Гонадотропиновые рецепторы. Строение и функция

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 14.12.2024

Стероидные гормоны и другие медиаторы имплантации. Введение в рецепторологию

Выше неоднократно говорилось, что главными регуляторами репродуктивных процессов у всех видов млекопитающих являются стероидные гормоны. Способность эндометрия к рецепции бластоцисты является результатом его гормональной подготовки. Практически для всех видов млекопитающих в репродуктивном цикле характерны две следующие закономерности:

1) возрастающая секреция эстрогенов в фазу развития фолликулов, которая в хронологическом плане влияет на имплантацию лишь косвенно;

2) лютеальная послеовуляторная функция, когда вырабатываются значительные количества прогестагенов; значительная эстрогенная секреция в эту фазу характерна далеко не для всех видов животных (67). Выработка больших количеств прогестагенов у всех видов совпадает по времени с имплантацией, в то время как сопутствующая этому секреция эстрогенов не характерна для всех видов. Например, среди приматов, характеризующихся очень близкими человеку гормональными профилями, у резуса и бабуина нет лютеального пика эстрогенов.

Что можно думать о роли эстрогенной секреции, облигатной для фазы роста фолликулов у всех млекопитающих? Кроме их гипоталамо-гипофизарного действия и вклада в эстральное поведение, эстрогены могли бы тормозить прогрессирующую атрофию матки в промежутке между беременностями. Однако такая интерпретация кажется менее логичной с учетом того, что у животных и в группах первобытных людей инфертильные циклы относительно редки, и после родов и лактации быстро следует новая беременность.

С эволюционной точки зрения эстрогенную секрецию в фолликулярную фазу следует считать неотъемлемой частью выработанной естественным отбором гормональной программы, которая создает наиболее благоприятные условия для наступления беременности и такого ключевого события, как имплантация. Нормальная секреторная трансформация эндометрия женщины возможна только после адекватной подготовки эндометрия эстрогенами. Мы подошли к такой важной теме, как рецепция половых стероидов.

Одним из самых перспективных направлений развития современной эндокринологии является изучение рецепции гормонов, и в частности, стероидных. Крупный американский биохимик Ленинджер, выступая на одном из международных конгрессов, сказал, что мы стоим на пороге новой эры развития медицины и биологии, связанной с развитием новой науки, рецепторологии, которая значительно расширит горизонты наших знаний о биологических системах.

Правота этого утверждения особенно очевидна в области физиологии и патологии репродукции, где знание динамики стероидных рецепторов позволило во многом по-новому взглянуть на патогенез, тактику лечения и прогноз таких заболеваний, как новообразования молочной железы и эндометрия и бесплодие при дефекте фазы желтого тела. Стероидные рецепторы необходимы для нормального функционирования всех органов-мишеней, но в данном обзоре целесообразно остановиться лишь на динамике стероидных рецепторов эндометрия. Стероидные рецепторы — это, по существу, регулирующие транскрипцию белки. Особенностью стероидных рецепторов является то, что для каждого типа стероидов (эстрогены, прогестерон, андрогены, глюкокортикоиды) имеется свой рецептор, и в одной и той же клетке могут одновременно находиться рецепторы для разных типов стероидов. Уровни стероидных рецепторов меняются в соответствии с сезонными и циркадными ритмами (62).

При отсутствии стероидных рецепторов для данного гормона в клетке, гормон не окажет своего физиологического действия до тех пор, пока в клетке не появятся рецепторы к нему. Одними из главных регуляторов уровней внутриклеточных стероидных рецепторов являются стероидные гормоны. Хотя до сих пор не создано метода быстрого и точного мониторинга уровней внутриклеточных стероидных рецепторов, рецепторология их достигла уже значительных успехов и синтез данных молекулярной эндокринологии, кинетики клеточного цикла и биохимии позволяет дать следующую схему действия женских половых стероидов на эндометрий (46).

I. Взаимодействие внутриклеточных стероидных рецепторов с гормонами зависит от уровня свободного гормона плазмы, представляющего .активное" состояние гормона. Количество свободного гормона плазмы крови находится под влиянием связывающих белков плазмы. Сродство гормонов к связывающим белкам плазмы колеблется от очень слабого (Кd 10 -3 M) до очень сильного (Кd 10 -10 M). Высоким сродством к эстрадиолу и тестостерону обладают SВР (sex steroid binding plasma protein, TEBG, testosterone-estrogen binding globulin) и aльфа-фетопротеин (уровень его падает от высокого в период новорожденности до низкого в препубертатный период). Прогестерон и кортикостероиды обладают высоким сродством к транскортину (СВG, corticosteroid binding globulin). Неспецифическим связывающим стероиды белком плазмы является альбумин (Kd 10 -4 — 10 -5 М, относительно слабое средство).

Сродство эстрадиола и эстриола к внутриклеточным эстрогенным рецепторам составляет соответственно 10 -10 и 10 -9 М. Таким образом, эстрадиол должен быть в 10 раз активнее эстриола. Однако по способности оказывать специфическое действие в организме активность их примерно одинакова. Это объясняется тем, что сродство альбумина сыворотки к эстрадиолу в 10 — 100 раз больше, чем к эстриолу. Эстрадиол сам может оказывать влияние на уровень сывороточного альбумина, так как он вызывает задержку и накопление сывороточного альбумина в тканях-мишенях, в частности, в матке (повышение уровня связанного эстрадиола в матке по сравнению с другими органами).

II. Стероидные гормоны одинаково легко входят в клетки-мишени и не-мишени при широком спектре концентраций (0,2 — 5 000 нг/мл), что проще всего объясняется простой диффузией.

III. После попадания стероидного гормона в клетку, он связывается либо с неспецифическим белковым компонентом цитоплазмы (низкое сродство, неспецифичность, большая связывающая способность), либо со специфическим рецептором (высокое сродство, специфичность, малая связывающая способность). В первую очередь гормон связывается со своим специфическим рецептором, к которому имеет наибольшее сродство. Например, рецептор эстрогенов прочнее связывает эстрадиол, чем эстриол и эстрон. В то же время он может очень активно связывать нестероидные эстрогены (диэтилстилбестрол). И, наконец, антагонисты эстрогенов (нафоксидин, тамоксифен). Напротив, эстрогеновый рецептор не связывает ни прогестерона, ни кортизола. Связь стероида с рецептором обратимая и нековалентная.

IV. Цитозольный комплекс гормона и рецептора следует в ядро. Ядерные и цитозольные рецепторы стероидных гормонов по современным представлениям идентичны. В физиологических условиях (температура 37 о С, ионная сила раствора 0,15 и рН 7,4) комплекс гормон-рецептор "активируется", либо трансформируется. Природа этой трансформации пока не ясна, однако известно, что такая трансформация благоприятствует переходу комплексов в ядро и сродство ядра к стероидным рецепторам резко повышается.

V. Биологические ответы эндометрия. Общим для стероидных гормонов действием является то, что гормональная стимуляция усиливает транскрипцию определенного числа генов. Это действие приписывается комплексам гормон-рецептор, выполняющим в ядре функцию регуляторов, модулирующих генную экспрессию. Однако точный механизм связывания рецепторов с ядерным материалом и тип регуляции пока не известны.

Одним из самых важных свойств стероидных гормонов является их влияние на уровни стероидных рецепторов внутри клеток-мишеней. Эстрадиол усиливает синтез собственных рецепторов, рецепторов прогестерона и рецепторов андрогенов. Андрогены могут усиливать синтез собственных рецепторов. Прогестерон не только не усиливает синтез собственных рецепторов, но подавляет его. Подавляет он и синтез рецепторов эстрадиола.

В фолликулярную фазу менструального цикла женщины концентрация рецепторов эстрадиола в эндометрии под влиянием секреции эстрадиола яичниками повышается и сопровождается повышением сродства их к ядру. Вероятно, что рецептор, синтезированный в цитоплазме, немедленно переходит в ядро вместе с гормоном. С началом секреторной фазы уровень эстрадиоловых рецепторов начинает быстро падать, что обусловлено растущей концентрацией прогестерона и одновременным снижением концентрации эстрадиола плазмы, активность которого снижается вдобавок и потому, что на уровне эндометрия усиливается трансформация эстрадиола в эстрон вследствие повышения активности 17-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы, стимулируемой прогестероном (37).

Что касается рецепторов прогестерона, то их концентрация тоже повышается в пролиферативную фазу и держится на высоком уровне до тех пор, пока в кровообращении не появится прогестерон. После овуляции их уровень падает параллельно росту секреции прогестерона и относительному снижению уровня эстрадиола. Однако, что очень важно, не смотря на понижение общей внутриклеточной концентрации рецепторов прогестерона, их уровень в ядре к моменту имплантации (20 — 22 день) относительно повышается. Интересно отметить, что колебания уровней стероидных рецепторов в эндометрии женщины можно объяснить на основании принципов, открытых в опытах на лабораторных животных.

Рецепторы половых стероидов в клетках эндометрия женщины

Из сказанного выше ясно, что кроме метаболического действия, в общебиологическом плане фолликулярная секреция эстрогенов совершенно необходима для создания условий для нормальной рецепции эндометрием прогестерона в фазу желтого тела и для нормальной имплантации.

Действие прогестерона в секреторную фазу цикла:

1) Он может влиять на динамику собственных рецепторов и рецепторов эстрадиола.

2) Может быть, самое важное в смысле регуляции то, что растущие титры прогестерона могут влиять на генную экспрессию, индуцированную соединением комплекса эстрадиоловый рецептор — эстроген с хроматином ядра. Кроме изменения эстроген-индуцированной транскрипции, могут происходить изменения на уровне связанной с ней трансляции.

3) Собственные эффекты прогестерона, связанные со специфическими для него регуляторными факторами.

Общим результатом действия прогестерона во вторую фазу цикла является прогрессирующая дифференцировка клеток и завершение подготовки к приему бластоцисты. Эстрогены в эту фазу могут оказывать лишь модулирующее влияние на генную экспрессию обусловленную прогестероном.

Крайне сложную динамику стероидных рецепторов эндометрия при подготовке его к приему бластоцисты продемонстрировали исследования Martel и Psychoyos (1976, мышь). Они показали, что в преимплантационном периоде динамика комплексов эстроген-рецептор имеет четко выраженный циркадный ритм с максимальной концентрацией комплексов в ядре в полночь и минимальной концентрацией в полдень. Каждую ночь происходит как бы подзарядка ядра комплексами эстроген-рецептор, причем ночная концентрация комплексов в ядре может превышать дневную на 200%. Циркадная динамика стероидных рецепторов эндометрия женщины в периимплантационном периоде пока не изучена.

Кроме стероидных гормонов, важную роль в имплантации могут играть и некоторые другие гормоны. Так, пролактин тоже является гормоном поздней лютеиновой фазы и ранней беременности. Известно, что он синтезируется предецидуальными и децидуальными клетками эндометрия женщины независимо от присутствия зародыша (74). Высокими уровнями пролактина в лютеальную фазу объяснялось бесплодие у некоторых нормально овулирующих женщин (89). Возможно, он участвует в предотвращении иммунной реакции матери в ответ на зародыш (36). Фолликул, желтое тело и эндометрий женщины производят и релаксин. Концентрация его в перитонеальной жидкости очень высока между пятым и десятым днями после овуляции (119), а пролактин, возможно, является его антагонистом в действии на миометрий (12). Релаксин определяется в сыворотке крови в раннюю беременность, но роль его в имплантации не ясна (88).

Что касается простагландинов матки, то отношение простагландин E/простагландин F в пролиферативную фазу приблизительно равно единице, а в секреторную фазу этот индекс значительно повышается как в эндометрии, так и в миометрии (36). Кроме своего действия на сократимость матки, простагландины могут выполнять и другие функции. Они могут быть связаны о образованием децидуальных клеток, так как чувствительность матки к децидуогенным стимулам изменяется параллельно росту концентрации простагландина Е2. Простагландины Е и/или I повышают проницаемость сосудов эндометрия. Роль простагландинов в имплантации пока не ясна. У разных млекопитающих в разных концентрациях они могут оказывать как благоприятное, так и неблагоприятное действие на имплантацию.

Вместе с гистамином они могут повышать проницаемость капилляров матки в месте имплантации (34). Они могут участвовать и в освобождении бластоцисты от прозрачной оболочки (6). Простагландин Е, вероятно оказывает в месте имплантации неспецифическое иммуносупрессивное действие, защищающее зародыш. Это действие не связано с влиянием на сократимость матки (44).

Имплантация сопровождается изменениями стромы эндометрия. После адгезии бластоцисты в месте непосредственной близости к зародышу повышается проницаемость капилляров, развивается отек стромы, и повышается напряжение кислорода. Децидуальная трансформация начинает проявляться лишь на самых поздних стадиях имплантации у человека. У человека, как и у большинства других видов, децидуальная трансформация развивается вначале в непосредственной близости к бластоцисте и зависит от стимула со стороны бластоцисты (41). В физиологических условиях обязательным посредником в передаче децидуогенного сигнала зародыша строме является эпителий эндометрия. Децидуогенный сигнал бластоцисты может быть кратковременным. Однако запущенный им метаболический сигнал эпителия, передающий приказ о запуске децидуальной реакции строме, должен поддерживаться несколько часов. Роль химического посредника между эпителием и стромой в децидуальной реакции играют, видимо, гистамин и/или простагландины (66).

В течение всего прогестационного периода между бластоцистой и организмом матери идет обмен информацией, модулирующий как поведение и развитие бластоцисты, так и распознавание беременности организмом матери. Природа этих сигналов мало изучена и включает в себя пиноцитоз, непосредственный контакт, гормональные сигналы. Еще в преимплантационном периоде бластоциста начинает секретировать ХГ, поступающий в материнский кровоток до имплантации. Пока не известно, идентичен ли ХГ т. н. "фактору ранней беременности" (11), который подавляет реакцию розеткообразования лимфоцитов матери и позволяет диагностировать зачатие до имплантации. Расшифровка механизмов взаимодействия зародыша и материнского организма в преимплантационном периоде дело будущего.

Определенное значение в обеспечении нормальной имплантации может иметь двигательная активность миометрия, которая может быть локальной или распространяться вниз по миометрию. Вероятно, один водитель ритма вызывает серии разрядов с интервалами в несколько секунд, в то время как другой контролирует число разрядов в каждой серии. Частота серий определяет частоту сокращений, а число разрядов в каждой серии — их интенсивность. Локальная моторика небеременной матки характеризуется высокой частотой, низким активным давлением и нерегулярностью сократительных циклов.

Успешная пересадка бластоцисты в матку возможна, как правило, только в ночные часы (лучше в полночь) (34). Это может быть связано с циркадным ритмом моторики миометрия, а также с циркадными ритмами динамики стероидных рецепторов, выработки ХГ, кортикостероидов, простагландинов, пролактина, покоем центральной нервной системы. На спонтанную моторику миометрия могут оказывать влияние многочисленные внешние факторы: боль, страх, половое возбуждение, оргазм, волнение (36). Нарушение имплантации при стрессе (и при эмоциональном бесплодии ?) может быть связано с выбросом пролактина.

Практически не изучены иммунофизиология и иммунопатология имплантации. Понятно, что иммунологические факторы могут влиять на успешность репродуктивного процесса на многих этапах прогестации, но механизмы иммунного распознавания и иммунной защиты зародыша пока не раскрыты. Видимо, иммунное узнавание зародыша необходимо для включения иммунной защиты. Любопытные данные были получены при изучении хаттеритов, инбредного человеческого изолята, в котором запрещена контрацепция, и который характеризуется высокой плодовитостью и большими размерами семьи. Было установлено, что в семьях, в которых у супругов общие HLA А и HLА В антигены, репродуктивные показатели были хуже, чем в семьях, в которых у супругов эти антигены 6ыли различны. Авторы предполагают, что совместимые в иммунном отношении плоды могут не вызвать иммунного ответа матери, направленного на защиту плода, хотя при трактовке данных нужно быть очень осторожным (83).

Хорионический гонадотропин человека: новые плейотропные функции во время беременности "старого" гормона

Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) - это первая специфическая молекула, синтезируемая эмбрионом. РНК ХГЧ транскрибируется уже на стадии 8 клеток, и бластоциста продуцирует белок еще до имплантации. ХГЧ в матке связывается со своим рецептором, рецептором к лютеинизирующему гормону/хориогонадотропину (ЛГХГ), расположенному на поверхности эндометрия.

Эта связь стимулирует выработку фактора, ингибирующего лейкемию (leukemia inhibitory factor [LIF]), и ингибирует выработку интерлейкина-6 (IL-6) эпителиальными клетками эндометрия.

Эти эффекты обеспечивают существенную помощь в подготовке эндометрия к первичной имплантации эмбриона. ХГЧ также оказывает ангиогенное и иммуномодулирующее действие, о чем сообщается во многих статьях наших и других лабораторий. Стимулируя ангиогенез и васкулогенез, ХГЧ обеспечивает плаценту адекватным материнским кровоснабжением и эмбриона оптимальным питанием во время инвазии. Иммуномодулирующие свойства ХГЧ многочисленны и важны для программирования иммунной толерантности матери к эмбриону. Эффекты ХГЧ на NK, Treg и В-клетки матки - три основные клеточные популяции для поддержания беременности - демонстрируют роль этого эмбрионального сигнала как важнейшего иммунного регулятора в течение беременности. Отторжение эмбриона в связи с иммунологическими причинами, связанными с ХГЧ, изучалось различными способами. Для поддержания иммунологической толерантности матери, по-видимому, необходима достаточная доза ХГЧ.

Различные авторы изучали применение ХГЧ у пациенток с привычным невынашиванием или с неудачами имплантации. ХГЧ также может оказывать благоприятное или негативное влияние на аутоиммунные заболевания во время беременности.

В этом обзоре приводятся данные об иммунологическом влиянии ХГЧ во время беременности и вопрос о том, можно ли использовать этот гормон с терапевтической целью.

Ключевые слова:

Аутоиммунитет; ХГЧ; иммунология; имплантация; выкидыши; беременность.

Рецептор медиатора настроения

Новость

Психонейрофармакологическая важность серотонина столь высока, что его химическая формула даже является узнаваемым образом во многих субкультурах, — в частности, её часто татуируют или исполняют в виде ювелирных украшений.

Автор

Редакторы

Драг-дизайн
Ионные каналы
Нейробиология
Нейромедиаторы
Рецепторы
Структурная биология
Фармакология

Серотонин — нейромедиатор, участвующий во множестве нейрофизиологических и психических процессов в центральной нервной системе. Одним из хорошо известных «аналогов» серотонина является галлюциногенный наркотик ЛСД, а серотониновая система в целом — мишень действия лекарств от мигрени, нейролептиков, антидепрессантов и малых транквилизаторов. Американские и китайские исследователи определили пространственную структуру двух рецепторов серотонина в комплексе с эрготамином — алкалоидом спорыньи, применяемым при мигрени. Выявленные тонкие структурные отличия помогут создать новое поколение лекарств, лишённых побочных эффектов.

В 1948 году, когда был открыт серотонин (5-гидрокситриптамин), никто и не думал, что он настолько важен для физиологии человека [1]. Серотониновая система является молекулярной мишенью при лечении мигреней, депрессии, тревожных расстройств, тошноты, слизистого колита и других заболеваний, своим разнообразием подчёркивающих многогранность роли серотонина в работе всего организма [2]. В некотором смысле серотонин можно считать нейрофармакологической основой духовной сферы человека, — в частности, религиозного и мистического чувств [3].

По химической структуре серотонин является моноамином, и действует он на семейство из 15 рецепторов, один из которых (5-HT₃) является лиганд-управляемым ионным каналом, а остальные (5-HT_1,2,4-7) — G-белоксопряженными рецепторами (см. врезку), известными широкой публике по Нобелевской премии 2012 года [4]. В майском номере журнала Science за 2013 год вышло сразу две статьи, описывающие пространственное строение двух рецепторов серотонина — 5-HT_1B и 5-HT_2B — в комплексе с алкалоидом спорыньи эрготамином, применяемым при лечении мигреней [5], [6]. Также были проведены биохимические исследования и компьютерное моделирование, которые объясняют различные механизмы передачи сигнала, вызываемого эрготамином, серотонином и наркотиком ЛСД, действующими на одни и те же рецепторы.

G-белоксопряженные рецепторы

«Биомолекула» довольно скрупулёзно следит за структурной биологией G-белоксопряженных рецепторов, а поэтому об их роли и истории изучения можно весьма подробно прочесть на нашем сайте:

«Зрительный родопсин — рецептор, реагирующий на свет» [12]
«Новый рубеж: получена пространственная структура β₂-адренорецептора» [7]
«Рецепторы в активной форме» [15]
«Структуры рецепторов GPCR “в копилку”» [16]
«Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств» [4]

Рецепторы серотонина являются интегральными белками мембран нейронов, и экспериментальное их изучение затруднено необходимостью использовать мембраномоделирующие среды, позволяющие сохранить природное строение этих белков. Дополнительной хитростью является генно-инженерное встраивание вместо одной из цитоплазматических петель рецептора термостабильного бактериального белка апоцитохрома b562RIL (BRIL), стабилизирующего пространственную структуру и позволяющего формироваться кристаллам дифракционного качества, но не меняющего активность рецепторов. Структуру β₂-адренорецептора получили в 2007 году тем же способом, только там вставляли не апоцитохром, а лизоцим, что произвело революцию в структурной биологии GPCR-рецепторов [7].

Структурная информация и компьютерный докинг показали, что и серотонин, и эрготамин, и ЛСД схожим образом связываются с консервативным «карманом» в рецепторе, объясняя широкий спектр действия самого серотонина. Однако детальное сравнение выявило и различия в связывании с двумя рецепторами (рис. 1): в подтипе рецептора 5-HT_1B 5-я трансмембранная α-спираль на 3 Å сдвинута по сравнению с ее положением в 5-HB_2B, что образует более «вместительный» сайт связывания и объясняет селективность лигандов к одному из подтипов рецептора.

Рисунок 1. Молекулярные основы передачи сигнала серотониновыми рецепторами. а — Природный (серотонин) и синтетические (эрготамин, ЛСД) лиганды с общим индоламинным ядром. б — Кристаллографические структуры рецепторов 5-HT_1B (слева) и 5-HT_2B (справа) в комплексе с эрготамином. в — Эрготамин стабилизирует различные конформации у двух серотониновых рецепторов, объясняя биохимически установленный феномен «смещенной» рецепторной передачи.

Как уже было сказано, все серотониновые рецепторы, кроме 5-HT₃, относятся к GPCR-рецепторам и передают сигнал в клетку либо через активацию G-белка, либо связываясь с альтернативным белком-эффектором — β-аррестином [8]. Близкое химическое строение серотонина и других биологически активных аминов — дофамина и адреналина, — а также высокое сходство рецепторов этих молекул объясняют, почему вещества, действующие на серотониновые рецепторы, могут действовать также на рецепторы других моноаминов, приводя к побочным эффектам. В частности, высокие дозы эрготамина и родственных ему алкалоидов, действующих, предположительно, через 5-HT_1B и 5-HT_1D рецепторы, могут запустить также α-адренорецепторы, что вызовет нежелательное сосудосуживающее действие [9]. Ещё один довольно скандальный пример связан с фенфлурамином — регулятором аппетита амфетаминовой природы, действующим через рецептор 5-HT_2B и приводящим к появлению пороков сердца. Изъятие этого препарата с рынка в 1997 году было крупнейшим в истории фармакологии.

Уже известны примеры рационального дизайна лекарств [10], специфическим образом нацеленных на 5-HT₁ рецепторы и используемых для избавления от мигреней [11], однако определение пространственной структуры серотониновых рецепторов обещает сделать процесс этого дизайна более прямолинейным. Детальное сравнение строения двух рецепторов позволит создать вещества, селективно действующие на рецептор 5-HT_1B и лишённые кардиотоксического побочного действия, оказываемого через рецепторы 5-HT_2B.

На первый взгляд, строение обоих серотониновых рецепторов такое же, как и у наиболее известного представителя семейства А рецепторов GPCR — родопсина [12]. Среднеквадратичное отклонение, используемое в качестве меры схожести двух пространственных структур, здесь составляет всего лишь 2.3-2.7 Å для 80% C_α-атомов любого из серотониновых рецепторов и родопсина, подчеркивая высочайшую похожесть пространственной организации этих рецепторов при совершенно различных функциях и аминокислотных последовательностях. Однако наличие структур двух рецепторов, определенных в комплексе с одним и тем же лигандом, открывает замечательную возможность для тонкого сравнения рецепторных сайтов распознавания и областей, в которых рецептор взаимодействует с цитоплазматическими белками-эффекторами. В частности, удалось объяснить, почему в случае 5-HT_2B рецептора эрготамин активирует β-аррестин, в то время как для 5-HT_1B это G-белок. Выявление таких тонких молекулярных нюансов — пока редкость для молекулярной биологии, но именно они позволяют предсказывать сигнальный ответ, вызываемый тем или иным соединением, а значит, и прогнозировать и создавать требуемое лекарственное воздействие.

Семейство рецепторов серотонина иногда сравнивают с двуликим Янусом, поскольку одни из них могут быть опасны (5-HT_2B называют рецептором смерти из-за его кардиотоксического действия), а другие доставляют нам удовольствие. Например, при поедании шоколада в наш организм поступают предшественник серотонина аминокислота триптофан и некоторые другие серотониноподобные моноамины, и серотониновые рецепторы позволяют нам почувствовать это удовольствие [13].

Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в дизайне некардиотоксичных аналогов серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях — как шоколад.

Обзор современных представлений о строении и функции эстрогеновых рецепторов, их конформационных изменениях при взаимодействии с агонистами и антагонистами

АННОТАЦИЯ

В данной статье рассматриваются особенности строения, конформационных изменений и ответа эстрогеновых рецепторов. Авторы ставили перед собой цель сделать обзор российской и зарубежной литературы, получить наиболее современные и актуальные данные для дальнейших клинических научных исследований. В статье расписаны особенности генетики ЭР, синтеза, локализации, лиганд-рецепторного взаимодействия ЭР, а также дальнейшего проведения сигнала и действия на различные органы, ткани и системы. Были изучены и проанализированы данные почти 40 российских и зарубежных источников. Данная работа представляет собой научный интерес для дальнейших исследований в различных областях медицины, таких как клиническая и общая фармакология, акушерство и гинекология, биологическая химия.

ABSTRACT

This article deals with the features of the structure, conformational changes, and signaling during the activation of ER. The authors set a goal to review Russian and foreign literature, obtain the most up-to-date and relevant data for further clinical research. The article features the genetics of ER, synthesis, localization, ligand-receptor interaction of ER, as well as further signal and action on various organs, tissues and systems. Data of more than 30 Russian and foreign sources were studied and analyzed. This work is vital for scientific interest for further research in various fields of medicine, such as Biochemistry, Pharmacology and Gyneсology.

Эстрогеновые рецепторы (ЭР) синтезируются во многих клетках и имеют две формы ЭР-α и ЭР-β, закодированные в разных генах. Ген ЭР-α находится в длинном плече 6 хромосомы, локусах q24—27, ген ЭР-β расположен в локусе q21—22 хромосомы 14. Они обладают большой гомологичностью и являются транскрипционными факторами, имеющими центры связывания с промоторами и энхансерами ДНК.

ЭР имеют доменную структуру. N-концевые А-В домены активируют транскрипцию независимо от лиганда (TAF-1). Активность ТAF-1 регулируется ростовыми факторами через МАР-киназный путь [13].

ДНК-связывающий домен (DBD), содержит структуру типа цинкового пальца, типичную для ДНК-связывающих белков [23].

Домен F является вариабельной областью, содержащей последовательность аминокислот, образующую в пространстве 12 α-спиралей. Возможно, этот домен обусловливает различие в ответах на разные модуляторы.

Домен Е (LBD) - лиганд-связывающий домен, активирует транскрипцию (TAF-2) [9]. Домен распознает различия в размере, форме и химических свойствах лиганда. Агонисты индуцируют конформационные изменения, затрагивающие 12-ю спираль (самый крупный завиток LBD, важный для функционирования активатора транскрипции AF-2). При взаимодействии с агонистами 12 спираль укладывается напротив 3, 5/6 и 11 спиралей. В комплексе с антагонистами 12 завиток связан с гидрофобным пазом, состоящим из 3 и 5 спиралей. Эта ориентация 12 спирали частично скрывает аминокислотные остатки в пазу, необходимые для активности AF-2. Вероятно, антагонисты нарушают топографию AF-2 поверхности.

Коактиваторы транскрипции усиливают лиганд-зависимую транскрипционную активность ЭР [10]. Они узнают связывающий участок с помощью короткой последовательности - мотива LXXLL (L - лейцин, X - другая аминокислота), известного как NR бокс.

Структура LBD ЭР показала, что мотив LXXLL формирует центр короткой последовательности α спирали, которая распознается комплементарной канавкой на поверхности рецептора. Этот пептид-связывающий паз, образованный спиралями 3, 4, 5 и 12 и поворотом между 3 и 4 спиралями, - AF-2 поверхность ЭР. Действие активатора транскрипции AF-2 ЭР-α блокируется антагонистами, т.к. 12 спираль перекрывает часть сайта, узнающего коактиватор, делая его неполным.

Исследования показали, что 13-концевой пептид содержит NR бокс II, специфично связывающий комплекс агонист-LBD. NR box II пептид-связывающий участок - это паз, образованный остатками аминокислот спиралей 3, 4, 5 и 12 и аминокислотой из поворота между спиралями 3 и 4 (см. рис.1). По сторонам от этого участка все остатки неполярные, но концы сайта - полярные.

Рисунок 1. Комплексы лигандов с LBD ЭР

LBD взаимодействует с гидрофобными поверхностями NR box II пептида, сформированной мотивом LXXLL. Цепи, формирующие паз, удерживаются Ван-дер Ваальсовыми связями и формируют специфическую поверхность внутри [5].

Рассмотрим изменение конформации рецептора на примере взаимодействия с DES (диэтилстилбестрол) и OHT (4-гидрокси-тамоксифен).

Взаимодействие с DES ЭР-α напоминает Е2 (эстрадиол). Одно из фенольных колец DES заключается в том же положении, что и кольцо Е2, неподалеку от спиралей 3 и 6. Как и кольцо Е2, DES-А-кольцо входит в сцепление с боковыми цепями, его фенольная гидроксильная группа образует водородные связи с гамма-карбоксилатом Glu-353 и гуанидиновой группой Arg-394. Кольцо А ' DES находится рядом со спиралями 7, 8 и 11 и формирует Ван-дер Ваальсовы связи с остатками аминокислот (аналогично кольцам С и D Е2) . Существуют незанятые полости, смежные с поверхностями B и C колец Е2. Этиловые группы DES, которые выступают вертикально от плоскости фенольных колец, плотно прилегают к этим пространствам. Полученные дополнительные неполярные контакты с боковыми цепями могут свидетельствовать о большей аффинности DES к рецептору (см. рис 2 А).

Для связывания многих лигандов ЭР может использовать одни и те же остатки аминокислот, что, предположительно, связано большим объемом лиганд-связывающего участка и его структурной пластичностью.

Рисунок 2. А - DES в лиганд-связывающей области, В - ОНТ. Показаны остатки аминокислот, участвующие в образовании связей с лигандами. Пояснения в тексте.

За исключением конформации 12 спирали структура пептид-связывающего паза почти идентична для комплексов с агонистом и антагонистом, поэтому участок этого паза вне спирали 12 называется «статичным» участком NR box связывающего сайта [5].

Антагонист связан с рецептором в том же месте, что агонисты (см. рис. 3). Ориентация антагониста в связывающей области обусловлена двумя структурными особенностями лиганда: фенольным кольцом А и громоздкой боковой цепью. А кольцо антагониста связано почти в том же месте, что А кольцо агониста (рис. 2).

Рисунок 3. Сравнение конформаций LBD в комплексах с разными лигандами [27]

Эстрогены реализуют свои эффекты двумя путями: геномным и негеномным. Активация первого пути (долгого) реализуется классическим способом: гормон пассивной диффузией попадает в клетку-мишень [18], связывается с цитоплазматическим рецептором, происходит диссоциация последнего от стабилизирующих шаперонов, комплекс рецептор-лиганд перемещается в ядро [2; 4]. В ядре рецепторы димеризуются (гомодимеры ЭР-α-ЭР-α; ЭР-β-ЭР-β или гетеродимер ЭР-α-ЭР-β) [5]. Этот димер связывается со специальным участком ДНК - энхансером - ответным элементом для эстрогенов (ERE) [3]. Произошедшие конформационные изменения позволяют связаться со специальными белками, активирующими транскрипцию, в том числе с РНК-полимеразой II.

Негеномные (быстрые) эффекты объясняются наличием ЭР, локализованных на цитоплазматической мембране клеток в специальном углублении - кавеоле. ЭР крепятся к мембране с помощью остатков пальмитиновой кислоты [1].

Локализация эстрогеновых рецепторов и их функции

ЭР находятся во многих тканях организма человека и выполняют различные функции.

Разнообразие клеток костной ткани затрудняет возможности локализовать рецепторы и объяснить их функции. Установлено, что стимуляция ЭР повышает синтез ТФР-β (трансформирующего фактора роста-β), ингибирующего функции остеокластов и снижает образование лизосомальных ферментов, что замедляет резорбцию кости. ЭР-α останавливают минерализацию костной ткани остеобластами, тогда как ЭР-β - стимулируют.

Локализация и функции ЭР в ЦНС многообразны и обусловлены как геномными, так и негеномными эффектами. Вот немногие из них: модуляция эстрогенами серотонинергического и адренергического тонуса определяет влияние эстрогенов на настроение и поведение женщин в климактерическом периоде, на когнитивные способности (лимбическая система) [24]. ЭР контролируют транскрипцию белков, поддерживающих жизнедеятельность, развитие и активность нейронов (нейротрофинов) и их рецепторов; нейротрофины, в свою, очередь могут активировать ЭР в отсутствие эстрогенов [19; 35]. Есть предположение о локализации рецепторов в вентромедиальных ядрах гипоталамуса (ядра голода), действие эстрогенов на них снижает аппетит.

В эндотелиоцитах обнаружены оба типа рецепторов. Их стимуляция ведет к активации NO-синтазы, следовательно, образованию NO, что ведет к кратковременному расширению просвета сосуда (негеномный эффект) [14].
Эстрогены снижают уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина (а), повышают уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) [34]. Эстрогены снижают уровни синтеза молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM), молекул адгезии воспалительных клеток (ICAM), что препятствует внедрению провоспалительных клеток в стенку сосуда. Все это обусловливает замедление атеросклеротических процессов [16]. Кроме того, снижается образование металлопротеиназ, а значит и замедляется процесс ремоделирования сосудов [12, 30, 31].

Практически во всех клетках эпидермиса обнаружены эстрогеновые рецепторы. В большинстве структур кожи ЭР-β доминируют над ЭР-α [21]. Стимуляция ЭР подавляет апоптоз кератиноцитов путем экспрессии антиапоптического белка Bcl-2 [11]. Негеномные эффекты реализуются за счет активации протеинкиназы А и цАМФ-пути. Эстрогены не совсем понятным образом подавляют деградацию коллагена; известно, что при нарушении его деградации увеличивается толщина кожи и ее эластичность, а также улучшается гидратация [15]. Примечательно, что ЭР-α расположены обособленно от ЭР-β и андрогенных рецепторов в сальных железах [26]. Эстрогены снижают продукцию кожного сала и количество сальных желез, что применяется в лечении акне. ЭР-β в большом количестве обнаружены в клетках волосяных фолликулов, их стимуляция вызывает активацию роста волос. Таким образом, эстрогены, опосредуя свои эффекты через ЭР обоих типов, замедляют старение кожи [6].

Последние исследования функций ЭР в ЖКТ показывают, что эстрогены (преимущественно за счет ЭР-β) увеличивают всасывание воды и ионов натрия в толстой кишке [20], что вызывает уменьшение объема и увеличение жесткости каловых масс, это приводит к недостаточной стимуляции механорецепторов кишки и к запору [36].

В гладкомышечных клетках, эпителиоцитах стенки влагалища локализованы ЭР-α и -β. В эксперименте на мышах выявлено, что стимуляция этих рецепторов вызывает образование отверстия влагалища и активирует процесс ороговения эпителия [22]. У человека снижение активности эстрогенов или их рецепторов влечет за собой уменьшение толщины эпителия и повышение рН, что вызывает активацию микрофлоры [38].

Исследование ЭР позволяет оценить потенциальную способность эндометрия к имплантации плодного яйца. Снижение экспрессии ЭР ведет к развитию простой железистой гиперплазии эндометрия с кистозными изменениями желез.

У мужчин ЭР обнаружены в простате и яичках (оба типа рецепторов). Точное назначение эстрогенов в мужском организме мало изучено, но есть предположение, что эстрогены участвуют в развитии и созревании спермы, следовательно, они могут влиять на мужскую фертильность. Отмечено снижение либидо у мужчин с низкими значениями эстрогенов. В простате стимуляция ЭР-α способствует гиперплазии железы (вероятно, ЭР- α играют роль в дифференцировке эпителиальных клеток в неонатальном периоде), но активация ЭР- β в простате блокирует негативные последствия активности ЭР-α [17].

ЭР локализуются в эпителии альвеол, протоков, фибробластах молочной железы. Причем всего 7-10% нормальных клеток должны иметь рецепторы. Эстрогены оказывают влияние на рост молочной железы в пубертатном периоде. Повышение концентрации эстрогенов ведет к увеличению размеров молочной железы (в том числе злокачественному), пигментации ареолы [37].

Установлено, что в жировой ткани экспрессируются ЭР-β. Основной эффект - регуляция активности липопротеинлипазы − главного фермента регуляции накопления триглицеридов в адипоцитах. В жировой ткани бедер и ягодиц расположено больше всего рецепторов, там же активность ЛП-липазы выше. Накопление жиров необходимо для нормального течения беременности и в период лактации [33].

ЭР- β обнаружены в немелкоклеточном раке легкого [32].

Список литературы:

Гонадотропиновые рецепторы. Строение и функция

Кафедра репродуктивной медицины и хирургии факультета дополнительного профессионального образования ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Россия

SPIN РИНЦ: 9836-2713
Scopus AuthorID: 7006372422
ResearcherID: Q-1722-2018
ORCID: 0000-0002-3253-4512

Гонадотропинингибирующий гормон — ключевое звено регуляции репродуктивной системы у женщин: функции и механизм действия, регуляция биосинтеза, клинические перспективы (обзор литературы)

Журнал: Проблемы репродукции. 2017;23(2): 8‑13

Представлены данные о механизме действия гонадотропинингибирующего гормона. Представлены основные регуляторы его синтеза. Уточнена роль гонадоингибина в регуляции репродуктивного и пищевого поведения. На основании имеющихся данных рассмотрена клиническая перспектива применения накопленных данных.

Изучение центральных регулирующих механизмов репродуктивной функции лежит в основе понимания патогенеза ряда гинекологических заболеваний, таких как преждевременное половое созревание или задержка полового развития, центральные функциональные гипоталамические аменореи на фоне стресса, нарушений пищевого поведения или избыточной физической активности. Взаимосвязь репродукции и метаболических нарушений, а также сезонные колебания репродуктивного поведения, также подразумевают наличие центральных связующих отделов. Поэтому знания о координирующей роли эндогенных факторов и условий окружающей среды на взаимодействие центральных стимулирующих и ингибирующих отделов в гипоталамусе являются ключевыми в поиске новых терапевтических подходов к ведению пациентов с различной гинекологической патологией.

Гонадотропинингибирующий гормон: функции и механизм действия

Ярчайшими открытиями XXI века в области нейроэндокринологии было открытие кисспептина и гонадотропинингибирующего гормона (ГнИГ), основных медиаторов регуляции репродуктивной функции [1—3]. Механизм действия кисспептина уже неоднократно освещался в отечественной литературе. Данные о ГнИГ только стали появляться в отечественных периодических изданиях.

В поиске новых нейропептидов, регулирующих синтез гонадотропинов, в 2000 г. K. Tsutsui и соавт. [4] идентифицировали новый декапептид из семейства RFамидопептидов, который напрямую ингибирует синтез гонадотропинов у перепелов, назвали его гонадотропинингибирующий гормон (ГнИГ) [4]. За последние 15 лет исследований он был обнаружен и у других позвоночных, от рыб до человека [5].

ГнИГ является ключевым игроком в регуляции репродуктивной функции и репродуктивного поведения у млекопитающих: снижает синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого эффекта и опосредованно за счет снижения активности ГнРГ1-нейронов. Большинство данных о гонадоингибине получено в результате экспериментов на животных.

У млекопитающих тела ГнИГ-синтезирующих нейронов располагаются в дорсомедиальной области гипоталамуса, а их аксоны подходят к срединному возвышению и к ГнРГ1-нейронам в преоптическом ядре. В преоптических ядрах до 67,9% ГнРГ-нейронов имеют связи с аксонами ГнИГ, также выявлены связи с гонадотрофами [6]. Гонадоингибин тормозит синтез и высвобождение гонадотропинов за счет прямого действия на гонадотрофы гипофиза и вызывает ингибирование активности ГнРГ1-нейронов через свой рецептор, а также нарушает пульсовую секрецию ГнРГ в гипоталамусе [7, 8] (см. рисунок).

Схематическая модель нейроэндокринной интеграции факторов окружающей среды и внутренних факторов для контроля экспрессии и высвобождения ГнИГ (по статье K. Tsutsui и соавт., 2015).

У всех животных обнаружена пульсативная секреция ГнИГ в портальной системе гипофиза, пульсовая частота и амплитуда были выше в период снижения фертильности [9].

Как известно, кисспептин оказывает стимулирующее действие на ГнРГ-нейроны и гипоталамо-гипофизарно-яичниковую (ГГЯ) ось в целом. ГнИГ-нейроны также подводят свои окончания и к кисспептин-нейронам и могут регулировать их активность [3, 10].

Нервные окончания ГнИГ-нейронов широко распространены в диэнцефалических и мезэнцефалических регионах и взаимодействуют с дофаминовыми нейронами, синтезирующими проопиомеланокортин и нейропептид V, орексин и меланинконцентрирующий гормон — синтезирующие нейроны, а также в лимбической системе. Широкая взаимосвязь с различными отделами головного мозга объясняет столь разнообразный спектр его функций.

Регуляция биосинтеза ГнИГ в мозге под влиянием внутренних факторов и внешней среды

По данным современных исследований, деятельность ГнИГ-нейронов модулируется как факторами внешней среды, так и внутренними факторами.

Роль мелатонина

В основном доступны результаты исследований на животных и птицах, у которых мелатонин участвует в регуляции нескольких сезонных процессов, включая секрецию гонадотропинов и активность гонад.

В эксперименте у птиц применение мелатонина повышает экспрессию мРНК гонадоингибина и высвобождение самого ГнИГ в мозге [11]. На ГнИГ-нейронах перепелов есть подтип рецепторов к мелатонину Mel₁_c. Таким образом, мелатонин напрямую воздействует на ГнИГ-нейроны, повышая секрецию и высвобождение гонадоингибина. Высвобождение ГнИГ повышается в периоды коротких световых дней, когда возрастает ночная продукция мелатонина [12] (см. рисунок).

В исследованиях у млекопитающих не обнаружено подтипа Mel₁_c-рецептора, скорее всего, мелатонин регулирует секрецию ГнИГ опосредованно [13]. В исследованиях, посвященным сезонным изменениям рождаемости детей в странах северного полушария, показано, что имеется выраженный пик — в середине зимы. Следовательно, зачатие этих детей прошло весной, когда уменьшается продолжительность ночи и, следовательно, снижается синтез мелатонина, что приводит к повышению фертильности [14].

Следует отметить, что объяснение механизма возникновения приливов жара при дефиците эстрогенов также стало возможным только после уточнения функции тех или иных структур головного мозга, регулирующих репродуктивную функцию по механизмам обратной связи, и учета их анатомического соседства, в частности, с терморегуляторными центрами. Роль эндогенного мелатонина в стимулировании ГнИГ-нейронов взята за основу в разработке нового терапевтического подхода в качестве альтернативного метода купирования приливов жара посредством снижения чрезмерной гиперактивности KNDy-нейронов, передающейся на срединное преоптическое ядро.

Влияние стресса, медиируемого глюкокортикоидами

Известно, что стресс подавляет репродуктивную функцию у всех позвоночных [15]. При помощи иммуногистохимического исследования показано, что до 53% ГнИГ-нейронов экспрессируют рецепторы к глюкокортикоидам [16]. Глюкокортикоиды напрямую воздействуют на ГнИГ-нейроны и повышают экспрессию гонадоингибина (см. рисунок). Применение кортикостерона также повышало экспрессию мРНk ГнИГ у перепелов [17].

В исследованиях у млекопитающих E. Kirby и соавт. [18] показали, что острый и хронический стресс, связанный с иммобилизацией, приводит к up-регуляции экспрессии ГнИГ в дорсомедиальной области гипоталамуса и подавлению активности ГГЯ-оси. Адреналэктомия блокирует стрессиндуцированное увеличение экспрессии ГнИГ. Таким образом, ГнИГ является важным интегратором стрессиндуцированного подавления репродуктивной функции у млекопитающих, становится понятным патогенез центральной гипоталамической аменореи на фоне хронического стресса [18] (см. рисунок).

В исследовании M. Kaewwongse и соавт. [19, 20] показано, что центральное применение ГнИГ может стимулировать адренокортикотропный гормон и высвобождение окситоцина, а также вызывать беспокойное поведение у крыс.

В недавних исследованиях [21] продемонстрировано, что применение кортикостерона может действовать непосредственно на уровне гонад и нарушать их функцию посредством локального гонадного гонадоингибина.

В эксперименте на мышах изучались последствия неонатального введения дексаметазона на репродуктивную систему: установлены высокая экспрессия рецепторов к ГнИГ и большее число ГнИГ-нейронов, высокая частота нарушений цикла, низкая экспрессия ГнРГ и замедленное половое развитие [22]. Скорее всего, избыточное влияние глюкокортикоидов на эмбриональном этапе влияет на репродуктивную функцию потомства и подавляет у них нормальное развитие ГГЯ-оси.

Влияние социальных взаимодействий, опосредованных норадреналином

Наблюдения за животными позволяют предположить, что ГнИГ может служить модулятором репродуктивной функции в ответ на социальное окружение (cм. рисунок). ГнИГ-нейроны иннервируются норадренергическими волокнами и экспрессируют мРНК α₂А-адренорецептора. Норадреналин способствует повышению секреции ГнИГ и соответственно подавлению продукции ЛГ [3, 23].

Другие функции гонадотропинингибирующего гормона

У гонадоингибина есть и другие важные функции помимо регуляции репродуктивной системы [23, 24]: он также влияет на репродуктивное поведение (сексуальное поведение и агрессия) посредством изменения биосинтеза нейростероидов, нейроэстрогенов в головном мозге [24] или изменяя активность ГнРГ2-нейронов, а также медиирует пищевое поведение [3, 5] (см. рисунок).

Регуляция пищевого поведения

Многие факторы, такие как стресс, анорексия, сахарный диабет, ожирение и др., способствуют снижению репродуктивного потенциала. Известно, что гипоталамус является центром регуляции пищевого поведения и репродуктивной функции [25]. В нем содержится определенное число нейропептидов, регулирующих пищевое поведение: меланинконцентрирующий гормон, агутиподобный белок, галаниноподобный пептид, орексин, грелин, нейропептид Y, проопиомеланокортинпроизводные пептиды и амфетаминрегулируемые транскрипты. Полагают, что ГнИГ-нейроны могут играть роль в регуляции аппетита и энергетического баланса и, возможно, быть связующим звеном между питанием и репродуктивной функцией [26, 27].

Известно, что дефицит пищи ингибирует репродуктивную ось и снижает сексуальную мотивацию [28, 29]. Установлено, что при состояниях метаболического дефицита снижается экспрессия гена, кодирующего кисспептин (KISS1), и повышается экспрессия гена, кодирующего ГнИГ (RFRP) [25]. Инициация работы репродуктивной системы, пубертат, также откладываются при отрицательном энергетическом балансе [30]. Дефицит нутриентов в период пубертата откладывает или нарушает становление работы ГГЯ-оси [25].

По данным T. Tachibana и соавт. [31], внутрижелудочковые инъекции ГнИГ стимулируют потребление пищи у цыплят. Введение антиГнИГ-антисыворотки способствовало подавлению аппетита. В дальнейших исследованиях показано, что орексигенное действие ГнИГ реализуется посредством влияния на опиоидную систему и систему оксида азота [32]. Орексигенный эффект внутримозговых инъекций ГнИГ поддерживался совместным применением β-фуналтрексамина (антагонист опиоидного μ-рецептора).

B. McConn и соавт. [33] изучали центральный механизм орексигенного ответа ГнИГ у цыплят. Показано повышение экспрессии мРНК нейропептида Y и снижение экспрессии проопиомеланокортина после инъекции ГнИГ.

Показано, что ГнИГ ингибирует нейроны, продуцирующие проопиомеланокортин, и смягчает возбуждение кисс-нейронов за счет открытия калиевых каналов [34, 35]. Также было показано и подавление активности нейропептида Y. При этом известно, что активация рецептора к нейропептиду Y необходима для физиологической амплификации спонтанного преовуляторного пика ЛГ, поэтому подавление активности гонадоингибина устраняет его ингибирующее влияние на пик ЛГ [35].

Рецепторы к лептину обнаружены лишь у небольшого числа ГнИГ-нейронов [36], что может быть одной из вероятных причин снижения фертильности у женщин с ожирением [25].

Кроме того, показано, что метаболический стресс повышает синтез ГнИГ в яичниках, т. е. гонады сами по себе могут отвечать на стрессогенные стимулы [5].

Регуляция репродуктивного поведения

Гонадоингибин может быть не только регулятором функции ГГЯ-оси, но и нейромодулятором социально-мотивируемого репродуктивного поведения (сексуальное и агрессивное поведение) (см. рисунок).

M. Johnson и соавт. [37] показали, что внутримозговое введение ГнИГ подавляет половое поведение у самцов крыс. D. Piekarski и соавт. [38] обнаружили снижение половой мотивации и влагалищной смазки у самок хомяков. Таким образом, ГнИГ является важным модулятором полового поведения и мотивации у самок (см. рисунок). Повышение активности ГнИГ-нейронов при хроническом стрессе, избыточной физической активности, дефиците массы тела или морбидном ожирении приводит не только к возникновению функциональной аменореи, но и к подавлению репродуктивного поведения как защитной реакции организма от возможного зачатия в неблагоприятных условиях окружающей среды.

В исследовании T. Soga и соавт. [39] установлено, что ГнИГ-нейроны экспрессируют до 11 различных типов мРНК серотониновых рецепторов. В эксперименте после длительного применения циталопрама, селективного ингибитора обратного захвата серотонина, хорошо изученного антидепрессанта, повышалось число волокон ГнИГ-нейронов в преоптическом ядре гипоталамуса. Вероятно, циталопрам вызывает сексуальную дисфункцию при участии гонадоингибина.

Регуляция нейростероидогенеза

Рецепторы к ГнИГ есть в преоптической области гипоталамуса и перипротоковом сером веществе — областях, регулирующих агрессивное поведение, а также на иммунокомпетентных клетках с ферментом ароматазой в преоптических ядрах [24]. Показано, что ГнИГ активирует фермент ароматазу цитохрома Р450 и повышает синтез нейроэстрогенов [24] (см. рисунок). За счет регулирования активности ароматазы и синтеза нейроэстрогенов в мозге ГнИГ может уменьшить выраженность агрессии (см. рисунок). Это первые доказательства того, что гипоталамический нейропептид может регулировать синтез нейроэстрогенов в головном мозге.

Перспектива клинического применения

В настоящее время более 50 лабораторий по всему миру занимаются изучением гонадоингибина. Открытие этого нейрогормона дало новые возможности для понимания центральных механизмов регулирования ГГЯ-оси. Стали понятными механизмы снижения фертильности при ожирении, аменорее на фоне стресса, при дефиците массы тела или морбидном ожирении. Обоснованы сезонные колебания фертильности, уточнена роль мелатонина в реализации репродуктивной функции.

Поскольку гонадоингибин оказывает ингибирующее действие на секрецию и высвобождение гонадотропинов, перспектива его клинического применения становится интересной. Это, прежде всего, лечение гормонально-зависимых заболеваний: преждевременное половое созревание, эндометриоз, миома матки, рак молочной железы, а также обеспечение защиты репродуктивной системы на фоне антираковой терапии. ГнИГ может рассматриваться как обратимый контрацептив. Интересно его применение и его антагониста в качестве адъювантной терапии при стрессе, нервной анорексии и ожирении.

Стало реальностью клиническое применение полипептидов эпифиза как альтернативной терапии в купировании приливов жара у женщин с эстрогенодефицитом. За счет стимуляции синтеза эндогенного мелатонина и активации ГнИГ-нейронов устраняется избыточная гиперактивация KNDy-нейронов, возникшая по механизмам обратной связи при возрастном снижении уровня эстрогенов.

Открытие ГнИГ полностью изменило наше понимание о регуляции репродуктивной оси. За 16 лет после его открытия опубликовано более 200 оригинальных статей. Однако мы находимся только в начале эры новых исследований в репродуктивной нейробиологии. Предстоит уточнить гендерные различия действия гонадоингибина, вопросы регуляции синтеза половых гормонов под влиянием ГнИГ. И, главное, — перенести результаты экспериментальных исследований в медицинскую практику.

Читайте также: