия вирусных онкогенов и усиление продукции ими онкобелков, ответственных за малигнизацию клетки. Онкогенные свойства нетрансформирующих ретровирусов обусловлены наличием в их геноме V-онкогенов, причем большинство из 50 V-онкогенов имеют клеточные прототипы - С-протоонкогены.

Высказывается мысль, что ретровирусы не только могут вносить в определенные позиции клеточного генома V-онкогены, но и способны быть промоторами для усиленной экспрессии протоонкогенов клеток. Считается, что в ходе совместной эволюции ретровирусов и клеток происходят захват клеточных протонкогенов вирусами и их перенос [24].

Развитие теории онкогенов нашло отражение в концепции Темина (1972) о протовирусах, протоонкогенах, согласно которой предсуществующий аналог вируса не является результатом инфекции, а нормальным клеточным геном, необходимым для роста и онтогенеза клеток, причем нормальные клетки не содержат вирусных онкогенов, но зависят от контролируемой экспрессии их клеточных аналогов.

В механизмах развития неоплазий онкогенные ретровирусы играют неоднозначную роль: различают быстро- и медленно-трансформирующие вирусы. Быстротрансформирующие вирусы дефектны по структуре, утратили часть своих поздних репликативных генов и приобрели взамен видоизмененные клеточные гены-V-онкогены, которые и вызывают неопластическую трансформацию при повторной интеграции в клеточный геном. Для полного цикла репликации этим вирусом требуются вирусы-помощники. Клеточные протоонкогены являются прототипами V-онкогенов, консервативными регуляторами клеточной дифференцировки.

Встраивание быстро-трансформирующего реторовируса может либо привести к экспрессии в клетке V-онкогена, либо вирусные промоторы и энхансеры встраиваются рядом с протоонкогенами клетки, вызывая их экспрессию.

Медленно-трансформирующие ретровирусы вызывают в эксперименте рак молочной железы и хронические лейкозы; они способны самостоятельно реплицироваться в клетки, не содержат V-онкогенов, способны к «вставочному» мутагенезу. При этом возникает гиперэкспрессия клеточного протоонкогена.

Таким образом, встраивание ретровирусов в геном клетки приводит к гиперэкспрессии протоонкогенов, переход их в онкогены с последующей малигнизацией клетки [20, 23, 30, 64].

Что касается механизмов индукции неоплазий химическими канцерогенами с точки зрения современных теорий канцерогенеза - протоонкогенов, онкогенов, антионкогенов, то необходимо остановиться на анализе лишь некоторых работ, посвященных данной проблеме.

Как известно, химические канцерогены, подобно биологическим, способны вызывать развитие мутаций и активацию протоонкогенов [25, 64]. Под влиянием химических канцерогенов возможна онкогенная трансформация в процессе амплификации ДНК. Установлено, что амплификация гена резистентности на фоне воздействия цитостатиков нередко возникает при раке кишечника и является причиной устойчивости неоплазий к химиотерапии. При ряде онкологических заболеваний желудочно-кишечного тракта возникает амплификация онкогенов erbB2, mys, SRS. Индукция развития опухолей нитрозмочевиной связана с амплификацией и активацией N-ras; в опухолях, индуцированных гамма-облучением, активен Ras-H. В ходе химического канцерогенеза отмечено гипометилирование протоонкогена Ras-H, приводящего к развитию генной мутации.

В опухолях, индуцированных химическими канцерогенами, отмечены транскрипции ряда других онкогенов (c-ras и c-mys), связанные с гипометилированием протоонкогена либо его амплификацией. В ходе химического канцерогенеза нарушается зависимость экспрессии c-mys (но не c-ras) от клеточного цикла. Таким образом, многие химические соединения или физические воздействия, а также вирусы могут вызывать мутации ДНК, не летальные для клеток и провоцирующие экспрессию протоонкогенов или депрессию антипротоонкогенов [108]. Последнее приводит к трансформации нормальной клетки в опухолевую.

Эпигенетический механизм канцерогенеза связан с нарушением регуляции клеточного роста, функции клетки и экспрессии генов без повреждения генома. При эпигенетическом канцерогенном эффекте эндогенных или экзогенных канцерогенных факторов возникает инактивация белков-продуктов антипротоонкогенов или активация пострецепторных передатчиков ростовых факторов. Такое воздействие, как правило, не вызывает неоплазии, но усиливает ростовые эффекты, способствует пролиферации мутантного клона и формированию распознаваемой неоплазии. Эффект канцерогенов-мутагенов называют инициирующим, а коканцерогенов - активирующим.

Таким образом, в настоящее время очевидны следующие механизмы активации протоонкогенов:

1) амплификация протоонкогенов, в результате чего резко возрастает их общая активность, что может привести к малигнизации клетки;

2) мутации протоонкогенов, приводящие к их активации, и ингибиция антипротоонкогенов;

3) транслокация протоонкогенов в локус с функционирующим промотором;

4) аддукция промотора рядом с протоонкогеном. В качестве промотора могут выступать ДНК-копии определенных участков онкорнавирусов, а также мобильные генетические структуры, способные перемещаться и встраиваться в различные участки генома.

В геноме человека предполагается наличие около 100 протоонкогенов, выполняющих следующие функции:

1) кодирование ростовых факторов, их рецепторов и пострецепторных передатчиков;

2) кодирование блокаторов запрограммированной гибели клеток, контактного ингибирования пролиферации.

Трансформация протоонкогенов в онкогены приводит к их экспрессии и синтезу онкобелков. При этом онкобелки продуцируются перманентно в увеличенном количестве или в качественно измененном состоянии.

Ниже представлены несколько групп протоонкогенов, антионкогены, и кодируемые ими белки [30, 31, 32].

Читайте также: