Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. Цетуксимаб и трастузумаб

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

И.С. Романов
ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Химиотерапия при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) включена в современные схемы лечения местнораспространенных первичных опухолевых процессов, а также при развитии рецидива заболевания или появлении отдаленных метастазов. Но клиницисты не отрицают факта нарастания токсичности применяемых схем лечения и сравнительно низкой их эффективности. Применение таргетной терапии, в частности препарата цетуксимаб, расширило наши терапевтические возможности при лечении местнораспространенных опухолевых процессов и обеспечило высокую эффективность химиотерапии 1-й линии при рецидивах и отдаленных метастазах ПРГШ.

Плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) составляет около 5% от всех опухолей человека. Ежегодно в мире данной патологией заболевают более 600 тыс. человек, в Российской Федерации ежегодно регистрируются более 20 тыс. новых больных [1]. Почти в 70% случаев заболевание выявляется на III-IV стадиях развития опухолевого процесса, и почти у половины больных после излечения развиваются рецидивы, регионарные или отдаленные метастазы. Лечение ПРГШ отличается многодисциплинарным подходом. Лечение обычно осуществляется командой специалистов, состоящей из хирурга, радиолога и химиотерапевта. Несмотря на значительный прогресс во всех трех областях онкологии, за последние 20 лет не удалось достичь сколько-нибудь серьезного улучшения отдаленных результатов лечения ПРГШ. Современное одновременное химиолучевое лечение (ХЛЛ) более чем вдвое повышает частоту развития острых лучевых реакций [2], что часто не позволяет выполнять полную программу лечения пациента.

Большинство современных исследователей, пытаясь улучшить результаты лечения больных ПРГШ, сосредоточивают свою работу на поисках путей воздействия на молекулярную биологию рака.

Чем больше мы понимаем молекулярные механизмы и пути патогенеза ПРГШ, тем больше возможностей у нас модифицировать эти пути и создавать новые подходы к лечению ПРГШ на молекулярном уровне, воздействуя на опухоль на клеточном уровне, подавляя ее ангиогенез или поражая специфические белки или пути передачи сигнала [3].

Таргетная терапия должна быть «пулей», поражающей только опухолевые клетки. При этом целью должны быть компоненты опухолевых клеток, которые не обнаруживаются в нормальных клетках. В отличие от стандартных лечебных подходов, таких как хирургия, лучевая (ЛТ) и химиотерапия (ХТ), таргетная терапия имеет ограниченное воздействие на нормальные клетки человеческого тела. При этом таргетная терапия на сегодняшний день может быть равноправным компонентом существующих лечебных схем.

Семейство трансмембранных рецепторов тирозинкиназ (HER - Human Epidermal Receptors) является одной из целей при подавлении опухолевого роста и выживаемости опухолевой клетки. Эти рецепторы, включая рецептор эпидермального фактора роста EGFR (epidermal growth factor receptor), играют важную роль в росте нормальных опухолевых клеток, обеспечивая их дифференцировку и восстановление. При ПРГШ гиперэкспрессия EGFR встречается в 80% случаев и обычно связана с плохим прогнозом 5.

Таргетная терапия, воздействующая на EGFR, показала многообещающие результаты при многих солидных опухолях, в т.ч. и при ПРГШ. Некоторые препараты воздействуют на внеклеточную лиганд-связывающую часть EGFR (включая моноклональные антитела, иммунотоксины и лиганд-связывающие цитотоксические агенты) или на внутриклеточную тирозинкиназную часть (различные малые молекулы - тирозинкиназные ингибиторы - ТКИ) [7].

Таким образом, блокада EGFR может быть выполнена как на внеклеточном уровне, так и на внутриклеточном. В настоящее время достаточно трудно предсказать, какая из этих стратегий окажется наиболее эффективной. Идеально было бы создать молекулу, имеющую двойное действие [8].

Особенности воздействия гуманизированных EGFR моноклональных антител (внеклеточных блокаторов) следующие:

пролонгированное время действия;
некоторые цитолитические действия, связанные с активированием иммунных путей;
могут активировать т.н. рецепторы down-regulation;
не оказывают токсического воздействия на желудочно-кишечный тракт.

ТКИ (внутриклеточные блокаторы) обладают следующими особенностями применения:

обычно применяются длительно перорально;
могут ингибировать EGFR-гомологичную киназу, такую как HER2;
могут непосредственно ингибировать HER2;
обладают меньшей способностью вызывать анафилактические реакции.

Результаты ранних клинических исследований как моноклональных антител, так и ТКИ оказались многообещающими. Оценка эффективности действия этих препаратов обычно затруднена недостатком точной информации, касающейся экспрессии молекулярной мишени и ее разновидностей для каждого из типов опухолей. Цели современных исследований таргетной терапии следующие.

Определение дозировок и режимов при комбинировании со стандартной ХТ и ЛТ.

Определение факторов, предсказывающих наибольшую эффективность применения таргетной терапии.

Внеклеточная блокада EGFR

Для внеклеточной блокады EGFR применяются моноклональные антитела, блокирующие лиганд-связывающую область рецептора.

Цетуксимаб

Цетуксимаб представляет собой моноклональное антитело иммунглобулина G1, которое обладает высоким сродством к эпидермальному фактору роста (EGF - Epidermal Growth Factor) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора EGFR, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования EGFR. Прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к ЛТ и ХТ [9].

Применение комбинации цетуксимаба и ЛТ продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием ЛТ в самостоятельном варианте для больных местнораспространенным ПРГШ. Подтверждение эффективности цетуксимаба было доказано результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более чем 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [10, 11]. По данным этого исследования, общая пятилетняя выживаемость в группе цетуксимаб+ЛТ составила 45,6% против 36,4% в группе самостоятельного лучевого лечения [11].

В этом исследовании впервые установили, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировали значительные клинические выгоды такого лечения. Самым заметным результатом, который был достигнут в этом исследовании, был следующий: комбинация цетуксимаба и ЛТ показала значительную эффективность без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением ЛТ, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия [11].

Естественно, после результатов исследования Bonner'а [11] клиницисты с интересом ожидали результатов включения цетуксимаба в схемы химиолучевого лечения ПРГШ. В исследовании RTOG 0522 [12] сравнивали результаты конкурентного ХЛЛ больных ПРГШ стадий III и IV, рандомизированных в две группы. В одной группе конкурентное ХЛЛ проводилось по традиционной схеме с введением цисплатина 100 мг/м2 каждые три недели, а во второй - с введением цисплатина в той же дозе и цетуксимаба по традиционной схеме. Предварительные результаты не показали различий в этих двух группах по общей и безрецидивной выживаемости. В другом исследовании, TREMPLIN [13], больные ПРГШ после проведения трех курсов индукционной полихимиотерапии по схеме ТПФ (доцетаксел+цисплатин+фтору-рацил) при выявлении частичного или полного регресса опухолевого процесса рандомизировались в две группы. Первая получала конкурентное ХЛЛ по традиционной схеме с введением цисплатина, вторая - тоже конкурентное ХЛЛ, но с введением цетуксимаба. По предварительным результатам, локорегионарный контроль оказался одинаковым в обеих группах. Таким образом, можно сделать следующий вывод: при местнораспространенном ПРГШ в настоящее время рекомендовано использование одновременного (конкурентного) ХЛЛ с введением или цисплатина, или цетуксимаба.

Кроме того, исследуется применение цетуксимаба в монотерапии пациентов с ПРГШ, рефрактерных к применению ХТ на основе препаратов платины. Так, многоцентровое исследование II фазы выявило одинаковую эффективность монотерапии цетуксимабом по сравнению с комбинацией цетуксимаба и цисплатина для больных с рецидивами или отдаленными метастазами ПРГШ [15].

К наиболее частым побочным эффектам, связанным с применением цетуксимаба, являются астения, лихорадка и тошнота (гриппоподобный синдром), а также подъем уровня трансаминаз и аллергические реакции. Кроме того, отмечается угреподобная сыпь в виде фолликулита, обычно поражающая лицо, грудную клетку и спину. Сыпь обычно бывает легкой или умеренной и проходит без лечения. Редко (до 3-4% случаев) отмечаются инфузионные реакции. Такие анафилактические реакции достаточно редки и обычно проявляются в течение нескольких минут после начала инфузии. Профилактикой инфузионных реакций является применение антигистаминных препаратов и удлинение времени инфузии препарата [16].

Цетуксимаб в настоящее время -единственный разрешенный FDA (Food and Drug Administration) таргетный препарат для применения пациентами с ПРГШ по следующим показаниям:

Местнораспространенный ПРГШ (в комбинации с ЛТ).
Рецидивный или метастатический ПРГШ (в комбинации с препаратами платины и фторурацилом).
Рецидивный, или метастатический, ПРГШ, прогрессирующий после ХТ на основе препаратов платины.

Панитумумаб

Панитумумаб - полностью гуманизированное анти-EGFR-моноклональное антитело, применяется для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. Было проведено два исследования II фазы применения панитумумаба при местнораспространенном ПРГШ - CONCERT-1 и CONCERT-2 [17, 18]. В CONCERT-1 к одновременному стандартному ХЛЛ с применением цисплатина в группе исследования добавлялся панитумумаб. При оценке результатов лечения не отмечено улучшений локорегионарного контроля и выживаемости при добавлении панитумумаба к одновременному ХЛЛ [17]. В исследовании II фазы CONCERT-2 сравнивались две группы лечения местнораспространенного ПРГШ.

В одной группе пациенты получали ЛТ с одновременным введением каждые 3 недели панитумумаба, в группе сравнения - ЛТ с введением цисплатина.

К сожалению, результаты локорегионарного контроля и выживаемости оказались статистически значимо меньше в группе панитумумаб+ЛТ.

В рандомизированном исследовании III фазы (SPECTRUM) оценивалась эффективность и безопасность применения панитумумаба в комбинации с цисплатином и фторурацилом в 1-й линии ХТ для пациентов с рецидивным/метастатическим ПРГШ. В исследовании не отмечено статистически значимого улучшения медианы общей выживаемости в группе панитумумаба с ХТ по сравнению с группой, получавшей стандартную ХТ (11,1 против 9,0 месяцев; р=0,1403), но медиана выживаемости без прогрессирования была больше в группе комбинации панитумумаба и ХТ (5,8 против 4,6 месяца; р=0,0036) [19].

При анализе результатов лечения в подгруппах было выявлено, что пациенты с отрицательным статусом вируса папилломы человека (HPV - Human papillomavirus) показали бóльшую медиану общей выживаемости в группе панитумумаба по сравнению с группой стандартной ХТ (11,7 против 8,6 месяца; р=0,0115). У пациентов с положительным статусом HPV медиана общей выживаемости была выше (но не статистически достоверно) в группе стандартной ХТ (12,6 против 11,0 месяцев; р=0,998). Авторами был сделан вывод, согласно которому HPV-статус может являться предиктором эффективности панитумумаба [19].

Залутумумаб

Залутумумаб является полностью гуманизированным моноклональным антителом класса иммунглобулина G1 со сродством к EGFR. В открытом исследовании III фазы была оценена роль применения залутумумаба по сравнению с группой симптоматического лечения (best supportive care) при лечении ПРГШ, рефрактерного к ХТ на основе препаратов платины [20]. В экспериментальную группу залутумумаба был включен 191 пациент, а в группу симптоматической терапии - 95 (78% из них также получали метотрексат). Хотя медиана общей выживаемости была выше в экспериментальной группе, это не было статистически достоверно (6,7 против 5,2 месяца; р=0,0648) [20].

Внутриклеточная блокада EGFR

Второй подход к блокированию рецептора основывается на определении мутаций в функции АТФ-киназ и предполагает, что основной целью воздействия для блокирования опухолевого прогрессирования, вызванного активацией EGFR, должны быть рецепторы тирозинкиназ. На внутриклеточном уровне блокаторами EGFR являются ТКИ (с малым молекулярным весом).

Гефитиниб

Гефитиниб - малая молекула, ТКИ перорального применения. Во II фазе исследования сообщалось об активности гефитиниба и хорошей переносимости пациентами с рецидивным/метастатическим ПРГШ [21].

Eastern Cooperative Oncology Group провела рандомизированное исследование III фазы сравнения применения комбинации гефитиниба с доцетакселом против комбинации доцетаксела с плацебо у пациентов в 1-й линии ХТ при рецидивном/метастатическом ПРГШ. Исследование было прекращено, т.к. промежуточный анализ не выявил улучшения общей и безрецидивной выживаемости при добавлении к терапии гефитиниба [22].

В другом рандомизированном исследовании 486 пациентов были распределены в 3 группы (гефитиниб 250 мг/сут, гефитиниб 500 мг/сут перорально или метотрексат 40 мг/м2 внутривенно еженедельно). Медиана общей выживаемости составила 5,6; 6,0 и 6,7 месяца соответственно в трех группах.

В этом исследовании был сделан следующий вывод: применение гефитиниба в дозе 250 или 500 мг/сут не улучшает общей выживаемости по сравнению с метотрексатом [23].

Лапатиниб

Лапатиниб - ТКИ, действующий как на EGFR, так и на HER2. Было опубликовано исследование II фазы, в котором сообщалось, что комбинация лапатиниба с ХЛЛ безопасна, повышает число полных регрессов и общую выживаемость среди пациентов с местнораспространенным ПРГШ при HPV-негативном статусе [24].

В недавно опубликованном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании III фазы лапатиниб применялся адъювантно после проведения стандартного одновременного ХЛЛ при местнораспространенном ПРГШ. Пациентам проводили ХЛЛ послеоперационно, когда в патоморфологическом препарате выявились факторы, отягчающие прогноз заболевания. В исследование были включены 688 пациентов. Было установлено, что при добавлении лапатиниба медиана безрецидивной выживаемости не улучшалась [25].

В настоящее время в мире проводятся многочисленные исследования по оценке использования при ПРГШ других ТКИ, таких как афатиниб, дакотиниб, сунитиниб и вандетаниб.

Таким образом, в последние годы появление таргетных препаратов (в частности, цетуксимаба) и результаты исследований дают обоснованную надежду на увеличение арсенала средств для лечения ПРГШ.

Литература

Об авторах / Для корреспонденции

Материалы конгрессов и конференций

В настоящее время огромное число фундаментальных исследований сфокусировано на поиске новых рациональных подходов к противоопухолевой терапии. Понимание молекулярных механизмов, ответственных за митогенную активность трансформированных клеток, открывает новые пути контроля опухолевого роста. Одним из объектов, активно изучаемых в последние годы в качестве новой противоопухолевой мишени, является рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).

EGFR - трансмембранный гликопротеин молекулярной массой 170 kD, обладающий тирозинкиназной активностью. EGFR (или HER1) относится к семейству рецепторов эпидермального фактора роста, которое также представлено другими его видами: erbB2/HER2-neu; erbB3/HER3 и erbB4/HER4.

EGFR экспрессируется на поверхности как нормальных, так и трансформированных эпителиальных клеток и участвует в регуляции клеточного роста и дифференцировки. Как и все рецепторные тирозинкиназы, EGFR состоит из трех участков: внеклеточный лиганд-связывающий домен, трансмембранный гидрофобный участок и внутриклеточный тирозинкиназный домен (рис. 1).

Рис. 1. Схематическое строение EGFR.

В роли лигандов выступают экскретируемые нормальными и/или опухолевыми клетками ростовые факторы EGF и TGF-a, которые аутокринным и/или паракринным путем регулируют активность рецептора эпидермального фактора роста. Активация EGFR происходит после связывания одного из специфичных лигандов с внеклеточным доменом, последовательных конформационных изменений в виде димеризации рецептора и реакции фосфорилирования тирозиновых остатков внутриклеточного домена.

На этапе взаимодействия с факторами роста существует возможность не только гомодимеризации EGFR, т.е. образования двух идентичных рецепторов EGFR связанных с общим лигандом, но может произойти и гетеродимеризация EGFR с другими представителями семейства erbB, в частности с рецептором Her2/neu и erB3. Образование гетеродимера приводит к значительному усилению внутриклеточных сигнальных импульсов.

В результате всех этих взаимодействий активированная тирозинкиназа через специальные белки запускает целый каскад внутриклеточных процессов, передающих импульс к ядру клетки и, тем самым, инициирует клеточную пролиферацию и ряд других биологических эффектов, ответственных за опухолевую прогрессию: адгезию и инвазию трансформированных клеток, включение антиапоптотических механизмов (1). Более того, TGF-a и EGF могут индуцировать процессы опухолевого ангиогенеза за счет гиперэкспрессии васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) (1,2).

Таким образом, можно выделить следующие основные механизмы активации EGFR-зависимых сигнальных путей в опухолевых клетках: 1) гиперэкспрессия EGFR, 2) избыточная продукция факторов роста (TGF-a, EGF), 3) мутация EGFR и, как следствие этого, его повышенная активность при отсутствии факторов роста, 4) гетеродимеризация рецептора.

При ряде опухолей эпителиальной природы (раке легкого, яичников, толстой кишки, предстательной железы, плоскоклеточном раке головы и шеи) обнаруживается избыточная экспрессия EGFR и/или одного из его лигандов (EGF; TGF-a), что может служить причиной повышенной пролиферативной активности трансформированных клеток (3,4). Гиперэкспрессия EGFR опухолевыми клетками, как правило, ассоциируется с поздними стадиями и метастатическим фенотипом заболевания и, соответственно, коррелирует с плохим прогнозом (5).

Таблица 1.
Экспрессия EGFR различными видами опухолей.

В итоге, выбор EGFR в качестве противоопухолевой мишени выглядит вполне обоснованным и логичным. Помимо этого, результаты экспериментальных исследований указывают на возможность усиления цитотоксического действия других противоопухолевых агентов: платиновых производных, доксорубицина, гемцитабина и таксанов при сочетании последних с ингибиторами EGFR (6,7,8). Интересно, что наблюдаемый в этих случаях противоопухолевый синергизм не требует повышенного уровня экспрессия EGFR.

В самом деле, механизмы действия цитотоксических препаратов и EGFR ингибиторов кардинально отличаются, и идея их совместного использования крайне привлекательна. С одной стороны, цитотоксический эффект позволяет добиться максимальной циторедукции, т.е. уменьшения объема опухолевой массы, с другой - дополнительное цитостатическое антипролиферативное воздействие обеспечивает продолжительное сохранение достигнутого эффекта или стабилизации.

Представляется также, что эффективность терапии ингибиторами EGFR должна оцениваться в большей степени с точки зрения отдаленных, чем непосредственных результатов лечения.

Существует несколько возможностей блокирования реализуемого через EGFR биологического эффекта:

использование моноклональных антител, связывающих экстрацеллюлярный участок рецептора или образующих неактивный комплекс с EGF и TGF-a;
применение рекомбинантных пептидных лигандов EGF и/или TGF-a, конъюгированных с проникающими внутрь клетки цитотоксинами;
с помощью низкомолекулярных ингибиторов, способных воздействовать на внутриклеточный домен EGFR и прервать процесс тирозинкиназного фосфорилирования (ZD 1839; OSI-774).

На протяжении последних 15 лет все эти подходы интенсивно разрабатываются в эксперименте с целью поиска новых потенциальных противоопухолевых агентов и внедрения их в клиническую практику. Результатом этого поиска явился синтез таких препаратов как цетуксимаб (С225), иресса (ZD1839) и OSI-774, которые активно изучаются уже в рамках II и III фаз клинических исследований.

Цетуксимаб (С225) представляет собой рекомбинантое химерное моноклональное антитело, обладающее высокой специфичностью к внеклеточному домену EGFR и, соответственно, способное конкурировать с естественными лигандами (EGF; TGF-a) за связывание с рецептором. Препарат синтезирован на основе мышиного моноклонального антитела М225, к которому для снижения иммуногенности присоединили фрагмент человеческого IgG1.

Результаты клинических исследований, проведенных в рамках I фазы и представленных в 2000 г. на ASCO, выглядят многообещающими (таблица 2). Дизайн этих исследований был нацелен на изучение переносимости препарата, фармакокинетических параметров и поиск оптимальной дозы цетуксимаба. Одним из критериев включения являлось наличие гиперэкспрессии EGFR опухолевой тканью, определяемой иммуногистохимическим методом на парафиновых блоках.

Токсичность терапии была незначительной и в основном проявлялась в виде лихорадки, астении, повышении уровня трансаминаз и кожных реакций (угревидной сыпи). За исключением кожной, другие виды токсичности не зависели от разовой и/или суммарной дозы С225. Всего у одного больного на фоне терапии выявлено повышение титра анти-С225 антител.

Таблица 2.
Результаты I фазы клинических исследований по изучению цетуксимаба.

Rubin et al. (10) на небольшой группе больных (8 чел.), ранее уже получавших противоопухолевую лекарственную и/или лучевую терапию, также продемонстрировали хорошую переносимость и потенциальную эффективность комбинации С225+цисплатин и С225+иринотекан.

Вселяют оптимизм представленные в этом году результаты двух других исследований в рамках II фазы. В первом изучена комбинация С225 и гемцитабина у ранее не леченых больных раком поджелудочной железы (12). Цетуксимаб первоначально вводился в насыщающей дозе 400 мг/м 2 с последующей поддерживающей дозой 250 мг/м 2 1 раз в неделю в комбинации с еженедельной инфузией гемцитабина 1000 мг/м 2 в течение 7 недель. Из 41 больного у 5 (12%) наблюдался частичный эффект и еще у 16 (39%) - минимальный ответ или стабилизация болезни. Время до прогрессирования составило 16 недель.

Следует отметить, что в онкологической практике уже накоплен некоторый клинический опыт применения моноклональных антител. Так, за относительно короткий срок трастузумаб (Герцептин), ингибитор Erb2 рецептора, зарекомендовал себя при лечении диссеминированных форм рака молочной железы с повышенным уровнем экспрессии Her2/neu, а ритуксимаб (анти-CD20 антитела) - при лечении злокачественных В-клеточных лимфом.

Однако не меньший интерес с точки зрения практического использования вызывают препараты из группы низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназной активности EGFR - ZD1839 (иресса) и OSI-774. Преимущество препаратов заключается в том, что на их активность не влияет уровень секреции EGF и/или TGF-a, т.к. они не конкурирует с последними за связывание с внеклеточным доменом рецептора, а реализует свое действие уже внутри клетки блокируя фосфорилирование рецепторной тирозинкиназы.

Кроме того, благодаря своей низкой молекулярной массе препараты обладают хорошей проникающей способностью и, что не менее важно, удобны в применении, поскольку назначаются per os.

ZD1839 (Иресса). Препарат синтезирован в лаборатории компании Astra Zeneca. В ходе одного из первых клинических исследований I фазы монотерапия ZD1839 в режиме эскалации дозы от 50 до 700 мг/сутки при минимальной токсичности продемонстрировала убедительную противоопухолевую эффективность в основном у больных немелкоклеточным раком легкого, ранее леченых с помощью стандартных химиотерапевтических подходов (14). Частичные ремиссии (2-9+ мес.) отмечены у 4 (25%) из 16 пациентов и еще в 2 (12%) случаях наблюдались стабилизации (5-5+ мес.). Дозолимитирующим видом токсичности являлась диарея 3 ст., зафиксированная в 3% случаев при использовании максимальной дозы 700 мг/сутки.

Эти результаты подтверждаются данными Baselga et al. (15), которые сообщили об эффективности и хорошей переносимости Ирессы при лечении 127 больных различными видами опухолей. Максимальная переносимая доза не была достигнута. Из токсических проявлений 1-2 ст. ведущее место занимали кожные реакции (58%), диарея (44%), тошнота (25%) и рвота (22%). Всего 4 пациента были досрочно исключены из исследования в связи развившейся токсичностью 3-4 ст.: у 1 больного отмечалась кожная сыпь и у 3 - диарея, которая носила обратимый характер.

Несмотря на то, что объективного эффекта удалось добиться только у 2 пациентов (немелкоклеточный рак легкого и рак предстательной железы), частота минимальных эффектов (3 больных) и стабилизаций заболевания продолжительностью более 3 мес. (29 больных) приближалась к 41%. Минимальная доза препарата, при которой регистрировались ремиссии, составляла 150 мг/сутки. На данном этапе, ориентируясь на результаты 6 клинических исследований I фазы, в которые в общей сложности включены более 300 больных, можно сделать вывод о том, что биологически эффективная доза препарата значительно ниже максимальной переносимой дозы и колеблется от 250 мг до 500 мг.

Успешное завершение I/II фазы клинических исследований позволило инициировать рандомизированные плацебо контролируемые многоцентровые исследования в рамках III фазы по изучению роли ZD1839 в наиболее активных химиотерапевтических комбинациях (гемцитабин/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин) у больных немелкоклеточным раком легкого. В предстоящем сравнительном анализе выживаемость больных будет являться основным показателем, определяющим эффективность того или иного лекарственного подхода.

Рассматриваются также возможности комбинированного применения герцептина и ирессы у больных раком молочной железы при одновременной экспрессии опухолью EGFR и Her2/neu, которая может встречаться в 10-36% случаев (5). Для этого подхода имеются свои предпосылки. Во-первых, доклинические исследования показывают, что трастузумаб не снимает EGF индуцированную активность рецептора эпидермального фактора роста (16), во-вторых, сочетание двух препаратов сопровождается более выраженным угнетением пролиферативной активности опухолевых клеток in vitro (17).

OSI-774 - другой низкомолекулярный ингибитор EGFR с потенциально широкими возможностями использования в клинической практике. Препарат доказал свою активность у больных плоскоклеточным раком головы/шеи и немелкоклеточным раком легкого в ходе II фазы клинических исследований. Предклинические испытания показали, что применение OSI-774 в ежедневной дозе 150 мг/сутки обеспечивает достаточную для реализации противоопухолевого эффекта концентрацию препарата в сыворотке крови.

В другой работе неплохих результатов удалось добиться у больных с IIIB-IV стадиями немелкоклеточного рака легкого с прогрессированием и/или рецидивом болезни после проведенной химиотерапии с включением платиновых производных (19). В группе из 56 пациентов, получавших монотерапию OSI-774, у 6 (11%) больных зафиксирована частичная ремиссия и у 19 (34%) - стабилизация заболевания. Причем эффекты наблюдались вне зависимости от степени экспрессии EGFR опухолью и регистрировались также при низких значениях этого показателя.

Суммируя все вышеизложенное, можно констатировать, что постепенно с развитием фундаментальной науки открываются новые перспективы лекарственного лечения злокачественных новообразований. Регулирование активности EGFR - это только один из многих принципиально новых механизмов противоопухолевого контроля, которые успешно пробивают себе дорогу в клиническую практику.

Кожная токсичность блокаторов EGFR (по данным клинических исследований цетуксимаба)

В статье рассматриваются возможности и нежелательные побочные явления терапии блокаторами EGFR при различных видах рака, а также методы симптоматической терапии, позволяющие улучшить переносимость противоопухолевого лечения.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: кожная токсичность, симптоматическая терапия, химиотерапия, онкология, таргетная терапия, злокачественная опухоль, лечение рака

В конце 1990-х гг. в химиотерапии злокачественных опухолей произошел качественный переворот, связанный с созданием таргетных препаратов. В настоящее время подавляющее большинство новых лекарственных агентов, появляющихся в арсенале врачей-химиотерапевтов, относится к этой группе противоопухолевых средств. Принцип действия таргетных препаратов заключается в блокировании ключевой мишени того или иного пути передачи сигнала в опухолевой клетке.

Предполагалось, что такой молекулярно-нацеленный механизм действия уменьшит тяжесть сопутствующих токсических проявлений, однако сделать терапию более безопасной и комфортной не удалось. Оказалось, что все блокируемые новыми лекарствами мишени выполняют определенную физиологическую роль в нормальных клетках и их блокада приводит к появлению ранее неизвестных побочных эффектов. Эти нежелательные явления могут представлять собой серьезную клиническую проблему, что вызывает необходимость снижения дозы препарата или даже отмены терапии.

Наиболее часто встречается кожная сыпь, которая больше выражена при применении МКА по сравнению с ингибиторами тирозинкиназы. Кожные токсические реакции очень редко являются жизнеугрожающими состояниями, однако они могут представлять собой серьезную проблему для пациента и вызывать тяжелые эмоциональные расстройства. Знание таких особенностей позволяет своевременно начать симптоматическую терапию и значительно снизить степень выраженности нежелательных явлений.

Цетуксимаб в терапии злокачественных опухолей

Цетуксимаб (Эрбитукс, компания «Мерк Сероно», Германия) является наиболее широко изученным препаратом из группы блокаторов EGFR. Он эффективен при колоректальном раке, опухолях головы и шеи. Проводятся исследования эффективности цетуксимаба при немелкоклеточном раке легкого, раке пищевода, желудка, поджелудочной железы, шейки матки, трижды негативном раке молочной железы и др. Препарат представляет собой химерные МКА IgG1, которые специфично связываются с экстрацеллюлярным доменом рецептора эпидермального фактора роста (EGFR или HER1/ErbB1). Цетуксимаб обладает примерно в 10 раз большей аффинностью, чем естественные лиганды EGFR (EGF и TGF-α).

Препарат конкурентно ингибирует рецептор и предотвращает индуцированное лигандами фосфорилирование в тирозинкиназном домене рецептора, блокируя последующую активацию сигнального каскада, что приводит к подавлению пролиферации, инвазии и метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности к химио- и лучевой терапии [1]. Кроме того, комплекс «антитело - рецептор» подвергается эндоцитозу и внутриклеточной деградации, в результате чего плотность EGFR на поверхности клеток снижается. Еще одним важным механизмом действия цетуксимаба является индукция противоопухолевого эффекта посредством антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности [2]. Помимо реализации иммунных механизмов, значимым аспектом применения цетуксимаба является тот факт, что сигнальный каскад EGFR тесно связан с VEGF и процессами ангиогенеза посредством фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), протеин-серин/треонин-киназы Akt и молекулярной мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Таким образом, один из важнейших противоопухолевых эффектов цетуксимаба заключается в подавлении избыточной продукции VEGF опухолевыми клетками, а значит, и неоангиогенеза [3].

Лечение колоректального рака

Цетуксимаб изучен в первой, второй и третьей линиях терапии метастатического колоректального рака (мКРР) в большом количестве рандомизированных исследований II-III фазы и является признанным вариантом выбора у больных без мутации KRAS. Необходимо отметить, что в первые клинические исследования антител к EGFR при колоректальном раке пациенты включались после иммуногистохимического анализа опухоли. Позднее было доказано, что эффективность цетуксимаба (и панитумумаба) не зависит от экспрессии EGFR, и в настоящее время для назначения препаратов ИГХ-исследование не требуется.

Мутации гена KRAS в 12-13 кодонах определяются примерно в 40% случаев метастатического рака толстой кишки [4]. При наличии такой мутации KRAS-протеин (р21ras) активен независимо от EGFR [5] и блокада EGFR с помощью МКА (панитумумаб или цетуксимаб) не приводит к блокаде нижележащих сигнальных путей. Клинические исследования подтвердили значение мутации гена KRAS как предиктора резистентности к цетуксимабу и панитумумабу. Данные препараты должны использоваться только у больных без мутации KRAS в опухоли (так называемый «дикий» тип по результатам молекулярно-генетического анализа).

В первой линии терапии мКРР цетуксимаб изучен в комбинации с иринотекансодержащим режимом в исследовании CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer). Исходно (при включении больных, n = 1198) оценка статуса KRAS не проводилась, позднее статус KRAS был оценен у 89% пациентов, мутации обнаружены в 37% случаев. Показано, что в подгруппе с «диким» типом KRAS (n = 666) добавление цетуксимаба к химиотерапии по схеме FOLFIRI приводило к достоверному улучшению всех основных оцениваемых результатов лечения 7:

увеличение общей выживаемости (ОВ) на 3,5 мес. (медиана ОВ в группе цетуксимаба составила 23,5 мес., в группе терапии только FOLFIRI - 20,0 мес., коэффициент риска смерти HR = 0,796; p = 0,0093);
снижение риска прогрессирования болезни на 30,4% (медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 9,9 мес. против 8,4 мес., HR = 0,696; p = 0,0012);
увеличение объективного ответа опухоли с 39,7% до 57,3% (отношение шансов ОR = 2,069; р

1. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor // Clin. Cancer Res. 2001. Vol. 7. № 10. P. 2958-2970.

2. Harari P.M., Huang S.M. Searching for reliable epidermal growth factor receptor response predictors: commentary re M.K. Nyati et al., Radiosensitization by pan-ErbB inhibitor CI-1033 in vitro and in vivo. Clin. Cancer Res. 10: 691-700, 2004 // Clin. Cancer Res. 2004. Vol. 10. № 2. P. 428-432.

3. Moosmann N., Heinemann V. Cetuximab in the treatment of metastatic colorectal cancer // Expert Opin. Biol. Ther. 2007. Vol. 7. № 2. P. 243-256.

4. Jen J., Powell S.M., Papadopoulos N. et al. Molecular determinants of dysplasia in colorectal lesions // Cancer Res. 1994. Vol. 54. № 21. P. 5523-5526.

5. Van Engeland M., Roemen G.M., Brink M. et al. K-ras mutations and RASSF1A promoter methylation in colorectal cancer // Oncogene. 2002. Vol. 21. № 23. P. 3792-3795.

6. Van Cutsem E., Lang I., D‘haens G. et al. KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with FOLFIRI with or without cetuximab: the CRYSTAL experience // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2008. Vol. 5S. Abstract 2.

7. Van Cutsem E., Köhne C.H., Hitre E. et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. № 14. P. 1408-1417.

8. Van Cutsem E., Köhne C.-H., Lang I. et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status // J. Clin. Oncol. 2011. Vol. 29. № 15. P. 2011-2019.

9. Folprecht G., Gruenberger T., Hartmann J.T. et al. Randomized multicenter study of cetuximab plus FOLFOX or cetuximab plus FOLFIRI in neoadjuvant treatment of non-resectable colorectal liver metastases (CELIM study) // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2009. Abstract 296.

10. Bokemeyer C., Bondarenko I., Makhson A. et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2009. Vol. 27. № 5. P. 663-671.

11. Karapetis C.S., Khambata-Ford S., Jonker D.J. et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 17. P. 1757-1765.

12. Tejpar S., Bokemeyer C., Celik I. et al. Influence of KRAS G13D mutations on outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line chemotherapy with or without cetuximab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2011. Vol 29. № 15. Suppl. Absract 3511.

13. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. № 6. P. 567-578.

14. Bonner J.A., Harari P.M., Giralt J. et al. Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival // Lancet Oncol. 2010. Vol. 11. № 1. P. 21-28.

15. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 11. P. 1116-11127.

16. Vermorken J.B., Trigo J, Hitt R. et al. Open-label, uncontrolled, multicenter phase II study to evaluate the efficacy and toxicity of cetuximab as a single agent in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck who failed to respond to platinum-based therapy // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 16. P. 2171-2177.

17. Baselga J., Trigo J.M., Bourhis J. et al. Phase II multicenter study of the antiepidermal growth factor receptor monoclonal antibody cetuximab in combination with platinum-based chemotherapy in patients with platinum-refractory metastatic and/or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5568-5577.

18. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5578-5587.

19. Pérez-Soler R., Delord J.P., Halpern A. et al. HER1/EGFR inhibitor-associated rash: future directions for management and investigation outcomes from the HER1/EGFR inhibitor rash management forum // Oncologist. 2005. Vol. 10. № 5. P. 345-356.

20. Elez E., Macarulla T., Tabernero J. Handling side-effects of targeted therapies: safety of targeted therapies in solid tumours // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. Suppl. 7. P. vii146-152.

21. Potthoff K., Hofheinz R., Hassel J.C. et al. Interdisciplinary management of EGFR-inhibitor-induced skin reactions: a German expert opinion // Ann. Oncol. 2011. Vol. 22. № 3. P. 524-535.

22. Peréz-Soler R., Saltz L. Cutaneous adverse effects with HER1/EGFR-targeted agents: is there a silver lining? // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 22. P. 5235-5246.

23. Lacouture M.E. Mechanisms of cutaneous toxicities to EGFR inhibitors // Nat. Rev. Cancer. 2006. Vol. 6. № 10. P. 803-812.

24. Gullick W.J., Hughes C.M., Mellon K. et al. Immunohistochemical detection of the epidermal growth factor receptor in paraffin-embedded human tissues // J. Pathol. 1991. Vol. 164. № 4. P. 285-289.

25. Nicholson R.I., Gee J.M., Harper M.E. EGFR and cancer prognosis // Eur. J. Cancer. 2001. Vol. 37. Suppl 4. P. S9-15.

26. Melosky B., Burkes R., Rayson D. et al. Management of skin rash during EGFR-targeted monoclonal antibody treatment for gastrointestinal malignancies: Canadian recommendations // Curr. Oncol. 2009. Vol. 16. № 1. P. 16-26.

27. Lacouture M.E., Lai S.E.. The PRIDE (Papulopustules and/or paronychia, Regulatory abnormalities of hair growth, Itching, and Dryness due to Epidermal growth factor receptor inhibitors) syndrome // Br. J. Dermatol. 2006. Vol. 155. № 4. P. 852-854.

28. Segaert S., Van Cutsem E. Clinical signs, pathophysiology and management of skin toxicity during therapy with epidermal growth factor receptor inhibitors // Ann. Oncol. 2005. Vol. 16. № 9. P. 1425-1433.

29. Gustafson N.F., Saltz L., Cunningham D. et al. Safety profile of cetuximab in patients with metastatic colorectal cancer // ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium. 2004. Abstract 237.

30. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359. № 11. P. 1116-1127.

31. Cunningham D., Humblet Y., Siena S. et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2004. Vol. 351. № 4. P. 337-345.

32. Eaby B., Culkin A., Lacouture M.E. et al. An interdisciplinary consensus on managing skin reactions associated with human epidermal growth factor receptor inhibitors // Clin. J. Oncol. Nurs. 2008. Vol. 12. № 2. P. 283-290.

33. Lacouture M.E., Maitland M.L., Segaert S. et al. A proposed EGFR inhibitor dermatologic adverse event-specific grading scale from the MASCC skin toxicity study group // Support Care Cancer. 2010. Vol. 18. № 4. P. 509-522.

34. Pilon M., Mailhot M., Comtois A. et al. Evaluation of a protocol algorithm for the treatment of epidermal growth factor receptor inhibitors-induced dermatological side effects (EPIDERM Study)// J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 20755.

35. Ocvirk J., Rebersek M. Managing cutaneous side effects with K1 vitamine creme reduces cutaneous toxicities induced by cetuximab // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Suppl. Abstract 20750.

36. Eiling E., Brandt M., Schwarz T. et al. Pimecrolimus: a novel treatment for cetuximab-induced papulopustular eruption // Arch. Dermatol. 2008. Vol. 144. № 9. P. 1236-1238.

37. Scope A., Lieb J.A., Dusza S.W. et al. A prospective randomized trial of topical pimecrolimus for cetuximab-associated acnelike eruption // J. Am. Acad. Dermatol. 2009. Vol. 61. № 4. P. 614-620.

38. Lacouture M.E., Mitchell E.P., Piperdi B. et al. Skin toxicity evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase II, open-label, randomized trial evaluating the impact of a pre-Emptive Skin treatment regimen on skin toxicities and quality of life in patients with metastatic colorectal cancer // J. Clin. Oncol. 2010. Vol. 28. № 8. P. 1351-1357.

39. Bosch J., Abella L., Viudez A. et al. Clinical impact on time to progression (TTP) of acneiform skin lesions in cetuximab-based regimens in colorectal cancer // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 15096.

40. O’Callaghan C.J., Tu D., Karapetis C.S. et al. The relationship between the development of rash and clinical and quality of life outcomes in colorectal cancer patients treated with cetuximab in NCIC CTG CO.17. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2008. Vol. 26. № 15S. Abstract 4130.

41. Tejpar S., Peeters M., Humblet Y. et al. Phase I/II study of cetuximab dose-escalation study in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) with no or slight skin reactions on cetuximab standard dose treatment (EVEREST); pharmacokinetic (PK), pharmacodynamic (PD) and efficacy data // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2007. Vol. 25. № 18S. Abstract 4037.

42. Saltz L., Rubin M., Hochster H., et al. Cetuximab (IMC-C225) plus irinotecan (CPT-11) is active in CPT-11-refractory colorectal cancer (CRC) that expresses epidermal growth factor receptor (EGFR) // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2001. Vol. 20. № 3a. Abstract 7 and data on file Merck KGaA.

43. Saltz L.B., Meropol N.J., Loehrer P.J. Sr. et al. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 7. P. 1201-1208.

44. Van Cutsem E., Mayer R.J., Gold P. et al. Correlation of acne rash and tumor response with cetuximab monotherapy in patients with colorectal cancer refractory to both irinotecan and oxaliplatin // EORTC-NCI-AACR Symposium. 2004. Abstract 279.

45. Xiong H.Q., Rosenberg A., LoBuglio A. et al. Cetuximab, a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor, in combination with gemcitabine for advanced pancreatic cancer: a multicenter phase II trial // J. Clin. Oncol. 2004. Vol. 22. № 13. P. 2610-2616.

46. Herbst R.S., Arquette M., Shin D.M. et al. Phase II multicenter study of the epidermal growth factor receptor antibody cetuximab and cisplatin for recurrent and refractory squamous cell carcinoma of the head and neck // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. № 24. P. 5578-5587.

47. Saltz L., Kies M., Abbruzzese J.L., Azarnia N., Needle M. The presence and intensity of the cetuximab-induced acne-like rash predicts increased survival in studies across multiple malignancies // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2003. Vol. 22. Abstract 817.

48. Scope A., Agero A.L., Dusza S.W. et al. Randomized double-blind trial of prophylactic oral minocycline and topical tazarotene for cetuximab-associated acne-like eruption // J. Clin. Oncol. 2007. Vol. 25. № 34. P. 5390-5396.

49. Robert C., Soria J.C., Spatz A. et al. Cutaneous side-effects of kinase inhibitors and blocking antibodies // Lancet Oncol. 2005. Vol. 6. № 7. P. 491-500.

50. Katzer K., Tietze J., Klein E. et al. Topical therapy with nadifloxacin cream and prednicarbate cream improves acneiform eruptions caused by the EGFR-inhibitor cetuximab - A report of 29 patients // Eur. J. Dermatol. 2010. Vol. 20. № 1. P. 82-84.

51. De Noronha e Menezes N.M., Lima R. et al. Description and management of cutaneous side effects during erlotinib and cetuximab treatment in lung and colorectal cancer patients: a prospective and descriptive study of 19 patients // Eur. J. Dermatol. 2009. Vol. 19. № 3. P. 248-251.

52. Su X., Lacouture M.E., Jia Y. et al. Risk of high-grade skin rash in cancer patients treated with cetuximab - an antibody against epidermal growth factor receptor: systemic review and meta-analysis // Oncology. 2009. Vol. 77. № 2. P. 124-133.

Ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста. Цетуксимаб и трастузумаб

мкАТ — моноклональные антитела

ЦНС — центральная нервная система

IDHwt — изоцитратдегидрогеназа нативная (wild type) «дикий тип»

EGFR — рецептор эпидермального фактора роста

EGFRamp — амплификация гена рецептора эпидермального фактора роста

EGFRvIII — укороченный мутантный вариант III EGFR

7+/10− — комбинация вставки в хромосому 7 и делеции в хромосоме 10

Глиобластома (ГБ) или астроцитома IV степени злокачественности по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 г. является наиболее распространенной первичной злокачественной опухолью головного мозга [1] с медианой выживаемости примерно 15—18 мес. В стандарты комплексного лечения включаются удаление (или, по крайней мере, гистологическая верификация опухоли путем стереотаксической биопсии), лучевая и химиотерапия. Рецидивы и резистентность к противоопухолевому лечению связывают с наличием в опухоли небольшой популяции опухолевых стволовых клеток [1, 2].

В 2016 г. ВОЗ опубликовала новую классификацию опухолей центральной нервной системы (ЦНС), которая концептуально и практически отличается от предыдущей версии 2007 г. Впервые для определения многих типов опухолей в классификации ВОЗ гистологическая характеристика дополнена молекулярной характеристикой, сформулирована новая концепция диагностики опухолей ЦНС. Важным, прогностически значимым молекулярно-генетическим параметром для диффузной и анапластической астроцитомы определена мутация изоцитратдегидрогеназы (IDHwt или IDHmut) [3, 4].

В то же время для ГБ с фенотипом IDHwt оценивается роль дополнительных изменений: это амплификация гена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) — (EGFRamp), комбинация вставки в хромосому 7 и делеции в хромосоме 10 (7+/10-), а также мутации в промоторе TERT (pTERTmut, промотор теломеразной обратной транскриптазы, telomerase reverse transcriptase). Отсутствие пролиферации эндотелия и/или некрозов EGFRamp и сигнатура 7/10- являются очень важными дополнительными маркерами для диагностики ГБ среди диффузных астроцитарных опухолей с фенотипом IDHwt [5].

EGFR и его укороченный мутантный вариант III (EGFRvIII) с конститутивной активностью являются признанными bona fide драйверами глиомагенеза, а также одним из частых механизмов развития иных злокачественных опухолей. EGFR (ErbB-1) — это трансмембранный тирозинкиназный рецептор. Его внеклеточная рецепторная часть состоит из 4 доменов (I—IV). Белковые факторы роста связываются с доменами I и III, рецептор димеризуется и активируется. В 50—60% высокозлокачественных глиом рецептор существует в различных мутантных формах: с точечными мутациями, с перегруппировками, включая продукты альтернативного сплайсинга, его ген часто бывает амплифицирован [6]. Именно поэтому функциональная коррекция работы EGFR (например, блокирование его избыточной активности) рассматривается как одна из важных задач при молекулярной терапии глиом.

Делеционный мутант EGFR, который обозначен как EGFRvIII — это наиболее частая мутантная форма рецептора, которая встречается у 30% пациентов с ГБ. У EGFRvIII делетировано 267 аминокислот во внеклеточном рецепторном домене, EGFRvIII встречается не только в клетках злокачественных глиом человека, но и в клетках рака легкого, груди и простаты. Делеция удаляет домен I, и появляется свободный остаток цистеина. При димеризации EGFRvIII образуется дисульфидная ковалентная связь, что фиксирует активное состояние рецептора даже в отсутствие активирующего фактора роста [7].

Однако при всех обнаруженных особенностях изменений EGFR в опухолевых клетках попытки использовать ингибиторы внутриклеточной тирозинкиназы для лечения глиомы окончились безрезультатно даже при наличии высокой концентрации ингибитора в опухоли [8—11].

Остановимся на анализе основных клинических исследований в этой области.

Для блокирования EGFR разработаны пептидные вакцины на эпитопы рецептора. Например, для вакцины риндопепимут (Rindopepimut, CDX-110) [12] использован эпитоп из 13 аминокислот EGFRvIII, конъюгированный с неспецифическим гемоцианиновым иммуномодулятором (keyhole limpet hemocyanin, KLH). В 2016 г. клинические испытания вакцины остановлены в связи с отсутствием эффекта по показателям общей выживаемости.

В других разработках для блокирования рецептора использовали антитела. Несколько моноклональных антител (мкАТ) к EGFR одобрены для клинического применения при некоторых видах злокачественных опухолей [13]. Опасения возможных ограничений, связанных с гематоэнцефалическим барьером, сократили палитру испытуемых мкАТ до двух: цетуксимаба и нимотузумаба. Клинические испытания цетуксимаба на пациентах с EGFRamp, но без EGFRvIII дали положительные результаты по параметрам «без прогрессии» и «общей выживаемости» [14]. Цетуксимаб и нимотузумаб не могли нейтрализовать обе формы рецептора, что привело к негативным результатам испытаний на фазе II цетуксимаба [15, 16] и на фазе III нимотузумаба [17].

Кроме того, исследования показали, что гематоэнцефалический барьер не является основным препятствием для применения мкАТ. Отсутствие блокирующего эффекта скорее всего вызвано тем, что молекулярный и клеточный механизмы взаимодействия мкАТ с различными формами EGFR недостаточно детально изучены.

Подобная ситуация не уникальна для случая мкАТ к EGFR. Другие терапевтические мкАТ, например, трастузумаб (Trastuzumab) к рецептору ErbB2 для рака груди также использован в клинических испытаниях без полного понимания молекулярных механизмов действия [18]. Еще один пример: рилотумумаб (Rilotumumab) — мкАТ для блокирования связывания фактора роста гепатоцитов (HGF) с рецептором c-Met снят с III фазы клинических испытаний. При детальном исследовании молекулярных механизмов оказалось, что эти мкАТ не полностью блокируют взаимодействие фактора роста с рецептором на поверхности клетки, в результате чего наблюдается остаточная частичная активация рецептора и прогрессия опухоли [19].

Таким образом, для прогнозирования эффективности действия мкАТ в трансляционной медицине необходимо детальное знание молекулярных событий, таких как взаимодействие мкАТ с рецептором, его димеризация, интернализация комплекса, блокирование путей передачи сигнала и прочее. Поскольку подобные исследования чрезвычайно затратны, появилась идея изменить саму стратегию применения мкАТ и использовать их не как блокаторы, а как средство доставки. Поскольку комплекс мкАТ-рецептор интернализуется в клетку, можно конъюгировать с мкАТ цитотоксическое вещество (antibody-drug conjugate, ADC). В этом случае все клетки, с рецепторами которых свяжется конъюгат, будут мортализованы.

В настоящее время проводятся интенсивные испытания конъюгата мкАТ с цитотоксином — это депатуксизумаб мафодотин (Depatuxizumab Mafotodin, депатукс-м, Depatux-m, ABT-414) [20, 21]. Конъюгат состоит из мкАТ ABT-806, его мишенью являются гипер-экспрессирующийся EGFR (overexpressed, EGFRoe), а также делеционный мутант EGFRvIII [22]. К мкАТ ковалентно присоединен эффективный цитотоксин монометилауристатин F (MMAF), нарушающий функцию микротрубочек. При связывании с клеткой ABT-414 интернализуется, после расщепления протеазами высвобождаемый MMAF нарушает функционирование микротрубочек, что приводит к гибели клеток.

Предклинические и клинические испытания показали, что узнающая часть конъюгата АВТ-806 связывается только с EGFR-экспрессирующими опухолями, особенно в случае глиом человека [21, 23]. Для интактного EGFR («дикого типа», EGFRwt), который функционирует в клетках кожи и эпителиальной ткани других органов и систем, такого связывания не наблюдается или почти не наблюдается [24—26], что сводит токсичность АВТ-414 к минимуму.

Некоторые результаты большого многоцентрового открытого трехнаправленного клинического испытания фазы I с использованием препарата депатукс-м в различных комбинациях для пациентов с ГБ уже опубликованы [27]. Испытания проведены в группе А в когортах по эскалации дозы и экспансии (депатукс-м плюс радиотерапия (РТ) плюс темозоломид (ТЗМ) для пациентов с вновь выявленными ГБ [27, 28]; для группы В — в когортах по эскалации дозы (депатукс-м плюс ТЗМ после РТ) для пациентов как с вновь выявленными ГБ, так и с повторными ГБ; а также для группы С — монотерапия депатукс-м для пациентов с повторными ГБ [27].

В клинических испытаниях участвовало 38 пациентов, для которых определен статус EGFR. У 20 (53%) пациентов найдена EGFRamp, 10 (50%) из этих 20 пациентов имели EGFRvIII. Среди 24 пациентов с рецидивом ГБМ у 16 (67%) найдена EGFRamp, 7 (44%) из этих 16 пациентов имели EGFRvIII. При терапии опухоль на 100% уменьшилась у 2 пациентов (по 1 из групп В и С), а у 3 пациентов (все из группы В) она уменьшилась больше, чем на 50%. По критериям RANO (Response Assessment in Neuro-Oncology) [29] цифры несколько отличаются, поскольку в этих критериях принимаются во внимание дополнительные рентгенологические и клинические показатели. Следует отметить, что из 5 пациентов с положительной динамикой уменьшения опухоли 4 пациента имели статус EGFRamp, что можно считать положительным индикатором успеха, учитывая ограниченность выборки. Однако приведенные в публикации данные не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности применения такого подхода. В связи с этим возникает вопрос о критериях оценки эффективности применения таргетной иммунотерапии мкАТ. Краткие комментарии по этому вопросу будут даны в конце обзора.

Следует отметить, что предклинические исследования АВТ-806 проводились в основном на модельных клетках, трансгенных по EGFRvIII, например, линии U87-EGFRvIII. Не использовались модели, наиболее приближенные к клиническим, например, глиомасферы из клеток пациентов и интракраниальные ортографты.

В апреле 2019 г. опубликована работа австралийского консорциума с данными анализа механизма действия клинических мкАТ к EGFR для глиомасфер из опухолей пациентов с фенотипом EGFRvIII [30]. В этой работе сделано заключение, что 4 основных антитела — цетуксимаб (Cetuximab), нецитумумаб (Necitumumab), нимотузумаб (Nimotuzumab) и матузумаб (Matuzumab) — с эпитопом в домене III не блокируют активность EGFRvIII. Что касается химерного мкАТ ch806 (основа конъюгата депатуксизумаб мафодотин, Depatuxizumab Mafotodin), то оно нейтрализовало активность EGFRvIII, но не интактного EGFR (EGFRwt). Панитумумаб (Panitumumab) оказалось единственным мкАТ, которое нейтрализовало как EGFRvIII, так и EGFRwt. При этом снижалась передача сигнала EGFR через фосфорилирование рибосомного белка S6 (p-S6), а противоопухолевая активность как in vitro, так in vivo была максимальной.

Существенным результатом исследования стало обнаружение полиморфизма поведения клеток различных пациентов по отношению к мкАТ. Это может быть следствием того, что, например, молекулярный статус EGFRvIII для клеток разных пациентов отличается и это, в свою очередь, требует проведения индивидуальных испытаний клеток опухоли пациента на чувствительность к данному препарату мкАТ. Подобное утверждение относится к персонализированной медицине и показывает важность культивирования клеток опухоли от каждого пациента, который попадает в зону интереса подобной терапии.

Еще одно существенное наблюдение: механизм действия мкАТ на глиомасферы из клеток пациентов отличается от охарактеризованного ранее механизма действия с использованием трансгенных линейных клеток глиомы человека, например, U87-EGFRvIII. Панитумумаб вызывает рециклирование рецептора в клетках пациентов: мкАТ связывается с рецептором, комплекс интернализуется и накапливается в перинуклеарном пространстве, после диссоциации комплекса рецептор возвращается на поверхность клетки. Это означает, что механизм «интернализация и деградация», который найден ранее при изучении модельных трансгенных клеток, оказался иным для реальных клеток опухоли пациентов. Благодаря уникальной авидности, панитумумаб очень прочно связывается с EGFRvIII и блокирует его активность; а мкАТ ch806 заметно снижает количество активного димера EGFRvIII. В ходе исследований впервые обнаружены два ранее неизвестных механизма устойчивости глиом, стратифицированных по маркеру EGFRvIII, к действию панитумумаба и ch806. Так, например, устойчивость некоторых клинических образцов вызвана мутацией G13D у белка Ras в системе передачи сигнала. Найденные особенности еще раз подчеркивают, насколько важен выбор адекватной клеточной модели для изучения действия антител in vitro и in vivo.

Становится понятным, что для правильной оценки эффективности применения мкАТ для таргетной терапии ГБ требуется решение принципиальных проблем, что существенно повлияет на компромисс между качеством клинических испытаний и правильной интерпретацией их результатов.

Заключение

На данном этапе исследований пока не очень понятен механизм действия терапевтических моноклональных антител к рецептору эпидермального фактора роста для клеток глиобластомы человека. Требуется дополнительное изучение этого вопроса с использованием современных подходов. Полученные на данный момент результаты говорят о том, что чувствительность опухолевых клеток глиобластомы человека к действию моноклональных антител, специфичных к рецептору эпидермального фактора роста, может быть индивидуальна для пациентов. И эта чувствительность может зависеть не только от структуры рецептора эпидермального фактора роста, но и от его функционального статуса.

Особое внимание следует обратить на то, что все исследования глиобластом указывают на их персонализированные особенности, поэтому требуется и персонализированный подход к их терапии. Становится актуальным изучение всех вариантов терапии не на линейных клетках, а на клетках глиобластом от конкретных пациентов. Сегодня масштабы предклинических испытаний препаратов, в том числе и моноклональных антител, на клетках клинических образцов глиобластомы недостаточны, что приводит к преждевременной терминации клинических испытаний.

Следует также учитывать, что для правильной оценки эффективности того или иного препарата, пригодного для терапии глиобластомы человека, необходимо правильно подбирать пациентов на основании данных предварительного анализа на наличие в опухоли фактора специфичности, к которому сделано лекарственное средство. Например, некоторые клинические исследования оценки эффективности моноклональных антител проводятся без отбора целевых пациентов, для которых целесообразно блокировать активность рецептора эпидермального фактора роста, что подчас не позволяет сделать правильный вывод из исследований. Результаты клинических испытаний рассчитываются по общим стандартным критериям для химио- и радиотерапии опухолей без учета молекулярной и клеточной специфики таргетной терапии. Отсутствие молекулярных критериев оценки эффективности тормозит развитие тераностики глиобластом.

частие авторов

Концепция и дизайн исследования — А.К.

Сбор и обработка материала — Е.З., Г.П., И.П.

Анализ данных — Е.З., Г.П., И.П.

Написание текста — А.К.

Работа выполнена при поддержке государства в лице Министерства образования и науки Российской Федерации, уникальный идентификатор проекта RFMEFI57617X0095.

Читайте также: