IPEX-синдром - причины, симптомы, диагностика и лечение

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Синдром IPEX. Это редкое тяжелое наследственное заболевание, характеризующееся дисфункцией иммунной системы, аутоиммунным поражением эндокринных органов и кожи. Клинически это чаще всего проявляется экземоподобной или псориазоподобной сыпью, сахарным диабетом и обильной диареей. Практически любая инфекция сразу же распространяется, пока не разовьется септическое состояние. Окончательный диагноз ставится после генетического тестирования. Основной метод лечения - трансплантация стволовых клеток. Проводится иммуносупрессивная терапия, заместительная гормональная терапия и симптоматическая терапия.

Дополнительные факты

Причины

Заболевание возникает из-за мутации гена FOXP3, расположенного в локусе Xp11.23. Этот ген кодирует образование белка скарфина. Скарфин отвечает за созревание и функционирование особой группы Т-лимфоцитов - Т-супрессоров (CD4 +, CD25), которые подавляют чрезмерную активность клеток иммунной системы. Они регуляторы иммунного ответа.

Патогенез

В результате мутации FOXP3 нарушается регуляция иммунного ответа, исчезает самотолерантность и появляются иммунные аутоиммунные реакции. Лимфоциты начинают атаковать собственные клетки, принимая их за чужеродные. В патологическом процессе могут участвовать любые органы, чаще всего поражаются кожа, железы внутренней секреции и кишечник. Повреждение поджелудочной и щитовидной железы приводит к диабету 1 типа и гипотиреозу.
Патоморфологическое исследование кишечника обнаруживает атрофию ворсинок с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток и образование абсцессов крипт. Часто наблюдается панцитопения и , Снижение уровня всех форменных элементов в крови - эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается устойчивость к бактериальным и вирусным инфекциям.

Классификация

Клиническое течение заболевания не всегда одинаково, что, вероятно, связано с несколькими мутациями FOXP3. Существует 2 типа синдрома IPEX:
• Классическая форма. Он характеризуется полной потерей функции белка шарфа, обширными тяжелыми симптомами и высокой смертностью в первый год жизни.
• Неполная форма. Из-за остаточного функционирования платка наблюдается более легкое моносимптомное течение с продолжительностью жизни 20-30 лет.

Клиническая картина

Клиническое проявление наступает практически сразу после рождения. Проявления могут быть самыми разнообразными, однако существует классическая триада признаков, которая присутствует у подавляющего большинства пациентов: аутоиммунная энтеропатия (100% случаев), полиэндокринопатия (70-80% случаев), поражения кожи (65-70%). % случаев).
Самый стойкий симптом - обильная секреторная диарея, из-за которой быстро увеличивается белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо набирает вес, он низкорослый. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет: начинает раздражать постоянная жажда, учащенное мочеиспускание, мышечная слабость.
Диабет при синдроме IPEX часто сопровождается гипотиреозом, в результате чего пациент становится вялым, сонливым и отечным, с заметной задержкой нервно-психического развития. Сыпь носит экзематозный или псориатический характер. На коже появляются красные пятна, чешуйчатые бляшки, волдыри, которые после разрыва оставляют язвы.
Отличительная особенность кожных элементов - устойчивость к лечению местными антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Из-за аутоиммунной панцитопении у пациентов часто наблюдается бледность кожи и слизистых оболочек с оттенком желтухи, носовые и десневые кровотечения и спонтанные кровоподтеки. Возможен аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.
Ассоциированные симптомы: Протеинурия.

Возможные осложнения

Синдром IPEX характеризуется широким спектром осложнений. Чаще всего встречаются вторичные бактериальные или грибковые инфекции, сопровождающиеся высыпаниями. Из-за тяжелого иммунодефицита ребенок также подвержен другим инфекционным заболеваниям (пневмония, менингит, туберкулез), которые имеют тенденцию к генерализации, иногда в септическое состояние.
Другие побочные эффекты встречаются реже. Сахарный диабет новорожденных может развиться в остром и неотложном состоянии, например, при кетоацидозе или кетоацидотической коме. Возможны массивные кровотечения и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привести к хронической почечной недостаточности.

Диагностика

Пациенты с синдромом IPEX находятся под наблюдением педиатров и генетиков. Заподозрить заболевание помогает мужской пол ребенка, сочетание энтеропатии, эндокринопатии и высыпаний. Для подтверждения диагноза назначается обследование, включающее:
• Общие лабораторные исследования. В общем анализе крови у многих пациентов наблюдается снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Часто встречается эозинофилия. Биохимический анализ крови выявляет низкое содержание альбумина, электролитов, повышение концентрации печеночных трансаминаз, глюкозы, гликозилированного гемоглобина. В общем анализе мочи возможна протеинурия.
• Иммунологические исследования. В крови обнаруживается повышенный уровень IgE, антитела к антигенам кишечных клеток (АИЭ-75, виллин), тиреопероксидаза, тиреоглобулин, бета-клетки поджелудочной железы, глутаматдегидрогеназа, тирозинфосфатаза. Иммунограмма характеризуется снижением иммунорегуляторного индекса (CD4 + / CD8 +).
• генетические исследования. Основной анализ, который позволит достоверно поставить диагноз синдрома IPEX. Мутация гена FOXP3 обнаруживается с помощью полимеразной цепной реакции.
Дифференциальная диагностика проводится при наследственных первичных иммунодефицитах (синдром Вискотта-Олдрича, синдром ДиДжорджи), генетических нарушениях обмена веществ, аутоиммунном полигландулярном синдроме. Изолированная аутоиммунная энтеропатия с моносимптоматическим течением требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакия), инфекционной диареей, гормонопродуцирующими опухолями (гастриномами, VIPомами).

Лечение

Больные подлежат принудительной госпитализации. На момент постановки диагноза из-за тяжелой формы мальабсорбции требуется парентеральное питание и инфузии альбумина. Трансплантация стволовых клеток костного мозга признана единственным эффективным методом лечения. Ранняя ТГСК предотвращает развитие осложнений. Медикаментозное лечение носит поддерживающий и симптоматический характер:
• Иммунодепрессанты. Для подавления аутоиммунного поражения внутренних органов используются глюкокортикоиды (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, тамоксифен), антицитокиновые препараты (инфликсимаб). Эффективность перечисленных препаратов часто бывает недостаточной.
• Гормональные агенты. Для лечения сахарного диабета уколы инсулина назначают пожизненно. Подбор препаратов короткого и длительного действия осуществляется строго индивидуально. Чтобы контролировать эффективность лечения, регулярно контролируют гликированный гемоглобин. При развитии гипотиреоза применяют L-тироксин под контролем уровня ТТГ.

Прогноз

Синдром IPEX - серьезное заболевание. При классической форме без своевременной диагностики и трансплантации костного мозга смерть в конце первого года жизни наступает почти в 100% случаев. Основные причины смерти - широко распространенные вирусные и бактериальные инфекции. Сообщалось о летальных исходах, связанных с вакцинацией.
Продолжительность жизни людей с неполным нарушением иммунной регуляции составляет от 20 до 30 лет. Единственный метод профилактики - это пренатальная диагностика - молекулярно-генетическое исследование образца ворсинок хориона. Анализ назначают в тех случаях, когда мутация FOXP3 обнаружена у близких родственников.

Список литературы

1. Immune Dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropathy, X-Linked Syndrome: A Paradigm of Immunodefi ciency with Autoimmunity/ Barzaghi F, Passerini L, Bacchetta R.// Frontiers in Immunology - 2012 - №3.
2. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy/ Powell BR, Buist NRM, Stenzel P.// The Journal of Pediatrics - 1982 - №5.
3. Первичные дефекты иммунной системы, являющиеся следствием иммунной дисрегуляции/ Пашанов Е.Д., Румянцев А.Г. - 2008.
4. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEXсиндром): описание клинического случая и краткий обзор литературы/ Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н.// Проблемы эндокринологии - 2014 - Т.60, №5.

IPEX-синдром - причины, симптомы, диагностика и лечение

. или: Синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии Immunodysregiilation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy, X-Linked (IPEX) Х-сцепленный синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии

Синдром иммунной дисрегуляции, полиэндокринопатии и энтеропатии (IPEX) — это редко встречающееся тяжелое заболевание иммунной системы, характеризующееся тем, что вследствие генетических дефектов (повреждений) иммунная система приобретает черты аутореактивности, то есть начинает принимать клетки своего организма за чужеродные и атаковать их. При этом развивается соответствующая клиническая картина: симптомы полиэндокринопатии (нарушения в системе эндокринных желез), энтеропатия (поражение желудочно-кишечного тракта), развитие аутоимунных заболеваний (они характеризуются тем, что иммунная система принимает клетки своего организма за чужеродные и атакует их — при синдроме IPEX это сахарный диабет (хроническое заболевание, при котором нарушен обмен глюкозы (сахара)), иммунодефицит (снижение иммунитета).

Симптомы IPEX

Полиэндокринопатия (нарушение в системе эндокринных желез), проявляющаяся развитием сахарного диабета 1 типа. При этом виде диабета иммунные клетки атакуют и уничтожают клетки поджелудочной железы, которые производят инсулин — гормон, участвующий в метаболизме (обмене) глюкозы (сахара) в организме; у пациентов с IPEX инсулин не вырабатывается, развивается состояние гипергликемии - повышенного содержания сахара в крови; возможно также развитие аутоиммунного тиреоидита — воспаления щитовидной железы, вызванного атакой собственной иммунной системы, щитовидная железа больше не может должным образом выполнять свои функции (например, нарушается обмен кальция в организме).
Энтеропатия (поражение желудочно-кишечного тракта) — проявляется упорной диареей (частым, жидким стулом), начинающейся перед или во время употребления пищи.
Кишечные кровотечения.
Гемолитическая анемия - гемолиз (разрушение) эритроцитов (красных кровяных телец) и уменьшение количества гемоглобина (белка, участвующего в переносе кислорода в организме).
Кожные высыпания по типу экземы (коожная сыпь, сопровождающаяся зудом и шелушением).
Артриты (воспаления суставов), лимфоаденопатия (увеличение и болезненность лимфатических узлов), поражение почек.
Кахексия (крайняя степень истощения).
Повышенная склонность к возникновению инфекций из-за наличия иммунной дисрегуляции (нарушения взаимодействия клеток иммунной системы между собой и с другими клетками) и/или нейтропении (уменьшения количества нейтрофилов — клеток иммунной системы, основная функция которых — это защита от инфекций): пневмонии (воспаления легких), перитонита (гнойного воспаления брюшины), сепсиса (заражения крови), септического артрита (гнойного воспаления суставов).

Причиной IPEX являются генетические дефекты (нарушения) в гене Foxp3. Белок Foxp3 располагается на поверхности Т-клеток иммунной системы. При поломках в гене Foxp3 Т-клетки приобретают свойства аутореактивности, то есть начинают принимать клетки своего организма за чужеродные и атаковать их.

LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

Врач аллерголог-иммунолог поможет при лечении заболевания

Анализ анамнеза заболевания и жалоб: когда (как давно) появилась диарея (частый жидкий стул), задержка роста, недостаточная прибавка в весе, отставание в интеллектуальном развитии.
Анализ анамнеза жизни: ранняя манифестация (начало) заболевания — на1-ом году жизни; повышение глюкозы (сахара) в крови; тяжелые инфекции.
Осмотр пациента - врач выявляет увеличение миндалин и шейных лимфатических узлов (лимфоузлы могут определяться при пальпации (прощупывании)), пациент истощен.
Общий анализ крови: эозинофилия — увеличение количества эозинофилов (клеток иммунной системы).
Иммунный статус - повышенное содержание некоторых типов Т-клеток (клеток иммунной системы).
Повышение общего IgE (один из класса иммуноглобулинов — белков, производимых иммунной системой) в сыворотке крови. Анализ говорит о повышении активности иммунной системы.
Появление аутоантител (веществ, производимых иммунной системой, деятельность которых направлена на атаку собственных клеток организма) к клеткам поджелудочной железы, гладкой мускулатуре, эпителию (клеткам) желудочно-кишечного тракта, эритроцитам и т.д.
Генотипирование - выявление генетических дефектов, характерных для IPEX- мутации в гене Fоxp3. Белок Foxp3 располагается на поверхности Т-клеток иммунной системы. При поломках в гене Foxp3 Т-клетки приобретают свойства аутореактивности, то есть начинают принимать клетки своего организма за чужеродные и атаковать их.
Возможна также консультация терапевта.

Лечение IPEX

Постоянное использование иммуносупрессоров различных видов — лекарственных средств, применяемых для подавления иммунитета.
Проведение парентерального питания (введения питательных веществ внутривенно), так как питательные вещества не усваиваются из-за поражения клеток желудочно-кишечного тракта.
ТГСК - трансплантация (пересадка) гемопоэтических стволовых клеток (клеток-предшественников, из которых может быть образован практически любой вид клеток). Смысл процедуры в том, чтобы заменить исходные клетки кроветворения на новые. Для этого кроветворение пациента подавляется с помощью химиотерапии, затем восстанавливается путем введения в кровоток донорских гемопоэтических стволовых клеток.

Осложнения и последствия

Кахексия (крайняя степень истощения).
Кровотечения.
Сепсис (заражение крови).
Неконтролируемая диарея (частый жидкий стул).
Гипергликемия (повышенное содержание глюкозы (сахара) в крови).
Гипергликемическая кома (потеря сознания вследствие гипергликемии).
Острая почечная недостаточность (нарушение всех почечных функций) вследствие поражения почек.
Летальный исход (смерть) от кахексии, острой почечной недостаточности или осложнений сахарного диабета — заболевания, характеризующегося нарушением обмена глюкозы (сахара) в организме (комы — полной потери сознания, васкулопатии — поражения всех сосудов).

Профилактика IPEX

Ввиду развития данного синдрома вследствие генетических нарушений адекватные профилактические меры на сегодняшний день не разработаны.

Дополнительно

Так как синдром IPEX является сцепленным с полом (то есть ген, отвечающий за развитие этого синдрома, находится в так называемых половых хромосомах — Х- и Y-хромосомах, одна из их функций — определение пола человека), и ген FOXP3, ассоциированный с этим заболеванием, находится на Х-хромосоме, то страдают этой болезнью только мальчики. Женщины могут являться носителями поврежденного гена, но не имеют клинических признаков заболевания.

Как правило, заболевание диагностируется в раннем детстве, в возрасте до 1 года. До взрослого состояния доживает очень небольшое число пациентов.

ИНФОРМАЦИЯ ДЛЯ ОЗНАКОМЛЕНИЯ

Необходима консультация с врачом

Певцова Анастасия Владимировна, врач-методист, акушер-гинеколог, медицинский редактор.

Ельчанинова Ольга Николаевна, редактор.

Что делать при IPEX?

Выбрать подходящего врача аллерголог-иммунолог
Сдать анализы
Получить от врача схему лечения
Выполнить все рекомендации

Постковидный синдром ( Лонг-ковид , Постковид )

Постковидный синдром - это долгосрочные патологические проявления, сохраняющиеся в течение трех и более месяцев после новой коронавирусной инфекции. Основные признаки включают выраженную слабость, тяжесть в грудной клетке, ощущение неполного вдоха, головные, суставные и мышечные боли, нарушения сна, депрессию, снижение когнитивных функций, расстройство терморегуляции и др. Синдром диагностируется клинически с учетом предшествующего инфекционного анамнеза. Лечение включает симптоматическую фармакотерапию, реабилитацию (ЛФК, дыхательная гимнастика, поливитамины, физиотерапия).

МКБ-10

Общие сведения

Постковидный синдром (постковид, лонг-ковид) - новый, еще малоизученный феномен в современной терапевтической практике. Однако, несмотря на это, данная нозология уже признана мировым медицинским сообществом и заняла свое место в МКБ-10. По статистике, признаки постковидного синдрома испытывают на себе 10-20% людей, переболевших COVID-19. Различные симптомы у них сохраняются до 3-6 месяцев после перенесенной инфекции. Некоторые исследователи разделяют постковид и лонг-ковид, считая первый осложнениями излеченного COVID-19, а второй - хронической персистенцией вируса в организме.

Этиология постковидного синдрома непосредственно связана с перенесенной коронавирусной инфекцией. По данным ВОЗ, клиническое выздоровление при легком течении COVID-19 наступает примерно через 2 недели, а при средне-тяжелом и тяжелом - через 3-6 недель. Однако было замечено, что определенная симптоматика у больных сохраняется спустя несколько недель и даже месяцев после того, как инфекция разрешилась, а ПЦР-тест на коронавирус стал отрицательным. Предполагается, что постковидный синдром может быть связан с:

остаточным воспалением (реконвалесцентная фаза);
длительной персистенцией SARS-CoV-2 в скрытых очагах (латентная инфекция, подобно герпесу или ВИЧ);
ПИТ-синдромом (длительная иммобилизация, ИВЛ);
социальной изоляцией.

Факторы риска

Согласно наблюдениям, имеющимся на сегодняшний день, наиболее подверженными развитию постковидного синдрома являются следующие группы пациентов:

взрослые старше 50 лет;
лица, перенесшие тяжелую форму ковидной инфекции и длительную вентиляцию легких;
люди с хроническими заболеваниями: ХСН, легочными патологиями, артериальной гипертензией, ожирением, сахарным диабетом, аутоиммунными заболеваниями.

Корреляция между тяжестью клинического течения COVID-19 и частотой и/или тяжестью постковидных симптомов прослеживается не всегда. Поствирусные синдромы характерны для периода реконвалесценции после других коронавирусов (в частности, SARS-CoV-1 и вызываемого им ТОРС), а также гриппа, инфекционного мононуклеоза, лихорадки Q, бруцеллеза и др.

Механизм постковидного синдрома, предположительно, связан с хроническим тромбоваскулитом, который преимущественно поражает нервную систему (центральную, периферическую, вегетативную), легкие, почки, кожу. SARS-CoV-2 инфицирует эндотелий сосудов, оказывая прямое повреждающее действие и нарушая его антикоагуляционные свойства. В результате возникают условия для образования микротромбов в микроциркуляторном русле.

Кроме этого, может иметь место иммунокоплексный ответ, связанный с отложением в сосудистых стенках внутренних органов иммунных депозитов, активацией системы комплемента, вызывающих аутоиммунное воспаление. Свою лепту в постковидный синдром, наряду с тромботической микроангиопатией и васкулитом, вносит венозная тромбоэмболия, тканевая гипоксия и ишемия органов.

Также нельзя не учитывать нейтротропность SARS-CoV-2, который попадая в ЦНС периваскулярно и трансневрально (через обонятельный нерв), напрямую поражает гипоталамус, лимбический комплекс, мозжечок, стволовые структуры.

Воздействие на ЦНС сопровождается нарушением терморегуляции, обоняния, слуха, сна, депрессивными состояниями. Поражение вегетативной НС проявляется дизавтономией, которая приводит в лабильности пульса, АД, дыхания, расстройствам пищеварения. Реакция периферической нервной системы выражается нарушениями чувствительности.

Симптомы

Четкой и однозначной клинической картины постковидного синдрома не существует, т. к. у разных пациентов набор симптомов варьируется в широких пределах. У одних выздоровевших долгосрочные симптомы напоминают те, которые они испытывали во время заражения, у других - появляются новые признаки. Такая вариабельность объясняется индивидуальным преморбидным фоном, поражением различных органов, предшествующим лечением и медицинскими вмешательствами.

В 80% случаев постковидный сидром сопровождается приступами резчайшей слабости. Многие пациенты буквально не могут подняться с кровати, не способны выполнять привычную повседневную физическую нагрузку. Более чем у половины страдающих постковидом нарушаются нормальные ритмы жизнедеятельности: развивается бессонница по ночам, дневная сонливость, изменяется режим сна и бодрствования. Часто больные сообщают о том, что видят необычные яркие сновидения.

Около 45% переболевших отмечают ночную и дневную потливость, периодический субфебрилитет или гипотермию, приступы познабливания. Примерно столько же сообщают о дыхательных нарушениях: чувстве заложенности в груди, бронхоспазме, кашле, нехватке воздуха. Депрессивные состояния, лабильность настроения, плаксивость присутствуют у 45-60% постковидных больных. Более чем в 40% наблюдений беспокоят цефалгии, кардиалгии, тахикардия. Нарушения регуляции АД сопровождаются гипертоническими кризами (30%), реже - эпизодами гипотонии и ортостатической гипотензии (15%).

Порядка 30% пациентов указывают на выпадение волос, ощущение жжения кожи. Кожные васкулиты сопровождаются вазоспазмом, папулезно-геморрагической сыпью. Характерны расстройства функции органов чувств: нарушения зрения, слуха, потеря вкусовых ощущений, аносмия. У четверти переболевших сохраняется диарея. Около 20% предъявляют жалобы на появление узелков и болезненности по ходу вен (флебиты), кожных сыпей.

Также может наблюдаться шаткость походки, диффузные миалгии, тремор конечностей, трудности с концентрацией внимания и памятью. У женщин нередки менструальные нарушения. У 75% больных симптомы постковидного синдрома носят волнообразный характер, у четверти - постоянный.

Осложнения

Постковидный синдром вызывает существенное снижение качества повседневной жизни. 30-35% людей спустя 3-4 месяца после заражения все еще не могут осуществлять полноценный уход за собой и детьми, вернуться к работе, нормальному ритму жизни. Треть переболевших, ранее занимавшихся спортом, не способны продолжать свои ежедневные упражнения в течение как минимум 6 месяцев.

Психиатрические последствия SARS-COV-2 ассоциированы с затяжными депрессиями (отмечаются у 60% переболевших) и суицидальными мыслями (20%). Исследования показывают увеличение числа случаев посттравматических стрессовых расстройств (ПТСР), панических атак, обсессивно-компульсивных расстройств на фоне COVID-19 по сравнению с прединфекционным уровнем.

В отдаленном периоде повышен риск тромбозов, тромбоэмболий, внезапной сердечной смерти. Неврологические осложнения включают ишемические инсульты, миелиты, полинейропатии, редко ‒ синдром Гийена-Барре. Реальные долгосрочные последствия новой коронавирусной болезни для популяционного здоровья еще предстоит оценить в ближайшие годы.

Диагностика постковидного синдрома во многом носит субъективный характер и основывается в основном на жалобах больных. В зависимости от превалирующих симптомов лечение может осуществлять врач-терапевт, невролог или кардиолог. Рекомендуемые исследования:

Лабораторная диагностика. Для подтверждения факта перенесенного COVID-19 (если он не был лабораторно верифицирован ранее) следует сдать анализ на антитела к SARS-CoV-2. С целью оценки остаточных воспалительных изменений исследуют ОАК, СОЭ, СРБ, прокальцитонин, для выявления коагуляционных нарушений важны показатели Д-димера, фибриногена, РФМК.
Инструментальная диагностика. При длительно сохраняющихся жалобах со стороны ССС необходимо пройти ЭКГ, мониторирование АД, ЭхоКГ. Если преобладают симптомы дыхательной дисфункции, целесообразно проведение спирометрии, по показаниям ‒ КТ легких. При других признаках постковида может потребоваться УЗИ ОБП и почек, УЗДС вен нижних конечностей, ЭЭГ, полисомнография.
Психодиагностика. Больным с тревожными и депрессивными симптомами, когнитивными нарушениями необходима консультация клинического психолога или психотерапевта с проведением патопсихологической диагностики.

Лечение постковидного синдрома

Существенное негативное влияние синдрома на качество жизни диктует необходимость разработки стратегии постковидной реабилитации. В настоящее время клинические рекомендации по лечению постковида не разработаны. В основном терапия носит симптоматическую и общеукрепляющую направленность. Пациентам, испытывающим постковидные симптомы, рекомендуется:

Фармакотерапия. Для купирования неврологических симптомов назначаются комбинированные препараты (магний+пиридоксин), глицин, валериана. При тахикардии и кардиалгии обосновано применение бета-блокаторов. Некоторым выздоровевшим пациентам показан пролонгированный прием глюкокортикоидов и прямых антикоагулянтов. Рекомендован прием витаминов С, D, добавок цинка и селена.
Физкультура. Расширение физической активности должно быть постепенным, но систематическим. В постковидном периоде полезны дозированные занятия лечебной физкультурой, дыхательной гимнастикой, ходьба, плавание.
Физиотерапия. В рамках комплексных программ постковидной реабилитации используются физиотерапевтические процедуры: магнитотерапия, импульсные токи, электрофорез, небулайзерная терапия. Обосновано применение оздоровительного массажа, галотерапии, рефлексотерапии.
Психотерапия. Для коррекции психоэмоциональных расстройств используется когнитивно-поведенческая терапия, мотивационное интервьюирование.

Прогноз и профилактика

Среднесрочные и долгосрочные последствия COVID-19 для здоровья переболевших на данный момент неизвестны. Течение постковидного синдрома может быть волнообразным, растягиваться на многие месяцы. В большинстве случаев в течение полугода постковидный синдром постепенно регрессирует или исчезает полностью. У некоторых пациентов сохраняются длительные полиорганные нарушения, развиваются осложнения.

Следует избегать действия триггеров, которые могут провоцировать обострения постковидной симптоматики: значительных физических нагрузок, переутомления, стрессовых ситуаций, инсоляции. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста, перенесшим коронавирусную инфекцию, на протяжении полугода не рекомендуется планировать зачатие. Также всем переболевшим в течение этого периода следует воздержаться от любой плановой иммунизации.

1. Коронавирусный синдром: профилактика психотравмы, вызванной COVID-19/ Соловьева Н.В., Макарова Е.В. , Кичук И.В. // РМЖ. - №9. - 2020.

2. Into the looking glass: Post-viral syndrome post COVID-19/ R. Perrin, L. Riste, M. Hann - Nov., 2020.

3. Post-COVID-19 Fatigue: Potential Contributing Factors/ Thorsten Rudroff, Alexandra C. Fietsam, Justin R. Deters, Andrew D. Bryant, John Kamholz// Brain Sci. - 2020, №10.

4. Needs to Prepare for «Post-COVID-19 Syndrome»/ Robert L. Klitzman// The American Journal of Bioethics. ‒ 26 Oct. 2020.

Первичные иммунодефициты

Первичные иммунодефициты - группа патологических состояний преимущественно врожденного характера, при которых наблюдается нарушение работы определенных звеньев иммунитета. Симптомы варьируются, зависят от типа заболевания, в основном наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным агентам. Диагностика патологии производится посредством лабораторных методов исследования, молекулярно-генетического анализа (при наследственных формах), изучения анамнеза больного. Лечение включает в себя заместительную терапию, трансплантацию костного мозга, мероприятия по борьбе с инфекциями. Некоторые формы иммунодефицитов являются неизлечимыми.

Первичные иммунодефициты стали активно изучаться с 50-х годов XX века - после того, как в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном было описано первое состояние такого типа, получившее его имя. На настоящий момент известно свыше 25 разновидностей патологии, большая часть из них - генетически детерминированные болезни. Встречаемость разных типов иммунодефицита колеблется от 1:1 000 до 1:5 000 000. Подавляющее большинство больных - дети в возрасте младше 5 лет, слабовыраженные формы могут впервые обнаруживаться у взрослых. В отдельных случаях иммунодефицитное состояние выявляется только по результатам лабораторных анализов. Некоторые виды заболевания сочетаются с многочисленными пороками развития, обладают высокой летальностью.

Причины первичных иммунодефицитов

Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

Механизм развития недостаточности иммунитета зависит от этиологического фактора. При наиболее распространенном генетическом варианте патологии из-за мутации некоторых генов кодируемые ими белки либо не синтезируются, либо имеют дефект. В зависимости от функций протеина нарушаются процессы формирования лимфоцитов, их трансформации (в Т- или В-клетки, плазмоциты, натуральные киллеры) или выделения антител и цитокинов. Некоторые формы заболевания характеризуются снижением активности макрофагов или комплексной недостаточностью множества звеньев иммунитета. Разновидности иммунодефицита, обусловленные влиянием тератогенных факторов, чаще всего возникают из-за поражения зачатков иммунных органов - тимуса, костного мозга, лимфоидной ткани. Недоразвитие отдельных элементов иммунной системы приводит к ее дисбалансу, что проявляется ослаблением защитных сил организма. Первичный иммунодефицит любого генеза становится причиной развития частых грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона, Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов - моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы - нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или наследственный ангионевротический отек.

Симптомы первичных иммунодефицитов

Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы, паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта, половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований - лимфом, рака различной локализации.

Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии, гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия, рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы - мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон, сепсис. Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета - наследственный АНО - проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

Все виды первичного иммунодефицита объединяет повышенный риск тяжелых инфекционных осложнений. Из-за ослабления защиты организма болезнетворные микробы вызывают тяжелые поражения различных органов. Чаще всего страдают легкие (пневмонии, бронхиты, бронхоэктатическая болезнь), слизистые оболочки, кожа, органы желудочно-кишечного тракта. При тяжелых вариантах заболевания именно инфекция становится причиной смерти в младенческом возрасте. К усугублению патологии могут приводить сопутствующие нарушения - мегалобластная анемия, аномалии развития сердца и сосудов, поражение селезенки и печени. Некоторые формы иммунодефицитных состояний в отдаленной перспективе могут стать причиной образования злокачественных опухолей.

В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы, гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается - отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций - IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

Лечение первичных иммунодефицитов

Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов - например, препаратов биотина.

При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию - введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации - они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

Прогноз первичного иммунодефицита сильно варьируется при разных типах патологии. Тяжелые формы могут быть неизлечимыми, приводить к гибели в первые месяцы или годы жизни ребенка. Другие разновидности могут успешно контролироваться посредством заместительной терапии или иными методиками лечения, лишь незначительно ухудшая качество жизни пациента. Легкие формы не требуют регулярного врачебного вмешательства, однако больным следует избегать переохлаждения и контактов с источниками инфекции, при признаках вирусного или бактериального заражения обращаться к специалисту. Меры профилактики, учитывая наследственный и часто врожденный характер первичных иммунодефицитов, ограничены. К ним относят медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальную генетическую диагностику. В период беременности женщинам необходимо избегать контакта с токсичными веществами или источниками вирусных инфекций.

IPEX-синдром

IPEX-синдром - это редкое тяжелое наследственное заболевание, которое характеризуется нарушением функций иммунной системы, аутоиммунным поражением эндокринных органов и кожи. Клинически наиболее часто проявляется кожными высыпаниями, напоминающими экзему или псориаз, сахарным диабетом, профузной диареей. Практически любые инфекции сразу становятся генерализованными вплоть до развития септического состояния. Окончательный диагноз ставится после проведения генетического исследования. Основной метод лечения - пересадка стволовых клеток. Осуществляется иммуносупрессивная, гормонозаместительная и симптоматическая терапия.

Заболевание возникает вследствие мутации в гене FOXP3, локализующемся в локусе Xp11.23. Это ген кодирует образование белка скарфина. Скарфин отвечает за созревание и функционирование особой группы Т-лимфоцитов - Т-супрессоров (CD4+, CD25), подавляющих избыточную активность иммунных клеток. Они являются регуляторами иммунного ответа.

В результате мутации FOXP3 нарушается регуляция иммунного ответа, утрачивается аутотолерантность, происходят реакции иммунной аутоагрессии. Лимфоциты начинают атаковать собственные клетки, принимая их за чужеродные. В патологический процесс могут вовлекаться любые органы, наиболее часто страдают кожа, эндокринные железы и кишечник. Поражение поджелудочной и щитовидной железы приводит к сахарному диабету 1 типа и гипотиреозу.

При патоморфологическом исследовании кишечника обнаруживается атрофия ворсин с мононуклеарной инфильтрацией слизистой оболочки, некроз эпителиальных клеток, формирование крипт-абсцессов. Нередко возникает панцитопения, т.е. снижение в крови уровня всех форменных элементов - эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. Помимо аутоиммунных изменений ухудшается сопротивляемость бактериальным и вирусным инфекциям.

Клинически заболевание не всегда протекает однотипно, что, вероятно, связано с различными мутациями FOXP3. Выделяют 2 вида IPEX-синдрома:

Классическая форма. Характеризуется полной потерей функции белка скарфина, развернутой тяжелой симптоматикой и высокой летальностью на первом году жизни.
Неполная форма. Благодаря остаточному функционированию скарфина наблюдается более мягкое моносимптомное течение с продолжительностью жизни от 20 до 30 лет.

Клиническая манифестация происходит практически сразу после рождения. Проявления могут быть крайне разнообразными, однако существует классическая триада признаков, которая присутствует у подавляющего числа больных - аутоиммунная энтеропатия (100% случаев), полиэндокринопатия (70-80% случаев), поражение кожных покровов (65-70% случаев).

Самым постоянным симптомом считается профузная секреторная диарея, из-за которой быстро нарастает белково-энергетическая недостаточность. Ребенок плохо прибавляет в весе, отстает в росте. В течение первых 6 месяцев дебютирует сахарный диабет - начинают беспокоить постоянная жажда, повышенное мочеотделение, мышечная слабость.

Диабету при IPEX-синдроме часто сопутствует гипотиреоз, из-за которого пациент становится вялым, сонливым и отечным, значительно отстает в нервно-психическом развитии. Высыпания по характеру похожи на экзематозные или псориатические. На коже появляются красные пятна, шелушащиеся бляшки, пузырьки, которые после разрыва оставляют язвочки.

Отличительная особенность кожных элементов - устойчивость к терапии антигистаминными и кортикостероидными препаратами местного действия. Вследствие аутоиммунной панцитопении у пациентов нередко наблюдаются бледность кожи и слизистых с желтушным оттенком, носовые и десневые кровотечения, спонтанное возникновение синяков. Возможны аутоиммунный гепатит, нефропатия, реактивное увеличение селезенки и периферических лимфатических узлов.

Для IPEX-синдрома характерно большое число осложнений. К наиболее частым относятся вторичные бактериальные или грибковые инфекции, присоединяющиеся к кожным высыпаниям. Из-за выраженного иммунодефицита ребенок подвержен и другим инфекционным заболеваниям (пневмонии, менингиту, туберкулезу), которые склонны к генерализации, порой - до септического состояния.

Другие неблагоприятные последствия отмечаются реже. Неонатальный сахарный диабет может дебютировать таким острым и неотложным состоянием как кетоацидоз или кетоацидотическая кома. Возможно массивное кровотечение и кишечная непроходимость. Аутоиммунная нефропатия у взрослых может привезти к хронической почечной недостаточности.

Курацией больных с IPEX-синдромом занимаются врачи-педиатры и генетики. Заподозрить заболевание помогает мужской пол ребенка, сочетание энтеропатии, эндокринопатии и кожных высыпаний. Для подтверждения диагноза назначается обследование, включающее:

Общие лабораторные исследования. В общем анализе крови у многих пациентов отмечается снижение уровня гемоглобина, лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов. Часто обнаруживается эозинофилия. В биохимическом анализе крови выявляется низкое содержание альбумина, электролитов, увеличение концентрации печеночных трансаминаз, глюкозы, гликированного гемоглобина. В анализе мочи возможна протеинурия.
Иммунологические исследования. В крови определяется повышенный IgE, антитела к антигенам клеток кишечника (AIE-75, виллину), тиреопероксидазе, тиреоглобулину, панкреатическим бета-клеткам, глутаматдегидрогеназе, тирозинфосфатазе. В иммунограмме характерно снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).
Генетическое исследование. Основной анализ, позволяющий достоверно установить диагноз IPEX-синдрома. Методом полимеразной цепной реакции выявляется мутация гена FOXP3.

Дифференциальный диагноз проводится с наследственными первичными иммунодефицитами (синдром Вискотта-Олдрича, синдром Ди Джорджи), генетическими нарушениями обмена веществ, аутоиммунным полигландулярным синдромом. Изолированная аутоиммунная энтеропатия при моносимптомном течении требует дифференциальной диагностики с пищевой непереносимостью (целиакией), инфекционной диареей, гормонпродуцирующими опухолями (гастриномы, ВИПомы).

Лечение IPEX-синдрома

Пациенты подлежат обязательной госпитализации. На момент постановки диагноза из-за выраженной мальабсорбции возникает необходимость в парентеральном питании и инфузиях альбумина. Единственным эффективным методом лечения признана трансплантация стволовых клеток костного мозга. Ранняя ТГСК позволяет предотвратить развитие осложнений. Лекарственная терапия носит поддерживающий и симптоматический характер:

Иммуносупрессоры. Для подавления аутоиммунного повреждения внутренних органов применяются глюкокортикостероиды (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, тамоксифен), антицитокиновые препараты (инфликсимаб). Эффективность перечисленных ЛС часто оказывается недостаточной.
Гормональные средства. Для лечения сахарного диабета пожизненно назначаются инъекции инсулина. Подбор препаратов короткого и длительного действия осуществляется строго индивидуально. Для контроля эффективности лечения регулярно проводится мониторинг гликированного гемоглобина. При развитии гипотиреоза используется L-тироксин под контролем уровня ТТГ.

IPEX-синдром является тяжелым заболеванием. При классической форме без своевременной диагностики и пересадки костного мозга смерть к концу первого года жизни наступает почти в 100% случаев. Основными причинами гибели выступают генерализованные вирусные и бактериальные инфекции. Описаны фатальные исходы, ассоциированные с вакцинацией.

Продолжительность жизни людей с неполным дефектом иммунной регуляции составляет 20-30 лет. Единственным методом профилактики считается пренатальная диагностика - молекулярно-генетическое исследование образца ворсин хориона. Анализ назначается в тех случаях, когда у близких родственников была обнаружена мутация FOXP3.

2. An X-linked syndrome of diarrhea, polyendocrinopathy, and fatal infection in infancy/ Powell BR, Buist NRM, Stenzel P.// The Journal of Pediatrics - 1982 - №5.

3. Первичные дефекты иммунной системы, являющиеся следствием иммунной дисрегуляции/ Пашанов Е.Д., Румянцев А.Г. - 2008.

4. Х-сцепленные иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия и энтеропатия (IPEXсиндром): описание клинического случая и краткий обзор литературы/ Тихонович Ю.В., Петряйкина Е.Е., Рыбкина И.Г., Гаряева И.В., Тюльпаков А.Н.// Проблемы эндокринологии - 2014 - Т.60, №5.

Читайте также: