Иммунизация от инфекции дендритными клетками. Эффективность активации врожденного иммунитета
Добавил пользователь Morpheus Обновлено: 14.12.2024
Изучение механизмов иммунного ускользания опухоли показало, что рост, метастазирование и прогноз злокачественного новообразования зависят от функционирования иммунной системы пациента [1]. В настоящее время ведутся интенсивные работы по разработке и внедрению методов лечения, которые основаны на активации компонентов клеточного и гуморального противоопухолевого иммунитета. Одним из наиболее изученных и клинически эффективных методов является вакцинация с помощью дендритных клеток.
Дендритные клетки (ДК) — компонент клеточного звена врожденного иммунитета, выполняют антигенпрезентирующую и регуляторную функцию [2].
В организме человека ДК представлены гетерогенной популяцией, не имеющей одного общего антигенного маркера. Выделяют два основных типа ДК, которые в отечественной литературе называются миелоидными ДК (мДК) и плазмоцитоидными ДК (пДК), в зависимости от клетки-предшественницы (Рис. 1) [3].
Рисунок 1 | Образование и дифференцировка подтипов ДК (подробности в тексте) [3].
MDP — общий предшественник клеток миелопоэза; LMPP — общий предшественник лимфопоэза; pDC — пДК; conventional dendritic cells — мДК; monocyte derived cells — ДК, дифференцирующиеся из моноцитов.
Большинство ДК образуются из клетки-предшественника миелопоэза и представляют собой мДК, поэтому в зарубежной литературе для них введено понятие «конвенциональные ДК» (conventional DC). Часть ДК образуются из клетки-предшественницы лимфопоэза — это пДК [3]. Кроме того, было показано, что моноциты при определенных условиях могут трансформироваться в дендритные клетки [4], а также неопределенной остается классификационное положение резидуальных тканевых моноцитов (например, клеток Лангханса) [2].
После завершения дифференцировки ДК покидают костный мозг и с током крови достигают периферических органов и лимфатических узлов [3]. По некоторым данным, период полужизни ДК составляет от 5 до 7 дней в селезенке, лимфатических узлах, печени и почках, но может достигать и 25 дней (например, в легких) [5,6].
В отсутствие специфических медиаторов воспаления, фрагментов микробных клеток или других активаторов, дендритные клетки находятся в «спящем» состоянии (толерогенная форма), что выражается в продукции ими иммуносупрессорных молекул и индукции Treg лимфоцитов. В случае попадания в межклеточную среду активаторов ДК превращаются в зрелую форму и модулируют компоненты врожденного и адаптивного иммунитета, а также выполняют антигенпрезентирующую функцию (Рис. 2). При этом ДК мигрируют с периферии в регионарные лимфатические узлы [7].
Рисунок 2 | Две основных формы существования дендритных клеток: «спящая»/толерогенная и активная/зрелая форма (пояснения в тексте).
Зрелые ДК могут иметь разнообразный набор антигенов, но важнейшим является наличие молекул главного комплекса гистосовместимости II класса (MHC-II), с помощью которых ДК могут активировать CD8+ и CD4+ лимфоциты, запуская адаптивный иммунный ответ. Для модуляции работы клеток иммунной системы на поверхности ДК имеются различные рецепторы и костимуляторы, представленные на рисунке 3.
Рисунок 3 | Основные рецепторы зрелой ДК.
CD86, CD80 — костимуляторы передачи сигнала Т-лимфоцитам;
CD40 — стимулирует продукцию ИЛ-12 и ИФН-γ Т-хелперами;
А — молекулы межклеточной адгезии;
TLR — toll-like рецепторы, необходимы для захвата антигенов;
К — рецепторы к компонентам комплемента;
Кроме стандартного для антигенпрезентирующих клеток (АПК) представления антигена через MHC-II, ДК способны встраивать захваченный антиген в MHC-I, напрямую активируя CD8+ лимфоциты [7].
Рисунок 4 | Взаимодействие ДК с Т-лимфоцитами. Комплексы антиген+MHC-I и MHC-II распознаются рецепторами Т-лимфоцитов (TCR), при этом ДК выделяет медиаторы, способствующие дифференцировки CD4+ клеток либо в Th1, либо в Th2.
ДК участвуют во всех типах специфических иммунных реакций, в том числе и в противоопухолевом иммунитете [8]. Способность активировать клеточное звено иммунитета и высокая эффективность передачи антигена позволяет выделить ДК среди других АПК в качестве потенциальной мишени для противоопухолевой терапии.
Терапия с использованием ДК получила название «вакцинация дендритными клетками». Суть метода заключается в создании искусственного активного специфического иммунитета в отношении опухоли, однако для большей эффективности вводятся не сами антигены злокачественных клеток, а индуцированные ДК [9]. При этом ДК не просто выполняют роль АПК, а еще и выделяют ряд цитокинов (ИЛ-12, ИЛ-6, ИФН-γ, ФНО-α), которые потенцируют пролиферацию и созревание иммунокомпетентных клеток [8, 9]. Протокол иммунотерапии ДК включает следующие этапы: забор ДК или их предшественников у пациента; индукцию их превращения в незрелые ДК; стимуляцию «созревания ДК»; введение клеток в организм пациента (Рис. 5) [9, 10]
Рисунок 5 | Этапы иммунотерапии с использованием ДК (подробности в тексте) [9].
Небольшое количество ДК можно получить непосредственным выделением из периферической крови пациента, однако их количество и фенотип могут быть неподходящими для эффективной иммунотерапии [11, 12]. Кроме того, ДК могут быть получены из клеток-предшественников, экспрессирующих CD34+, которые изолируют из костного мозга, периферической или пуповинной крови [13, 14]. Однако стандартным и наиболее эффективным методом является получение ДК из моноцитов периферической крови пациента, в связи с простотой метода и большим количеством получаемых клеток [9, 10]. Ряд исследований показал высокую эффективность ДК, полученных из моноцитов при иммунотерапии злокачественных опухолей 17.
Для превращения моноцитов в незрелые дендритные клетки их инкубируют со смесью цитокинов, которая содержит гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ) и один из цитокинов, ИЛ-4, ФНО-α или ИФН-α. ГМ-КСФ поддерживает пролиферацию и жизнеспособность клеток миелоидного ростка, а дополнительные цитокины способствуют дифференцировке в незрелые ДК. Незрелые ДК «нагружают» опухолевыми антигенами — инкубируют в среде, содержащей опухоль-специфичные пептиды, нуклеиновые кислоты, лизаты опухолевых клеток. В настоящее время вопрос оптимального варианта антигенной «нагрузки» ДК остается открытым. Активно изучается и показал хорошие результаты метод с использованием цельных опухолевых клеток и совместного культивирования ДК и опухоли [18, 19].После этого начинается «созревание» ДК. Этот этап необходим для экспрессии ДК рецепторов, необходимых для выполнения антигенпрезентирующей функции, кроме того, зрелые ДК начинают секретировать регуляторные цитокины. Для индукции созревания обычно используются различные комбинации ФНО-α с цитокинами, такими как ИЛ-1β, ИЛ-6, PGE2, ИЛ-18, интерфероны и лиганды TLR [9].
Зрелые ДК вводят в организм пациента внутрикожно, внутривенно, в лимфатические узлы или напрямую в опухолевый очаг [10].
Внедрение вакцин на основе ДК в клиническую практику началось в середине 90-х годов. Это были вакцины на основе ДК моноцитарного происхождения, культивированных со специфичными антигенами меланомы, такими как MART-1/Melan A и gp100 22. Кроме того, испытывались вакцины против В-клеточной лимфомы, миеломы, острого миелобластного лейкоза, рака предстательной железы и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [20, 23-27]. Результаты исследований показали безопасность и иммуногенность вакцин на основе ДК. В случае ГЦК и меланомы удалось добиться активации CD8+-лимфоцитов не позднее 7 дня от начала терапии. В большинстве исследований принимали участие пациенты на поздних стадиях опухолевого процесса, однако у 10 % удалось добиться стойкой ремиссии заболевания. Кроме моноцитарных ДК, клинические испытания прошли вакцины на основе ДК, полученных из CD34+-клеток, а также плазмоцитоидные ДК. В обоих случаях вакцины обладали клинической эффективностью и были безопасны [28, 29].
В последнее время идет работа в области повышения эффективности доставки ДК в лимфатические узлы с помощью инъекций напрямую в лимфатические сосуды [30], а также в области сочетания вакцин из ДК и других вариантов иммунотерапии, например, блокады иммунологических контрольных «точек» (checkpoint blockade) [31].
Дендритные клетки: профессиональные разведчики в «Опухолевой войне»
Обзор
коллаж автора статьи
Автор
Редакторы
Статья на конкурс «био/мол/текст»: «Рак» — как много тревожных мыслей вызывает это слово! Около 7 миллионов человек в год умирают от рака. Трудно переоценить опасность подобных заболеваний, именно поэтому ученые заняты поисками действенного метода лечения различных типов злокачественных опухолей. Существуют некоторые виды терапии онкологических заболеваний, но достаточно ли они эффективны?
Конкурс «био/мол/текст»-2017
Эта работа опубликована в номинации «Свободная тема» конкурса «био/мол/текст»-2017.
Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.
Спонсором приза зрительских симпатий и партнером номинации «Биомедицина сегодня и завтра» выступила фирма «Инвитро».
Что не так с этими опухолевыми клетками?
В человеческом организме происходит постоянное обновление клеточной структуры, старые клетки умирают, новые рождаются. Но наряду со здоровыми клетками, в результате мутаций (то есть изменений набора наследственной информации под действием внешних или внутренних сил) образуются нетипичные клетки. Такие «эксцентрики» чаще всего не могут правильно выполнять свои функции, и при неблагоприятном сценарии их появление приводит к образованию злокачественной опухоли.
В норме такие атипичные клетки уничтожает иммунная система, которая является своеобразной армией, противостоящей врагам организма. Но особенность злокачественных клеток в их способности «ускользать» от иммунного контроля. Делают это они очень изощренно и крайне эффективно, так, что иммунные молекулы-разведчики часто не могут обнаружить их (рис. 1), а клетки-киллеры деактивируются из-за экспрессии опухолевыми клетками блокирующих факторов.
Рисунок 1. Умелая маскировка опухолевых клеток.
Дополнительным фоном для развития опухолевых клеток является ослабление иммунитета в результате болезней, стрессов, неправильного образа жизни. В результате опухолевые клетки становятся «особенными» в организме, они игнорируют «антиростовые» стимулы, сигналы запуска клеточной гибели и т.п. Особенности опухолевых клеток можно соотнести с поведением психопата-эгоиста, эти клетки мало того, что не выполняют надлежащих им функций, так еще и бесконтрольно делятся и распространяются по всему организму, в сумасшедших количествах потребляют питательные вещества, которые потом тратят на создание таких же «психопатов» (рис. 2) [1]. Следовательно, нарушается метаболизм и функционирование тканей организма, что чаще всего приводит к плачевным последствиям.
Рисунок 2. Что умеют раковые клетки.
Почему же так трудно лечить рак?
Заранее стоит заметить, что под понятием «рак» скрывается целая совокупность огромного количества типов злокачественных опухолей. Некоторые из них настолько сильно различаются, что найти что-то общее у них крайне трудно. Более того, не все типы опухолевых заболеваний корректно называть раковыми: рак — лишь частный случай онкологии, изучающей как злокачественные, так и доброкачественные опухоли. Именно поэтому, скорее всего, мы не увидим на полках аптек универсального лекарства от рака. Вследствие такого разнообразия онкологических заболеваний каждый пациент нуждается в персональном подходе к лечению. Но даже это персональное лечение в нынешней практике часто не эффективно. Самыми распространенными методами являются химиотерапия, хирургический метод (когда это возможно) и лучевая терапия. Но, к сожалению, эти методы тоже не всегда результативны и зачастую несут с собой колоссальные побочные эффекты, иногда не совместимые с жизнью.
В настоящий момент множество групп ученых работает над повышением эффективности традиционных методов лечения опухолевых заболеваний. Все же существенно повысить выживаемость онкобольных, применяя только стандартную терапию, становится уже практически нереальным, особенно на последних стадиях, а своевременная диагностика зачастую невозможна из-за позднего обращения пациентов за помощью. Так или иначе, рано вешать нос.
Иммунотерапия
Достижения в иммунологии за последние несколько десятков лет привели к созданию совершенно новых подходов к лечению онкологических заболеваний. Результаты исследований уже дали право на существование многим иммунологическим методам [2]. Ведь хорошая же идея — заставить сам организм бороться с опухолью! Иммунотерапия заключается в воздействии на иммунную систему для повышения эффективности ее противостояния раковым клеткам [3]. Для этого в кровь пациента вводят вещества, в той или иной степени представляющие собой опухолевые антигены (молекулы, которые организм рассматривает как чужеродные и опасные и запускает против них иммунный ответ), способствующие размножению специальных иммунных клеток-убийц, которые будут препятствовать развитию опухоли и разрушать ее.
Важным преимуществом иммунотерапии является то, что, в силу своей специфической направленности, она почти не повреждает здоровые ткани. Данный метод более эффективен для лечения последних стадий онкологических заболеваний по сравнению с традиционными подходами. Кроме того, иммунотерапию можно использовать для снижения побочных эффектов лучевой терапии и химиотерапии.
Однако все не так радужно, как могло показаться. Иммунотерапия была крайне неэффективна при лечении некоторых типов опухолевых заболеваний, например предстательной железы [4]. Проблема, опять же, заключалась в недостаточной направленности препаратов.
Но я, мечту свою лелея, решил проблему гениально.
Благодаря интенсивным исследованиям в области иммунологии открыто множество факторов, влияющих на осуществление иммунного ответа [5]. Стало ясно, что одну из ключевых ролей в спектакле «Иммунный ответ» играют особые отростчатые клетки — дендритные (ДК). Открыл их в 1868 году немецкий ученый Пауль Лангерганс, который ошибочно принял эти клетки за нервные окончания с подобными отростками. ДК вновь описал в 1973 году Ральф Стайнман, он же установил их принадлежность к иммунной системе [6]. Лишь через 38 лет он был посмертно удостоен Нобелевской премии за проделанную работу.
В последние десятилетия развивалась тенденция по внедрению дендритных клеток в качестве вспомогательных средств для лечения различных типов рака. По мнению ученых, их систематическое применение в иммунотерапии позволит добиться от нее максимального эффекта.
Дендритные клетки — популяция особых клеток, функция которых заключается в презентации «вражеских» антигенов другим клеткам иммунной системы. Таким способом они активируют адаптивный иммунитет [6]. По научному, такие клетки-посредники называются антигенпрезентирующими (АПК). Свое название ДК получили благодаря разветвленным отросткам мембраны, напоминающим дендриты нервных клеток, которые вырастают у них на определенных этапах развития. ДК располагаются, в основном, в крови и тканях, которые соприкасаются с внешней средой. Эти клетки обладают специальными механизмами распознания «врагов». В периферических тканях ДК захватывают антигены через несколько дополнительных механизмов [7]. Проще говоря, они способны к поглощению инородцев, то есть фагоцитозу и пиноцитозу антигенов, выпячивая клеточную мембрану и захватывая вражескую частицу.
После «трапезы» с током крови или по лимфатическим сосудам они перемещаются в лимфатические узлы [8]. Между тем, в ДК происходит преобразование (процессинг) белковых антигенов и расщепление их на кусочки-пептиды, которые в конечном итоге связываются с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC), расположенными на поверхности ДК [9]. После этого ДК достигает полной зрелости и при помощи молекул MHC презентует вражеский антиген другим клеткам иммунной системы.
В качестве этих «других клеток» выступают «армейские новобранцы», еще не обученные Т-клетки, ранее не сталкивавшиеся с противником-антигеном. После столкновения Т-клетки начинают активно делиться и дифференцироваться в войска спецназа, или антиген-специфические эффекторные Т-клетки. Особые подразделения спецназа — CD4+ T-клетки — становятся незаменимыми помощниками или T-хелперами (рис. 3). Они стимулируют солдат химических войск — В-лимфоцитов, которые производят антитела. Это специальные белковые молекулы, которые, как противоядия, идут на борьбу с конкретными чужеродными частицами [10]. Такая химическая защита или иммунный ответ с участием антител относится к гуморальному иммунитету.
Рисунок 3. Иммунная армия.
Кроме того, необученные T-клетки и Т-хелперы посредством выделения активирующего вещества интерлейкина-2 (IL-2), привлекают на помощь снайперов Т-киллеров, которые в дальнейшем уничтожают зараженные клетки, ведя обстрел ядовитыми цитотоксинами. Таким образом работает клеточный иммунитет.
Некоторая часть «обученных» Т-клеток становится клетками памяти, они живут в организме годами. Всякий раз, когда они встречают старого знакомого врага, то очень быстро запускают иммунный ответ.
Дендритные клетки в иммунотерапии
Поскольку опухолевые клетки великолепно владеют искусством маскировки, иммунной системе очень сложно распознать антигены на их поверхности. Встает вопрос о том, как можно создать действительно мощный иммунный ответ, направленный на их уничтожение.
На мышиных моделях показано, что ДК могут захватывать антигены, которые высвобождаются из опухолевых клеток, и представлять их Т-клеткам в лимфоузлах. Это приводит к активации опухолеспецифических Т-клеток и последующему отторжению опухоли [12], [13]. По сравнению с другими АПК, такими как макрофаги, дендритные клетки чрезвычайно эффективны при представлении антигена, тем самым объясняя свое прозвище «профессиональных АПК». Это говорит о том, что ДК можно использовать для терапевтических вмешательств при онкопатологии.
В настоящее время развивают две темы исследований: как опухолевые клетки изменяют физиологию ДК, и как мы можем опираться на мощные свойства ДК при создании новых методов иммунотерапии рака.
Опухолевые клетки так просто не сдаются!
Дендритные клетки обнаруживают в большинстве опухолей. ДК отбирают образцы опухолевых антигенов путем захвата умирающих клеток или буквальным откусыванием частей живых [14]. В свою очередь опухоли могут препятствовать представлению и созданию иммунных реакций с помощью различных механизмов. В пример можно привести такие антигены опухолей, как раково-эмбриональный антиген (РЭА) и муцин-1, которые, попав в ДК, могут быть ограничены ранними эндосомами, то есть плазматической мембраной, что предотвращает эффективную обработку и презентацию антигена Т-клеткам [15].
Также опухоли могут мешать созреванию ДК. Во-первых, они могут блокировать, то есть ингибировать, созревание ДК путем выделения особого белка IL-10, который приводит к полному отсутствию реакции (антиген-специфической анергии) [16], [17]. Во-вторых, факторы, выделяемые опухолью, могут изменять созревание ДК, вызывая образование клеток-предателей, которые косвенно способствуют росту этой опухоли («проопухолевые» дендритные клетки) [18]. Поэтому понимание функций ДК в онкологических процессах представляет собой обширную область для исследований. В конечном счете, «перевоспитание» проопухолевых ДК в противоопухолевые может вести к зарождению нового подхода в иммунотерапии.
Вакцина на основе дендритных клеток
ДК могут быть получены из кровяных клеток-предков (моноцитов) пациента, которые загружают антигенами ex vivo, то есть знакомят с врагом вне организма в стерильных лабораторных условиях. Затем эти моноциты надлежащим образом созревают и вводятся обратно пациенту при вакцинации. Теоретически это должно давать целый набор дендритных клеток, запускающих иммунные войны.
В последнее десятилетие значительные экспериментальные и клинические ресурсы были отданы на разработку противораковых вакцин на основе ДК [19], [20]. Это привело к созданию многочисленных типов вакцин, которые различаются протоколами загрузки ДК антигенами или биохимическим манипулированием клетками. Например, один из типов вакцин подразумевает введение антигенов опухоли и их прямую доставку в ДК непосредственно в организме пациента.
Еще одна стратегия вакцинации, которая совсем недавно начала привлекать внимание, связана с естественными подмножествами дендритных клеток, которые могут быть выделены с помощью высокоэффективных магнитных гранул, покрытых антителами [21], [22]. Накопленные клинические данные говорят о том, что такие вакцины достигают многообещающей эффективности у пациентов с меланомой — долгосрочной выживаемости без прогрессирования (1-3 года) у 28% пациентов [22]. Те или иные разновидности вакцин применяют в зависимости от типа опухолевого заболевания и его стадии.
В целом эффективность вакцинации на основе ДК зависит от множества различных факторов, включая характер и источники антигенов, иммунологический статус пациента, тип вовлеченных рецепторов на ДК и подмножества специфических ДК, на которые осуществляется воздействие 27.
Важно отметить факт, что на май 2017 года только одна клеточная терапия с участием ДК лицензирована для лечения людей, а именно Sipulteucel-T (Provenge, США). C 2010 года Sipulteucel-T одобрен для лечения бессимптомного и минимально-симптоматического метастатического рака, а также рака предстательной железы 29.
Безопасность — наше все!
Безопасность противоопухолевых вакцин на основе ДК подтверждена и хорошо документирована во многих клинических исследованиях [32]. Местные реакции в виде зуда, сыпи или боли обычно мягкие и самоограничивающиеся. Они характерны и для других лечебных процедур. Случаются и системные побочные эффекты, связанные с заболеванием гриппом или другими инфекциями вследствие переброса защитных сил на опухолевый фронт.
Одной из особых проблем иммунотерапии является возможность развития аутоиммунитета. Это состояние, при котором иммунная система принимает собственные здоровые клетки организма за чужеродные и атакует их [33]. Однако стратегии противоопухолевой вакцинации дендритными клетками редко ассоциируются с тяжелой иммунной токсичностью. Ожидается, что иммунотерапия на основе ДК сохранит качество жизни пациентов с онкозаболеваниями на более высоком уровне.
Качество жизни является важным показателем при оценке новых противоопухолевых средств. Например, в работе Николая Леонарцбергера у всех 55 пациентов с таким типом рака, как карцинома почек, при иммунотерапии на основе ДК не было выявлено отрицательного влияния на качество жизни. Это выгодно отличается от других существующих методов лечения, вызывающих существенное токсическое действие [34].
Вместе с тем, отчетов о результатах изменения качества жизни пациентов после дендритной клеточной иммунотерапии недостаточно, что требует дальнейших исследований.
Перспективы
Разработка вакцин на основе дендритных клеток — весьма «горячая тема». Большинство исследователей используют ДК, подверженные воздействию опухолевой РНК, лизатов и антигенов опухолевых клеток. При этом многие научные работы проверяют введение вакцин на основе ДК в сочетании со стандартной химиотерапией или лучевой терапией [35]. В некоторых испытаниях тестируют комбинации вакцин и противовоспалительных препаратов.
Это позволяет надеяться на скорейшее внедрение новых эффективных методик иммунотерапии онкозаболеваний, которые позволят успешно бороться с различными типами рака.
Заключение
Ученые все чаще приходят к выводу о том, что иммунотерапия на основе дендритных клеток является достойным, безопасным и хорошо переносимым иммунотерапевтическим методом, который может вызывать иммунные реакции даже у пациентов с раком последней стадии. В последнее время разработано множество стратегий использования противоопухолевой активности ДК. Существует реальная необходимость в клинических исследованиях, демонстрирующих, что вакцины на основе дендритных клеток могут вызывать долговременные объективные ответы и улучшать долгосрочную выживаемость пациентов.
Общее развитие вакцин с ДК постоянно сталкивается со множеством препятствий. Помимо проблем с эффективностью вакцин, разработка терапии для клинического применения является финансово затратной, требует хорошо оснащенных современных лабораторий и наличия высококвалифицированных научных кадров, что позволило бы проводить многоцентровые клинические испытания последних фаз с участием большого количества пациентов.
В заключение хочется сказать, что иммунотерапия весьма перспективна и требует дальнейшего раскрытия своего потенциала. Речь идет не только о вакцинах на основе ДК, но и о многочисленных специфичных антителах и т.п. Онкология не обойдется без комбинирования различных методов терапии, традиционных и инновационных. С другой стороны, встает вопрос о доступности этих инновационных методик конкретно на местах лечения онкобольных.
В России сегодня иммунотерапия слабо развита, она не преобладает над стратегиями лучевой терапии и химиотерапии. В то же время в США и Израиле иммунотерапия развивается быстрее и уже активно используется в онкоцентрах как в качестве профилактических вакцин, так и для продления жизни тяжелобольных пациентов [37]. Иммунотерапия на основе дендритных клеток только начинает свою историю, в которую еще предстоит вписать лучшие страницы.
Неспецифические иммуномодуляторы для лечения детей
Несмотря на то, что инфекции дыхательных путей (RTIs) являются преимущественно вирусными по своей природе, они являются основной причиной неправильного использования антибиотиков и создают значительные проблемылечения детей. Иммунологическая незрелость и факторы окружающей среды (например, частые социальные контакты, загрязнение окружающей среды и отсутствие грудного вскармливания) подвергают детей повышенному риску рецидивирующей RTI (RRTI). RTI в раннем возрасте и, в частности, эпизоды свистящего дыхания, вызванного вирусом, являются значительным фактором риска развития астмы в более позднем возрасте. Использование неспецифической иммуномодуляции для повышения естественной защиты организма от инфекций предлагает стратегию с доказанной эффективностью и переносимостью для профилактики RTI у детей.
Эмпирическое использование иммуномодуляторов имеет более чем столетнюю клиническую историю, а публикации, посвященные изучению их эффективности, относятся как минимум к 1950-м годам. Механистическое обоснование использования перорально вводимых иммуномодуляторов для профилактики респираторных заболеваний сосредоточено на иммунной оси кишечник-легкие. Отбор антигена М-клетками и дендритными клетками, находящимися в пейеровых бляшках лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником, приводит к созреванию дендритных клеток в антигенпрезентирующий клеточный фенотип. Последующий иммунный каскад, инициируемый дендритными клетками, включает возвращение клеток как врожденной, так и адаптивной ветвей иммунной системы в ассоциированную со слизистой оболочкой лимфоидную ткань легких и последующую продукцию антител.
Данные свидетельствуют о том, что иммуномодуляторы могут также способствовать созреванию иммунной системы у детей, корректируя дисбаланс Т-хелперов (Th) Th1/Th2 посредством активации Т-регуляторных (Treg) клеток. Коррекция этого Th2-ориентированного дисбаланса и другой противовоспалительной активности может уменьшить атопические реакции, связанные с хрипами и астмой. Эти эффекты в сочетании со сниженным риском IRT, которые предрасполагают к развитию астмы и вызывают обострения, формируют основу механизма для снижения риска астмы.
В этой заметке мне хотелось бы остановиться на пяти иммуномодуляторах : OM-85, пидотимод, рибомунил, LW50020 и поливалентный механический бактериальный лизат (PMBL).
Бронхо - ваксом
ОМ-85 - продукт щелочного лизиса 21 штамма распространенных бактериальных возбудителей респираторного тракта. Активные ингредиенты ОМ-85 устойчивы к желудочному транзиту и вызывают созревание дендритных клеток слизистой оболочки в желудочно-кишечных пейеровых бляшках, что является ключевым этапом индуцированного перорально респираторного иммунитета. Активация дендритных клеток, индуцированная OM-85, происходит модулированным образом, что приводит к предполагаемому антиинфекционному состоянию предварительной активности в иммунной системе слизистой оболочки. Имеются противоречивые данные об идентичности экспрессируемых дендритными клетками рецепторов распознавания образов (PRR), активируемых ассоциированными с патогенами молекулярными структурами, содержащими OM-85, возможно, из-за различий между видами. В литературе можно встретить лишь одно подходящее исследование, в котором сообщалось об отсутствии созревания дендритных клеток при использовании OM-85 при концентрациях ниже тех, которые влияют на жизнеспособность клеток (
Дендритные клетки являются связующим звеном врожденного и адаптивного иммунного ответа слизистой оболочки, и было показано, что дендритные клетки, активированные OM-85, непосредственно активируют клеточные составляющие обеих ветвей иммунной системы. OM-85-индуцированные дендритные клетки выделяют хемокины, которые действуют на моноциты и клетки-натуральные киллеры (NK), а также профагоцитарные хемокины, которые вызывают миграцию полиморфноядерных нейтрофилов. Последующие эффекты OM-85 на врожденную иммунную систему включают высвобождение антимикробных пептидов и активацию макрофагов, что приводит к экспрессии провоспалительных и противовирусных цитокинов. В соответствии с этими противовирусными действиями OM-85 уменьшал риновирусную инфекцию эпителиальных клеток легких и гибель клеток in vitro. Данные также свидетельствуют о том, что OM-85 вызывает более быстрое рекрутирование нейтрофилов в ответ на вирусную инфекцию, снижая вирусную нагрузку.
ОМ-85-индуцированные дендритные клетки активируют Т-клетки in vitro , а пероральный ОМ-85 усиливает противовирусный ответ CD8 + Т-клеток в дыхательных путях мышей после заражения гриппом. У новорожденных крыс пероральный прием OM-85 способствует созреванию иммунной системы, корректируя дисбаланс Th1/Th2, и высвобождение противовирусных цитокинов, связанных с Th1, было продемонстрировано как in vivo , так и in vitro. ОМ-85-индуцированные дендритные клетки также продуцируют связанные с В-клетками цитокины, а ОМ-85 вызывает созревание В-клеток in vitro , что приводит к повышению уровня иммуноглобулинов (Ig) в сыворотке и дыхательных путях как у детей, так и у детей. ок 1).
В мышиных моделях бактериальных, вирусных и вирусно-бактериальных респираторных инфекций ОМ-85 уменьшал клинические симптомы и улучшал выживаемость . Однако одно подобное исследование на мышах не показало влияния на бактериальный клиренс, рекрутирование нейтрофилов или выживаемость. Авторы исследования предположили, что вирулентность инфекции Klebsiella pneumoniae могла привести к маскировке эффекта OM-85.
Бронхо-Ваксом® взрослый назначают взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше. С целью лечения острых и обострения хронических инфекций дыхательных путей: по 1 капсуле препарата Бронхо-Ваксом® взрослый ежедневно утром натощак до исчезновения симптомов, но не менее 10 дней. При необходимости проведения антибиотикотерапии Бронхо-Ваксом® взрослый следует принимать в сочетании с антибиотиком с начала лечения. Длительность лечения должен определять врач, исходя из состояния здоровья пациента. С целью профилактики обострений и поддерживающей терапии: 1 капсула препарата Бронхо-Ваксом® взрослый ежедневно утром натощак. Курс включает 3 цикла, каждый из которых состоит из ежедневного приема 1 капсулы в течение 10 дней, интервал между циклами 20 дней. В случае если капсулу трудно проглотить, ее следует открыть и смешать содержимое с питьем (вода, фруктовый сок, молоко).
Пидотимод
В отличие от других иммуномодуляторов, включенных в этот обзор, пидотимод представляет собой синтетический дипептид тимуса, а не бактериальное производное. Тем не менее, пидотимод, вводимый перорально, по-видимому, имеет ряд механистических сходств с бактериальными иммуномодуляторами. Пидотимод вызывает созревание дендритных клеток слизистой оболочки и увеличивает представление антигена , вероятно, через PRRs toll-подобный рецептор 2 (TLR2) и TLR4 . Активированные дендритные клетки выделяют цитокины и хемокины, связанные с врожденным иммунным ответом. Индуцированные пидотимодом реакции врожденного иммунитета включают повышенную экспрессию TLR2 в эпителиальных клетках легких in vitro, увеличение высвобождения антимикробных пептидов и улучшение мукоцилиарного транспорта. В модели инфекции Mycoplasma pneumoniae маркеры NK-клеток были подавлены; однако данные свидетельствуют о том, что это может повысить устойчивость к дальнейшему заражению. Кроме того, в небольшой группе взрослых с внебольничной пневмонией пидотимод снижал количество клеток, продуцирующих фактор некроза опухоли-альфа, провоспалительный цитокин, связанный с негативным прогнозом при этом состоянии.
Индуцированные пидотимодом дендритные клетки способствуют пролиферации Т-клеток и, наряду с индуцированными моноцитами, высвобождают цитокины, стимулирующие адаптивный Th1-опосредованный иммунитет . Пидотимод также напрямую увеличивает уровни цитокинов, связанных с Th1, и подавляет цитокины Th2 в различных условиях, в том числе у детей с частыми инфекциями. Кроме того, маркеры как цитотоксических, так и хелперных Т-клеток были повышены после лечения пневмонии, вызванной M. pneumoniae , но не в исследовании комбинированного лечения RRTI лоратадином Тем не менее, мы выявили одно исследование in vitro, в котором пидотимод не способствовал дифференцировке Th0 в Th1 . Прямые данные, показывающие, что пидотимод действует на В-клетки, отсутствуют; однако было продемонстрировано увеличение продукции секреторного IgA (sIgA) в носоглотке и слюне у детей с RTI . Хотя терапия пидотимодом не увеличивала титры антител в двух исследованиях у детей с бактериальной пневмонией или RRTI. Наконец, новые данные свидетельствуют о том, что пидотимод может оказывать положительное влияние на метаболический профиль детей, страдающих RRTI.
Взрослым пидотимид назначают по 800 мг 2 раза/сут вне приема пищи в течение 15 дней. Детям старше 3 лет - по 400 мг 2 раза/сут вне приема пищи в течение 15 дней. Максимальные дозы: для взрослых - 1.6 г/сут, для детей - 800 мг/сут.
Прямые данные, показывающие, что пидотимод действует на В-клетки, отсутствуют; однако было продемонстрировано увеличение продукции секреторного IgA (sIgA) в носоглотке и слюне у детей с RTI. Хотя терапия пидотимодом не увеличивала титры антител в двух исследованиях у детей с бактериальной пневмонией или RRTI. Наконец, новые данные свидетельствуют о том, что пидотимод может оказывать положительное влияние на метаболический профиль детей, страдающих RRTI.
Рибомунил
Рибомунил представляет собой смесь бактериальных протеогликанов и рибосом, которые доставляются к лимфоидным клеткам, находящимся в пейеровых бляшках, посредством поглощения М-клетками слизистой оболочки, что приводит к созреванию дендритных клеток . Данные о воздействии на врожденную иммунную систему немногочисленны, при этом исследования показывают повышенную экспрессию молекул адгезии и фагоцитарную активность в нейтрофилах периферической крови в ответ на рибомунил
Рибомунил-индуцированные дендритные клетки стимулируют Т-клетки, вызывая высвобождение противовирусного гамма-интерферона (IFN-γ); однако имеются противоречивые данные об индуцированном рибомунилом высвобождении цитокинов pro-Th1. Пролиферация Т-клеток очевидна у пациентов со средним отитом, получавших рибомунил . Кроме того, пероральное введение вызывает увеличение количества специфичных для компонентов В-клеток и продукции sIgA , а также увеличение сывороточных IgA и IgG у детей с RRTI . Повышенные концентрации sIgA у здоровых добровольцев были связаны со снижением адгезии входящего в его состав штамма Streptococcus pneumonia.
Взрослым и детям старше 6 мес препарат назначают 1 раз/сут утром натощак. Разовая доза (вне зависимости от возраста) составляет 3 таб. по 0.25 мг (с 1/3 разовой дозы), 1 таб. по 0.75 мг (с одной дозой), или гранулы из 1 пакетика, предварительно растворенные кипяченой водой комнатной температуры. В первый месяц лечения и/или с профилактической целью. Рибомунил принимают ежедневно первые 4 дня каждой недели в течение 3 недель. В последующие 2-5 мес - первые 4 дня каждого месяца. Детям раннего возраста препарат рекомендуют назначать в виде гранул. Рекомендуется проводить трехмесячные профилактические курсы лечения 2 раза в год, шестимесячные профилактические курсы - 1 раз в год.
Исмиген
PMBL (Ismigen) представляет собой лизат для подъязычного приема , изготовленный с использованием механического процесса, который сохраняет структуру бактериальных антигенов . Он активирует как Т-, так и В-клетки и вызывает высвобождение цитокинов, активирующих про-Th1 и макрофаги, in vitro. цPMBL индуцирует размножение В-клеток памяти, что коррелирует с профилактикой RTI у пациентов, страдающих рецидивами, и ответом sIgA у здоровых детей и взрослых. Препарат принимается под язык; натощак. Таблетку следует держать под языком до полного растворения. Таблетки подъязычные не следует рассасывать, жевать или проглатывать. Показания к назначению исминега :острые и подострые инфекции верхних и нижних дыхательных путей . Препарат принимают по 1 таб./сут до исчезновения симптомов заболевания (не менее 10 дней). Рецидивирующие инфекции верхних и нижних дыхательных путей, профилактика обострений хронических заболеваний органов дыхания . По 1 таб./сут в течение 10 дней. Профилактический курс включает три цикла по 10 дней с 20-дневными интервалами между ними. Профилактический курс следует проводить не чаще 1-2 раз в год. При пропуске приема очередной дозы не следует ее удваивать при следующем приеме. Если после лечения улучшения не наступает или симптомы усугубляются, или появляются новые симптомы, пациент должен проконсультироваться с врачом. Побочное действие: частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (более 10%); часто (более 1 и менее 10%); нечасто (более 0.1 и менее 1%); редко (более 0.01 и менее 0.1%); очень редко (менее 0.01%), частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко - крапивница, дерматит, фолликулит; частота неизвестна - аллергические реакции, такие как сыпь, зуд и отек Квинке. Прочие: очень редко - воспаление слюнной железы, острый ларингит, ринит. Если отмечаются или усугубляются перечисленные выше побочные эффекты, или возникают другие побочные эффекты, пациент должен сообщить об этом врачу. Противопоказания к применению: повышенная чувствительность к активным и/или вспомогательным компонентам препарата; аутоиммунные заболевания; беременность; период грудного вскармливания; детский возраст до 3 лет.
Иммуномодулятор LW50020 представляет собой перорально доставляемый бактериальный лизат, который индуцирует созревание дендритных клеток, а активированные дендритные клетки способны стимулировать Т-лимфоциты.
Физиология иммунного ответа ( по материалам статьи Angel A. Justiz Vaillant с соавторами)
Иммунный ответ - это способность организма оставаться в безопасности, обеспечивая защиту от вредных агентов, и включает в себя линии защиты от большинства микробов, а также специализированную и высокоспецифичную реакцию на конкретного агента - "преступника". Этот иммунный ответ классифицируется как врожденный, который является неспецифическим, и как адаптивный, приобретенный, который является высокоспецифичным. Иммунная система эволюционировала для поддержания гомеостаза, поскольку она может различать чужеродные антигены и собственные; однако, когда эта специфичность нарушается, развивается аутоиммунная реакция или заболевание.
Пржденный иммунитет
Врожденный иммунный ответ ( реакция), часто наша первая линия защиты от всего постороннего, всегда защищает организм от патогена аналогичным образом. Эти естественные механизмы включают кожный барьер, слюну, слезы, различные цитокины, белки комплемента, лизоцим, бактериальную флору и многочисленные клетки, включая нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, ретикулоэндотелиальную систему, естественные клетки-киллеры (NK-клетки), эпителиальные клетки. , эндотелиальные клетки, эритроциты и тромбоциты. Воспалительный иммунный ответ является примером врожденного иммунитета, поскольку он блокирует проникновение вторгающихся патогенов через кожу, дыхательные пути или желудочно-кишечный тракт. Если патогены могут пробить эпителиальные поверхности, они сталкиваются с макрофагами в субэпителиальных тканях, которые будут не только пытаться поглотить их, но и продуцировать цитокины для усиления воспалительной реакции.
Приобретенный иммунитет
Адаптивный приобретенный иммунный ответ будет использовать способность конкретных лимфоцитов и их продуктов (иммуноглобулинов и цитокинов) генерировать ответ против вторгшихся микробов, и проявляет типичные особенности. Активный иммунитет возникает в результате реакции иммунной системы на антиген и, следовательно, приобретается. Иммунитет, возникающий в результате передачи иммунных клеток или антител от иммунизированного человека, является пассивным иммунитетом .
Аутоиммунитет
Хотя иммунная система предназначена для защиты человека от угроз, иногда чрезмерный иммунный ответ вызывает реакцию против аутоантигенов, приводящую к аутоиммунитету. Кроме того, иммунная система не может постоянно защищаться от всех угроз.
Основные тезисы аутоиммунитета
Отказ от трансплантации является иммуноопосредованным ответом, представляет собой препятствие для трансплантации. Этиология многих аутоиммунных заболеваний неясна - реальность такова, что распространенность этих расстройств увеличивается и проявляется более агрессивно.
Расстройства гиперчувствительности I типа являются иммуноопосредованными и включают аллергическую бронхиальную астму, пищевую аллергию и анафилактический шок. Нарушения иммунодефицита встречаются редко, но они поражают некоторых детей.
Вакцинация
Вакцинация необходима для индукции адекватного активного иммунного ответа на определенные патогены. Живые аттенуированные вакцины: вызывают как гуморальный, так и клеточный ответ. Эти вакцины противопоказан при беременности и состояниях с ослабленным иммунитетом. Примеры включают аденовирус, полиомиелит, ветряную оспу, оспу, БЦЖ, желтую лихорадку, грипп (интраназальный), MMR, ротавирус и т. д. Убитые или инактивированные вакцины: вызывают только гуморальный ответ. Примеры включают бешенство, грипп (инъекции), полиомиелит , гепатит А и т. д. Субъединичные вакцины: Примеры включают HBV, HPV (типы 6,11,16 и 18), бесклеточный коклюш, Neisseria meningitides, Streptococcus pneumoniae, Hemophilus influenza типа b и т. д. Анатоксиновая вакцина: примеры включают Clostridium tetani, Corynebacterium diphtheria и т. д.
Генез клеток иммунной системы
Клетки мезодермы индуцируются с образованием гемангиобластов, общих предшественников сосудов и образования клеток крови. Окончательные гемопоэтические стволовые клетки происходят из мезодермы, окружающей аорту, называемой областью аорта-гонад-мезонефрос. Эти стволовые клетки колонизируют печень и после этого к седьмому месяцу беременности активно вырабатываются костным мозгом. Т-лимфоциты созревают в тимусе, где эти клетки достигают стадии функциональной компетентности, в то время как В-лимфоциты созревают в костном мозге, месте образования всех циркулирующих клеток крови.
Системы органов, учавствующих в иммунном ответе
Системы органов, участвующие в иммунном ответе, - это прежде всего лимфоидные органы, которые включают селезенку, тимус, костный мозг, лимфатические узлы, миндалины и печень. Система лимфоидных органов классифицируется следующим образом: 1) первичные лимфоидные органы (тимус и костный мозг), где Т- и В-клетки сначала экспрессируют антигенные рецепторы и становятся функционально зрелыми; 2) вторичные лимфоидные органы, такие как селезенка, миндалины, лимфатические узлы, кожная и слизистая иммунная система; именно здесь В- и Т-лимфоциты распознают чужеродные антигены и вырабатывают соответствующие иммунные ответы.
Иммунный ответ на бактерии
Здесь ответ часто зависит от патогенности бактерий : нейтрализующие антитела синтезируются, если бактериальная патогенность обусловлена токсином; опсонизирующие антитела - вырабатываются, поскольку они необходимы для уничтожения внеклеточных бактерий; система комплемента активируется, в частности, липидными слоями грамотрицательных бактерий; фагоциты убивают большинство бактерий, используя положительный хемотаксис, прикрепление, захват и, наконец, поглощение бактерий; CD8 + Т-клетки могут убивать клетки, инфицированные бактериями.
Иммуный ответ на грибы
Врожденный иммунитет к грибам включает дефенсины и фагоциты. CD4 + Т-хелперные клетки несут ответственность за адаптивный иммунный ответ против грибов. Дендритные клетки секретируют IL-12 после употребления в пищу грибов, а IL-12 активирует синтез гамма-интерферона, который активирует клеточный иммунитет.
Иммунный ответ на вирусы
Интерферон, NK-клетки и фагоциты предотвращают распространение вирусов на ранней стадии. Специфические антитела и белки комплемента участвуют в нейтрализации вирусов и могут ограничивать распространение и повторное заражение. Адаптивный иммунитет имеет первостепенное значение для защиты от вирусов - они включают CD8 + Т-клетки, которые их убивают, и CD4 + Т-клетки как доминирующую популяцию эффекторных клеток в ответ на многие вирусные инфекции.
Иммуный ответ на паразитов
Паразитарная инфекция стимулирует различные механизмы иммунитета из-за их сложного жизненного цикла. Клетки CD4 + и CD8 + защищают от паразитов. Макрофаги, эозинофилы, нейтрофилы и тромбоциты могут убивать простейших и червей, высвобождая реактивные радикалы кислорода и оксид азота. Повышенное количество эозинофилов и стимуляция IgE Th-2 CD4 + Т-клетками необходимы для уничтожения кишечных червей. Воспалительные реакции также борются с паразитарными инфекциями.
Уклонение от иммунного ответа
Несмотря на иммунный ответ (ы), генерируемый неповрежденной и функциональной иммунной системой, мы все равно болеем, и это часто происходит из-за механизмов уклонения, используемых этими микробами. Вот некоторые из них:
Стратегия вирусов
Антигенная вариация : это мутация белков, которые обычно распознаются антителами и лимфоцитами. ВИЧ постоянно мутирует, что затрудняет защиту иммунной системы от него, а также препятствует разработке вакцины. Нарушая активность 2 ', 5'-олигоаденилатсинтетазы или продуцируя растворимые рецепторы интерферона, вирусы нарушают интерфероновую реакцию. Вирусы влияют на экспрессию молекул MHC по нескольким механизмам. Вирус может инфицировать иммунные клетки : нормальные Т- и В-клетки также являются местами персистенции вируса. ВИЧ скрывается в CD4 + Т-клетках, а ВЭБ - в В-клетках.
Стратегия бактерий
Внутриклеточные патогены могут скрываться в клетках : бактерии могут жить внутри метаболически поврежденных лейкоцитов хозяина и ускользать из фаголизосом ( Shigella spp). Прочие механизмы: производство токсинов, подавляющих фагоцитоз; предотвращания убийства путем инкапсуляции; высвобождение каталазы инактивирующей перекись водорода; заражение клетки, а затем нарушение антигенной презентации; уничтожение фагоцитов путем апоптоза или некроза.
Стратегия грибов
Грибы производят полисахаридную капсулу, которая подавляет процесс фагоцитоза и преодолевает опсонизацию, комплемент и антитела.Некоторые грибы подавляют активность Т-клеток-хозяев, замедляя клеточно-опосредованное уничтожение. Другие организмы (например, Histoplasma capsulatum ) избегают гибели макрофагов, проникая в клетки через CR3 и избегая образования фагосом.
Стратегия паразитов
Паразиты могут противостоять разрушению за счет дополнения. Паразиты могут противостоять разрушению за счет дополнения. Паразиты маскируются под защитный механизм. Антигенная вариация (например, африканская трипаносома) - важный механизм уклонения от иммунной системы. Паразиты выделяют молекулы, которые мешают нормальному функционированию иммунной системы.
Механизмы иммунного ответа
Наиболее важные механизмы иммунной системы, с помощью которых она генерирует иммунный ответ, включают: макрофаги, которые производят лизосомальные ферменты и активные формы кислорода для устранения проглоченных патогенов. Эти клетки производят цитокины, которые привлекают другие лейкоциты к месту инфекции, чтобы защитить организм. Врожденный ответ на вирусы включает синтез и высвобождение интерферонов, а также активацию естественных клеток-киллеров, которые распознают и уничтожают инфицированные вирусом клетки. Врожденный иммунитет против бактерий состоит из активации нейтрофилов, которые поглощают патогены, и перемещения моноцитов к воспаленной ткани, где они превращаются в макрофаги. Они могут поглощать и обрабатывать антиген, а затем представлять его группе специализированных клеток приобретенного иммунного ответа. Эозинофилы защищают от паразитарных инфекций, высвобождая содержимое своих гранул.
Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC) : цитотоксическая реакция, при которой клетки-киллеры, экспрессирующие Fc-рецептор, распознают клетки-мишени через специфические антитела. Созревание аффинности : увеличение средней аффинности антител, в основном наблюдаемое во время вторичного иммунного ответа. Система комплемента : это молекулярный каскад белков сыворотки, участвующих в контроле воспаления, литической атаке на клеточные мембраны и активации фагоцитов. Система может активироваться за счет взаимодействия с IgG или IgM (классический путь) или за счет вовлечения факторов B, D, H, P, I и C3, которые тесно взаимодействуют с поверхностью активатора с образованием конвертазы C3 альтернативного пути.Анергия : это неспособность вызвать иммунный ответ после стимуляции потенциальным иммуногеном. Процессинг антигена : преобразование антигена в форму, распознаваемую лимфоцитами. Это начальный стимул для выработки иммунного ответа. Презентация антигена : это процесс, при котором определенные клетки иммунной системы экспрессируют антигенные пептиды в своей клеточной мембране вместе с аллелями главного комплекса гистосовместимости (MHC), который распознается лимфоцитами. Апоптоз : запрограммированная гибель клеток, включающая фрагментацию ядра и образование апоптотических тел. Хемотаксис : миграция клеток в ответ на градиенты концентрации хемотаксических факторов.
Реакция гиперчувствительности : устойчивый иммунный ответ, который вызывает более значительное повреждение тканей, чем вызванное антигеном или патогеном, вызвавшим ответ. Например, аллергическая бронхиальная астма и системная красная волчанка являются примерами реакций гиперчувствительности типа I и типа III соответственно.
Реакции гиперчувствительности 2 типа (антителозависимая цитотоксическая гиперчувствительность): иммунный ответ против антигенов, присутствующих на поверхности клетки. Антитела, связывающиеся с поверхностью клетки, активируют систему комплемента и вызывают дегрануляцию нейтрофилов и разрушение клетки. Такие реакции могут быть нацелены на собственные или чужие антигены. Несовместимость групп крови по системе ABO, приводящая к острым гемолитическим трансфузионным реакциям, является примером гиперчувствительности 2 типа.
Реакции гиперчувствительности 3 типа также опосредуются циркулирующим комплексом антиген-антитело, который может откладываться в тканях и повредить их. Антигены в отношениях типа 3 являются растворимыми, в отличие от связанных с клетками антигенов в типе 2.
Реакции гиперчувствительности 4 типа (реакции гиперчувствительности замедленного типа): они опосредуются антиген-специфическими активированными Т-клетками . Когда антиген попадает в организм, он обрабатывается антигенпрезентирующими клетками и вместе с MHC II передается в клетку Th1. Если Т-хелперная клетка уже была сенсибилизирована к этому конкретному антигену, она будет стимулирована к высвобождению хемокинов для рекрутирования макрофагов и цитокинов, таких как интерферон-γ, для их активации. Это вызывает локальное повреждение тканей. Реакция занимает больше времени, чем все другие типы, от 24 до 72 часов.
Воспаление : определенные реакции, которые привлекают клетки и молекулы иммунной системы к месту инфекции или повреждения. Он отличался повышенным кровоснабжением, проницаемостью сосудов и повышенной трансэндотелиальной миграцией клеток крови (лейкоцитов). Опсонизация : процесс облегчения фагоцитоза за счет отложения опсонинов (IgG и C3b) на антигене. Фагоцитоз : процесс, при котором клетки (например, макрофаги и дендритные клетки) захватывают или поглощают антигенный материал или микроб и заключают его в фагосому в цитоплазме. Иммунологическая толерантность : состояние специфической иммунологической невосприимчивости.
Отторжение трансплантата
Ксенотрансплантаты - это трансплантаты между представителями разных видов, вызывающие максимальный иммунный ответ. Быстрый отказ.
Аллотрансплантаты - это трансплантаты между представителями одного вида.
Аутотрансплантаты - это трансплантаты от одной части тела к другой. Никакого отказа.
Изотрансплантаты - это трансплантаты между генетически идентичными людьми. Никакого отказа.
Сверхострое отторжение: при сверхостром отторжении пересаженная ткань отторгается в течение нескольких минут или часов, потому что васкуляризация быстро разрушается. Сверхострое отторжение опосредовано антителами и происходит потому, что у реципиента уже есть антитела против трансплантата, что может быть связано с предыдущими переливаниями крови, многоплодной беременностью, предшествующей трансплантацией или ксенотрансплантатами. Активация системы комплемента приводит к тромбозу сосудов, препятствующему васкуляризации трансплантата.
Острое отторжение: развивается в течение нескольких недель или месяцев. Включает активацию Т-лимфоцитов против донорских МНС. Также может быть задействован гуморальный иммунный ответ, когда после трансплантации вырабатываются антитела. Проявляется васкулитом сосудов трансплантата с плотным интерстициальным лимфоцитарным инфильтратом.
Хроническое отторжение: хроническое отторжение развивается от месяцев до лет после того, как приступы острого отторжения утихли. Хронические отторжения опосредованы как антителами, так и клетками. Использование иммунодепрессантов и методов тканевого типирования увеличило выживаемость аллотрансплантатов в первый год, но хроническое отторжение в большинстве случаев не предотвращается. Обычно это проявляется фиброзом и рубцеванием. При пересадке сердца хроническое отторжение проявляется в виде ускоренного атеросклероза. В пересаженных легких проявляется облитерирующим бронхиолитом. При трансплантации печени это проявляется как синдром исчезающего желчного протока. У реципиентов почек это проявляется фиброзом и гломерулопатией.
Болезнь « трансплантат против хозяина»: начало заболевания варьируется. Привитые иммунокомпетентные Т-клетки пролиферируют в хозяине с ослабленным иммунитетом и отторгают хозяйские клетки, которые они считают «чужеродными», что приводит к тяжелой органной дисфункции. Это реакция гиперчувствительности 4 типа, которая проявляется макулопапулезной сыпью, желтухой, диареей, гепатоспленомегалией. Обычно возникает при трансплантации костного мозга и печени, которые богаты лимфоцитами.
Читайте также: