Гиперлизинемия. Гипервалинемия у детей

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 14.12.2024

Скрининговое обследование для исключения врождённых (наследственных) «ошибок» метаболизма по типу аминоацидопатий и нарушений бета-окисления жирных кислот. Показано новорождённым в первые недели жизни после начала грудного или искусственного вскармливания.

Аминокислоты
1. Аланин (Ala)
2. Аргинин (Arg)
3. Аспарагиновая кислота (Asp)
4. Валин (Val)
5. Глицин (Gly)
6. Глутаминовая кислота (Glu)
7. Лейцин (Leu)
8. Метионин (Met)
9. Орнитин (Orn)
10. Пролин (Pro)
11. Тирозин (Tyr)
12. Фенилаланин (Phe)
13. Цитруллин (Cit)

14. Свободный карнитин (C0)
15. Ацетилкарнитин (C2)
16. Пропионилкарнитин (C3)
17. Бутирилкарнитин (C4)
18. Изовалерилкарнитин (C5)
19. Глутарилкарнитин (C5DC)
20. Гексаноилкарнитин (C6)
21. Октаноилкарнитин (C8)
22. Деканоилкарнитин (C10)
23. Додеканоилкарнитин (C12)
24. Тетрадеканоилкарнитин (C14)
25. Гексадеканоилкарнитин (C16)
26. Стеароилкарнитин (C18)

Синонимы русские

Скрининг новорожденных для исключения наследственных «ошибок» метаболизма по типу аминоацидопатий.

Метод исследования

Высокоэффективная жидкостная хроматография с тандемным масс-спектрометрическим детектированием (ВЭЖХ-МС/МС).

Единицы измерения

Мкмоль/л (микромоль на литр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Детям в возрасте до 1 года не принимать пищу в течение 30-40 минут до исследования.
Не принимать пищу в течение 2-3 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.

Общая информация об исследовании

Скрининг позволяет исключить нижеперечисленные аминоацидопатии:

− болезнь с запахом кленового сиропа мочи (лейциноз);

− цитруллинемия типа 1, неонатальная цитруллинемия;

− аргининосукциновая ацидурия (АСА)/ недостаточность аргининосукцинатлиазы;

− тирозинемия типа 1;

− тирозинемия типа 2;

− гомоцистинурия/недостаточность цистатионин бета-синтетазы;

Когда назначается исследование?

Показания к обследованию на наследственные нарушения метаболизма аминокислот в раннем возрасте:

− сходные случаи заболевания в семье;

− случаи внезапной смерти ребенка в раннем возрасте в семье;

− резкое ухудшение состояния ребенка после кратковременного периода нормального развития (бессимптомный промежуток может составлять от нескольких часов до нескольких недель);

− необычный запах тела и/или мочи («сладкий», «мышиный», «вареной капусты», «потных ног» и др.);

− неврологические нарушения - нарушения сознания (летаргия, кома), различные типы судорожных приступов, изменение мышечного тонуса (мышечная гипотония или спастический тетрапарез);

− нарушения ритма дыхания (брадипноэ, тахипноэ, апноэ);

− нарушения со стороны других органов и систем (поражение печени, гепатоспленомегалия, кардиомиопатия, ретинопатия);

− изменения лабораторных показателей крови и мочи - нейтропения, анемия, метаболический ацидоз/алкалоз, гипогликемия/гипергликемия, повышение активности печеночных ферментов и уровня креатинфосфокиназы, кетонурия, аммониемия).

ГИПЕРВАЛИНЕМИЯ

Гипервалинемия (греч. hyper- + валин + греч. haima кровь) — наследственная болезнь, обусловленная нарушением обмена аминокислоты валина, проявляющаяся отставанием в физическом развитии и нервно-психическими нарушениями. Гипервалинемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу; впервые описана Вадой, Тадой и Минагавой (Y. Wada, К. Tada, A. Minagawa) в 1963 г.

В основе заболевания лежит дефицит фермента валинтрансферазы, катализирующего превращение валина в альфа-кето-изовалериановую к-ту. Переаминирование других аминокислот с разветвленной цепью (лейцина, изолейцина) не нарушено. Вследствие энзиматического блока повышается концентрация валина в крови (более 3 мг%) и его выделение с мочой. При этом уровень альфа-кетокислот в крови и моче не изменяется.

Клиническая картина Гипервалинемии проявляется в первые месяцы жизни рвотой, обезвоживанием организма и развитием комы. В дальнейшем развивается гипотрофия, появляется неврологическая симптоматика — нистагм, общая мышечная гипотония, сухожильная гиперрефлексия, гиперкинезы, судорожные припадки.

С возрастом выявляются признаки отставания в психическом развитии.

Диагноз основывается на данных хроматографического выявления повышенного содержания валина в крови и экскреции его с мочой. Дифференцируют Гипервалинемию с аргининянтарной аминоацидурией (см. Аминоацидурия аргининянтарная), гипераммониемией (см.), гиперглицинемией (см. Глицинемия), декарбоксилазной недостаточностью (см.), лизинемией, цитруллинемией.

Лечение: диета с ограничением валина.

Прогноз неблагоприятный. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте.

Библиография: U. Danсis J. а. о. Hyperva-linemia, A defect in valine transamination, Pediatrics, v. 39, p. 813, 1967; The metabolic basis of inherited disease, ed. by J. B. Stanbury a. o., p. 429, N. Y., 1972; Wada Y. a. o. Idiopathic hypervalinemia, Tohoku J. exp. Med., v. 81, p. 46, 1963.

ЭНЗИМОПАТИИ

ЭНЗИМОПАТИИ (энзим[ы] + греческий pathos страдание, болезнь; синоним ферментопатия) — общее название болезней или патологических состояний, развивающихся вследствие отсутствия или снижения активности тех или иных ферментов.

Выделяют наследственные энзимопатии, в основе которых лежит генетически обусловленная недостаточность одного или нескольких ферментов, и приобретенные энзимопатии, развивающиеся как следствие различных болезней, чаще хронических. Выявлены следующие варианты нарушений активности ферментов: 1) полная блокада (выключение) синтеза фермента; 2) снижение активности фермента; 3) нарушение систем или биохимических реакций, от которых зависит активность фермента.

Особенностью течения наследственных энзимопатий является наличие так называемого скрытого периода, когда болезнь клинически не проявляется, но может быть заподозрена или установлена на основании биохимических исследований крови, мочи или кала. Обычно первые клинические симптомы наследственных энзимопатий обнаруживаются в раннем детском возрасте, однако в ряде случаев болезнь длительное время может протекать бессимптомно, и клинически проявляется у детей в более старшем возрасте или у взрослых. Многочисленные патологические состояния, обусловленные дефицитом одного или нескольких ферментов, характеризуются большим разнообразием течения; прогноз их различен.

Классификация наследственных энзимопатий не разработана. На основании особенностей нарушений обмена веществ, вызываемых отсутствием или недостаточной активностью того или иного фермента, наследственные энзимопатии разделяют по следующему принципу.

2. Наследственные болезни углеводного обмена: гликогенозы (см.), галактоземия (см.), сахарный диабет (см. Диабет сахарный), дисахаридазная недостаточность (см. Мальабсорбции синдром), лактатацидоз (см.), декарбоксилазная недостаточность (см.).

3. Наследственные болезни липидного обмена (см. Липидозы): а) липидозы сыворотки крови; б) липидозы с внутриклеточными включениями. К первой группе относятся эссенциальная семейная гиперлипидемия и гиперхолестеринемия (см.), липопротеинемия (см. Липопротеиды) и др.; ко второй — ганглиозидозы — болезнь Тея — Сакса (см. Амавротическая идиотия), синдром Лоренса — Муна — Барде — Бидля (см. Лоренса — Муна — Бидля синдром), болезнь Баттена — Шпиль-мейера — Фогта (см. Амавротическая идиотия); сфингомиелинозы — болезнь Ниманна — Пика (см. Ниманна — Пика болезнь), цереброзидозы — болезнь Гоше (см. Гоше болезнь) и др.

4. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: подагра (см.), ксантинурия (см. Ксантин), выделение с мочой рамино-масляной (см. Аминомасляные кислоты) и оротовой (см. Оротовая кислота) кислот с мочой, синдром Леша — Найхана (см. Подагра, Пуриновый обмен).

5. Наследственные болезни стероидного обмена — адреногенитальный синдром (см.), синдром Кона (см. Альдостерома).

6. Наследственные болезни обмена билирубина: синдром Криглера — Найяра, синдром Жильбера — Мейленграхта, синдром Дубина — Джонсона, синдром Ротора (см. Гепатозы, Желтуха).

7. Наследственные болезни обмена металлов: гемохроматоз (см.), гепатоцеребральная дистрофия (см.).

8. Наследственные болезни порфиринового обмена (см. Порфирии).

9. Наследственные болезни обмена соединительной ткани: мукополисахаридозы (см.), синдром Марфа-на (см. Марфана синдром), хондро-дистрофия (см. Хондродисплазия).

10. Наследственные болезни крови и кроветворных органов: гемофилия (см.), врожденный микросфероцитоз, или болезнь Минковского — Шоффара (см. Гемолитическая анемия), синдром Костманна (см. Агранулоцитоз).

11. Наследственные болезни обмена, обусловленные дефектом ферментов канальцев почек с нарушением транспорта различных веществ — тубулопатии (см.): семейная гипофосфатемия (см. Фосфатемия), синдром де Тони — Дебре— Фанкони (см. Де Тони — Дебре — Фанкони синдром), гипофосфатазия (см.) и др.

12. Наследственные болезни обмена веществ, обусловленные дефектом ферментов жел.-киш. тракта: целиакия (см.), муковисцидоз (см.), экссудативная энтеропатия (см. Энтеропатия экссудативная), синдром мальабсорбции (см. Мальабсорбции синдром), глютеновая болезнь (см.).

13. Наследственные аномалии, вызванные дефектом синтеза белков плазмы и иммуноглобулинов (диспротеинемии): анальбуминемия (см.), агаммаглобулинемия (см.), дисгаммаглобулинемия (см.).

Для выявления наследственной патологии обмена веществ необходим тщательный генеалогический анализ (см. Генеалогический метод), а также целенаправленное углубленное клинико-лабораторное обследование. Основное значение в диагностике наследственных энзимопатий в тех случаях, когда они клинически не проявляются, имеют биохимические методы исследования, а также скрининг-тесты (см. Скрининг), все шире внедряемые в клиническую практику. Успехи ранней диагностики с помощью скрининг-тестов наследственных энзимопатий, когда заболевание еще не проявляется или имеются лишь незначительные нарушения обмена без развития необратимых морфологических изменений, способствовали разработке мероприятий, направленных на раннюю коррекцию метаболических нарушений. С этой целью применяют лечебное питание (см. Питание лечебное) с исключением продуктов, содержащих вещества, метаболизм которых в связи с дефицитом соответствующего фермента нарушен; создаются также специальные пищевые продукты. В дальнейшем успехи в лечении наследственных энзимопатий могут быть связаны с развитием генной инженерии (см.). Профилактика наследственных энзимопатий заключается в проведении медико-генетического консультирования (см. Медико-генетическая консультация).

Одним из наиболее частых вариантов приобретенных энзимопатий являются алиментарные энзимопатии — стойкие нарушения активности ферментов, связанные с характеров питания, что приводит к развитию патологических состояний. Среди них выделяют: 1) токсические энзимопатии, вызванные естественными компонентами пищевых продуктов или чужеродными веществами, их загрязняющими, и связанные с избирательным угнетением активности или биосинтеза отдельных ферментов и с неспецифическим угнетением биосинтеза белка; 2) собственно алиментарные энзимопатии, вызванные дефицитом белка, витаминов, микроэлементов и несбалансированностью рациона питания в целом.

Избирательное угнетение активности протеиназ (см. Пептид-гидролазы) желудочно-кишечного тракта — трипсина (см.), химотрипсина (см.), эластазы — вызывают относительно термостабильные специфические белковые ингибиторы, обнаруженные во многих пищевых продуктах растительного и животного происхождения — в сое, фасоли, горохе, пшенице и других злаковых, в рисе, яйцах домашней птицы, молозиве коровы. Образуя стойкие комплексы с протеиназами, эти ингибиторы нарушают процесс переваривания белков пищи и снижают их усвояемость.

Специфическое угнетение биосинтеза ряда ферментов наблюдается при недостаточности коферментов — водорастворимых витаминов (см. Коферменты), обусловленной присутствием в пищевых продуктах соответствующих антивитаминов — веществ, обладающих способностью уменьшать или полностью ликвидировать специфический эффект витаминов путем их разрушения или конкурентного замещения в структуре молекулы фермента. Так, в состав многих овощей, фруктов и ягод входит аскорбатоксидаза, ответственная за превращение аскорбиновой кислоты (см.) в альфа-дегидроаскорбиновую и далее — в дикетогулоновую кислоту. Во многих видах пресноводных рыб, в частности карповых, содержится фермент, катализирующий гидролитическое расщепление тиамина (см.),— тиаминаза (см.). В сырых яйцах имеется белок авидин (см.), образующий в пищеварительном тракте стойкий комплекс с биотином (см.). Антагонистом пиридоксина (см.) является линатин, выделенный из семян льна. Из кукурузы выделены низко молекулярные соединения ниацитин и ниациноген, обладающие антиниациновой активностью (см. Никотиновая кислота). Подавление активности ферментов, содержащих сульфгидрильные группы (см.), наблюдается при воздействии таких широко распространенных антропогенных загрязнителей пищевых продуктов, как ртуть, мышьяк и другие тяжелые металлы, активно реагирующие с этими группами белковых молекул.

Токсические энзимопатии, обусловленные неспецифическим угнетением биосинтеза белка, могут быть вызваны загрязняющими пищевые продукты пестицидами, например дитиокарбаматного ряда, и микотоксинами — афлатоксинами (см.), охратоксином А, трихотеценовыми микотоксинами и др.

Наиболее изученными собственно алиментарными энзимопатиями являются болезни, связанные с длительным дефицитом белка в питании и проявляющиеся в особо тяжелой форме у детей младшего возраста (см. Квашиоркор). К развитию энзимопатий этого типа могут приводить и различные виды витаминной недостаточности (см.) в связи с нарушением биосинтеза коферментов, например тиаминдифосфата при дефиците в питании тиамина, флавинмононуклеотидов и динуклеотидов — при недостаточности рибофлавина, пиридоксальфосфата — при дефиците пиридоксина и др. Известны многочисленные энзимопатии, связанные с угнетением синтеза металлоферментов при дефиците в рационе соответствующих минеральных веществ (см.) — кальция, магния, цинка, кобальта, железа и др., являющихся необходимыми структурными компонентами их активных центров. Энзимопатии могут возникать не только при дефиците отдельных пищевых веществ, но и при выраженной разбалансировке рациона питания в целом — аминокислотный дисбаланс, нарушение соотношения между жирными кислотами, водорастворимыми и жирорастворимыми витаминами, минеральными веществами. В основе этого типа энзимопатий может лежать не только количественная недостаточность пищевых веществ в рационе, но и нарушение нормального поступления их из желудочно-кишечного тракта в кровь — хроническая диарея (см. Поносы), атрофия слизистой оболочки кишечника, спру (см.) и др.

Лечение алиментарных энзимопатий основано на стимулировании биосинтеза либо белковой, либо простетической части ферментов путем дополнительного введения в рацион питания недостающих пищевых веществ — белков, аминокислот, витаминов, минеральных веществ и др. В необходимых случаях проводится диетическая или медикаментозная коррекция нарушений обмена веществ, процессов пищеварения и всасывания в желудочно-кишечном тракте. Токсические энзимопатии требуют специфической и симптоматической терапии в зависимости от этиологического фактора, вызвавшего заболевание.

Рациональное сбалансированное питание, обеспечивающее физиологические потребности организма в пищевых веществах и энергии, является основой профилактики алиментарных энзимопатии. Гигиеническая регламентация состава пищевых продуктов и организация системы предупреждения загрязнения их вредными чужеродными химическими и биологическими веществами обеспечивают профилактику токсических энзимопатии. К профилактическим мероприятиям следует отнести и адекватную технологическую и кулинарную обработку пищевых продуктов, способствующую сохранению витаминов и других питательных веществ, а также разрушению или инактивации вредных естественных компонентов, таких как ингибиторы протеиназ, антивитамины и др.

Библиогр.: Бадалян Л. О., Таболин В. А. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни у детей, М., 1971; Барашнев Ю. И. и Вельтищев Ю. Е. Наследственные болезни обмена веществ у детей, Л., 1978; Му-сил Я. Основы биохимии патологических процессов, пер. с чешек., М., 1985; Покровский А. А. Метаболические аспекты фармакологии и токсикологии пищи, М., 1979; Тутельян В. А. и Кравченко Л. В. Микотоксины, М., 1985; Adverse effects of foods, ed. by E. F. P. Jelliffe a. D. B. Jelliffe, N. Y.— L., 1982; Toxicants occurring naturally in foods, Washington, 1973.

Глутаровая ацидурия тип I у детей. Клинические рекомендации.

OMIM - ((Online Mendelian Inheritance in Man) интернет база заболеваний человека, наследуемых по законам Менделя.

T1W - Т1 взвешенное изображение

T2W - Т2 взвешенное изображение

ГА1 - глутаровая ацидурия тип 1

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

КТ - компьютерная томография

МРТ - магнитно-резонансная томография

ТМС - тандемная масс спектрометрия

ЦСЖ - цереброспинальная жидкость

Термины и определения

«Энцефалитоподобный криз» или «метаболический криз»- критическое, угрожающее жизни состояние, спровоцированное неблагоприятными факторами, обуславливающими усиление процессов клеточного катаболизма и проявляющееся угнетением сознания до сопора и комы в результате развивающегося отека и набухания мозга.

1. Краткая информация

1.1 Определение

Глутаровая ацидурия тип 1 (недостаточность глутарил-КоА дегидрогеназы, глутаровая ацидемия тип 1) - аутосомно-рецессивное заболевание, обусловленное мутациями в гене, кодирующем фермент глутарил-КоА дегидрогеназу (GCDH). Дефицит данного фермента приводит к накоплению в биологических жидкостях и тканях глутаровой и 3-OH-глутаровой (3-гидрокси-глутаровой), кислот оказывающих нейротоксическое действие преимущественно на подкорковые структуры головного мозга. Диагноз глутаровой ацидурии тип 1 не является клиническим, он устанавливается при обнаружении определенных биохимических и/или молекулярно-генетических изменений, выявляемых у пациентов с определенной клинической симптоматикой или на доклинической стадии при проведении массового скрининга новорожденных [1,2,5].

1.2 Этиология и патогенез

Ген GCDH картирован на хромосоме 19p13.2. К настоящему времени в гене GCDH описано более 200 различных мутаций, одной из самых распространенных является R402W, встречающаяся с частотой 12 - 40% в странах западной Европы. Некоторые мутации характерны для определенных этнических групп и изолятов: мутации P248L и E365K в Турции, мутации IVS 1 +5G>T и A421V в общинах амишей [2,5,15].

Фермент глутарил-КоА-дегидрогеназа (GCDH) участвует в метаболизме аминокислот лизина, гидролизина, триптофана. GCDH локализована в матриксе митохондрий и представляет собой гомотетрамер. Каждая субъединица этого белка состоит из 438 аминокислот, N-терминальный остаток (44 аминокислоты) удаляется после транспортировки фермента в митохондрию. GCDH катализирует 2 последовательных реакции превращения глутарил-КоА в кротонил-КоА (реакции дегидрогенирования и декарбоксилирования). В результате блокирования данной ферментной реакции происходит накопление глутаровой и 3-OH-глутаровой кислот в биологических жидкостях и тканях ( рис.1) [1,2].

Глутаровая ацидурия тип 1 (ГА1) относится к числу редких наследственных болезней обмена веществ. Частота заболевания в странах Западной Европы составляет в среднем 1:50 000 живых новорожденных. Высокая частота встречаемости ГА1 отмечена среди общин амишей в Америке, Канаде и Пенсильвании - 1:300. К настоящему времени в литературе имеются описания более 400 случаев этого заболевания [1,2,5].

1.4 Кодирование по МКБ-10

E72.3 - Нарушения обмена лизина и гидроксилизина

1.5 Классификация

По клиническому течению классифицируют два основных подтипа ГА1: с острым/«энцефалитоподобным» и подострым/доброкачественным течением [2].

1.6.Приемеры формулировки диагноза

Глутаровая ацидурия тип I

Глутаровая ацидемия тип I

Нарушения обмена лизина и гидроксилизина

Глютарикацидурия, гидроксилизинемия, гиперлизинемия

2. Диагностика

Диагностика основана на данных анамнеза родословной, анамнеза заболевания, клинических симптомах, результатах лабораторных и инструментальных исследований, данных молекулярной ( ДНК) диагностики.

2.1 Жалобы и анамнез

ГА 1 обычно дебютирует в раннем детском возрасте - от 3 до 36 месяцев, с пиком манифестации от 6 до 18 месяцев. В 75% случаев наблюдается «энцефалитоподобный» вариант заболевания. У 75-80% больных макроцефалия может быть первым симптомом болезни, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни. Нередко, «провоцирующими» факторами манифестации заболевания являются черепно-мозговая травма, хирургические вмешательства, инфекции или вакцинация. В большинстве случаев, заболевание начинается остро, спустя 24-72 часа от воздействия «провоцирующего» фактора. При развитии «энцефалитоподобного» криза практически все больные поступают с жалобами на внезапно развившуюся лихорадку, частые срыгивания или неукротимую рвоту, кишечные расстройства, эпилептические приступы.

У 25 % больных возможны задержка психомоторного развития с постепенной утратой ранее приобретенных навыков, присоединением гиперкинезов, что характеризует более доброкачественное течение заболевания.

2.2 Физикальное обследование

Макроцефалия может быть первым симптомом болезни, которая отмечается с рождения или развивается в первые месяцы жизни.

При развитии «энцефалитоподобного» криза часто происходит угнетение сознания до сопора и комы, в результате развивающегося отека и набухания мозга, нередко приводящего к летальному исходу в первые сутки заболевания. Спустя несколько дней или недель после криза могут отмечаться различные типы гиперкинезов (орофациальные, хореиформные, хореоатетоидные, баллистические), диффузная или односторонняя мышечная дистония, которая часто сочетается со спастичностью. Заболевание носит волнообразный характер: после перенесенных «энцефалитоподобных» кризов происходит медленное, но не полное восстановление неврологических нарушений. В последующем у пациентов с грубым дистоническим синдромом часто формируются вторичные осложнения, такие как гипотрофия, хронический аспирационный синдром, подвывихи суставов и выраженный болевой синдром [6,12].

В 25% случаев заболевание имеет подострое, доброкачественное течение. На первом году жизни дети наблюдаются с задержкой психомоторного развития, а в дальнейшем происходит постепенная утрата ранее приобретенных навыков, и присоединяются различные виды гиперкинезов. Дистонические гиперкинезы приводят к нарушению ходьбы, письма и речевых функций. Многие больные длительное время наблюдаются у неврологов со спастико-гиперкинетической формой детского церебрального паралича. Другими частыми симптомами являются профузное потоотделение, эпизоды немотивированной лихорадки, эпилептические приступы.

Среди офтальмологических симптомов нередко обнаруживают кровоизлияния в сетчатку, катаракту, офтальмопарез, косоглазие и пигментную дегенерацию сетчатки. У некоторых пациентов наблюдаются атактические расстройства, очень редко встречаются миоклонии и тремор. У большинства пациентов интеллект не страдает или наблюдаются легкие когнитивные нарушения. У не леченных больных смертельный исход наступает в течение первого десятилетия жизни на фоне тяжелого метаболического криза или в результате развития Рейе-подобного синдрома.

У ряда больных с ГА1 на первом году жизни в 10-30% случаев возникают субдуральные кровоизлияния, как правило, после перенесенной легкой черепно-мозговой травмы. Пациенты с субдуральными гематомами и/или битемпоральными арахноидальными кистами в сочетании с макроцефалией и дистониями должны быть отправлены в генетическую лабораторию для исключения ГА1. Диагноз глутаровой ацидурии тип I должен быть обязательно исключен лабораторными методами у пациентов с предполагаемым синдромом «тряски младенца» («shake syndrome») [2,9].

Клинический диагноз ГА1 может быть заподозрен у пациентов, имеющих макроцефалию, экстрапирамидные нарушения с дебютом в раннем детском возрасте и характерные нейрорадиологические изменения [8]. В таблице представлены критерии, позволяющие предположить ГА1 (табл. 1).

Таблица 1 - Клинико-диагностические критерии, позволяющие заподозрить глутаровую ацидурию тип 1 [16].

Гистидинемия

Гистидинемия - это нарушение обмена аминокислот (первичная аминоацидопатия), при котором в крови происходит накопление избыточного количества гистидина. Заболевание вызвано дефектом фермента гистидазы, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Болезнь проявляется судорожным синдромом, нарушениями речевого и интеллектуального развития. Пациенты имеют характерный фенотип. Постановка диагноза базируется на определении уровня гистидина и его метаболитов в крови и моче, изучении гистидазной активности в биоптатах печени и кожи. Основной принцип лечения - диетотерапия для ограничения количества гистидина в рационе.

МКБ-10

Общие сведения

Клинические проявления гистидинемии были впервые описаны американским педиатром Х. Гадими в 1961 г., современное название болезнь получила спустя год благодаря его коллеге В. Ауэрбаху и соавторам. По разным данным, частота заболевания колеблется от 1:10000 до 1:100000 новорожденных, в Японии его распространенность составляет 1:9600, в канадском Квебеке - 1:8600. Существенных половых различий среди больных детей не обнаружено. Диагностика гистидинемии затруднена, что обусловлено неспецифической симптоматикой и сложностью выявления биохимических отклонений рутинными лабораторными методами.

Причины гистидинемии

Заболевание возникает при отсутствии, критическом снижении или недостаточной активности фермента гистидазы в крови. Причиной гистидинемии выступает мутация гена HAL на длинном плече 12-й хромосомы. Патология имеет наследственный характер, передается аутосомно рецессивным путем: признаки появляются у детей через поколение, половых различий среди заболевших нет. Новые данные показывают возможность Х-сцепленного наследования гистидинемии.

Патогенез

Гистидин относится к незаменимым аминокислотам для младенцев первого года жизни, поскольку организм ребенка не способен его синтезировать в достаточных количествах. У пациентов постарше и взрослых он считается условно заменимым веществом. В норме аминокислота подвергается трансформации до уроканиновой кислоты и имидазолпропионата, конечными продуктами метаболизма являются глутамин, аммиак и метил-ТГФК (коферментная форма витамина В9).

При гистидинемии происходит метаболический блок в начале цепи биохимических реакций, поэтому обмен гистидина протекает по другому пути с участием гистидиндекарбоксилазы. Однако большая часть аминокислоты накапливается в свободном виде в крови и моче. Также в организме повышается уровень имидазолуксусной и имидазолпировиноградной кислот, которые обладают нейротоксичностью.

Классификация

В клинической педиатрии врачи в основном сталкиваются с типичной формой заболевания, когда наблюдается дефицит фермента в печени и коже одновременно. В редких случаях заболевание протекает атипично в слудующих вариантах:

Дефицит гистидазы в печени. При этом в коже наблюдается нормальная активность энзима, что частично компенсирует его нехватку в печени. Заболевание протекает в более легкой форме.
Промежуточная форма. Наблюдается неполный блок биохимического пути превращения гистидина, который вызван умеренным снижением активности гистидазы. Симптомы возникают позже, они менее специфичны, тяжелые осложнения не развиваются.
Сочетание с гипераланинемией. Формируется при двойном дефекте ферментов, которые отвечают за преобразование гистидина и аланина. Патология наследуется по аутосомно-доминантному типу, характеризуется критическими нарушениями в периоде младенчества.

Симптомы гистидинемии

Заболевание отличается полиморфными клиническими признаками: у одних детей оно протекает бессимптомно, у других вызывает тяжелые органные и психоневрологические нарушения. Сроки появления первых симптомов варьируются от периода новорожденности до 16-летнего возраста. При полном отсутствии фермента патологические проявления наблюдаются уже в первые 3-4 месяца жизни ребенка.

Ранние признаки гистидинемии включают нарушение моторного и психического развития, потерю ранее приобретенных навыков. Дети утрачивают интерес к окружающему миру, проявляют агрессию. Поражение ЦНС манифестирует генерализованными судорогами, также родители могут замечать патологический гипер- или гипотонус мышц конечностей. Более 50% пациентов с гистидинемией имеют нарушения речи и интеллектуального развития вплоть до тяжелой умственной отсталости.

У пациентов с аминоацидопатиями наблюдаются типичные изменения внешности, вызванные патологиями пигментного обмена. Из-за сниженной выработки меланина такие дети с рождения имеют очень светлую кожу (соответствует первому фототипу по Фитцпатрику), светло-русые или практические белые волосы на голове, ресницах, бровях и других участках тела. Также у пациентов с гистидинемией светло-серые или голубые глаза.

Осложнения

При отсутствии своевременного и корректного лечения гистидинемия прогрессирует. Токсическое влияние на ЦНС провоцирует постепенное нарастание клиники отека мозга. При этом у ребенка есть риск сдавления ствола мозга с нарушением витальных функций, разобщения коры и подкорковых структур ЦНС. В редких случаях гистидинемия сопровождается врожденными аномалиями развития почек и костей, железодефицитной анемией, что усугубляет состояние пациента.

Диагностика

Первичное обследование ребенка проводит врач-неонатолог или педиатр. Для получения полной картины заболевания необходимо уточнить у родителей сроки и особенности появления симптомов, выяснить семейный анамнез, случаи генетических заболеваний у ближайших родственников. При физикальном осмотре обращают внимание на антропометрические данные, неврологический статус пациента. Для подтверждения гистидинемии назначаются следующие исследования:

Анализ крови. Основной признак заболевания - повышение уровня гистидина в крови более 120 мкмоль/л, при полном метаболическом блоке показатели достигают 290-1420 мкмоль/л. Наивысший уровень аминокислоты определяется натощак и после физической нагрузки. Одновременно с этим в крови уменьшается количество уроканиновой кислоты.
Анализ мочи. Для гистидинемии характерно повышенное содержание свободного гистидина и имидазолпирувата. Второе вещество определяется при помощи цветной реакции с хлоридом железа и дает такую же окраску, что и фенилпируват, что требует от врача особой внимательности при интерпретации результатов.
Фармакологические пробы. Для уточнения диагностической информации проводится пероральный нагрузочный тест с раствором хлорида L-гистидина. Ребенку дают выпить смесь и делают анализы уровня гистидина через 1, 2, 4, 6 и 24 часа. При гистидинемии наблюдается длительное накопление свободной аминокислоты в организме.
Исследование биоптатов. Для максимально точного подтверждения диагноза рекомендуется анализ образцов кожи и печени. В лаборатории определяется угнетение активности фермента в обоих биоптатах при типичной форме гистидинемии либо нормальный уровень энзима в коже и сниженный - в печени (при атипичной форме).

Заболевание может быть диагностировано пренатально у беременных, в семье которых встречались случи гистидинемии. С этой целью назначается амниоцентез для исследования активности гистидазы в амниотической жидкости. При генетической аминоацидопатии уровень фермента будет снижен. Ранняя диагностика позволяет выработать тактику родоразрешения и характер вскармливания новорожденного, чтобы предупредить развитие клинической симптоматики.

Дифференциальная диагностика

Практикующему педиатру необходимо отличать гистидинемию от других видов наследственных аминоацидопатий. Клиническая картина заболевания схожа с фенилкетонурией - более часто встречающейся патологией, для исключения которой требуется проведение специфических биохимических исследований. Также необходимо исключить цитруллинемию, орнитинемию, болезнь «кленового сиропа». В сложных случаях показана консультация генетика.

Лечение гистидинемии

Консервативная терапия

Единственный способ коррекции патологических проявлений заболевания - ограничение поступления гистидина с пищей. Диетотерапия должна обеспечивать минимальную потребность детского организма в аминокислоте (около 16-34 мг/кг массы тела в сутки). Полное исключение гистидина невозможно, учитывая его важность для процессов роста и развития. Характер вскармливания зависит от возраста ребенка:

В первом полугодии жизни оптимальное питание - материнское молоко, при невозможности грудного вскармливания назначаются адаптированные детские смеси.
Во втором полугодии жизни вводится прикорм в те же сроки, что и для здоровых детей. При этом первым блюдом должны быть овощные пюре, а продукты животного происхождения дают в ограниченных количествах под контролем биохимических показателей крови и мочи.
На втором году жизни ребенка и позже нужно придерживаться пищевых ограничений: уменьшить количество мяса (говядина, курятина), яиц и молочных продуктов в рационе.

Диетотерапия показывает высокую эффективность в устранении судорожного синдрома при гистидинемии. Однако она не помогает устранить интеллектуальные и речевые нарушения, которые возникают из-за поздней диагностики или быстропрогрессирующего поражения головного мозга. В этом случае к лечению детей привлекают невролога, психолога, логопеда и коррекционного педагога. По показаниям назначают симптоматические медикаменты.

Прогноз и профилактика

Вероятность регресса симптоматики зависит от формы болезни и своевременности начала диетотерапии. Наилучший прогноз для пациентов с промежуточным вариантом гистидинемии, у которых редко возникают психоневрологические осложнения. При типичной тяжелой форме болезни есть вероятность интеллектуального снижения вплоть до инвалидности. Учитывая наследственный характер патологии, эффективные меры профилактики пока не разработаны.

4. Особенности удаления гистидина из казеина/ Просеков А.Ю., Борисова Г. В., Бессонова О. В.// Молочная промышленность. - 2012. - №4.

Читайте также: