Геномный импринтинг в родословных. Примеры

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Геномный импринтинг (genomic imprinting): эпигенетически обусловленная экспрессия аллелей некоторых генов в зависимости от родителя, от которого данный аллель получен. Для одних генов экспрессия может наблюдаться только, если их аллели происходят от матери, для других - только, если аллели происходят от отца. Таким образом, геномный импринтинг - избирательная экспрессия только одного из аллельных генов, наследуемых от родителей.

Изменения одиночных генов или целых районов хромосом родителей при мейозе могут приводить к появлению гамет с генетическими дефектами. В таких случаях фенотипическое проявление дефекта у ребенка зависит от того, какая именно гамета участвует в образовании зиготы.

Характер проявления аутосомно-доминантных болезней зависит от происхождения дефектного аллеля. Например, ювенильная форма болезни Гентингтона наблюдается только у детей больных отцов, а наследственная атрофическая миотония - только у детей больных матерей.

Импринтинг наблюдается у многих больных с хромосомными делециями. При синдроме Прадера-Вилли всегда обнаруживается делеция отцовской 15-й хромосомы 15q11-13. Делеция этого же района материнской 15-й хромосомы обусловливает развитие синдрома Эйнджелмена (комплекс врожденных психических расстройств) . Синдром Эйнджелмена легко отличим от синдрома Прадера-Вилли.

Роль однородительской дисомии в патологии во многом усугубляется геномным импринтингом, который приводит к неодинаковой экспрессии материнской и отцовской копий гена.

У мыши и человека отцовские копии гена ИФР-II (IGF2) и гена полипептида малого ядерного рибонуклеопротеида N ( SNRPN ) экспрессируются, а материнские - нет, и наоборот, материнская копия гена H19 экспрессируется, а отцовская - нет. Ген (или гены), вызывающий синдром Прадера-Вилли , по-видимому, экспрессируется с отцовской копии, а ген, вызывающий синдром Ангельмана , - с материнской. Характер наследования болезней при геномном импринтинге отличается от обычного менделевского.

Если в результате геномного импринтинга экспрессируется только один аллель аутосомного гена, а экспрессия другого аллеля подавлена, то этот ген функционально гемизиготен . Хотя в таком случае признак нельзя рассматривать как доминантный, но болезнь, как и в случае доминантного наследования, проявляется в нескольких поколениях ( вертикальное наследование ). Описаны большие родословные, в которых геномный импринтинг влияет на наследование болезни.

Как показано на рис. 65.18 , семейная параганглиома проявляется только при наследовании мутантного аллеля от отца. Напротив, синдром Ангельмана проявляется только при наследовании мутантного аллеля от матери.

Первое определенное свидетельство роли, которую эпигенетика играет в заболеваниях человека, имело место после того, как поняли геномный импринтинг и нашли, что некоторые гены регулируются с помощью этого механизма ( Reik, 1989 ). Поскольку геномный импринтинг - это форма эпигенетической регуляции, при которой экспрессия гена зависит от того, унаследован ли этот ген от матери или же от отца, и в импринтированном диплоидном локусе имеет место неравная экспрессия материнской и отцовской аллелей, то в каждом поколении родительски-специфичные импринтные метки должны стираться, "перезагружаться" и поддерживаться, делая, таким образом, импринтные локусы уязвимыми по отношению к любого рода ошибкам, которые могут происходить во время этого процесса. Такие ошибки, как и мутации генов, кодирующих белки, которые участвуют в метилировании ДНК , связывании с метилированной ДНК и модификациях гистонов, - все вместе вносит свой вклад в быстро растущий класс нарушений, влияющих на эпигеном человека ( рис. 23.1 ).

Млекопитающие являются диплоидными организмами, чьи клетки обладают двумя совмещенными [matched] наборами хромосом, один из которых унаследован от матери, а другой - от отца. И следовательно, обладают двумя копиями каждого гена. В норме и материнская, и отцовская копии каждого гена имеют одну и ту же возможность быть активной в любой клетке. Следовательно, геномный импринтинг - это эпигенетический механизм, который изменяет эту потенцию, потому что он ограничивает экспрессию гена одной из двух родительских хромосом. Это явление демонстрируют лишь несколько сотен из примерно 25ООО генов в нашем геноме, а большинство экспрессируются в равной степени, будучи унаследованы от любого из родителей.

Определение геномного импринтинга ограничено здесь "специфичной, в отношении родителя, экспрессией генов в диплоидных клетках". Таким образом, диплоидные клетки, содержащие по две родительские копии всех генов, будут экспрессировать только одну родительскую копию импринтированного гена и сайленсировать другую родительскую копию. Напротив, неимпринтированные гены будут экспрессироваться в диплоидной клетке обеими родительскими копиями. Для понимания концепции импринтированных генов важно различать импринтированные гены и гены, демонстрирующие кажущуюся специфичную в отношении родителя экспрессию из-за неравного родительского генетического вклада в зародыш. Примерами неравного родительского генетического вклада являются гены, сцепленные с Y-хромосомой и присутствующие только у самцов, гены, избежавшие Х-инактивации у самок, митохондриальные гены, привносимые в основном матерью, и иРНК и белки, присутствующие в цитоплазме только спермия или только яйцеклетки.

Геномный импринтинг в родословных. Примеры

Разделы генетики:

Популярные разделы сайта:

Импринтинг. Геномный импринтинг. Эпигенетия. Изучение геномного импринтинга.

Термин «импринтинг» (imprint — отпечаток) впервые предложил в 1960 г. Х.Кроуз из Колумбийского университета США для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых.

Геномный импринтинг называют эпигенетическим явлением, подчеркивая этим, что наследуются изменения генной активности, обусловленные родительским происхождением хромосом или их фрагментов, а не структурные перестройки генетического материала (мутации).

Таким образом, в некоторых участках генома, подверженных геномному импринтингу, экспрессируется только один отцовский или материнский аллель, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия импринтированных генов (генов, которые дифференциально экспрессируются в зависимости от отцовского или материнского происхождения) в отличие от обычной диаллельной.

Импринтинг. Геномный импринтинг. Эпигенетия. Изучение геномного импринтинга

Причем если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот. Наличие такого способа регуляции работы генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в функционирование генома потомков, а фенотипические признаки, контролируемые импринтированными локусами, могут появляться в результате не только мутаций генов, но и нарушения эпигенетической программы регуляции генной экспрессии.

Геномный импринтинг занимает особое место среди специфических механизмов регуляции активности генов на ранних стадиях развития, приводя к различиям в экспрессии гомологичных материнских и отцовских аллелей.

Первоначальный «отпечаток», созданный в половых клетках, служит основанием для дальнейших модификаций в результате взаимодействий между родительскими геномами и цитоплазматическими факторами яйцеклетки во время формирования пронуклеуса (автономное существование яйцеклетки и сперматозоида в зиготе). Последующие эпигенетические модификации могут привести к тому, что изменения в экспрессии генов будут стабильно передаваться в процессе развития клеточных поколений. Геномный импринтинг, например, может изменять дозу генов, контролирующих рост эмбриона, клеточную пролиферацию и дифференцировку.

Изучение геномного импринтинга у млекопитающих началось в начале 80-х годов XX в. после опытов на мышах, проведенных Дж.МакГратом, Д.Солтером и М.Сурани. Авторы разработали изящный микрохирургический метод переноса клеточных ядер мышиных эмбрионов в стадии пронуклеусов и показали, что наследование хромосомных наборов только от одного из родителей приводит к нарушению процесса развития.

Оказалось, что отцовский генетический вклад важен для развития плаценты, а материнский вклад необходим для развития тела эмбриона. Далее было показано, что наследование части индивидуальных хромосом или целой хромосомы только от одного из родителей может также приводить к аномальному фенотипу.

В середине XIX в. Грегор Мендель в своих опытах по скрещиванию гороха сделал наблюдение, которое впоследствии стало настоящей аксиомой для генетиков. Он обнаружил, что, если скрестить гомозиготное растение, имеющее гладкие семена, и гомозиготное растение с морщинистыми семенами, в потомстве все растения будут одинаковыми и дадут только гладкие семена. Этот результат не зависел от того, у какого из растении, взятых для скрещивания, - мужского или женского - семена были гладкими. Так Мендель открыл принцип эквивалентности реципрокных скрещиваний: у потомства ген действует одинаково независимо от того, от кого из родителей он унаследован.

Трудно переоценить значение этого наблюдения Менделя в истории и практике генетики. Было установлено, что такой закономерности подчиняется большое число наследственных признаков - не только у гороха, но и у многих других организмов [3].

Исключения из правила идентичности гибридов при реципрокных скрещиваниях (т. е. скрещиваниях между двумя формами, когда каждая из них в одном случае берется в качестве матери, а в другом - в качестве отца) в действительности известны давно, однако, как правило, их можно было отнести к одному из двух классов. Первый составляют признаки, которые определяются генами, расположенными в половых хромосомах: у самок млекопитающих в ядрах клеток имеется по две Х-хромосомы, у самцов - по одной Х- и одной У-хромосоме. Например, цветовая слепота и гемофилия связаны с генами X-хромосомы. Наследование этих сцепленных с полом признаков подчиняется вполне определенным правилам, согласно которым гибриды в реципрокных скрещиваниях не обязательно идентичны. Рассмотрим пример: у отца-дальтоника и нормальной по этому признаку матери ни один из сыновей не будет дальтоником. Если мать страдает дальтонизмом, а отец нет, то все сыновья окажутся дальтониками. В обоих случаях дочери будут нести ген, обусловливающий дальтонизм, но иметь нормальное зрение. Наследование и проявление признаков, сцепленных с полом, зависят от пола потомка, но не связаны непосредственно с полом того родителя, от которого унаследован признак.

Второй класс неэквивалентных реципрокных скрещиваний включает признаки, определяемые внеядерными генами. Некоторые клеточные органеллы - митохондрии в клетках животных, митохондрии и хлоропласты в клетках растений - обладают своей собственной генетической информацией. Эти органеллы передаются из поколения в поколение с цитоплазмой яйцеклеток и поэтому наследуются исключительно по материнской линии. Таков характер наследования цвета листьев у некоторых растений, а также заболевания человека, известного под названием митохондриальной энцефаломиопатии. При митохондриальном наследовании зигота, образующаяся в результате слияния половых клеток, получает митохондрии и содержащуюся в них мтДНК только через яйцеклетку [3].

Недавно генетики и эмбриологи описали третье исключение -- это геномный импринтинг, когда оба родителя передают потомкам совершенно идентичные гены, но эти гены несут специфический отпечаток пола родителей, т.е. отцовские и материнские гены активированы или супрессированы во время гаметогенеза по-разному. Таким образом, в некоторых случаях важно, от кого из родителей унаследован ген [1]. Суть геномного импринтинга заключается в том, что гены, передаваемые потомству, несут специфический «отпечаток» пола родителя, т.е. отцовские и материнские гены маркированы по-разному; причем эти «отпечатки» временные и могут быть «стерты». Вследствие геномного импринтинга потомки, получившие маркированные гены от матери, отличаются от тех, которые унаследовали такие гены от отца. Другими словами, в некоторых случаях важно, от которого из родителей унаследован ген [1, 3].

Многие исследователи пытались установить молекулярную природу геномного импринтинга, обеспечивающие его механизмы, а также число и функции маркируемых генов. Благодаря этому сделано несколько замечательных открытий, которые расширяют понимание ряда раковых и наследственных заболеваний, а также некоторых других патологий. Изучение геномного импринтинга, возможно, откроет что-то новое и в наследовании признаков, которые вполне удовлетворительно объясняются в рамках классической менделевской генетики [3].

Термин «импринтинг» (imprint -- отпечаток) впервые предложил в 1960 г. Х. Кроуз из Колумбийского университета США для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых.

Таким образом, в некоторых участках генома, подверженных геномному импринтингу, экспрессируется только один отцовский или материнский аллель, т.е. наблюдается моноаллельная экспрессия импринтированных генов (генов, которые дифференциально экспрессируются в зависимости от отцовского или материнского происхождения) в отличие от обычной диаллельной. Причем, если импринтирован материнский ген, то экспрессируется отцовский аллель и наоборот. Наличие такого способа регуляции работы генов свидетельствует о неэквивалентном вкладе родителей в функционирование генома потомков, а фенотипические признаки, контролируемые импринтированными локусами, могут появляться в результате не только мутаций генов, но и нарушения эпигенетической программы регуляции генной экспрессии [1].

Первоначальный «отпечаток», созданный в половых клетках, служит основанием для дальнейших модификаций в результате взаимодействий между родительскими геномами и цитоплазматическими факторами яйцеклетки во время формирования пронуклеуса (автономное существование яйцеклетки и сперматозоида в зиготе).

Последующие эпигенетические модификации могут привести к тому, что изменения в экспрессии генов будут стабильно передаваться в процессе развития клеточных поколений. Геномный импринтинг, например, может изменять дозу генов, контролирующих рост эмбриона, клеточную пролиферацию и дифференцировку [1].

Изучение геномного импринтинга у млекопитающих началось в начале 80-х годов XX в. после опытов на мышах, проведенных Дж. Мак Гратом, Д. Солтером и М. Сурани (рис. 1).

Авторы разработали тонкий микрохирургический метод переноса клеточных ядер мышиных эмбрионов в стадии пронуклеусов и показали, что наследование хромосомных наборов только от одного из родителей приводит к нарушению процесса развития.

Оказалось, что отцовский генетический вклад важен для развития плаценты, а материнский вклад необходим для развития тела эмбриона. Далее было показано, что наследование части индивидуальных хромосом или целой хромосомы только от одного из родителей может также приводить к аномальному фенотипу [3].


Рис. 1 Геномный импринтинг у мышей

Геномный импринтинг у человека

Рис. 2 Геномный импринтинг у человека

Таким образом, геномный импринтинг состоит в том, что хромосомы половых клеток (сперматозоидов или яйцеклеток) индивида приобретают «отпечаток» его пола (рис. 2). Потомство получает один набор хромосом с отцовской маркировкой некоторых генов, а другой - с материнской. При образовании у потомка половых клеток прежний «отпечаток» стирается и эти гены маркируются в соответствии с полом данной особи.

Геномный импринтинг

Геномный импринтинг — эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от родителя какого пола поступил аллель гена. Это ненаследуемый процесс, который не подчиняется наследованию по Менделю. Импринтинг генов вызывает экспрессию аллелей гена, полученных от матери в случае генов H19 или CDKN1C и от отца в случае гена IGF2. Импринтинг некоторых генов в составе генома показан для насекомых, млекопитающих и цветковых растений.

Содержание

Обзор

У диплоидных организмов соматические клетки несут две копии генома. Поэтому каждый аутосомный ген представлен двумя копиями, аллелями, полученными от материнского и отцовского организмов в результате оплодотворения. Для преобладающего числа генов экспрессия идёт с обеих аллелей одновременно. Однако у млекопитающих менее одного процента генов импринтированы, то есть экспрессируется только один аллель. [1] Какой аллель будет экспрессироваться, зависит от пола родительского организма, предоставившего аллель. Например, для гена IGF2 (Инсулино-подобного фактора роста) экспрессируется только аллель, наследуемая от отца. [2]

Слово "импринтинг" было впервые использовано для описания явлений, наблюдаемых у насекомого Pseudococcus nipae. [3] У псевдококцид (Homoptera, Coccoidea) самцы и самки развиваются из оплодотворённых яиц. У самок все хромосомы остаются эухроматиновыми и функционируют, в то время как у самцов один гаплоидный набор хромосом становится гетерохроматиновым после шестого деления зиготы и остаётся таким в большинстве тканей, поэтому самцы являются функционально гаплоидными. [4] [5] [6] У насекомых явления импринтинга обычно означают сайленсинг генома у самцов и поэтому вовлечены в процессы определения пола. У млекопитающих процессы геномного импринтинга вовлечены в функциональное неравенство между родительскими аллелями генов. [7]

История открытия

Первые опыты, обнаружившие различие в хромосомах, полученных от отца или от матери, были проделаны практически одновременно учёными, работавшими в Филадельфии [8] и Кембридже [9] в 1984 году.

Пятью годами позже Дэвид Хэйг (en:David Haig) из Оксфорда высказал гипотезу, что отцовские гены ответственны за образование плаценты, а материнские — за дифференциацию клеток эмбриона в будущие части тела и органы. Из этого он сделал вывод, что у яйцекладущих и даже у сумчатых не должно быть импринтинга отцовских или материнских генов. Этот вывод был экспериментально подтверждён. [10] Но исследования Хейга объясняют лишь некоторые случаи импринтинга [11] [12] .

Механизм

Импринтинг генов осуществляется с помощью процесса метилирования ДНК. Если по каким-то причинам импринтинг не сработает, это может привести к появлению генетических нарушений (например, синдром Прадера-Вилли). [13]

Геномный импринтинг — эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от родителя какого пола поступил аллель гена. Это ненаследуемый процесс, который не подчиняется наследованию по Менделю. Импринтинг генов… … Википедия

родительский (геномный) импринтинг — импринтинг Зависимость экспрессируемости гена от того, каким родителем он передан; характерными примерами проявления Р.и. являются хорея Гентингтона (симптомы НЗЧ проявляются в юности, если доминантный аллель передан отцом, и не ранее 40 лет в… … Справочник технического переводчика

Импринтинг генов — Геномный импринтинг это эпигенетический процесс, при котором экспрессия определенных генов осуществляется в зависимости от того, от какого родителя поступил аллель гена. Это ненаследуемый процесс, который не подчиняется наследованию по Менделю.… … Википедия

импринтинг — parental (genome) imprinting, imprinting родительский (геномный) импринтинг, импринтинг. Зависимость экспрессируемости гена от того, каким родителем он передан; характерными примерами проявления Р.и. являются хорея Гентингтона

Импринтинг генетический (родительский, геномный) — зависимость экспрессируемости гена от того, каким родителем он передан. Характерными примерами проявления генетического импринтинга являются хорея Гентингтона (симптомы проявляются в юности, если доминантный аллель этого наследственного… … Словарь по психогенетике

Парентальный импринтинг родительский и геномный и и — Парентальный импринтинг, родительский и., геномный и., и. * парэнтальны імпрынтынг, бацькоўскі і., геномны і., і. * parental imprinting or genome i. or i. явление, когда степень самоэкспрессии гена зависит от передающего его родителя. Примерами П … Генетика. Энциклопедический словарь

Эпигенетика — Эпигенетика в биологии, в частности в генетике представляет собой изучение закономерностей эпигенетического наследования изменения экспрессии генов или фенотипа клетки, вызванных механизмами, не затрагивающими изменение… … Википедия

геномная библиотека банк генов — геномная библиотека, банк генов * геномная бібліятэка, банк генаў * genomic library or gene bank набор клонированных фрагментов ДНК, представляющих индивидуальный (групповой, видовой) геном. У млекопитающих (в т. ч. человека) геномы крупные,… … Генетика. Энциклопедический словарь

ДНК-метилтрансфераза — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3… … Википедия

ДНК-метилазы — ДНК метилтрансферазы (ДНК метилазы, англ. DNA methyltransferase, DNA MTase, DNMT) группа ферментов, катализирующих метилирование нуклеотидных остатков в составе ДНК. Активность метилтрансфераз, заключающаяся в (переносе метильных (CH3 ) групп)… … Википедия

Читайте также: