Хлоридные каналы мембраны клетки

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Параграф 111:
«Транспортёры ионов, лекарства-лиганды транспортёров».

1. 111. 1. Белки-транспортёры ионов через мембраны: насосы, каналы и обменники.
2. 111. 2. Ионные каналы.
3. 111. 3. Насосы (АТФ-азы).
4. Насос для ионов кальция.
5. Насос для ионов натрия и калия.
6. 111. 4. Натрий-кальциевый обменник.
7. 111. 5. Лекарства, действующие на транспортёры ионов.
8. Эффекты АНТАГОНИСТОВ натриевых и кальциевых каналов.
9. Лекарства, действующие на калиевые каналы.
10. АНТАГОНИСТЫ калиевые каналов: …
11. Ингибиторы натрий-калиевой АТФ-азы.

111. 1. Белки-транспортёры ионов через мембраны:
насосы, каналы и обменники.

(не)Проницаемость мембраны для ионов.

Ионы не способны проходить через двойной слой липидов мембран,
то есть липидные слои мембраны непроницаемы для ионов.
Причина неспособности ионов проходить через бислой мембраны -
заряженность ионов,
нерастворимость заряженных частиц в липидах и неполярных растворителях.
Пройти через мембрану
(с одной стороны мембраны на другую сторону мембраны)
ионы могут, только если в мембране есть белки,
которые образуют «туннель» внутри мембраны.

Среди белков-транспортёров ионов через мембраны различают:
каналы, насосы и обменники.
От того, какие транспортёры ионов транспортируют ионы,
зависит концентрация ионов по разные стороны мембраны,
а от этого -
какой заряд на мембране
и в каком состоянии клетка.

111. 2. Ионные каналы.

Ионные каналы - это белки, через которые ионы могут перемещаться
с одной стороны мембраны на другую
ПО ГРАДИЕНТУ КОНЦЕНТРАЦИИ,
то есть по каналам ионы идут
с той стороны мембрану, где концентрация ионов выше,
на ту сторону мембраны, где концентрация ионов ниже.

Конкретный канал транспортирует только один тип ионов,
то есть при работе каналов происходит унипорт.

Есть каналы для ионов натрия, калия, хлора, кальция.
Каналы для ионов натрия называются натриевыми каналами.
Каналы для ионов хлора (хлорида) называются хлоридными каналами.
Каналы для ионов калия называются калиевыми каналами.
Каналы для ионов кальция называются кальциевыми каналами.

Концентрация ионов натрия, кальция и хлора выше вне клетки,
поэтому при открытии натриевых, кальциевых и хлоридных каналов
ионы натрия, кальция и хлора перемещаются по каналам ВНУТРЬ КЛЕТОК
(с внешней стороны цитоплазматической мембраны на внутреннюю).

Концентрация ионов калия выше вне клетки,
поэтому при открытии калиевых каналов
ионы калия перемещаются по каналам «наружу» из клеток
(с внутренней стороны цитоплазматической мембраны на внешнюю).

Ионные каналы могут быть проницаемы для ионов (открыты),
а могут быть непроницаемы для ионов (закрыты).

Открыты или закрыты каналы (пропускают они ионы или нет) -
зависит от их конформации (п.58),
а конформация каналов зависит от того,
какие вещества (лиганды) связаны с молекулами белков-каналов.

Например, с каналами могут связываться нейромедиаторы и другие гормоны (п.94)
(с участком белковой молекулы, которая выполняет функцию рецептора нейромедиатора),
менять их конформацию и открывать их.

Натриевые каналы открывают глутамат и ацетилхолин,
из-за чего они являются возуждающими нейромедиаторами.
Хлоридные каналы открывают ГАМК и глицин,
из-за чего они являются тормозными нейромедиаторами.

При входе ионов натрия и кальция в клетку заряд мембраны меняется
(это изменение называется ДЕПОЛЯРИЗАЦИЕЙ) так,
что активность клеток повышается.

При входе ионов хлора в клетку
и при выходе ионов калия из клетки
заряд мембраны меняется (это изменение называется ГИПЕРПОЛЯРИЗАЦИЕЙ)
так, что активность клеток снижается.

Существуют лекарства, которые способны связываться
с белковыми молекулами ионных каналов,
менять их конформацию, делать открытыми или закрытыми.
Вещества, которые открывают ионные каналы,
называются агонистами каналов,
а вещества, которые закрывают каналы,
называются антагонистами каналов.

111. 3. Насосы (АТФ-азы).

Должна быть возможность
транспортировать ионы через мембраны
ПРОТИВ ГРАДИЕНТА концентрации ионов,
то есть с той стороны мембраны, где концентрация данного иона меньше,
на ту сторону мембраны, на которой концентрация данного ионы больше.

Транспорт ионов против их градиентов требует затрат энергии
(в отличие от транспорта ионов по градиенту через каналы).
Источником энергии для транспорта ионов чаще всего является расщепление АТФ, катализируемое ферментом АТФ-азой.

Транспорт ионов натрия, калия, кальция
против градиентов их концентраций осуществляется белками,
которые называются НАСОСАМИ.
Поскольку источником энергии для работы насосов
чаще всего является расщепление АТФ,
то насосы, использующие энергию расщепления АТФ, называют АТФ-азами.

Насос для ионов кальция.

Ионы кальция транспортируются через мембраны
против градиента ионов кальция
(то есть из гиалоплазмы) белком-транспортёром
за счёт энергии расщепления АТФ,
который называется кальциевой АТФ-азой.

Из гиалоплазмы ионы кальция транспортируются во внеклеточное пространство
и в полость эндоплазматического ретикулума (ЭПР).
При работе кальциевой АТФ-азы происходит унипорт.

Насос для ионов натрия и калия.

Ионы натрия транспортируются через мембрану
против градиента ионов натрия
тем же белком-транспортёром,
который транспортирует ионы калия через мембрану
против градиента ионов калия.

Этот насос называется натрий-калиевым насосом
или натрий-калиевой АТФ-азой.
С его помощью ионы натрия транспортируются наружу,
а ионы калия внутрь.
При этом ионов натрия транспортируется три,
а ионов калия - два.
Благодаря этому концентрация положительных ионов (катионов)
снаружи больше, чем внутри,
а внешняя сторона цитоплазматической мембраны
заряжена положительно
по сравнению с внутриклеточной стороной мембраны
(в состоянии покоя клетки, но в состоянии возбуждения всё иначе).

При работе натрий-калиевой АТФ-азы происходит антипорт:
транспорт двух разных веществ в противоположных направлениях.
В данном случае антипорт ионов натрия и калия.

111. 4. Натрий-кальциевый обменник.

Существует белок-транспортёр, который транспортирует
(через цитоплазматическую мембрану)
ионы кальция и ионы натрия «в обмен» друг на друга
и поэтому называется натрий-кальциевым обменником.

Он транспортирует ионы натрия в одну сторону (по 3 иона натрия),
а ионы кальция в противоположную сторону (по одному иону кальция).

В какую именно сторону транспортируются ионы натрия и кальция -
зависит от заряда мембраны и состояния клетки
(покой или возбуждение, гиперполяризация или деполяризация).

Если ионы натрия «идут» по градиенту ионов натрия внутрь клетки,
то ионы кальция «идут» против градиента ионов кальция из клетки наружу
за счёт энергии, выделяющейся при транспорте ионов натрия по градиенту ионов натрия.
(Затраты АТФ не нужны при работе обменника.)

Благодаря такой работе обменника
в гиалоплазме снижается концентрация ионов кальция,
как и при работе кальциевой АТФ-азы.
Натрий-кальциевый обменник помогает работе кальциевой АТФ-азы.
При этом он работает значительно быстрее, чем кальциевая АТФ-аза.

За счёт энергии, выделяющееся при (пассивном) транспорте
ионов натрия в клетку по градиенту ионов натрия,
можно транспортировать другие ионы против их градиентов,
если транспорт ионов натрия и других ионов осуществляется одним и тем же белком-обменником.

111. 5. Лекарства, действующие на транспортёры ионов.

Есть лекарства, активные вещества которых
способны связываться с белками-транспортёрами ионов
и менять их конформацию и состояние.
Некоторые вещества связываются с каналами
и меняют их конформацию так, что каналы становятся открытыми
- эти «открыватели каналов» называются агонистами каналов.

Некоторые вещества связываются с каналами
и меняют их конформацию так, что каналы становятся закрытыми
- эти «закрыватели каналов» называются антагонистами каналов.

Эффекты АНТАГОНИСТОВ натриевых и кальциевых каналов.

Открытие натриевых и кальциевых каналов
приводит к поступлению ионов натрия и кальция внутрь клеток,
что приводит к повышению концентрации положительно заряженных ионов (катионов)
на внутриклеточной поверхности цитоплазматической мембраны,
что меняет заряд мембраны (возникает деполяризация),
что приводит к повышению активности клетки (возбуждению).

Поэтому антагонисты натриевых и кальциевых каналов,
препятствую открытию этих каналов («закрывая» каналы),
препятствуют возбуждению клеток
и оказывают «успокаивающий» эффект.
Среди антагонистов натриевых и кальциевых каналов:
препараты, снижающие конвульсии, аритмию, обезболивающие (лидокаин), снижающие давление и расширяющие сосуды.

Лекарства, действующие на калиевые каналы.

Открытие калиевых каналов
приводит к выходу ионов калия из клеток,
что приводит к повышению концентрации положительно заряженных ионов (катионов)
на внешней поверхности цитоплазматической мембраны,
что меняет заряд мембраны (возникает гиперполяризация),
что приводит к снижению активности клетки (торможению).

Поэтому агонисты калиевые каналов оказывают «успокаивающий, расслабляющий» эффект.
Среди агонистов натриевых и кальциевых каналов:
препараты, снижающие спазмы (спазмолитики) и расширяющие сосуды (вазодилататоры).

АНТАГОНИСТЫ калиевые каналов:
«закрывая» калиевые каналы, они препятствуют выходу ионов калия из клетки и торможению клетки.
Примером являются сульфанилмочевины.

Ингибиторы натрий-калиевой АТФ-азы.

К ингибиторам натрий-калиевой АТФ-азы относятся сердечные гликозиды.

Хлоридные каналы

Хлоридные каналы — суперсемейство белков, образующих в клеточных мембранах ионные каналы, отвечающие за перенос ионов хлора. Хлоридные каналы играют ряд важных физиологических и клеточных функций, таких как регулирование внутриклеточной клеточной кислотности и объёма, транспорт органических веществ, клеточная миграция, пролиферация и дифференцировка.

Содержание

Функции

Хлоридные каналы играют важную роль в установлении мембранного потенциала покоя и поддержании нормального объёма клетки. Как правило, эти каналы способны переносить не только ионы хлора Cl − , но и HCO₃ − , I − , SCN − и NO₃ − . Структура хлоридных каналов отличается от других каналов. Белки включают от 10 до 12 трансмембранных спиралей, образующих в клеточной мембране единственную пору. Активация каналов может происходить под действием потенциала, кальция Ca 2+ , различных внеклеточных лигандов или кислотности.

Классификация

Анион-селективные каналы разделяются на несколько групп на основе их функциональных свойств, таких как потенциал-зависимость, проводимость канала, селективность, чувствительность к блокаторам, кинетика, молекулярная структура и клеточная локализация. Хлоридные каналы — интегральные мембранные белки как и другие клеточные каналы и могут находиться либо в клеточной плазматической мембране, либо в мембранах внутриклеточных органелл. Ионный транспорт через канал осуществляется посредством диффузионного ионного потока по электрохимическому градиенту того или иного иона, т.е. по совокупности мембранного потенциала и разницы в концентрациях иона хлора Cl − в цитоплазме и во внеклеточной среде. Это определяет будет ли канал переносить ионы из клетки или внутрь неё.

Хлоридные каналы обладают относительной анионной селективностью и могут переносить определённые анионы даже лучше, чем хлоридный ион. Название же их связано с тем, что хлоридный ион является самым распространённым анионом в биологических тканях. К функциям хлоридных каналов относятся регуляция клеточного объёма, ионный гомеостаз, трансэпителиальный транспорт, регуляция электрической возбудимости клетки, секреция, абсорбция и др.

Классификация хлоридных каналов меняется по мере накопления информации о их свойствах и функционировании. В настоящее время известно несколько групп хлоридных каналов. Самая большая группа — CLCN (у человека найдено 9 генов: CLCN1-7, CLCNKA и CLCNKB). Кальций-зависимые хлоридные каналы CLCA образуют отдельную группу, в которую входят 4 гена человека (CLCA1-4). Группа внутриклеточных хлоридных каналов CLIC включает 7 генов человека (CLIC1-6 и CLCC1). К нуклеотид-зависимым хлоридным каналам относят 2 гена: CLNS1A и CLNS1B.

Хлоридный канал Kb

Хлоридный канал Kb (англ. chloride channel Kb, CLC-Kb, CLCNKB ) — потенциал-зависимый хлоридный канал—антипортер из суперсемейства CLCN, один из 9 белков этого семейства. Экспрессирован в в почках. Наиболее близок по структуре к хлоридному каналу Ka. Мутации гена CLCNKB приводят к наследственному нарушению функции почек, синдрому Барттера.

Ссылки

Kieferle S, Fong P, Bens M, et al. (1994). «Two highly homologous members of the ClC chloride channel family in both rat and human kidney.». Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.91 (15): 6943-7. DOI:10.1073/pnas.91.15.6943. PMID 8041726.
Takeuchi Y, Uchida S, Marumo F, Sasaki S (1996). «Cloning, tissue distribution, and intrarenal localization of ClC chloride channels in human kidney.». Kidney Int.48 (5): 1497-503. DOI:10.1038/ki.1995.439. PMID 8544406.
Saito-Ohara F, Uchida S, Takeuchi Y, et al. (1997). «Assignment of the genes encoding the human chloride channels, CLCNKA and CLCNKB, to 1p36 and of CLCN3 to 4q32-q33 by in situ hybridization.». Genomics36 (2): 372-4. DOI:10.1006/geno.1996.0479. PMID 8812470.
Simon DB, Bindra RS, Mansfield TA, et al. (1997). «Mutations in the chloride channel gene, CLCNKB, cause Bartter's syndrome type III.». Nat. Genet.17 (2): 171-8. DOI:10.1038/ng1097-171. PMID 9326936.

Белки человека
Мембранные белки
Ионные каналы

Wikimedia Foundation . 2010 .

Полезное

Смотреть что такое "Хлоридный канал Kb" в других словарях:

Хлоридный канал 4 — Идентификаторы Символ CLCN4; CLC4; ClC 4; ClC 4A; MGC163150 Другие Идентификаторы … Википедия

Хлоридный канал 5 — 250px PDB rendering based on 2j9l. Доступные структуры: 2j9l, 2ja3 Идентификаторы … Википедия

Хлоридный канал 2 — Идентификаторы Символ CLCN2; CIC 2; CLC2; ECA3; EGI3; EGMA Другие Идентификаторы OMIM: … Википедия

Хлоридный канал 6 — Идентификаторы Символ CLCN6; CLC 6; KIAA0046 Другие Идентификаторы OMIM: … Википедия

Хлоридный канал Ka — Идентификаторы Символ CLCNKA; CLCK1; ClC K1; MGC61490; hClC Ka Другие Идентификаторы … Википедия

Хлоридный канал 7 — Идентификаторы Символ CLCN7; CLC 7; CLC7; FLJ26686; FLJ39644; FLJ46423; OPTA2 Другие Идентификаторы … Википедия

Хлоридный канал 1 — Обозначения Символы CLCN1; CLC1 Entrez Gene … Википедия

Хлоридный канал 3 — Обозначения Символы CLCN3; CLC3 Entrez Gene … Википедия

Головной мозг — 1. Полушарие большого мозга (Конечный мозг) 2. Таламус ( … Википедия

Ионные каналы

Ио́нные кана́лы — порообразующие белки (одиночные либо целые комплексы), поддерживающие разность потенциалов, которая существует между внешней и внутренней сторонами клеточной мембраны всех живых клеток. Относятся к транспортным белкам. С их помощью ионы перемещаются согласно их электрохимическим градиентам сквозь мембрану. Такие комплексы представляют собой набор идентичных или гомологичных белков, плотно упакованных в липидном бислое мембраны вокруг водной поры. Каналы расположены в плазмалемме и некоторых внутренних мембранах клетки.

Через ионные каналы проходят ионы Na + (натрия), K + (калия), Cl − (хлора) и Ca ++ (кальция). Из-за открывания и закрывания ионных каналов меняется концентрация ионов по разные стороны мембраны и происходит сдвиг мембранного потенциала.

Канальные белки состоят из субъединиц, образующих структуру со сложной пространственной конфигурацией, в которой кроме поры обычно имеются молекулярные системы открытия, закрытия, избирательности, инактивации, рецепции и регуляции. Ионные каналы могут иметь несколько участков (сайтов) для связывания с управляющими веществами.

Типы ионных каналов

Классификация ионных каналов проводится по различным параметрам и поэтому единой унифицированной классификации для них пока не существует.

Так, возможна классификация по структуре (строению) и происхождению от однотипных генов.

По этому принципу, например, выделяют три семейства лиганд-активируемых ионных каналов [1] :

с пуриновымирецепторами (АТФ-активируемые);
с никотиновыми АХ-рецепторами, ГАМК-, глицин- и серотонин-рецепторами;
с глутаматнымирецепторами.

При этом в одно и то же семейство попадают ионные каналы с разной ионной селективностью, а также с рецепторами к разным лигандам. Но зато образующие эти каналы белки имеют большое сходство в строении и происхождении.

Ионные каналы также можно классифицировать по селективности в зависимости от проходящих через них ионов: натриевые, калиевые, кальциевые, хлорные, протонные (водородные).

Согласно функциональной классификации [2] , ионные каналы группируются по способам управления их состоянием на следующие виды:

Неуправляемые (независимые). -управляемые (потенциал-чувствительные, потенциал-зависимые, voltage-gated). -управляемые (хемо-управляемые, хемочувствительные, хемозависимые, лиганд-зависимые, рецептор-активируемые).
Опосредованно-управляемые (вторично-управляемые, ион-активируемые, ион-зависимые, мессенджер-управляемые, управляемые метаботропными рецепторами).
Совместно-управляемые (NMDA-рецепторно-канальный комплекс). Они открываются одновременно как лигандами, так и определённым электрическим потенциалом мембраны. Можно сказать, что у них двойное управление. Пример: NMDA-рецепторно-канальный комплекс, имеющий сложную систему управления, включающую в себя 8 рецепторных участков-сайтов, с которыми могут связываться различные лиганды. -управляемые (механочувствительные, механосенситивные, активируемые растяжением (stretch) липидного бислоя, протон-активируемые, температурно-чувствительные). -управляемые (актин-регулируемые, actin-regulated, actin-gated channels). (двойные поры).

Наиболее часто встречаются два типа каналов: ионные каналы с лиганд-зависимыми воротами (находятся, в частности, в постсинаптической мембране нервно-мышечных соединений) и ионные каналы с потенциал-зависимыми воротами. Лиганд-зависимые каналы превращают химические сигналы, приходящие к клетке, в электрические; они необходимы, в частности, для работы химических синапсов. Потенциал-зависимые каналы нужны для распространения потенциала действия.

Работа ионных каналов

Неуправляемые (независимые) ионные каналы

Эти каналы обычно находятся в открытом состоянии и постоянно пропускают через себя ионы за счёт диффузии по градиенту их концентрации и/или по электрическому градиенту зарядов по обе стороны мембраны. Некоторые неуправляемые каналы различают вещества и пропускают через себя по градиенту концентрации все молекулы меньше определённой величины, их называют "неселективные каналы" или "поры". Существуют также "селективные каналы", которые благодаря своему диаметру и строению внутренней поверхности переносят только определённые ионы. Примеры: калиевые каналы, участвующие в формировании мембранного потенциала покоя, хлоридные каналы, эпителиальные натриевые каналы, анионные каналы эритроцитов. [3]

Потенциал-зависимые ионные каналы

Эти каналы отвечают за распространение потенциала действия, они открываются и закрываются в ответ на изменение мембранного потенциала. Например, натриевые каналы. Если мембранный потенциал поддерживается на уровне потенциала покоя, натриевые каналы закрыты и натриевый ток отсутствует. Если мембранный потенциал сдвигается в положительную сторону, то натриевые каналы откроются, и в клетку начнут входить ионы натрия по градиенту концентрации. Через 0,5 мс после установления нового значения мембранного потенциала, этот натриевый ток достигнет максимума. А еще через несколько миллисекунд падает почти до нуля. Это значит, что каналы через некоторое время закрываются вследствие инактивации, даже если клеточная мембрана остается деполяризованной. Но закрывшись, они отличаются от состояния, в котором находились до открытия, теперь они не могут открываться в ответ на деполяризацию мембраны, то есть они инактивированны. В таком состоянии они останутся до тех пор, пока мембранный потенциал не вернется к исходному значению и не пройдет восстановительный период, занимающий несколько миллисекунд.

Лиганд-зависимые ионные каналы

Эти каналы открываются, когда медиатор, связываясь с их наружными рецепторными участками, меняет их конформацию. Открываясь, они впускают ионы, изменяя этим мембранный потенциал. Лиганд-зависимые каналы почти нечувствительны к изменению мембранного потенциала. Они генерируют электрический потенциал, сила которого зависит от количества медиатора, поступающего в синаптическую щель и времени, которое он там находится.

Свойства ионных каналов

Для каналов характерна ионная специфичность. Каналы одного типа пропускают только ионы калия, другого — только ионы натрия и т. д.

Селективность — это избирательно повышенная проницаемость ионного канала для определённых ионов и пониженная для других. Такая избирательность определяется селективным фильтром — самым узким местом канальной поры. Фильтр, кроме узких размеров, может иметь также локальный электрический заряд.

Управляемая проницаемость — это способность открываться или закрываться при определённых управляющих воздействиях на канал.

Инактивация — это способность ионного канала через некоторое время после своего открытия автоматически понижать свою проницаемость даже в том случае, когда открывший их активирующий фактор продолжает действовать.

Блокировка — это способность ионного канала под действием веществ-блокаторов фиксировать какое-то одно своё состояние и не реагировать на обычные управляющие воздействия. Блокировку вызывают вещества-блокаторы, которые могут называться антагонистами, блокаторами или литиками.

Пластичность — это способность ионного канала изменять свои свойства, свои характеристики. Наиболее распространённый механизм, обеспечивающий пластичность — это фосфорилирование аминокислот канальных белков с внутренней стороны мембраны ферментами-протеинкиназами.

Хлоридный канал - Chloride channel

Хлоридные каналы являются надсемейством плохо изученных ионные каналы специфический для хлористый. Эти каналы могут проводить много разных ионов, но названы в честь хлорида, потому что его концентрация in vivo намного выше, чем у других анионов. [1] Несколько семей закрытый по напряжению каналы и лиганд-управляемый каналы (например, CaCC семьи) были охарактеризованы у людей.

Управляемые напряжением хлоридные каналы выполняют множество важных физиологических и клеточных функций, которые включают регуляцию pH, объемный гомеостаз, транспорт органических веществ, миграцию клеток, пролиферацию и дифференцировку клеток. Основываясь на гомологии последовательностей, хлоридные каналы можно разделить на несколько групп.

Общие функции

Управляемые по напряжению хлоридные каналы важны для настройки ячейки. мембранный потенциал покоя и поддержание надлежащего объема клеток. Эти каналы проводят Cl −
или другие анионы, такие как HCO −
3 , Я −
, SCN −
, и нет −
3 . Структура этих каналов не похожа на другие известные каналы. Субъединицы хлоридных каналов содержат от 1 до 12 трансмембранных сегментов. Некоторые хлоридные каналы активируются только напряжением (т. Е. Управляются напряжением), в то время как другие активируются Ca 2+ , другие внеклеточные лиганды или pH. [2]

Семья CLC

Семейство хлоридных каналов CLC содержит 10 или 12 трансмембранные спирали. Каждый белок образует единую пору. Было показано, что некоторые представители этой семьи образуют гомодимеры. Что касается первичной структуры, они не связаны с известными катионными каналами или другими типами анионных каналов. У животных обнаружены три подсемейства CLC. CLCN1 участвует в настройке и восстановлении мембранного потенциала покоя скелетных мышц, в то время как другие каналы играют важную роль в механизмах концентрации растворенных веществ в почках. [3] Эти белки содержат два CBS домены. Хлоридные каналы также важны для поддержания безопасности ион концентрации в клетках растений. [4]

Устройство и механизм

Структура канала CLC еще не решена, однако структура CLC обменники был решен рентгеновская кристаллография. Поскольку первичная структура каналов и обменников очень похожа, большинство предположений о структуре каналов основывается на структуре, установленной для бактериальных обменников. [5]

Мультяшное изображение хлоридного канала CLC. Стрелки указывают ориентацию каждой половины индивидуальной субъединицы. Каждый канал CLC сформирован из двух мономеров, каждый из которых содержит антипараллельный трансмембранный домен. Каждый мономер имеет свою собственную пору, через которую могут проходить хлорид и другие анионы.

Каждый канал или обменник состоит из двух одинаковых субъединиц - димера, каждая субъединица содержит одну пору. Белки состоят из двух копий одного и того же белка - гомодимера, хотя ученые искусственно объединили субъединицы из разных каналов, чтобы сформировать гетеродимеры. Каждая субъединица связывает ионы независимо от другой, что означает, что проводимость или обмен происходят независимо в каждой субъединице. [3]

Мультяшное изображение мономера канала CLC. Два из этих субъединиц объединяются, чтобы сформировать канал CLC. Каждый мономер имеет три сайта связывания для анионов: Sext, Scen и Sint. Два домена CBS связывают аденозиновые нуклеотиды для изменения функции канала.

Каждая субъединица состоит из двух связанных половин, ориентированных в противоположных направлениях, образующих «антипараллельную» структуру. Эти половинки соединяются, образуя анионную пору. [5] В поре есть фильтр, через который могут проходить хлориды и другие анионы, но пропускать мало чего еще. Эти заполненные водой поры фильтруют анионы через три участок связывания —S_int, S_cen, а S_доб- связывающие хлорид и другие анионы. Названия этих сайтов связывания соответствуют их положениям внутри мембраны. S_int подвергается воздействию внутриклеточной жидкости, S_cen лежит внутри мембраны или в центре фильтра, а S_доб подвергается воздействию внеклеточной жидкости. [4] Каждый сайт связывания одновременно связывает разные хлорид-анионы. В обменниках эти ионы хлорида не сильно взаимодействуют друг с другом из-за компенсирующего взаимодействия с белком. В каналах белок не защищает ионы хлора в одном месте связывания от соседних отрицательно заряженных хлоридов. [6] Каждый отрицательный заряд оказывает силу отталкивания на отрицательные заряды рядом с ним. Исследователи предположили, что это взаимное отталкивание способствует высокой скорости прохождения через поры. [5]

CLC транспортеры шаттл ЧАС + через мембрану. H + в транспортерах CLC использует два остатка глутамата - один на внеклеточной стороне, Glu_бывший, и один на внутриклеточной стороне, Glu_в. Glu_бывший также служит для регулирования обмена хлоридов между белком и внеклеточным раствором. Это означает, что хлорид и протон имеют общий путь на внеклеточной стороне, но расходятся на внутриклеточной стороне. [6]

Каналы ХЖК также имеют зависимость от H + , но для стробирования, а не для Cl − обмен. Вместо использования градиентов для обмена двумя Cl − для одного H + , по каналам CLC передается один H + при одновременной транспортировке миллионов анионов. [6] Это соответствует одному циклу медленного гейта.

Каналы CLC эукариот также содержат цитоплазматический домены. Эти домены содержат пару мотивов CBS, функция которых еще полностью не охарактеризована. [5] Хотя точная функция этих доменов полностью не охарактеризована, их важность иллюстрируется патологии в результате их мутации. Болезнь Томсена, Болезнь Дента, инфантильные злокачественные остеопетроз, и Синдром Барттера все являются генетическими нарушениями из-за таких мутаций.

По крайней мере, одна роль цитоплазматических доменов CBS касается регуляции через аденозин нуклеотиды. Конкретные транспортеры и белки CLC имеют модулированную активность при связывании с АТФ, ADP, AMP, или аденозин в доменах CBS. Специфический эффект уникален для каждого белка, но подразумевается, что определенные транспортеры и белки CLC чувствительны к метаболическому состоянию клетки. [6]

Селективность

S_cen действует как основной фильтр селективности для большинства белков CLC, позволяя проходить следующим анионам, от наиболее выбранных до наименее: SCN − , Cl − , Br − , НЕТ −
₃ , я − . Изменение серин остаток на фильтре селективности, обозначенный Ser_cen, на другую аминокислоту изменяет селективность. [6]

Стробирование и кинетика

Стробирование происходит посредством двух механизмов: протопора или быстрого стробирования и общего или медленного стробирования. Обычное закрытие пор включает обе белковые субъединицы, закрывающие свои поры в одно и то же время (кооперация), тогда как закрытие протопора включает независимое открытие и закрытие каждой поры. [5] Как следует из названий, быстрое стробирование происходит гораздо быстрее, чем медленное. Точные молекулярные механизмы стробирования все еще изучаются.

Что касается каналов, когда медленный затвор закрыт, ионы не проникают через поры. Когда медленные ворота открыты, быстрые ворота открываются спонтанно и независимо друг от друга. Таким образом, у белка могут быть открыты обе заслонки, или обе заслонки закрыты, или только одна из двух заслонок открыта. Одноканальные исследования патч-кламп продемонстрировали это биофизическое свойство еще до того, как была разрешена двухпористая структура каналов ХЗК. Каждый быстрый затвор открывается независимо от другого, и ионная проводимость, измеренная во время этих исследований, отражает биномиальное распределение. [3]

ЧАС + транспорт способствует открытию общих ворот в каналах CLC. На каждое открытие и закрытие общих ворот один H + транспортируется через мембрану. На общие ворота также влияет связывание аденозиновых нуклеотидов с внутриклеточными доменами CBS. Ингибирование или активация белка этими доменами специфично для каждого белка. [6]

Функция

Каналы CLC позволяют хлориду стекать вниз по его электрохимическому градиенту, когда они открыты. Эти каналы экспрессируются на клеточной мембране. Каналы CLC вносят вклад в возбудимость этих мембран, а также переносят ионы через мембрану. [3]

Обменники CLC расположены во внутриклеточных компонентах, таких как эндосомы или лизосомы, и помогают регулировать pH их компартментов. [3]

Патология

Синдром Барттера, что связано с почечной солевой недостаточностью и гипокалиемией. алкалоз, обусловлено дефектным транспортом хлорид-ионов и ассоциированных ионов в толстых восходящих петля Генле. CLCNKB был замешан. [7]

Еще одно наследственное заболевание, поражающее органы почек: Болезнь Дента, характеризуется низкой молекулярной массой протеинурия и гиперкальциурия где мутации в CLCN5 замешаны. [7]

Болезнь Томсена связан с доминантными мутациями и Болезнь Беккера с рецессивными мутациями в CLCN1. [7]

, CLCN2, CLCN3, CLCN4, CLCN5, CLCN6, CLCN7, CLCNKA, CLCNKB - кодирует барттин, вспомогательную бета-субъединицу для CLCNKA и CLCNKB

Семья E-ClC

Семья CLIC

Структура

Они обладают одним или двумя предполагаемыми трансмембранными α-спиральными сегментами (TMS). Белок р64 крупного рогатого скота имеет длину 437 аминоацильных остатков и имеет две предполагаемые ТМС в положениях 223-239 и 367-385. N- и C-концы являются цитоплазматическими, а большая центральная петля просвета может быть гликозилированный. Ядерный белок человека (CLIC1 или NCC27) намного меньше (241 остаток) и имеет только одну предполагаемую ТМС в положениях 30-36. Он гомологичен второй половине p64.

Структурные исследования показали, что в растворимой форме белки CLIC принимают укладку GST с активным сайтом, демонстрирующим консервативный мотив глутаредоксинмонотиола, аналогичный GST класса омега. Аль-Хамичи и другие. продемонстрировали, что белки CLIC обладают глутаредоксин-подобным глутатион-зависимым ферментативная активность оксидоредуктазы. [12] CLIC 1, 2 и 4 демонстрируют типичную глутаредоксиноподобную активность с использованием 2-гидроксиэтилдисульфида в качестве субстрата. Эта активность может регулировать функцию ионного канала CLIC. [12]

Транспортная реакция

Обобщенная транспортная реакция, которая, как предполагается, катализируется хлоридными каналами, следующая:

Cl − (цитоплазма) → Cl − (внутриорганеллярное пространство)

CFTR является хлоридным каналом, принадлежащим суперсемейству ABC транспортеры. Каждый канал имеет два трансмембранных домена и два домена связывания нуклеотидов. Связывание АТФ с обоими нуклеотидсвязывающими доменами приводит к изменениям, которые эти домены связывают, что дополнительно вызывает изменения, которые открывают ионную пору. Когда АТФ гидролизуется, нуклеотидсвязывающие домены снова диссоциируют, и поры закрываются. [13]

Читайте также: