Геморрагический цистит после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК)

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 03.02.2025

Этиологические особенности геморрагического цистита после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

У 267 пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) были проанализированы частота, степень тяжести и факторы риска развития геморрагического цистита (ГЦ). ГЦ был диагностирован у 14,6% (39 пациентов) в сроки от 1 до 1 39 дней после алло-ТГСК (медиана - 39 дней). ГЦ, ассоциированный с химиотерапией, был определен только у 4 больных. Большую часть составили пациенты с поздним ГЦ вирусной этиологии (19 из 35 больных). Медиана длительности от дня диагностики ГЦ до регресса клинической симптоматики составила 25 дней (от 6 до 133 дней). По данным многофакторного анализа, фактором риска развития ГЦ оказалось выполнение алло-ТГСК от частично совместимого неродственного/гаплоидентичного донора (р=0,01). Также было выявлено, что у 82,1% пациентов с ГЦ использовался циклофосфамид в режиме кондиционирования или после алло-ТГСК на +3/+4 дни. Геморрагический цистит (ГЦ) является одним из серьезных осложнений трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Как правило, он ассоциируется с использованием циклофосфамида (ЦФ) в составе режима кондиционирования, а также с персистенцией полиомавирусной инфекции. ГЦ встречается у 9-41,2% пациентов после алло-ТГСК, часто становится причиной удлинения сроков госпитализации, а в редких случаях приводит и к смерти больных. По данным разных исследователей, летальность на фоне тяжелых инфекционных осложнений и иммунокомпрометированного состояния у больных с тяжелым ГЦ составляет от 30 до 60%. Общая выживаемость в течение первого года у пациентов с тяжелым ГЦ составляет всего 16,7%. ГЦ проявляется гематурией и симптомами поражения уроэпителия мочевыделительной системы.

Опыт применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток у пациентов с первичным и вторичным миелофиброзом в НИИДОГиТ им. Р. М. Горбачевой

ФГБУ ВО ПСПбГМУ им. И. П. Павлова, НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой, кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии, Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. И. Павлова, Санкт-Петербург, Россия

Резюме

Введение

Постполицитемический, посттромбоцитемический и первичный миелофиброз относятся к BCR-ABL-негативным миелопролиферативным новообразованиям (МПН), которые, как правило, сопровождаются агрессивным клиническим течением и плохим прогнозом. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) является единственным радикальным методом лечения. Значительный прогресс в терапии МПН достигнут благодаря появлению ингибиторов Янус-киназ (JAK1/JAK2). Однако эти препараты не приводят к излечению от заболевания. Комбинация ингибиторов JAK1/JAK2 и алло-ТГСК может существенно улучшить результаты трансплантации. В данном исследовании мы проанализировали опыт применения алло-ТГСК у пациентов с миелофиброзом в нашем центре за последние пятнадцать лет.

Пациенты и методы

Мы проанализировали результаты алло-ТГСК у 27 пациентов с 2005 по 2017 год. Медиана возраста составила 49 (30-61) лет. Трое пациентов наблюдались с диагнозом посттромбоцитемический миелофиброз, 4 - с постполицитемическим миелофиброзом, 20 - с первичным миелофиброзом. 46% (12) относились к промежуточному-2 риску, 50% (13) - к высокому риску согласно прогностической шкале DIPSSplus, 4% (2) алло-ТГСК была выполнена в фазе бластного криза. Данные о молекулярном статусе были доступны у 22 пациентов, из них у 72% (16) обнаружена мутация JAK2V617F, 18% (4) - мутация в гене CALR, 10% (2) - мутация в гене MPL. 63% (17) получали терапию ингибиторами JAK1/JAK2, 12% (2) - перед проведением алло-ТГСК, 88% (15) - до и после алло-ТГСК. Медиана длительности терапии составила 6,4 (2,6-22,0) месяца. Стабилизация заболевания была достигнута у 61% (11), прогрессирование - у 12% (2), клиническое улучшение - у 23% (4). Ответ на терапию оценивался согласно критериям European Leukemia Net 2013. В шести случаях была выполнена спленэктомия в связи с выраженной спленомегалией несмотря на терапию ингибиторами JAK1/JAK2. Во всех случаях применялся режим кондиционирования со сниженной интенсивностью доз бусульфан 10 мг/кг, флударабин 180 мг/м2, профилактика реакции трансплантат против хозяина - такролимус, метотрексат/селл-септ с использованием АТГАМ 60 мг/кг или тимоглобулина 5 мг/кг (12) и циклофосфамида 100 мг/кг Д+3, +4 (15). У четырнадцати пациентов алло-ТГСК была выполнена от полностью HLA-совместимого неродственного донора, у 4 - от частично HLA-совместимого донора, у 7 - от родственного и у 2 - от гаплоидентичного. В качестве источника трансплантата применялись периферические стволовые клетки (19) и костный мозг (8). Медиана CD34+ клеток/кг веса реципиента составила 6,5 x 106 (1,4 - 11,9).

Результаты

Заключение

Алло-ТГСК является эффективной терапевтической опцией при первичном и вторичном миелофиброзе. Модификация предтрансплантационной терапии, режимов профилактики РТПХ может улучшить результаты алло-ТГСК при данном заболевании.

Геморрагический цистит как осложнение после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Вера А. Васильева, Елена Н. Паровичникова, Михаил Ю. Дроков, Лариса А. Кузьмина, Ольга М. Королева, Дарья С. Дубняк, Екатерина Д. Михальцова, Наталия Н. Попова, Зоя В. Конова, Валерий Г. Савченко и CIC 930

Геморрагический цистит (ГЦ) - одно из серьезных осложнений трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток, как правило, ассоциировано с использованием ЦФ в составе химиотерапевтического воздействия (ХТ), а так же с персистенцией полиомавирусной инфекции.

C ноября 2011 г. по февраль 2017 г. в условиях отделения высокодозной химиотерапии гемобластозов и ТКМ ФГБУ ГНЦ МЗ РФ 267 пациентам с гемобластозами была выполнена аллоТГСК. У 39 (14,6%) из них отмечалось развитие ГЦ. У 29 больных был установлен диагноз ОЛ (ОМЛ - 17 пациентов, ОЛЛ - 12), 5 пациентов - МДС и МПЗ, 3 - лимфопролиферативные заболевания, 1 пациент - апластическая анемия и 1 пациент - хронический миелолейкоз. Медиана возраста больных составила 34 года (19-61 год). У 27 (69,2%) пациентов перед аллоТГСК констатирована ремиссия заболевания, у 12 (30,8%) - отсутствие ремиссии. Трансплантация аллогенных гемопоэтических клеток от родственного донора была осуществлена 11 (28,2%) пациентам, от неродственного - 28 (71,8%). АллоТГСК от HLA-идентичного донора проведена 23 больным (59%), частично-совместимая/гаплоидентичного - 16 (41%). В качестве режима кондиционирования у 17 (43,6%) больных применяли миелоаблативный (МАК), у 22 (56,4%) - режим кондиционирования со сниженной интенсивности (РКСИ). ЦФ как в режиме кондиционирования, так и/или после аллоТГСК на +3,+4 дни был использован у 32 (82,1%) пациентов. Острая РТПХ констатирована у 16 (41%) больных (из них 3-4 степень у 50%).

Геморрагический цистит (ГЦ) развился в сроки от 1 до 139 дней после аллоТГСК (медиана развития - 39 дней). Медиана длительности от дня диагностики ГЦ до регрессии клинической симптоматики составила 25 дней (от 6 до 133 дней). При оценке степени тяжести цистита (в соответствии с критериями, предложенными Droller и др. (1982): I степень констатирована у 7 (17,9%) больных, II - у 18 (46,2%), III - у 10 (25,6%), IV - у 4 (10,3%). ГЦ, ассоциированный с воздействием ХТ (в течение первых семи дней после последнего дня кондиционирования) был диагностирован у 4 (10,25%) больных, а у 35 (89,75%) пациентов отмечено позднее развитие ГЦ. В качестве этиологического фактора позднего ГЦ установлена вирусная инфекция (вирус BK, вирус JC, цитомегаловирус, герпес вирус 6 типа (HHV-6), простой герпес 1,2 типа (HSV 1,2), или сочетание этих вирусов) у 19 (54,4%) больных; бактериальные патогены выявлены у 4 пациентов (11,4%); смешанная этиология показана у 8 (22,8%); в четырех случаях (11,4%) инфекционный этиологический агент не был выявлен (Рис. 1). Этим больным не было проведено исследование на полиомавирусы, а при бактериальном исследовании и ПЦР-диагностике герпесвирусов возбудители не были выявлены. При бактериальных циститах и ГЦ смешанной этиологии чаще выявлялась Гр+ флора из семейства Enterococcaceae. При анализе факторов риска в многофакторном анализе было выявлено значимое влияние на развитие ГЦ таких факторов, как выполнение аллоТГСК от неродственного частично-совместимого или гаплоидентичного донора (т.е. использование более массивной иммуносупрессивной терапии) (p=0,01) и выполнение миелоаблативного режима кондиционирования (p=0,04) (Рис. 2). Следует отметить, что у 82,1% пациентов с ГЦ был использован ЦФ либо в режиме кондиционирования, либо после аллоТГСК на +3,+4 дни.

ГЦ представляет собой частое осложнение в практике гематолога трансплантационного отделения (14,6%). ГЦ, ассоциированный с ХТ, в настоящее время является редким осложнением в связи с проводимыми мерами профилактики (инфузионная терапия (3 л/м2/д растворов), профилактическое введение 2-меркаптоэтансульфоновой кислоты). Большинству пациентов с ГЦ требуется назначение этиотропных противомикробных и противовирусных препаратов, а также внутривенное введение иммуноглобулинов. Таким образом, ГЦ является серьезным осложнением, которое удлиняет сроки госпитализации и снижает качество жизни.

Этиологические особенности геморрагического цистита после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

У 267 пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) были проанализированы частота, степень тяжести и факторы риска развития геморрагического цистита (ГЦ). ГЦ был диагностирован у 14,6% (39 пациентов) в сроки от 1 до 139 дней после алло-ТГСК (медиана — 39 дней). ГЦ, ассоциированный с химиотерапией, был определён только у 4 больных. Большую часть составили пациенты с поздним ГЦ вирусной этиологии (19 из 35 больных). Медиана длительности от дня диагностики ГЦ до регресса клинической симптоматики составила 25 дней (от 6 до 133 дней). По данным многофакторного анализа, фактором риска развития ГЦ оказалось выполнение алло-ТГСК от частично совместимого неродственного/гаплоидентичного донора (р=0,01). Также было выявлено, что у 82,1% пациентов с ГЦ использовался циклофосфамид в режиме кондиционирования или после алло-ТГСК на +3/+4 дни.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России, Москва, Россия

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей.


Что такое Трансплантация костного мозга?

Трансплантация костного мозга (ТКМ) - на данный момент чаще называется трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), поскольку в качестве источников стволовых клеток в настоящий момент могут также использоваться периферическая и пуповинная кровь.

У детей трансплантация костного мозга используется в качестве метода лечения при многих заболеваниях, включая онкогематологические заболевания, лимфопролиферативные гемобластозы, иммунодефициты, недостаточность костного мозга и врожденные метаболические заболевания.

ТГСК может быть одним из компонентов протокола лечения некоторых заболеваний или единственный куративным методом при других.

Есть два основных типа ТГСК:

Аутологичная ТГСК (ауто-ТГСК) когда пациенту вводят его собственные гемопоэтичексие клетки

Аллогенная ТГСК (алло-ТГСК) когда пациенту вводят гемопоэтические клетки донора. Донор может быть родственным (член семьи) или неродственным.

Первая аллогенная трансплантация стволовых клеток была проведена в 1957 году Э.Д. Томасом. Первые успешные трансплантации стволовых клеток в истории начались в 1968 году с пациентов, у которых был диагностирован тяжелый комбинированный иммунодефицит и синдром Вискотта-Олдрича. Первая успешная трансплантация от неродственного донора была выполнена в 1973 году 5-летнему ребенку с диагнозом тяжелый комбинированный иммунодефицит. Определение антигенов лейкоцитов человека (HLA) обеспечило совместимость тканей между пациентом и донором, и это открытие стало наиболее важным шагом к успешной трансплантации. Шансы найти подходящих неродственных доноров увеличились в результате развития банка данных доноров клеток костного мозга и пуповинной крови.

Режимы подготовки (кондиционирования).

Целью режима кондиционирования при ТГСК является подготовка пациента к трансплантации, и она состоит из трех различных компонентов: «обеспечение места в костном мозге», «иммуносупрессия» и «устранение заболевания».

Обеспечение пространства в костном мозге необходимо для того, чтобы стволовые клетки донора достигли «ниши» и «приживления».

Отторжение трансплантата иммунными клетками реципиента (человека с заболеванием, которому делают пересадку) может быть предотвращено с помощью иммуносупрессии.

Поскольку долгосрочный прогноз связан с контролем заболевания при злокачественных новообразованиях, основной целью режима кондиционирования является борьба с основнм заболеванием.

Комбинация цитостатических препаратов и лучевого воздействия (тотальное облучение тела) применяется с целью создания в организме реципиента состояния иммунологической толерантности для обеспечения приживления ГСК донора при алло-ТГСК. При выборе оптимального режима для конкретного больного учитываются многие факторы, среди которых наиболее важными являются возраст, общее состояние пациента и имеющиеся осложнения, характер и стадия заболевания, особенности донора, профилактика РТПХ

Тот факт, что побочные эффекты режима подготовки (кондиционирования), как правило, переносятся лучше у детей по сравнению со взрослыми, позволяет применять у них более высокие дозы химиопрепаратов. С другой стороны, режимы, в которых выполняется полное облучение организма, у детей могут привести к поздним осложнениям, включая задержку роста, пубертатную недостаточность или задержку полового созревания, которые более важны для детей.

Во многих исследованиях, сравнивающих режимы на основе общего облучения тела с протоколами, содержащими только химиотерапию, не было продемонстрировано никакой разницы с точки зрения прогноза.

Наиболее часто используемые режимы у детей - это режимы, в которых циклофосфамид и бусульфан используются вместе. Различные химиотерапевтические препараты также могут быть добавлены в зависимости от основного заболевания, особенно при врожденных генетических заболеваниях.

Режимы пониженной интенсивности в настоящий момент вышли на передний план, чтобы уменьшить побочные эффекты режимов кондиционирования. Однако опыт работы с детьми в этой области ограничен. В протоколах пониженной интенсивности наиболее часто используемым препаратом является флударабин.

Читайте также: