Иммуносупрессивное действие опухоли. Иммунные реакции на опухоль в органах.

Добавил пользователь Alex
Обновлено: 14.12.2024

В большинстве случаев гуморальный ответ не может воспрепятствовать росту опухоли. Однако, эффекторные клетки, такие как Т-лимфоциты, макрофаги и естественные киллеры, обладают относительно высокой способностью уничтожать опухолевые клетки. Активность эффекторных клеток индуцируется клетками, презентирующими опухолевые специфические антигены (ОСА) или опухолеассоциированные антигены (ОАА) на своей поверхности (эти клетки называют антиген-презентирующими клетками), и поддерживается цитокинами Цитокины Иммунная система состоит из клеточных компонентов и молекулярных компонентов, которые работают совместно с целью уничтожения антигенов (АГ). (См. также Обзор иммунной системы (Overview of the. Прочитайте дополнительные сведения (напр., интерлейкинами, интерферонами). Несмотря на активность эффекторных клеток, иммунный ответ организма может быть недостаточен для контроля возникновения и роста опухоли.

Клеточный иммунитет

Т-лимфоциты - основные клетки, ответственные за непосредственное распознавание и уничтожение опухолевых клеток. Они осуществляют иммунологический надзор, затем пролиферируют и разрушают недавно трансформированные опухолевые клетки после распознавания ОАА. Т-клеточный ответ на формирование опухоли регулируется другими клетками иммунной системы; некоторым клеткам необходимо присутствие гуморальных антител против опухолевых клеток (антител-зависимая клеточная цитотоксичность) для инициации взаимодействий, приводящих к гибели опухолевых клеток. Напротив, супрессорные Т-лимфоциты подавляют иммунный ответ против развития опухоли.

Цитотоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ) распо­знают антигены на клетках-мишенях и лизируют эти клетки. Эти антигены могут представлять собой белки клеточной мембраны или внутриклеточные белки (например, ОАА), которые экспрессируются на поверхность в комбинации с молекулами I класса главного комплекса гистосовместимости (МНС). Опухоль-специфические ЦТЛ были обнаружены при

Естественные киллеры (NK) - это еще одна популяция эффекторных клеток, обладающих активностью против опухолевых клеток. В отличие от ЦТЛ, NK-клетки не имеют рецепторов к антигенам, но все равно способны распознавать нормальные клетки, инфицированные вирусом, или опухолевые клетки. Их активность против опухолевых клеток названа естественной, поскольку не индуцируется никаким специфическим антигеном. Механизм, по которому NK-клетки различают нормальные и ненормальные клетки, в настоящее время исследуется. Существуют свидетельства того, что молекулы класса I главного комплекса гистосовместимости на поверхности нормальных клеток могут ингибировать активность NK-клеток и препятствовать лизису. Таким образом, сниженный уровень экспрессии молекул класса I, характерный для многих опухолевых клеток, может способствовать активации NK-клеток и последующему лизису опухолевых клеток.

Натуральные Т- киллеры (NKT) являются специализированными CD1d-рестриктированными Т-лимфоцитами, которые распознают липидные антигены. После стимуляции NKT-клетки активируют иммунные клетки как врожденного, так и приобретенного звеньев иммунитета в микроокружении опухоли. NKT-клетки являются врожденными Т-лимфоцитами, которые быстро реагируют на антигенную стимуляцию и незамедлительно продуцируют большое количество цитокинов и хемокинов.

Макрофаги, активированные комбинацией факторов, включая лимфокины (растворимые факторы, синтезируемые Т-лимфоцитами) и интерферон, могут уничтожать специфические опухолевые клетки. Они менее эффективны, чем цитотоксический механизм, опосредованный Т-клетками. При определенных условиях макрофаги могут презентировать ОАА Т-клеткам и стимулировать опухоль-специфичный иммунный ответ. Существует по крайней мере 2 поляризованных состояния опухоль-ассоциированных макрофагов (TAM):

клетки ТАМ-1 (M1) помогают Т-клеткам уничтожать опухоли

клетки ТАМ-2 (М2) способствуют опухолевой толерантности

Считается, что M1 и M2 существуют в недифференцированном состоянии до тех пор, пока не произойдет поляризация на два фенотипа: M1 и M2. Такая поляризация может изменяться с течением времени и зависит от их локализации внутри опухоли (более или менее гипоксические области), стадии и типа рака, и предшествующего лечения

Дендритные клетки - это специальные антиген-презентирующие клетки, присутствующие в барьерных тканях (например, в коже, лимфоузлах). Они играют основную роль в инициации опухоль-специфичного иммунного ответа. Эти клетки поглощают опухоль-ассоциированные белки, перерабатывают их и презентируют ОАА Т-клеткам для стимуляции ответа ЦТЛ против опухолевых клеток. Несколько классов дендритных клеток могут способствовать росту или подавлению опухоли.

Лимфокины синтезируются в иммунных клетках и стимулируют рост или индуцируют активность других иммунных клеток. К ним относятся интерлейкин-2 (IL-2), также известный как фактор роста Т-лимфоцитов, и интерфероны. ИЛ-2 синтезируется дендритными клетками и специфически активирует ЦТЛ, таким образом, усиливая противоопухолевый иммунный ответ.

Регуляторные Т-клетки в норме присутствуют в организме и препятствуют развитию аутоиммунных реакций. Они вырабатываются в активную фазу иммунного ответа на патогены и ограничивают мощные иммунные ответы, которые могли бы повредить здоровым клеткам организма. Накопление этих клеток в опухоли ингибирует противоопухолевый иммунный ответ.

Миелоид-зависимые супрессорные клетки представляют собой незрелые миелоидные клетки и их предшественники. Количество этих клеток увеличивается при раке, а также при наличии воспаления и инфекции. Клетки обладают мощной иммуносупрессивной активностью. Известно два вида данных клеток:

Супрессорные клетки миелоидного происхождения в большом количестве накапливаются в опухоли и прогнозируют плохие клинические результаты при различных видах рака.

Гуморальный иммунитет

В отличие от Т-клеточного цитотоксического иммунного ответа, гуморальные антитела не обеспечивают существенной защиты против опухолевого роста. Большинство антител не может распознать ОАА. Вне зависимости от этого, гуморальные антитела, реагирующие in vitro с опухолевыми клетками, были обнаружены в сыворотке крови пациентов с различными типами опухолей, включая

Карциномы желудочно-кишечного тракта

Действие цитотоксических антител направлено против поверхностных антигенов опухолевых клеток. Эти антитела могут проявлять противоопухолевые эффекты, посредством комплементарного связывания или действуя как метка для Т-клеток, которые разрушают опухолевые клетки (антител-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность). Другая популяция гуморальных антител, называемых усиливающими антителами (блокирующими антителами), может скорее даже способствовать росту опухоли, чем подавлять его. Механизмы развития и относительная значимость такого иммунологического усиления пока не установлены. В настоящее время исследуются антитела, которые доставляют конъюгированные токсины к опухолевым клеткам для селективного воздействия на них.

Несостоятельность защитных сил организма

Хотя многие опухолевые клетки элиминируются иммунной системой из организма (и поэтому никогда не обнаруживаются), другие продолжают расти, несмотря на наличие ОАА. Предложено несколько механизмов, объясняющих недостаточный ответ организма на ОАА, в т ч:

Специфическая иммунологическая толерантность к ОАА в процессе взаимодействия антиген-презентирующих клеток и супрессорных Т-лимфоцитов, возможно, вторичная по отношению к пренатальной экспозиции антигена

Подавление иммунного ответа химическими, физическими или вирусными агентами (например, разрушение Т-хелперов под воздействием вируса иммунодефицита человека [ВИЧ])

Подавление иммунного ответа цитотоксическими лекарственными препаратами или радиацией

Подавление иммунного ответа самой опухолью посредством различных сложных и в большинстве своем неописанных механизмов, которые влекут за собой различные нарушения, в т. ч. ослабление функции Т-клеток, В-клеток и антиген-презентирующих клеток, снижение продукции IL-2, генерация истощенных Т-клеток и увеличение количества циркулирующих растворимых рецепторов IL-2 (которые связывают и, таким образом, инактивируют IL-2)

Наличие и активность TAM-2 (M2) поляризованных клеток, миелоидных супрессорных клеток и регуляторных Т-клеток, способствующих развитию опухолевой толерантности

Авторское право © 2022 Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, США и ее аффилированные лица. Все права сохранены.

Иммунология опухолей

При такой постоянной угрозе появления и размножения в организме генетически чужерод­ных клеток высшие организмы могут выживать только с помощью подавления мутантных клеток.

В настоящее время доказано, что иммунная система имеет решающее значение в борьбе со злокачественными опухолями.

Так, установлено, что у больных с врожденными иммунодефицитами раковые опу­холи возникают в 1000 раз чаще по сравнению со здоровыми людьми.

Характерными особенностями злокачественных опухолей являются нерегулируемое размножение клеток, пониженная в цитологическом и антигеном отношении дифференциа­ция, способность инвазировать в окружающие ткани, вызывать их деструкцию и дессимини­ровать.

1993г. Р. Вирхов высказал предположение, что причиной возникновения рака является изменения клеток некоторыми химическими веществами (канцерогенами).

П. Эрлих полагал, что появляющиеся в неонатальном и эмбриональном периоде клетки опухолей подавляются иммунной системой.

XX век 60-е годы Ф. Вернет создал учение об иммунологическом надзоре, как основ­ной функции иммунной системы. Это учение основано на постулате об эволюционном фор­мировании иммунитета для сохранения антигенного гомеостаза путем элиминации чуже­родных в генетическом отношении клеток из организма.

Фенотипически чужеродность собственных тканей проявляется изменением антиген­ного состава. Иммунная система распознает чужеродные структуры и элиминирует их, способна разрушать бластомные зародышевые опухоли и предотвращать их возникновение.

Причиной возникновения злокачественных опухолей являются соматические мута­ции, возникающие под влиянием экзогенных или эндогенных факторов (канцерогенов).

Доказательством существования противоопухолевого иммунитета является:

Реакции клеточного (Т эфф) и спец. антитела к антигенам опухолей;

Подавление иммунологической реактивности (радиация, цитостатики) увеличивает частоту возникновения опухолей;

Заболеваемость раком увеличивается с возрастом, т.е. параллельно с угасанием иммунологической реактивности;

У новорожденных животных в эксперименте с незрелой иммунной системой экс­периментальные опухоли индуцируются легче, чем у взрослых;

Лимфатические узлы, дренирующие области роста неметастазирующих опухолей подвергаются гиперплазии, аналогично узлам, отвечающим на антигенное раздражение;

Длительное угнетение иммунитета иммунодепрессантами у реципиентов почек, сердца повышает частоту возникновения злокачественных опухолей.

Злокачественные опухоли часто возникают в раннем детском возрасте, когда иммун­ная система еще не сформировалась, и в пожилом - когда она уже ослабла.

Необходимым условием или способствующим фактором возникновения злокачест­венных опухолей является иммунодепрессия, вызванная канцерогенами, опухолевые анти­гены.

В 1950-60гг. было доказано, что опухолевые клетки являются чужеродными в анти­генном отношении и против них возникают иммунологические реакции.

Трудности доказательства опухолевых антигенов; их выявления были связаны с их особенностями, а именно малой антигенностью опухолей и малого отличия их от антигенов нормальных тканей, в которых возникла опухоль.

В опухолевых тканях содержатся свойственные данной ткани антигены и гетероген­ные антигены, обнаруживаемые в других нормальных тканях, например, почечные антигены в опухолях печени. В опухолевых клетках обнаружено 4 группы антигенов.

Иммунная система и развитие опухоли

Иммунная атака (иммунологический надзор) организма выполняет очень важную роль в предотвращении возможности перехода предопухолевой ситуации в опухолевую. У людей с наследственно детерминированной неполноценностью иммунной системы опухоли возникают в 10000 раз чаще, чем у лиц с нормальной иммунной системой. Среди реципиентов, которым с целью профилактики отторжения пересаженного по жизненным показаниям органа (почки) назначались иммунодепрессанты, в 80-100 раз чаще возникали злокачественные новообразования. Доказано, что в ответ на развивающуюся опухоль вырабатываются и клеточные, и гуморальные реакции иммунитета. Причем решающая роль, как правило, принадлежит первым.

Роль первого «эшелона» защиты от опухоли выполняют естественные киллеры - ЕК, имеющие с Т-киллерными клетками общую клетку-предшественницу и отличающиеся от последних тем, что не проходят «обучения» в тимусе и реагируют на клетки с чужеродной информацией (инфицированные вирусом, опухолевые) без предварительной сенсибилизации. Реакция ЕК на появление опухолевых клеток осуществляется в 4 стадии: распознавание антигенов мишени, усиленное размножение ЕК, контакт их с клеткой-мишенью и собственно лизис последней - «летальный удар» (рис. 7). Гранулы ЕК, перемещаясь к месту контакта, высвобождают содержащиеся в них цитотоксические вещества. Под влиянием последних в мембране клетки-мишени образуется множество дыр и она становится проницаемой. Поступающая в клетку вода раздувает ее, и она, потеряв большинство своих микроворсинок, лопается, а ЕК поражает новую мишень.

Второй «эшелон» защиты от опухоли инициируется макрофагами - антигенпредставляющими клетками. Прилипнув к чужеродному объекту - опухолевой клетке (адгезия), - макрофаг образует псевдоподии, захватывает ими эту клетку и переносит ее в цитоплазму (эндоцитоз). После этого чужеродный белок расщепляется в клетке (процессинг) и на поверхности макрофага образуется комплекс опухолевых антигенов с молекулами своих антигенов совместимости II класса. Такое сочетание распознается Т-хелперами, что и служит сигналом для иммунологических реакций. В ответ на синтезируемый макрофагами интерлейкин-1 (ИЛ-I) Т-хелперы активно размножаются и продуцируют другой цитокин - ИЛ-2. Под влиянием последнего покоящиеся Т-клетки уже через 6 часов превращаются в Т-киллеры и оказывают на опухолевые клетки цитотоксическое действие, аналогичное таковому естественных киллеров (рис. 7).

Рис. 7. Разрушение опухолевой клетки (ОК) киллерным лимфоцитом (КЛ): а - КЛ прочно связан своими отростками сОК; б - ОК повреждена, в ее мембране образовались поры и она лопнула (виден разрыв) под давлением проникающей в нее воды; в - отдельные фрагменты разрушенной ОК; г - темные электронноплотные гранулы в КЛ, наполненные белком-перфорином; д, е - схемы «убийства» ОК киллерными лимфоцитами: КЛ (1д и 1е) распознав ОК связывается с ней своими рецепторами (2д и 2е); активирует процессы слияния гранул с мембраной (2е) и поступления их содержимого в пространство между клетками (Зе); молекулы перфорина (4е), встраиваясь в мембрану ОК (5-6е), образуют в ней поры (6-7), пропускающие воду и соли, ОК погибает (4д), а КЛ (3d) готов к новой атаке (по Д. Дин, Е. Юн, А. Жанвиль, 1988)

Существует немало гипотез, объясняющих причину развития опухоли, несмотря на иммунную реакцию организма. Некоторые исследователи полагают, например, что опухолевые клетки вследствие «эмбрионализации» приобретают супрессорные потенции, препятствующие действию как ЕК, макрофагов, так и генерализованного Т-иммунитета. В клетках злокачественной опухоли синтезируются простагландины группы Е2 (заметно подавляющие иммунитет) и хорионический гонадотропин (гормон периода беременности, оказывающий иммуносупрессорный эффект). В результате при опухолевом росте иммунная реакция организма не заканчивается (как это имеет место при инфекционном процессе) супрессией, а начинается с нее. В ответ на «гипогликемическое давление» опухоли на организм, в результате чего он переходит на гликолитиче-ский путь получения энергии, надпочечники интенсивно синтезируют глюкокортикоиды (стимулируют процессы глюконеогенеза), избыток которых ведет к нарастающей иммунодепрессии.

Иммунная реакция организма на опухоль

На антигены опухолевых клеток (опухолевые антигены) возникают обе формы иммунного ответа: гуморального с появлением антител и клеточного с накоплением Т-лимфоцитов-киллеров, сенсибилизированных против опухо­левых клеток. Противоопухолевые антитела не только защищают организм от опухоли, но и могут содействовать ее прогрессированию, обладая эффек­том усиления (епИапсетег^-феномен). Лимфоциты и макрофаги при кон­такте с опухолевыми клетками могут оказывать на них цитолитическое или цитотоксическое влияние. Кроме того, макрофаги и нейтрофилы способны вызывать цитостатический эффект, в результате которого в опухолевых клет­ках снижается синтез ДНК и митотическая активность. Таким образом, противоопухолевая иммунная защита подобна трансплантационному имму­нитету.

Морфологически проявления иммунной реакции на антигены опухоли вы­ражается в накоплении в строме опухоли и особенно по периферии ее иммунокомпетентных клеток: Т- и В-лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Клинико-морфологические наблюдения показывают, что в тех случаях, когда строма опухоли богата иммунокомпетентными клетками, наблюдается сравнительно медленное развитие опухоли. Опухоли же с от­сутствием в строме иммунокомпетентных клеток растут быстро и рано дают метастазы.

На ранних стадиях развития опухоли, еще до возникновения метастазов в регионарных к опухоли лимфатических узлах, отмечаются признаки анти­генной стимуляции. Они проявляются в гиперплазии лимфатических фолли­кулов с увеличением размеров их центров размножения, гиперплазии рети­кулярных и гистиоцитарных элементов по ходу синусов (так называемый синусный гистиоцитоз), которые рассматриваются как выражение противо­опухолевой защиты и как благоприятный прогностический признак при от­сутствии метастазов опухоли.

Имеются данные об участии вилочковой железы в противоопухолевой защите: она осуществляет иммунологический надзор, обеспечивающий эли­минацию опухолевых клеток. Статистически доказана зависимость частоты развития опухолей у человека от состояния этой железы — учащение опухолей при удалении вилочковой железы, а также по мере усиления ее возраст­ной инволюции.

• Иммунный ответ при опухолях несостоятельный. Среди причин этой несостоятельности выделяют следующие [Петров Р. В., 1982]: ^усили­вающее рост опухоли действие циркулирующих противоопухолевых антител (по типу эффекта усиления); 2) блокада специфических «противоопухолевых» рецепторов на поверхности лимфоцитов циркулирующими в крови опухоле­выми антигенами. Не исключено влияние иммунологической толерантности, иммунодепрессивного действия самой опухоли, дисбаланса между скоростью иммунного ответа и ростом опухоли, генетически детерминированной «неот- вечаемости» на определенные опухолевые антигены, недостаточности иммун­ного надзора со стороны вилочковой железы.

Этиология опухолей (каузальный генез)

Все многообразие взглядов на этиологию может быть/сведено к четы­рем основным теориям: 1) вирусно-генетической, 2) физико-химической,

дизонтогенетической, 4) полиэтиологической.

Вирусно-генетическая теория отводит решающую роль в развитии неоплазм онкогенным вирусам. Сущность вирусно-генетической тео­рии [Зильбер Л. А., 1968] заключается в представлении об интеграции геномов вируса и нормальной клетки, т. е. в объединении нуклеиновой кис­лоты вируса с генетическим аппаратом клетки, которая превратится в опухо­левую. Онкогенные вирусы могут быть ДНК- и РНК-содержащими (онкорна- вирусы). Среди экзогенных вирусов (ДНК- и РНК-содержащих) в этиологии опухолей человека имеют значение герпесоподобный вирус Эпстайна — Барра (развитие лимфомы Беркитта), вирус герпеса (рак шейки матки), вирус гепатита В (рак печени) и некоторые другие. Наряду с экзогенными в нас­тоящее время обнаружены и эндогенные онкогенные вирусы, относящиеся к онкорнавирусам. Эти вирусы в обычных условиях составляют интеграль­ную часть клеточного генома, однако при определенных воздействиях они способны вызывать опухоли у человека. Согласно вирусно-генетической тео­рии, процесс канцерогенеза распадается на две фазы, в которых роль ви­руса различна. Первая фаза — поражение вирусами клеточного генома и трансформация клеток в опухолевые. Опухолеродные ДНК-геномные вирусы и РНК-геномные ретровирусы, подобно возбудителям вирусных инфекций,— циклические внутриклеточные паразиты. Для размножения им необходимо извне проникнуть в клетку и встроить свой геном в ее геном. При первом попадании в клетку опухолеродные вйрусы включают свой геном в ту часть генома клетки, где находится онкоген (протоонкоген), который представля­ет собой нормальные последовательности нуклеотидов клеточной ДНК (про­тоонкогены входят в состав генома каждой нормальной клетки и участву­ют в регуляции ее деления и дифференцировки). Дочерние вирусы, уже содержащие онкоген, попадают затем в клетки-мишени. Онкоген, входящий в состав вирусного генома, активируется и трансформирует клетку в опухо­левую. Вторая фаза — размножение образовавшихся опухолевых клеток, при котором вирус не играет существенной роли.

Физико-химическая теория сводит причину возникновения опухоли к воздействию различных физических и химических веществ. Уже много лет назад замечено, что под влиянием разных раздражителей возни­кает рак. Такие наблюдения дали повод Р. Вирхову еще в 1885 г. со­здать «теорию раздражения» для объяснения причин возникновения рака. По существу физико-химическая теория — это дальнейшее развитие теории Вирхова с рядом дополнений и изменений. В настоящее время известна большая группа опухолей, относящихся к так называемому профессиональ­ному раку. Это рак легкого в результате заполнения их пылыо, содержа­щей канцерогенные вещества (на кобальтовых рудниках), рак кожи рук у рентгенологов, у лиц, работающих на парафиновых производствах, рак мочевого пузыря у работающих с анилиновыми красителями. Установлено несомненное влияние курения на частоту рака легкого. Имеются бесспорные доказательства значения радиоактивных изотопов для возникновения опу­холей.

Следовательно, развитие опухоли может быть связано во многих случаях с воздействием канцерогенных веществ (канцерогенов). Особое внимание привлекают химические канцерогены, среди которых наиболее актив­ными считаются полициклические ароматические углеводороды, ароматичес­кие амины и амиды, нитросоединения, офлатоксины и другие продукты жизнедеятельности растений и грибов. Химические канцерогены могут иметь эндогенное происхождение [Шабад Л. М., 1969]. Среди эндогенных хи­мических канцерогенов велика роль метаболитов триптофана и тирозина. Доказано, что химические канцерогены действуют на генетический аппарат клетки. Они вызывают ряд качественных изменений генома клеток-мишеней (точечные мутации, транслокации и т.д.), которые приводят к превращению клеточных протоонкогенов в активные онкогены. Последние посредством своих продуктов — онкобелков трансформируют клетку в опухолевую.

К химическому канцерогенезу примыкает дисгормональный канцерогенез. Показано, что в возникновении и стимуляции роста опухолей играют роль нарушения гормонального равновесия. Дисбаланс тропных гормонов рас­сматривается как пусковой механизм канцерогенеза. Особенно велико учас­тие в этом процессе эстрогенов, которые обладают прямым действием на орган-мишень и осуществляют гормональную регуляцию пролиферативных процессов в организме.

Дизонтогенетическая теория (disontogenesis — порочное развитие) создана Ю. Конгеймом (1839—1884). Согласно этой теории, опу­холи возникают из эмбриональных клеточно-тканевых смещений и порочно развитых тканей при действии ряда провоцирующих факторов. Этой теорией можно объяснить возникновение небольшого числа опухолей.

Полиэтиологическая теория подчеркивает значение разно­образных факторов (химических, физических, вирусных, паразитарных, дис- гормональных и др.) в возникновении опухолей, согласно ей, комплекс этих факторов может вести к появлению клонов опухолевых клеток. Полиэтиоло- гическая теория как бы объединяет все перечисленные теории происхождения опухолей.

Вопрос о механизме перехода нормальной клетки в опухолевую не мо­жет считаться решенным, а между тем в познании именно этого вопроса лежит разгадка всей проблемы развития опухоли. Вероятно, опухолевая клетка возникает в результате мутации, т. е. внезапного превращения ге­нома, но изменение генома клетки в процессе малигнизации может осу­ществляться и стадийно, будучи растянуто во времени (опухолевая транс­формация) .

Материалы конгрессов и конференций

Взаимодействие организма и опухоли, растущей вопреки имеющемуся иммунному ответу на нее, является одной из проблем современной иммунологии опухолей. Значение иммунного ответа на развитие опухоли хорошо известно из классической экспериментальной иммунологии опухолей и исследованиям по "иммунологическому надзору" (термин, предложенный Бернетом и сейчас включающий в себя значительно более широкое понятие), а также из современных исследований по механизму естественной противоопухолевой резистентности.

Концепция о роли иммунных механизмов в развитии злокачественных новообразований была выдвинута в 1909 г. Эрлихом, а затем расширена многими исследователями. Еще в 1929 г. А.А. Богомолец высказал предположение о том, что развитие злокачественного процесса протекает на фоне развившейся по различным причинам иммунодепрессии. Исследования последних лет подтвердили существенное значение фактора иммунодепрессии в развитии опухолей.

Для объяснения возможного механизма роста в организме антигенной опухоли были разработаны несколько классификаций причин нарушения иммунологического ответа на развивающуюся опухоль. На наш взгляд, наиболее полно отражала возможные отклонения иммунологического надзора классификация, предложенная Клейном (Klein, 1975г.):

    1) недостаточность распознавания ассоциированных с опухолью специфических антигенов;
    2) иммунологическая толерантность;
    3) ускользание опухоли от иммунного ответа;
    4) иммунологический дефицит хозяина;
    5) неправильное функционирование эффекторных механизмов иммунного ответа.

В 1970-1980 гг. большое внимание уделялось исследованию иммунологической реактивности организма и изучению взаимосвязи уровня иммунного ответа с клиническим течением и прогнозом заболевания. Полученные в этот период исследования показали, что рост большинства злокачественных новообразований сопровождается изменениями показателей различных звеньев иммунного ответа. Для определения характера и интенсивности повреждения иммунной системы в настоящее время используется панель моноклональных антител (МКА) к дифференцировочным антигенам иммунокомпетентных клеток и ряд тестов, определяющих их функциональную активность. Довольно долго основными изменениями, которым придавалось приоритетное значение, считались нарушения в соотношении иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, уменьшение количества и снижение функциональной активности естественных киллеров.

В последнее время в оценке иммунного статуса онкологических больных особое внимание уделяется общелейкоцитарным и активационным антигенам. Среди общелейкоцитарных антигенов представляет интерес антиген CD50 (ICAM-3) иммуноглобулинового суперсемейства, который экспрессируется на покоящихся гемопоэтических клетках, В-лимфоцитах, а на Т-лимфоцитах его экспрессия повышается по мере их созревания и достигает максимума на Т-клетках памяти. Взаимодействие CD50 и LFA-1 является строго необходимым вторичным сигналом в активации Т-лимфоцитов и требует одновременной активации фосфотирозин фосфатазы CD45 и фосфотирозинкиназ. Снижение экспрессии CD50 приводит к нарушению адгезии клеток и миграции В-лимфоцитов в лимфатические узлы.

Анализ 2-летней выживаемости у 80 больных раком желудка выявил положительную корреляцию между уровнем экспрессии CD50 и прогнозом заболевания: больные, у которых экспрессия CD50 сохранялась на высоком уровне, имели более благоприятное течение болезни, чем те, у которых уровень экспрессии был низким или снижался в процессе лечения. Разница была статистически значимой.

Другим важным прогностическим показателем оказалась экспрессия антигена CD95 (Fas/APO-1). Этот антиген, опосредующий апоптоз, был независимо открыт в двух лабораториях с помощью МКА anti-Fas и anti-APO-1, которые вызывали апоптоз в некоторых человеческих клетках. Антиген CD95 является членом суперсемейства фактора некроза опухоли, в которое также входят фактор роста нервов и антигены CD27, CD40. Сам антиген CD95 является рецептором для Fas-лиганда, который входит в суперсемейство лигандов. Он экспрессируется на кортикальных тимоцитах, различных лимфобластоидных клеточных линиях, активированных Т- и В-клетках.

Анализ прогностической значимости Fas антигена на бластных клетках костного мозга проведен у детей с ОЛЛ, наблюдавшихся с 1987 г. Оказалось, что в зависимости от экспрессии CD95 они четко разделяются на две подгруппы: CD95+ и CD95-. При этом следует отметить, что CD95 антиген наиболее часто экспрессируется при пре-пре-В ОЛЛ, который можно охарактеризовать как прогностически более благоприятный. В CD95+ группе медиана 10-летней общей выживаемости составила 118,5 мес., а в CD95- группе - 24 мес. Таким образом экспрессия CD95 на мембране бластных клеток является прогностически благоприятным признаком, увеличивающим как безрецидивную, так и общую выживаемость, в то время как отсутствие CD95 антигена на поверхности бластов позволяет говорить о плохом прогнозе в развитии болезни. Аналогичные данные были получены и у больных с миелодиспластическим синдромом и некоторыми солидными опухолями.

Несмотря на все данные об изменениях иммунологических параметров у онкологических больных, одним из основных обсуждаемых вопросов является правильная интерпретация наблюдаемых сдвигов. Известно, что "отклонение от средней величины может свидетельствовать о нормальной реакции иммунной системы на возмущающее воздействие, т.е. о нормальной функции" (Петров Р.В.). В связи с этим особое внимание следует уделять динамике исследуемых показателей иммунной системы, учитывая как количество иммунокомпетентных клеток, так и их функциональную активность. Сохранение или усиление отрицательной динамики иммунологических показателей указывает на необходимость воздействия на них с целью восстановления функциональной активности.

Современная иммунотерапия включает в себя несколько направлений, где используются:

    1) иммуномодуляторы;
    2) моноклональные антитела и препараты на их основе;
    3) противораковые вакцины.

    Активное использование иммуномодуляторов началось в 70-х гг. ХХ века, когда было показано, что использование ряда различных препаратов способствовало восстановлению иммунологических показателей. Клинические исследования, проведенные за последние 5 лет, выявили как положительные, так и отрицательные стороны этого вида лечения: наряду с данными об эффективности некоторых иммуномодуляторов было показано, что неадекватное применение препаратов способствовало ускорению опухолевого роста и гибели больного. В настоящее время неограниченность рекламных кампаний привела к использованию в клиниках препаратов, не обладающих иммуномодулирующими свойствами, не прошедших соответствующих клинических испытаний и разрешенных к медицинскому использованию, что особенно опасно при наличии опухолевого процесса.

    В соответствии с существующими классификациями (Ярилин А.А., Пинегин Б.В.) выделяются следующие группы иммуномодуляторов:

      1) препараты микробного происхождения (нуклеинат натрия, рибомунил, имудон и др.);
      2) пептидные препараты (Т-активин, миелопид, тимоген и др.);
      3) цитокины и препараты на их основе (интерфероны, интерлейкины);
      4) синтетические препараты (полиоксидоний, ликопид и др.);
      5) препараты на основе природных факторов (препараты иммуноглобулинов, экстракты растений).

      В настоящее время свыше 40 препаратов, обладающих иммуномодулирующими свойствами, разрешены к применению в России; это в основном цитокины, препараты тимуса и синтетические препараты. Большинство иммуномодуляторов обладает хорошо изученным механизмом действия с преимущественным влиянием на то или иное звено иммунной системы, хотя, в зависимости от различных условий, препарат может оказывать влияние и на другие ее компоненты. Все это указывает на необходимость предварительной оценки параметров иммунной системы в каждом конкретном случае с последующим назначением соответствующего препарата. В последние годы проведено большое количество исследований по использованию иммуномодуляторов для коррекции иммунологических показателей у больных, получающих химиотерапию. Оказалось, что применение этих препаратов способствует уменьшению токсичности химиопрепаратов, сокращению сроков восстановления лейкоцитов, снижению заболеваемости от вирусных инфекций, а в ряде случаев - увеличению продолжительности ремиссии.

      Особое место среди исследуемых препаратов занимают цитокины; исследования последних лет показали эффективность их использования при некоторых злокачественных новообразованиях, в частности, при раке почки и злокачественной меланоме, а также волосатоклеточном и хроническом миелоцитарном лейкозах. В ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России проведено лечение 119 больных метастатическим раком почки с помощью роферона А (HuIFNa-2b) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с 5-фторурацилом. Получены 12 полных и 17 частичных ремиссий; стабилизация болезни сроком 6 месяцев и более достигнута у 30 больных (25,2%). Иммунологические исследования показали, что для оценки клинического эффекта интерферона большее значение имеет исходное состояние иммунологического статуса по сравнению с его динамикой в процессе лечения. Проводимые в настоящее время исследования позволяют предположить, что в основе механизма противоопухолевого действия интерферона лежит его влияние на процессы апоптоза. Полученные данные позволят разработать более эффективные схемы последовательного применения цитокинов и их комбинаций с противоопухолевыми препаратами.

      Исходя их вышеизложенного понятно, что самым сложным вопросом при исследовании эффективности применения иммуномодуляторов является правильная оценка целесообразности назначения иммунокоррегирующего лечения и его эффективности. Совершенно ясно, что прогрессирующая опухоль вызывает серьезные изменения в иммунном ответе, с которыми самостоятельно иммунная система не справляется и включение иммуномодуляторов в комплекс лечения онкологических больных является оправданным. В то же время целесообразность иммунореабилитационных мероприятий, т.е. профилактика рецидивов и метастазов у онкологических больных требует четких обоснований:

      Читайте также: