Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот. Анзамицины ( рифамицины, рифампицин ). Свойства и спектр действия рифампицина.

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 14.12.2024

Рифампицин натрия — 154,1 мг (что соответствует 150 мг рифампицина).

Вспомогательные вещества

Натрия аскорбат — 17,1 мг, натрия сульфит — 3 мг, натрия гидроксид до pH 8,0-9,2.

Описание лекарственной формы

Пористая масса или смесь пористой массы и порошка кирпичного или коричнево-красного цвета, допускается мраморность окраски.

Фармакокинетика

При внутривенном капельном введении максимальная концентрация рифампицина наблюдается к концу инфузии. При внутривенном введении терапевтическая концентрация рифампицина сохраняется в течение 8-12 ч, в отношении высокочувствительных возбудителей — в течение 24 ч. Связь с белками плазмы — 84-91%. Быстро распределяется по органам и тканям (наибольшие концентрации создаются в печени и почках), проникает в костную ткань, концентрация в слюне — 20% от плазменной. Кажущийся объем распределения — 1,6 л/кг у взрослых и 1,1 л/кг — у детей.

Через гематоэнцефалический барьер проникает только в случае воспаления мозговых оболочек. Проникает через плаценту (концентрация в плазме плода составляет 33% от таковой в плазме матери) и выделяется с грудным молоком (вскармливаемые грудным молоком дети получают не более 1% от терапевтической дозы препарата).

Метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного метаболита — 25‑ O ‑деацетилрифампицина. Является аутоиндуктором — ускоряет свой метаболизм в печени, в результате чего системный клиренс — 6 л/ч после приема первой дозы, возрастает до 9 л/ч после повторного приема.

Выводится из организма преимущественно с желчью — 80% в виде метаболита; почками — 20%. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном экссудате, мокроте, содержимом каверн.

У пациентов с нарушениями выделительной функции почек период полувыведения ( T 1/2 ) увеличивается только если доза превышает 600 мг. Выводится при перитонеальном диализе и при гемодиализе. У пациентов с нарушениями функции печени отмечается увеличение концентрации рифампицина в плазме и удлинение T 1/2 .

Фармакодинамика

Полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, противотуберкулезное лекарственное средство I ряда. В низких концентрациях оказывает бактерицидное действие на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы. Характеризуется высокой активностью в отношении Staphylococcus spp. (в том числе пенициллиназообразующих и многих штаммов метициллинустойчивых), Streptococcus spp., Clostridium spp., Bacillus anthracis; грамотрицательных кокков: Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae. На грамположительные бактерии действует в высоких концентрациях. Активен в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу микроорганизмов. При монотерапии препаратом относительно быстро отмечается селекция резистентных к рифампицину бактерий. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением остальных рифамицинов) не развивается.

Показания

Туберкулез (все формы)

В составе комбинированной терапии.

В комбинации с другими противомикробными препаратами, активными в отношении Mycobacterium leprae.

Инфекционные заболевания, вызванные чувствительными микроорганизмами

В случаях резистентности к другим антибиотикам и в составе комбинированной противомикробной терапии (после исключения диагноза туберкулеза и лепры).

Бруцеллез

В составе комбинированной терапии с антибиотиками группы тетрациклинов (доксициклином).

Менингококковый менингит

Профилактика у лиц, находящихся в тесном контакте с заболевшими менингококковым менингитом; у бациллоносителей Neisseria meningitidis.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рифампицину и/или другим компонентам препарата, желтуха, недавно перенесенный (менее 1 года) инфекционный гепатит, хроническая почечная недостаточность, легочно-сердечная недостаточность II - III степени, детский возраст до 2 месяцев, беременность (только по «жизненным» показаниям), период грудного вскармливания, одновременный прием с ритонавиром, саквинавиром, атазанавиром, дарунавиром, фосампренавиром, типранавиром, ампренавиром, индинавиром, лопинавиром, нелфинавиром.

С осторожностью

При порфирии, у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, при указаниях на заболевания печени в анамнезе, у истощенных пациентов, при возобновлении лечения рифампицином после перерыва.

Применение при беременности и кормлении грудью

Беременность

Терапия в период беременности (особенно в I триместре) возможна только по «жизненным» показаниям. При назначении в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного. В этом случае назначают витамин K .

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

Период грудного вскармливания

Рифампицин проникает в грудное молоко. Пациентки, получающие рифампицин, должны отменить грудное вскармливание на время лечения.

Способ применения и дозы

Парентерально — внутривенно (в/в) капельно. Скорость введения — 60-80 капель в минуту. Внутривенное введение препарата рекомендуется при остропрогрессирующих и распространенных формах деструктивного туберкулеза легких, тяжелых гнойно-септических процессах, при необходимости быстрого создания высоких концентраций препарата в крови и в очаге инфекции, в случаях, когда прием препарата внутрь затруднен или плохо переносится больными.

При внутривенном введении суточная доза при тяжелых, быстро прогрессирующих формах — 600 мг, вводится в один прием. Длительность внутривенного введения зависит от переносимости препарата и составляет 1 месяц и более (с последующим переходом на пероральный прием). Общая продолжительность приема при туберкулезе определяется эффективностью лечения и может достигать 1 года.

При инфекциях нетуберкулезной этиологии суточная доза рифампицина — 600-900 мг (максимальная — 1200 мг). Суточную дозу делят на 2-3 введения. Продолжительность лечения устанавливается индивидуально, зависит от эффективности и может составлять 7-10 дней.

Внутривенное введение следует прекратить, как только появится возможность для приема внутрь.

Для лечения туберкулеза комбинируют, как минимум, с одним противотуберкулезным средством (изониазид, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин).

Взрослым с массой тела менее 50 кг — 450 мг/сут; 50 кг и более — 600 мг/сут.

Детям старше 2 месяцев — 10-20 мг/кг/сут; максимальная суточная доза — 600 мг.

При туберкулезном менингите, диссеминированном туберкулезе, поражении позвоночника с неврологическими проявлениями, при сочетании туберкулеза с ВИЧ-инфекцией общая продолжительность лечения — 9 месяцев, препарат применяется ежедневно: первые 2 месяца в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином), 7 месяцев — в сочетании с изониазидом.

В случае легочного туберкулеза и обнаружения микобактерий в мокроте, применяют следующие 3 схемы (все продолжительностью 6 месяцев):

- первые 2 месяца — как указано выше; 4 месяца — ежедневно, в сочетании с изониазидом.

- первые 2 месяца — как указано выше; 4 месяца — в сочетании с изониазидом, 2-3 раза в течение каждой недели.

На протяжении всего курса — прием в сочетании с изониазидом, пиразинамидом и этамбутолом (или стрептомицином) 3 раза в течение каждой недели. В тех случаях, когда противотуберкулезные препараты применяют 2-3 раза в неделю (а также в случае обострений заболевания или неэффективности терапии), прием их должен осуществляться под контролем медицинского персонала.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (лепроматозного, пограничного, лепроматозного и пограничного) взрослым — 600 мг 1 раз в месяц в комбинации с другими противомикробными препаратами, активными в отношении Mycobacterium leprae; детям старше 2‑х месяцев — 10 мг/кг раз в месяц в комбинации с другими противомикробными препаратами, активными в отношении Mycobacterium leprae. Минимальная продолжительность лечения — 2 года.

Для лечения мультибациллярных типов лепры (туберкулезного и пограничного туберкулоидного) взрослым — 600 мг 1 раз в месяц, в комбинации с другими противомикробными препаратами, активными в отношении Mycobacterium leprae; детям старше 2‑х месяцев — 10 мг/кг 1 раз в месяц, в комбинации с другими противомикробными препаратами, активными в отношении Mycobacterium leprae. Продолжительность лечения — 6 месяцев.

Для лечения инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными микроорганизмами, назначают в комбинации с другими противомикробными средствами. Суточная доза для взрослых — 600-1200 мг; для детей старше 2 месяцев — 10-20 мг/кг. Кратность приема 2 — раза в сутки.

Для лечения бруцеллеза — 900 мг/сутки однократно в комбинации с доксициклином; средняя продолжительность лечения — 45 дней. Для профилактики менингококкового менингита — 2 раза в сутки каждые 12 ч в течение 2 суток. Разовые дозы для взрослых — 600 мг; для детей старше 2‑х месяцев — 10 мг/кг.

Пациентам с нарушениями выделительной функции почек и сохранной функцией печени коррекция дозы требуется только в том случае, когда она превышает 600 мг/сут.

Приготовление раствора препарата

Для приготовления раствора для внутривенного введения 150 мг препарата растворяют в 2,5 мл воды для инъекций, энергично встряхивают до полного растворения; полученный раствор смешивают с 125 мл 5% раствора глюкозы. Скорость введения 60-80 капель в минуту.

Побочные действия

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопеническая пурпура (при интермиттирующей терапии), тромбопения и лейкопения, эозинофилия, агранулоцитоз, острая гемолитическая анемия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, индукция порфирии.

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек, бронхоспазм, артралгия, лихорадка, волчаночноподобный синдром.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Снижение аппетита, гиперурикемия, обострение подагры.

Нарушение психики

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, атаксия, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, шок.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Дискомфорт в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, эрозивный гастрит, острый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайелла и васкулит).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Миопатия, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

При применении в последние недели беременности может наблюдаться послеродовое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Флебит в месте введения; на фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет, может стойко окрашивать контактные линзы.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Рифампицин влияет на результаты микробиологических методов определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B 12 в сыворотке крови.

При нерегулярном приеме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Взаимодействие

Рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома P450, ускоряя метаболизм лекарственных средств, и соответственно снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных препаратов, сердечных гликозидов (дигоксин и др.), антиаритмических лекарственных препаратов (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид, пропафенон), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантоинов (фенитоин), карбамазепина, буспирона, барбитуратов (фенобарбитал, гексобарбитал и др.), некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин), противовирусных препаратов (в т.ч. нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ): зидовудин, ставудин и др.); (в т.ч. ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ): невирапин, делавирдин и др.), бензодиазепинов (диазепам и др.), теофиллина, хлорамфеникола, нейролептиков (галоперидол и др.), противогрибковых препаратов (итраконазол, тербинафин и др.), циклоспорина, азатиоприна, бета-адреноблокаторов (пропранолол и др.), блокаторов «медленных» кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем), гиполипидемических препаратов (симвастатин и др.), антималярийных препаратов (мефлохин и др.), цитостатиков (тамоксифен и др.), ингибиторов циклооксигеназы‑2 (целекоксиб и др.), лозартана, эналаприла, циметидина, тироксина, половых гормонов.

Следует избегать совместного применения с ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, нельфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир и типранавир, ампренавир, лопинавир). Рифампицин ускоряет метаболизм эстрогенов и гестагенов (уменьшается эффект пероральных контрацептивов).

При одновременном применении рифампицина (600 мг/сутки), ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (1000 мг), возможно развитие тяжелой гепатотоксичности. При совместном применении рифампицин значительно уменьшает плазменные концентрации атазанавира, дарунавира, фосампренавира, саквинавира и типранавира, ампренавира, индинавира, нелфинавира, что может привести к снижению противовирусной активности. Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем при применении одного рифампицина у больных с предшествующим заболеванием печени.

Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в крови.

Передозировка

Тошнота, рвота, боль в животе, увеличение печени, желтуха, периорбитальный отек или отечность лица, «синдром красного человека» (краснооранжевое окрашивание кожи, слизистых оболочек и склер), отек легких, летаргия, спутанность сознания, судороги.

Симптоматическое, форсированный диурез.

Особые указания

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слезная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет. Может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Внутривенную инфузию проводят под контролем артериального давления, при длительном введении возможно развитие флебита.

Для предотвращения развития резистентности микроорганизмов необходимо применять препарат в комбинации с другими противомикробными лекарственными средствами.

В случае развития гриппоподобного синдрома, не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у пациентов, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием. В этих случаях дозу увеличивают медленно: в первый день назначают 75-150 мг, а нужной терапевтической дозы достигают за 3-4 дня. В случае, если отмечены указанные выше серьезные осложнения, рифампицин отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов.

В случае профилактического применения у бациллоносителей менингококка необходим строгий контроль за пациентами для того, чтобы своевременно выявить симптомы заболевания в случае возникновения резистентности к рифампицину.

При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени.

В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина B 12 в сыворотке крови.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 150 мг.

По 150 мг рифампицина в ампулах из прозрачного бесцветного стекла.

По 5 ампул в контурной пластиковой упаковке (поддоне) или в контурной ячейковой упаковке.

1, 2 контурные пластиковые упаковки (поддоны) или контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению и ножом ампульным или скарификатором ампульным в пачке из картона. При использовании ампул с цветной точкой излома и насечкой или цветным кольцом излома, нож ампульный или скарификатор ампульный не вкладывают.

Упаковка для стационаров

20, 25, 50, 100, 200 контурных пластиковых упаковок (поддонов) или контурных ячейковых упаковок вместе с равным количеством инструкций по применению помещают в коробку из картона.

Ингибиторы транскрипции и синтеза нуклеиновых кислот

Среди большого числа антибиотиков, подавляющих транскрипцию, на практике применяют лишь анзамицины (рифамицины) — продукты жизнедеятельности Streptomyces mediterranei. Наиболее известен полусинтетический препарат рифампицин (рис. 9-6). Бактерицидная активность рифампицина опосредована ингибированием ДНК-зависимой РНК-полимеразы, что приводит к торможению синтеза любых видов бактериальной РНК, а также поздних стадий самосборки поксвирусов. Спектр действия: грамположительные и грамотрицательные бактерии, легионеллы, хламидии, бруцеллы и микобактерии. Основное показание к применению — лечение туберкулёза. Препарат назначают также при проказе, легионеллёзах. Устойчивость к рифамицинам развивается довольно быстро. Последнее, а также эффективность при лечении туберкулёза определяют целесообразность ограничения (по возможности) их широкого применения при немикобактериальных инфекциях.

Ы вёрстка. Вставить рисунок 9-6 (09-06)

Рис. 9-6. Структурная формула рифампицина.

Сульфаниламиды

Сульфаниламиды — первые антибактериальные средства широкого спектра действия, нашедшие применение в медицине как системные бактериостатики. Сульфаниламиды (рис. 9-7) относят к структурным аналогам p-аминобензойной кислоты — предшественника фолиевой кислоты. Все соединения являются производными сульфаниламида (амида сульфаниловой кислоты), получаемые путём замещения атома водорода в амидной группе. Препараты проявляют бактериостатическое действие, конкурентно угнетая дигидроптероат синтетазу, что препятствует образованию дигидрофолиевой кислоты и соответственно тетрагидрофолиевой кислоты, необходимой для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований. В результате подавляется рост и размножение микроорганизмов. Спектр активности сульфаниламидов: многие грамположительные бактерии (стрептококки, актиномицеты, нокардии, палочка сибирской язвы), грибы и простейшие. Многие грамотрицательные бактерии резистентны к сульфаниламидам; тем не менее, к их действию чувствительны Haemophilus influenzae, Escherichia coli, виды Shigella, Yersinia enterocolitica, Proteus mirabilis и Chlamydia trachomatis. Клетки человека мало чувствительны к препаратам, так как не способны к синтезу фолиевой кислоты (основные потребности удовлетворяются за счёт поступления её с пищей). Структурно близкие к сульфаниламидам парааминосалициловая кислота (ПАСК) и сульфоны (например, дапсон) проявляют аналогичное действие и эффективны при лечении различных микобактериозов (туберкулёз, лепра).

Ы вёрстка. Вставить рисунок 9-7 (09-07)

Рис. 9-7. Структурная формула p-аминобензойной кислоты (А) и базовая структурная формула сульфаниламидов (Б).

Антибактериальные препараты различных классов

Из антибактериальных препаратов наибольшее применение нашли хинолоны, диаминопиримидины, производные нитроимидазола и нитрофурана.

Хинолоны (налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин) оказывают бактерицидное действие, так как ингибируют активность ДНК-топоизомеразы (ДНК-гираза), что препятствует спирализации молекулы ДНК и ведёт к невозможности транскрипции. Спектр активности хинолонов в большей степени включает грамотрицательные бактерии, но всё же большинство грамотрицательных анаэробных бактерий (например, бактероиды, фузобактерии) резистентны или умеренно чувствительны к их действию.

Производные нитроимидазола (метронидазол) проявляют селективный бактерицидный эффект в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий (например, рода Bacteroides и Helicobacter pylori). Антимикробное действие препарата связано с наличием у анаэробных бактерий белков-ферредоксинов, участвующих в окислительно-восстановительных реакциях. Ферредоксины восстанавливают нитрогруппы препарата до нитрозогидроксиламиногрупп, накапливающихся в клетках в концентрациях, в 10-100 раз превышающих таковые во внеклеточной среде. Депонированный метаболит вызывает множественные нарушения структуры ДНК. Токсический эффект не реализуется на клетках теплокровных, так как они не содержат пируват-ферредоксин оксидоредуктазы.

Производные нитрофурана представлены синтетическими нитрофуранальдегидами, вызывающими выраженный бактерицидный эффект in vitro. Их применяют преимущественно в виде антисептиков местно (например, фурацилин). В качестве химиотерапевтических средств производные нитрофурана применяют для лечения инфекций ЖКТ и мочевыводящих путей (фуразолидон, фурагин, нитрофурантоин). К ним обычно чувствительны бактерии, устойчивые к антибиотикам и сульфаниламидам. При кишечных инфекциях назначают фуразолидон; препарат можно вводить ректально. Фурадонин и фурагин быстро всасываются из ЖКТ и выделяются в значительных количествах почками, где создаются их высокие бактерицидные и бактериостатические концентрации.

Диаминопиримидины ингибируют синтез ДНК у бактерий и некоторых грибов, подавляя активность дигидрофолат редуктазы, что ведёт к нарушению образования фолиевой кислоты. Наиболее известный препарат — триметоприм, применяемый обычно в комбинации с сульфаметоксазолом (ко-тримоксазол), оказывает бактерицидное действие.

Противосифилитические препараты. К основным препаратам для лечения сифилиса относят пенициллины: препараты короткого (например, бензилпенициллина калиевая или натриевая соли) или пролонгированного действия (бициллины). При непереносимости бензилпенициллина применяют тетрациклины, макролиды или азалиды. Помимо антибиотиков, назначают препараты висмута — бийохинЏл и бисмоверЏл. Бактериостатическое действие последних связано с подавлением активности ферментов, содержащих сульфгидрильные группы.

Противотуберкулёзные препараты. В связи с лекарственной устойчивостью Mycobacterium tuberculosis при лечении туберкулёза применяют комбинации антибиотиков (рифампицин, стрептомицин, циклосерин, канамицин, виомицин) с синтетическими препаратами различных классов (изониазид, этамбутол, натрия пара-аминосалицилат).

Изониазид структурно близок пиридоксину. Механизм антибактериального эффекта связан со способностью изониазида ингибировать активность ферментов, участвующих в синтезе миколевых кислот, являющихся основными структурными компонентами клеточной стенки микобактерий. Препарат действует и на внутриклеточно расположенные бактерии. При монотерапии к нему быстро развивается резистентность. В ряде случаев она обусловлена утерей гена katG, кодирующего синтез каталазы-пероксидазы.

Этамбутол подавляет синтез РНК и эффективен только в отношении возбудителя туберкулёза.

Натрия пара-аминосалицилат оказывает бактериостатическое действие только на туберкулёзную палочку, что обусловлено конкурентными взаимодействиями с p-аминобензойной кислотой, необходимой для синтеза фолиевой кислоты.

Противогрибковые препараты

Арсенал средств специфической терапии грибковых поражений человека разнообразен и содержит препараты, действующие на различные этапы метаболизма возбудителей. Механизм действия подавляющего большинства противогрибковых средств связан с нарушением синтеза стеролов, входящих в состав клеточной стенки (рис. 9-8). Стеролы также служат мишенями и для таких противогрибковых средств, как рассмотренные выше полиеновые антибиотики.

Ы вёрстка. Вставить рисунок 9-8 (09-08.CDR)

Рис. 9-8. Мишени основных химиотерапевтических препаратов в грибковой клетке. Пояснения в тексте.

Азолы (имидазолы и триазолы) блокируют активность ферментов, участвующих в 14-деметилировании ланостерола, что ведёт к нарушению синтеза эргостерола. Изменение структуры ЦПМ грибковых клеток приводит к выходу макромолекул и ионов наружу. Чувствительность ферментов млекопитающих к азолам значительно ниже, чем ферментов грибов. Вещества проявляют широкий спектр фунгицидной активности. Наиболее известны клотримазол, миконазол, итраконазол и кетоконазол.

Фторцитозин (флуцитозин) — антиметаболит, нуклеотидный аналог, подавляющий синтез нуклеиновых кислот. После проникновения в клетку молекула подвергается дезаминированию и превращается в 5-фторурацил, ингибирующий активность тимидилат синтетазы — фермента синтеза тимидиловой кислоты. Этот фунгистатик применяют при лечении системных дрожжевых микозов, его часто комбинируют с амфотерицином В (особенно при криптококкозе).

Аморолфин — производное морфолинов, ингибитор синтеза эргостерола, блокирует превращение фекостерина в эпистерин. Назначают при онихомикозах, вызываемых дрожжевыми и плеснев?ми грибами.

Аллиламины (нафтифин, тербинафин) оказывают фунгицидное действие вследствие ингибирования активности скваленэпоксидазы и нарушения синтеза эргостерола. Тербинафин (ламизил) применяют для лечения дермато- и онихомикозов при возможности и необходимости системного лечения.

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum — проявляет фунгистатическое действие в отношении грибов родов Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton, не действует на дрожжеподобные грибы и бактерии. Механизм антигрибковой активности обусловлен нарушением организации микротрубочек.

РИФАМИЦИНЫ

РИФАМИЦИНЫ — группа антибиотиков, относящихся к ансамакролидам, включающая ряд природных и полусинтетических препаратов.

Основой для получения Р. является рифамицин В, образуемый при биосинтезе Nocardia mediterranei. Рифамицин В не имеет практического значения, но используется для последующих хим. превращений — получения рифамицина SV (рифоцина), рифамида и рифампицина. Молекула Р. состоит из двух основных частей: хромоформной нафтогидрохиноновой и 24-членной алифатической цепи с 5 метильными группами. Р.— кристаллические порошки от красного до оранжевого цвета, с мол. весом (массой) 700— 823, активны преимущественно в отношении грамположительных микроорганизмов и микобактерий. Штаммы микроорганизмов, устойчивые к другим группам антибиотиков (см.), сохраняют чувствительность к Р., перекрестную устойчивость не проявляют.

Р. относятся к бактерицидным веществам, действующим на активнорастущие штаммы микроорганизмов. Механизм действия Р. связан с подавлением синтеза РНК путем образования комплекса с ДНК-зависимой РНК-полимеразой. Этот эффект обусловливает действие Р. на нек-рые вирусы (вирусы осповакцины, герпеса). РНК-полимеразы клеток млекопитающих менее чувствительны к Р., что обусловливает специфичность Р. как антибактериальных препаратов. Выводится Р. преимущественно с желчью, частично с мочой.

Рифампицин

Рифампицин — наиболее важный и широко применяемый в медицине полусинтетический антибиотик данной группы, представляет собой 3-(4-метил- 1- пиперазинилиминометил)-рифамицин SV. Суммарная формула C43H58O12N4, мол. вес 822,97. Рифампицин обладает широким спектром антибактериального действия, активен в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. К рифампицину высокочувствительны стафилококки, в том числе множественно-устойчивые, стрептококки, грамположительные споровые палочки (возбудитель сибирской язвы и клостридии). К действию рифампицина чувствительны многие штаммы неспорообразующих анаэробов, в т. ч. бактероиды, кишечные палочки, протеи, возбудители болезни легионеров, бруцеллеза, лепры, трахомы, орнитоза, риккетсиозов. Однако активность рифампицина в отношении грамотрицательных микроорганизмов значительно ниже, чем в отношении грамположительных кокков. Наибольшее практическое значение имеет активность рифампицина против микобактерий. По степени активности в отношении стафилококков он превосходит бензилпенициллин (минимальные подавляющие концентрации — 0,005—0,1 мкг/мл), а в отношении микобактерий — изониазид (минимальные подавляющие концентрации колеблются на различных средах от 0,02—0,1 мкг/мл до 5—10 мкг/мл). Действует на внутриклеточно расположенных возбудителей. Минимально подавляющие концентрации рифампицина для большинства грамотрицательных микроорганизмов колеблются в пределах 5—25 мкг/мл, достигаемых лишь в мочевых и желчных путях.

Рифампицин не разрушается в кислой среде, быстро и полно всасывается после приема внутрь; концентрация антибиотика в крови после приема внутрь в дозе 0,6 г составляет 5—15 мкг/мл; хорошо распределяется в тканях и обнаруживается в печени, почках, легких, костной ткани и др.; накапливается в желчи и моче в концентрациях, превышающих концентрации антибиотика в крови. В плевральном экссудате, молоке матери концентрации рифампицина меньше, чем в сыворотке крови. Рифампицин проникает через гематоэнцефалический барьер. Два других антибиотика этой группы — рифамицин SV и рифамид — отличаются от рифампицина отсутствием всасывания при приеме внутрь и активностью преимущественно в отношении грамположительных кокков и микобактерий.

Устойчивость к Р. возникает быстро. В условиях клиники скорость формирования устойчивости зависит от вида возбудителя (после одного-двух дней терапии при менингококковом носительстве и гонорее, через несколько недель лечения — при туберкулезе и др.). Синергизм Р. наблюдается с полимиксинами, триметопримом, амфотерицином В в отношении Candida albicans; с пенициллинами и цефалоспоринами возможен антагонизм.

Применение рифамицинов в клинике

В медицинской практике используются рифамицин SV и рифампицин. Рифамицин SV применяют парентерально и местно для лечения гл. обр. туберкулеза и различных гнойных заболеваний, вызываемых стафилококками. Хорошие результаты получены при лечении фурункулеза, абсцессов, флегмон, остеомиелита, мастита. Рифамицин SV используют при тонзиллите, стоматите, заболеваниях придаточных пазух носа, отите, мастоидите. Эффективно лечение ри-фамицином SV острой и хрон. пневмоний, бронхита. При бронхоэк-тазах, абсцессах легких, эмпиеме плевры антибиотик назначают парентерально и местно. Рифамицин SV применяют при лечении острых и хронических воспалительных заболеваний желчного пузыря и желчных ходов, а также для лечения простатита, вагинита и сальпингита. Сочетание рифамицина SV с другими антибиотиками повышает эффективность лечения стафилококкового сепсиса. Рифамицин SV высокоэффективен при лечении различных форм туберкулеза легких и внеле-гочного туберкулеза. Наряду с парентеральным введением при туберкулезе показано местное применение рифамицина SV в виде интра-трахеальных вливаний, аэрозоля, введения в полость плевры, каверну, свищевые ходы.

Рифамицин SV применяют внутримышечно, внутривенно, а также местно — в виде 0,5% р-ра. Внутримышечно рифамицин SV вводят дважды в день в суточной дозе взрослым 0,5 г (возможно увеличение до 1 — 2 г). Детям до 6 лет антибиотик назначают из расчета 20 мг/кг в сутки. Внутривенно рифамицин SV вводят струйно или капельно, однократно в дозе от 0,25 до 1,5 г. К основным проявлениям побочного действия при применении рифамицина SV относятся аллергические реакции (кожные сыпи), к-рые исчезают после отмены препарата. При длительном внутривенном введении возможно развитие флебита и пери-флебита.

Основное показание к применению рифампицина — туберкулез легких и других органов, особенно в случаях заболеваний, вызываемых множественно-устойчивыми штаммами микобактерий. Во избежание быстрого формирования устойчивости у микобактерий к его действию рифамиицин назначают в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами (стрептомицин, изониазид, этамбутол и др.). Рифампицин применяют также при воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей, при остром и хроническом остеомиелите, инфекциях желче- и мочевыводящих путей, гонорее и других инфекционных заболеваниях, вызванных чувствительными к антибиотику возбудителями. Рифампицин в сочетании е другими про-тиволепрозными препаратами применяют при лечении лепры и для профилактики ее рецидивов.

Рифампицин применяют внутрь натощак. При лечении туберкулеза суточная доза у взрослых составляет 0,45 г (в период обострения может быть увеличена до 0,6 г). Детям старше 3 лет препарат назначают из расчета 10 мг/кг в сутки. Препарат при туберкулезе применяют длительно (в зависимости от формы заболевания). При инфекциях нетуберкулезной этнологии суточная доза рифампицина варьирует от 0,45 до 0,9 г. Длительность лечения в зависимости от заболевания колеблется от 1—2 дней (при лечении гонореи, менингококкового носительетва) до 10—14 дней и более (при тяжелых инфекционно-воспалительных заболеваниях). При лечении лепры рифампицин назначают по специальным схемам.

При лечении рифампицином частым осложнением является расстройство функции жел.-киш. тракта; возможно гепатотоксическое действие (повышение уровня аминотрансфераз и билирубина в сыворотке крови), аллергические реакции. При нерегулярном приеме рифампицина частота аллергических реакций возрастает.

Р. противопоказаны при остром паренхиматозном гепатите и хрон. нарушении выделительных функций печени, у женщин в первые 3 мес. беременности, при повышенной чувствительности к препаратам этой группы.

Рифампицин выпускают в капсулах по 0,05 и по 0,15 г, рифамицин SV — в виде стерильной натриевой соли для инъекций во флаконах, содержащих 0,125, 0,25 и 0,5 г.


Библиография: Навашин С. М. и Фомина И. П. Рациональная антибиоти-котерапия, М., 1982; В i n d a G. а. о. Rifampicin, a general review, Arzneimit-tel-Forsch., S. 1907, 1971, bibliogr.; Nessi R. a. F o w s t G. Clinical use of rifampicin in combination for non-mycobacte-rial infections, J. int. Med. Res., v. 7, p. 179, 1979, bibliogr.

Рифампицин (Rifampicinum)

Фармакологическое действие - антибактериальное широкого спектра, бактерицидное, противолепрозное, противотуберкулезное.

Характеристика

Полусинтетическое производное природного рифамицина. Кристаллический порошок кирпичного или кирпично-красного цвета, без запаха. Практически нерастворим в воде, трудно растворим в формамиде, мало растворим в этиловом спирте, растворим в этилацетате и метиловом спирте, легко растворим в хлороформе. Чувствителен к действию кислорода, света и влаги воздуха.

Фармакология

Нарушает синтез РНК в бактериальной клетке: связывается с бета- субъединицей ДНК-зависимой РНК-полимеразы, препятствуя ее присоединению к ДНК , и ингибирует транскрипцию РНК . На человеческую РНК-полимеразу не действует. Эффективен в отношении вне- и внутриклеточно расположенных микроорганизмов, особенно быстроразмножающихся внеклеточных возбудителей. Имеются данные о блокировании последней стадии формирования поксвирусов, возможно, за счет нарушения образования наружной оболочки. В низких концентрациях действует на Mycobacterium tuberculosis, Brucella spp., Chlamidia trachomatis, Legionella pneumophila, Rickettsia typhi, Mycobacterium leprae, Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинрезистентные штаммы, Staphylococcus epidermidis, стрептококки; в высоких концентрациях — на некоторые грамотрицательные микроорганизмы (Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, в т.ч. бета- лактамазообразующие). Активен в отношении Haemophilus influenzae (в т.ч. устойчивых к ампициллину и хлорамфениколу), Haemophilus ducreyi, Bordetella pertussis, Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Francisella tularensis, Clostridia difficile и других грамположительных анаэробов. Не действует на Mycobacterium fortuitum, представителей семейства Enterobacteraceae, неферментирующие грамотрицательные бактерии (Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenothrophomonas spp.). В очагах поражения создает концентрации, почти в 100 раз превышающие МПК для Mycobacterium tuberculosis (0,125-0,25 мкг/мл). При монотерапии относительно быстро развивается устойчивость возбудителя, обусловленная уменьшением проникновения рифампицина в клетку или мутацией ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Перекрестная резистентность с другими антибиотиками (за исключением группы рифамицинов) не отмечается.

Быстро и полно всасывается из ЖКТ; прием пищи, особенно богатой жирами, уменьшает абсорбцию (на 30%). После всасывания быстро выделяется с желчью, подвергается кишечно- печеночной рециркуляции. Биодоступность уменьшается при длительном лечении. Связывание с белками плазмы — 84-91%. Cmax в крови после приема внутрь 600 мг рифампицина достигается через 2-2,5 ч и составляет у взрослых — 7-9 мкг/мл, у детей после приема в дозе 10 мг/кг — 11 мкг/мл. При в/в введении Cmax достигается к концу инфузии и составляет 9-17,5 мкг/мл; терапевтическая концентрация сохраняется в течение 8 -12 ч. Кажущийся объем распределения у взрослых — 1,6 л/кг, у детей — 1,2 л/кг. Большая часть несвязанной с белками плазмы фракции в неионизированном виде хорошо проникает в ткани (в т.ч. в костную) и жидкости организма. Обнаруживается в терапевтических концентрациях в плевральном и перитонеальном экссудате, содержимом каверн, мокроте, слюне, назальном секрете; наибольшая концентрация создается в печени и почках. Хорошо проникает внутрь клеток. Проходит через ГЭБ только в случае воспаления мозговых оболочек, при туберкулезном менингите обнаруживается в спинно-мозговой жидкости в концентрациях, составляющих 10-40% от таковой в плазме крови. Метаболизируется в печени до фармакологически активного 25-О-деацетилрифампицина и неактивных метаболитов (рифампинхинон, деацетилрифампинхинон и 3-формилрифампин). Сильный индуктор микросомальных ферментов системы цитохрома Р450 и ферментов стенки кишечника. Обладает свойствами самоиндукции, ускоряет свою биотрансформацию, в результате чего системный клиренс, после приема первой дозы равный 6 л/ч, возрастает до 9 л/ч после повторного приема. Т1/2 после приема внутрь 300 мг составляет 2,5 ч; 600 мг — 3-4 ч, 900 мг — 5 ч; укорачивается при длительном приеме (600 мг — 1-2 ч). У пациентов с нарушением выделительной функции почек Т1/2 удлиняется, если доза превышает 600 мг; при нарушении функции печени отмечается увеличение концентрации в плазме и удлинение Т1/2. Выводится из организма с желчью в виде метаболитов (60-65%) и с мочой, в неизмененном виде (6-15%), в виде 25-О- деацетилрифампицина (15%) и в виде 3-формилрифампина (7%). С увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Небольшое количество рифампицина выводится со слезами, потом, слюной, мокротой и другими жидкостями, окрашивая их в оранжево-красный цвет.

Показана эффективность рифампицина при лечении атипичных микобактериозов, в т.ч. у ВИЧ-инфицированных, и для профилактики инфекции, вызываемой Haemophilus influenzae типа b (Hib). Имеются данные о вирулицидном действии на вирус бешенства и подавлении развития рабического энцефалита.

Рифамицин (Rifamycinum)

Связывается с ДНК-зависимой РНК-полимеразой, угнетает синтез РНК . Активен в отношении стафилококков, гемолитических стрептококков, пневмококков, микобактерий туберкулеза, менингококков, гонококков; в более высоких концентрациях действует на E. coli, Proteus spp.

При местном применении имеет низкую системную абсорбцию. При в/м введении всасывается быстро, Tmax — 30 мин, терапевтическая концентрация сохраняется 6-8 ч, T1/2 — 2 ч. С увеличением дозы в 4 раза Cmax возрастает в 1,5-3 раза. При в/в введении Cmax выше, чем при в/м, но снижается быстрее. Не кумулирует. Связывание с белками плазмы — 60-70%. Распределяется в организме неравномерно: максимальная концентрация — в печени, меньше — в почках, легких, асцитической и плевральной жидкостях. Длительно задерживается в очагах воспаления. Не проникает через ГЭБ . Проходит через плацентарный барьер. Биотрансформируется с образованием активного метаболита, в дальнейшем появляются неактивные производные. 60-90% введенной дозы выводится с желчью и фекалиями в течение 8-24 ч. В кишечнике происходит частичное обратное всасывание, обусловливающее длительную циркуляцию в организме. При холестазе уровень в плазме возрастает. С мочой выводится в незначительном количестве.

Применение вещества Рифамицин

Острый и хронический отит (в т.ч. при изолированных гнойных поражениях барабанной перепонки и ее перфорации), состояния после оперативных вмешательств на среднем ухе.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения рифамицина в форме ушных капель при беременности и в период лактации не проводилось.

Побочные действия вещества Рифамицин

Аллергические реакции, окрашивание барабанной перепонки в розовый цвет (при закапывании в ухо).

Клинически значимого лекарственного взаимодействия рифамицина в форме ушных капель с другими ЛС не выявлено.

Местно: в наружный слуховой проход закапывают взрослым по 5 капель (детям — по 3 капли) 3 раза в сутки или заливают на несколько минут 2 раза в сутки. Можно промывать барабанную перепонку через аттиковую канюлю.

Меры предосторожности

Содержит сульфиты, что следует учитывать у пациентов с повышенной чувствительностью к сере.

Перед применением ушные капли надо согреть, подержав флакон в руке. Следует избегать попадания раствора на одежду (может оставлять пятна).

Читайте также: