Концентрация андрогенов после кастрации. Влияние кастрации на надпочечники
Добавил пользователь Дмитрий К. Обновлено: 14.12.2024
К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (Т3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. В настоящее время основным методом лечения больных распространенным раком предстательной железы является гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения - создание андрогенной блокады.
С тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, однако гормонотерапия по-прежнему остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Необходимо, между тем, четко понимать, что речь идет о паллиативном лечении, эффект от которого временный. При наличии отдаленных метастазов прогрессирование заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления признаков прогрессии, как правило, исчисляется месяцами.
Стандартные методы гормонотерапии рака предстательной железы хорошо известны клиницистам, многократно обсуждались. Поэтому мы хотим остановиться лишь на некоторых современных концепциях лечения этого заболевания, которые, на наш взгляд, представляются важными. Когда начинать лечение? Что может дать монотерапия антиандрогенами в высоких дозах? Насколько необходима максимальная андрогенная блокада (МАБ)? Каковы возможности интермиттирующей терапии?
Сразу после внедрения в клиническую практику гормонотерапии начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого синдрома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода некоторыми исследователями (Lepor H., et al.,1982) ставится под сомнение.
Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения, исходя из того, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод о том, что "гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена. ". В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG- 41%) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D.,1987).
Более поздние исследования (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия), предварительные результаты которых были опубликованы в 1997 году, позволили авторам сделать вывод о более высокой эффективности раннего, сразу после постановки диагноза, начала гормонотерапии. Однако данные для подгрупп больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы, еще не окончательны.
Большинство методов эндокринотерапии рака предстательной железы направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Возможные варианты и методы андрогенной блокады представлены в таблице.
Идеальная терапия рака предстательной железы включает блокаду действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется снижением связывания дигидротестостерона с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов.
Для блокады циркулирующих андрогенов используются как стероидные, так и нестероидные антиандрогены (андрокур, флуцином, анандрон, касодекс). Эти препараты нашли широкое применение в клинической практике, их эффективность хорошо изучена и прекрасно известна клиницистам.
Из современных концепций лечения распространенного рака предстательной железы заслуживает внимание монотерапия антиандрогенами. Результаты всех исследований, в которых оценивали эффективность монотерапии антиандрогенами, предоставили убедительные доказательства активности и в целом хорошей переносимости нестероидных антиандрогенов. Важным остается вопрос, можно ли добиться повышения эффективности лечения при повышении дозы, и какова эффективность монотерапии антиандрогенами в сравнении с таким стандартным методом, как кастрация. Целью ряда международных исследований стало установление эффективности больших доз касодекса (150 мг) в монотерапии. Значительный интерес представляют результаты, приведенные Iversen P. с соавт. (1998), проведших сравнительный анализ монотерапии касодексом и кастрации (хирургической или медикаментозной). В исследование были включены 1453 пациента с распространенным раком предстательной железы Т3-4М0 или доказанным М1. Анализ проводился после 4 лет наблюдения. В результате было показано, что для пациентов без метастазов действие касодекса эквивалентно кастрации и может являться альтернативой как хирургической, так и медикаментозной кастрации. У пациентов с отдаленными метастазами продолжительность жизни была на 42 дня больше в группе кастрации. Однако анализ качества жизни продемонстрировал значительное преимущество касодекса. Так, пациенты, получавшие 150 мг касодекса, сохраняли либидо и половую потенцию, а также физическую работоспособность на достоверно более высоком уровне, чем больные подвергнутые кастрации. Эти преимущества в качестве жизни чрезвычайно важны, учитывая паллиативный характер лечения. Таким образом, некоторое уменьшение времени выживания компенсируется значительным улучшением качества жизни. Аналогичные результаты представлены и в исследованиях Р. Schellhammer (1999), F.H. Schroder (1999), G.J. Kolvenbag, A. Nash (1999) и ряда других авторов. Однако на сегодняшний день еще нет достоверных данных о преимущественной эффективности данного вида лечения по сравнению со стандартными методами.
Билатеральная орхидэктомия (хирургическая кастрация) является эффективным методом снижения в крови основного биологически активного андрогена - тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов.
Использование аналогов ЛГРГ (LHRH) позволило добиться эффекта кастрации медикаментозным путем. Препараты этой группы (золадекс, лейопролид, декапептил, деферелин и др.) достаточно давно и прочно вошли в арсенал гормональных средств, применяемых для лечения распространенных форм рака предстательной железы.
В лечении диссеминированного рака предстательной железы в последние два десятилетия нашло широкое распространение использование комбинации кастрации (хирургической или медикаментозной) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).
После публикации в 1982 г. работы Labrie F., сообщившего о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным и повлек за собой многочисленные клинические исследования. Итоги этих исследований неоднократно обсуждались в литературе. Однако до настоящего времени нет единого мнения о роли МАБ в лечении рака предстательной железы. Некоторые авторы показывали преимущества МАБ по сравнению с медикаментозной или хирургической кастрацией. С другой стороны, не было найдено преимуществ этого метода по сравнению с "золотым стандартом" лечения распространенного рака предстательной железы - кастрацией. В связи с этим были проведены ретроспективные анализы полученных в США и Европе результатов (Crawford et al 1989, Denis et al 1993, Janknegt et al 1993, Вertagna et al 1994).
Итоги многолетнего опыта применения МАБ подведены на двух международных консультациях по раку простаты (Монако,1996 и Париж,1999). Было отмечено, что в большинстве случаев применение МАБ по результатам сравнимо с кастрацией. Небольшое преимущество данный метод лечения имеет у больных с минимальным распространением болезни (единичные костные метастазы или поражение регионарных лимфатических узлов). Использование МАБ оказывает хорошее симптоматическое действие и способствует улучшению качества жизни больных, имеющих метастазы.
Однако, как при любом виде гормональной терапии, через какой-то промежуток времени МАБ теряет эффективность. В случае прогрессирования заболевания на фоне МАБ рекомендуется отменить лечение антиандрогенами, так как известен так называемый "синдром отмены антиандрогенов". После отмены антиандрогенов у 10-15% больных наступает временная стабилизация заболевания. Немаловажным аспектом, особенно для России, является экономическая сторона вопроса. Стоимость проведения МАБ очень высока, так как требует длительного применения дорогостоящих препаратов.
На 2-й международной консультации по раку простаты (Париж,1999) обсуждалась новая стратегия "step-up", при которой лечение начинается с монотерапии антиандрогенами, а аналоги LHRH добавляются при прогрессировании процесса (Reijke T.,1999). Все эти новые концепции пока находятся в стадии разработки, однако, они представляются прогрессивными по сравнению с принятыми стандартами.
В настоящее время большинство специалистов, занимающихся лечением больных раком предстательной железы, назначая тот или иной вид терапии, обязательно руководствуются не только стадией заболевания, но и анализом прогностических факторов, таких как уровень ПСА и динамика его изменения в процессе лечения, степень активности пациента, степень злокачественности опухоли и рядом других.
Исходя из анализа современной литературы и собственного опыта, мы рекомендуем обсудить следующую тактику первой линии лечения больных распространенным раком предстательной железы.
У больных с первично выявленным распространенным раком предстательной железы при благоприятном прогнозе (минимальное проявление болезни) - антиандрогены в стандартной дозировке.
При прогрессировании - МАБ (антиандрогены в сочетании с аналогами LHRH или хирургической кастрацией). При стабилизации процесса более 6 месяцев - интермитирующая блокада.
У больных с выраженным болевым синдромом и неблагоприятными прогностическими факторами - хирургическая кастрация, при прогрессировании - высокие дозы антиандрогенов.
Кастрационный уровень тестостерона и гормональная резистентность рака предстательной железы при андрогенной депривации
Информация только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!
И.Г. Русаков 1 , А.А. Грицкевич 2 , Т.П. Байтман 2 , С.В. Мишугин 1 ; 1 Городская клиническая больница им. Д.Д. Плетнева, 2 Национальный медицинский исследовательский центр хирургии им. А.В. Вишневского
В данной статье обсуждается влияние достижений в понимании механизмов развития рака предстательной железы (РПЖ) на определение и диагностику кастрационно-резистентного РПЖ (КРРПЖ), прогностические факторы прогрессирования РПЖ и стратегии лечения.
Целью лечения распространенного РПЖ является увеличение времени до развития кастрационной резистентности и общей выживаемости больных. В связи с современным определением кастрационного уровня тестостерона и достижениями в понимании механизмов прогрессирования заболевания необходимо пересмотреть стратегии диагностики и лечения. АДТ, как основополагающий вектор лечения, необходимо продолжать даже при использовании новых методов лечения КРРПЖ.
На фоне лечения талазопарибом были отмечены нежелательные явления 3-4-й ст. у 5 больных (20,8%). Среди них анемия средней и тяжелой степени у 3 больных (12,5%), тромбоцитопения у 1 больного (4%) и нейтропения у 1 больного (4%). Большинство пациентов (79,5%), получивших талазопариб, не требовали коррекции дозы. Необходимость в снижении дозы до 0,75 мг отмечена у 3 больных (12,5%), до 0,5 мг - у 2 больных (8%). Гемотрансфузии были проведены 3 пациентам. Для эффективного управления безопасностью терапии необходим регулярный мониторинг показателей крови.
Заключение. Таким образом, таргетная терапия талазопарибом является эффективной опцией лечения больных HER2-gBRCA+ мРМЖ.
Гормональная функция коры надпочечников в условиях «медицинской кастрации», индуцированной пролонгированной инфузией агонистов люлиберина
Был изучен ход основных кортикостероидных гормонов и предшественников в цепи биосинтеза, а также тип образования комплекса кортикостероидов с транскортином в плазме периферической крови у павианов, подвергнутых 4-16 недельным инфузиям агонистов ЛГ рилизинг-фактора (Бусерелин и Сурфагон) с использованием осмотических мини-насосов (Alza Corp., Palo Alto, США). Подавление функции гонад в результате длительной инфузии агонистов ЛГ рилизинг-фактора не было связано с существенными сдвигами в стероидогенезе надпочечников и в специфическом транспорте кортикостероидов. Такое воздействие индуцировало несколько более выраженную активацию секреции глюкокортикоидов и андрогенов надпочечников в ответ на острое стрессорное воздействие (однократная инъекция инсулина в дозе 0,2 ЕД/кг на массу тела). Следует иметь в виду этот факт при назначении терапии агонистами ЛГ-рилизинг-фактора пациентам с раком предстательной железы, поскольку андрогены надпочечников трансформируются в активные андрогены в ткани предстательной железы.
Ключевые слова
Для цитирования:
Гончарова Н.Д., Мхитарова Л.А. Гормональная функция коры надпочечников в условиях «медицинской кастрации», индуцированной пролонгированной инфузией агонистов люлиберина. Проблемы Эндокринологии. 1993;39(1):51-54.
For citation:
Goncharova N.D., Mkhitarova L.A. Hormonal function of the adrenal cortex in «medical castration» induced by prolonged infusion of LH releasing factor agonists. Problems of Endocrinology. 1993;39(1):51-54. (In Russ.)
Все расширяющееся использование синтетических аналогов люлиберина (ЛГ-РГ) в клинике для индукции «медицинской кастрации» (рак предстательной, молочных желез, преждевременное половое созревание, эндометриоз и др.) требует всестороннего изучения влияния препаратов этого ряда на различные звенья эндокринной системы, в том числе на функцию адреналовых желез, в условиях пролонгированной инфузии агонистов ЛГ-РГ. До настоящего времени сведения такого рода отсутствовали. В то же время у больных, перенесших гонадэктомию по поводу рака предстательной железы [11, 17, 18], а также у орхиэктоми- рованных животных [12] наблюдалась активация стероидогенеза в надпочечниках, в том числе отмечалось повышение в периферической крови уровня адреналовых андрогенов, которым отводится важная роль в реактивации опухолевого роста в предстательной железе после орхиэктомии.
В настоящей работе представлены результаты изучения функциональной активности адреналовых желез в условиях продолжительной тонической инфузии агонистов ЛГ-РГ — бузерелина и сурфагона — в эксперименте на самцах павианах гамадрилах, близких человеку по различным аспектам репродуктивной эндокринологии, в том числе по характеру и механизму ингибирующего влияния аналогов ЛГ -РГ на функцию половых желез [8—10].
Материалы и методы
Использовали 16 половозрелых самцов павианов гамадрилов в возрасте 8—12 лет массой тела 18—27 кг, содержащихся в Сухумском приматологическом центре. До начала эксперимента животные адаптировались к условиям содержания в индивидуальных метаболических клетках и процедуре взятия крови. После контрольного периода (3—4 нед) павианам в течение 4—6 или 12—16 нед с помощью осмотических мини-насосов (Alza Corp., Palo Alto, США) вводили раствор бузерелина (Hoechts A. G., ФРГ) или сурфагона (лаборатория синтеза пептидов ВКНЦ РАМН) в дозе 3 мкг на 1 кг массы тела в сутки.
В течение эксперимента у обезьян систематически брали кровь: 1—2 раза в неделю в контрольный период и на фоне инфузии агонистов, 1—2 раза в 2 нед в течение 2—4 мес восстановительного периода. Кровь брали в 10 ч 30 мин — 11 ч 30 мин из локтевой вены с использованием гепарина в качестве антикоагулянта. Плазму хранили при - 2U С до проведения гормонального анализа.
В контрольный период и через 11 нед инфузии сурфагона 3 животным вводили раствор инсулина (внутривенно, 0,2 ЕД на 1 кг массы тела). Кровь брали до инъекции инсулина и через 15 мин, 0,5, 1, 2, 4, 6 и 24 ч после нее.
В плазме определяли уровень следующих стероидов: кортизола (F), кортикостерона (В), альдостерона (Aid), 11- дезоксикортизола (SR), прегненолона (Д 5 -Р),17-оксипрегнено- лона (17-ОН-Д5-Р), 17-оксипрогестерона (17-ОН-Д' | -Р), дегидроэпиандростерона (ДЭА), дегидроэпиандростерона сульфата (ДЭА-С) и тестостерона (Т). Уровень F определяли методом конкурентного связывания [14], уровень В, Aid, SR и Т — радиоиммунологическим с использованием диагностических систем, разработанных в лаборатории экспериментальной эндокринологии [4—6], уровень Д-Р, 17-ОН-Д5-Р, 17-ОН-Д*-Р, ДЭА — радиоиммунологическими методами с использованием предварительной хроматографии на колонках с целитом [2].
Для оценки характера специфического транспорта кортикостероидов в периферической крови в условиях продолжительного введения агонистов ЛГ-РГ на протяжении эксперимента в плазме обезьян определяли содержание транскор- тина и его сродство к кортизолу. Уровень транскортина оценивали по максимальной кортизолсвязывающей способности плазмы в условиях ее насыщения, как это было описано ранее [7].
Статистическую обработку результатов проводили с использованием корреляционного анализа и метода Стьюдента. Площадь ответа со стороны кортикостероидов на введение инсулина оценивали с привлечением метода интегрирования по формуле площади трапеций [1].
Результаты и их обсуждение
Динамику уровня основных кортикостероидов в плазме периферической крови у обезьян в процессе продолжительного введения агонистов ЛГ-РГ, а также в восстановительный период иллюстрирует рис. 1. Следует отметить, что динамика уровня всех кортикостероидов у животных, которым вводили агонисты в течение 4—6 нед, была аналогичной динамике тех же соединений у обезьян с более продолжительным введением (12—16 нед) препаратов, в связи с чем на рисунках и в таблицах приведены значения кортикостероидов только для павианов, которым вводили агонисты ЛГ-РГ в
Рис. 1. Динамика уровня Т (/), F (2), В (3) и Aid (4) в плазме периферической крови у самцов павианов гамадрилов, подвергнутых пролонгированной инфузии агонистов ЛГ-РГ (М±т).
По оси ординат — концентрация гормонов (в нмо-пь/л): слева — шкала для Т (вверху) и В (внизу), справа —для F (от 0 до 1000) и Aid (от 0 до 10).
По оси абсцисс — продолжительность эксперимента (в нед). Жирная полоса иллюстрирует продолжительность введения агонистов ЛГ-РГ.
Рис. 2. Динамика уровня 17-ОН-Д 5 -Р (/), Д 5 -Р (2) и
17-ОН-Д 4 -Р (3) в плазме периферической крови у самцов павианов гамадрилов, подвергнутых пролонгированной инфузии агонистов ЛГ-РГ (М±т).
По оси ординат—концентрация гормонов (в нмоль/л); по осн абсцисс — продолжительность эксперимента (в нед). Заштриховано — продолжительность введения агонистов ЛГ-РГ.
течение 12—16 нед. Как видно на рис. 1, содержание Aid, а также глюкокортикоидных гормонов на протяжении эксперимента существенно не изменялось. Следует лишь отметить некоторое снижение (в среднем на 10—20 %) уровня F приблизительно через 2 мес после начала введения агонистов.
Содержание большинства предшественников в цепи биосинтеза кортикостероидных гормонов (Д 5 -Р, 17-ОН-А 5 -Р), так же как и самих гормонов, не претерпевало существенных изменений в течение периода введения препаратов и после их отмены (рис. 2). Следует лишь отметить тенденцию
Рис. 3. Динамика уровня ДЭА (/), ДЭА-С (2) и F (3) в плазме периферической крови у самцов павианов гамадрилов (п=3) в ответ на инъекцию инсулина (0,2 ЕД на 1 кг массы тела) в контрольный период (сплошные кривые) и на фоне «медицинской кастрации», индуцированной пролонгированной (11 нед) инфузией сурфагона (пунктирные кривые; (М±т).
По осн ординат — концентрация гормонов (в нмоль/л): слева — шкала для F и ДЭА-С, справа — для ДЭА; по оси абсцисс — время забора крови: 0 — до введения инсулина, 0,5, I, 2, 4, 6 и 24 ч — время от начала введения инсулина. к снижению уровня SR в условиях гипоандрогене- мии, а также увеличение уровня Д 5 -Р в 1-ю неделю введения агонистов. Изменение уровня SR при этом коррелировало с динамикой уровня F (г= =0,956), а А 5 -Р — с изменениями концентрации Т (г=0,98).
Незначительное снижение уровня F и SR при отсутствии изменений в содержании Д 5 -Р и 17-ОН-А 5 -Р в процессе продолжительного введения агонистов ЛГ-РГ свидетельствует скорее об адаптации обезьян к систематически повторяющейся процедуре взятия крови и устранении в связи с этим элемента стресс-реакции коры надпочечников, очевидно, присутствующего на начальных этапах эксперимента, нежели об ослаблении функциональной активности адреналовых желез. Увеличение концентрации А 5 -Р в первые дни после введения агониста, по-видимому, отражает увеличение семенникового вклада в формирование пула A s -P периферической крови.
В отличие от других кортикостероидов содержание 17-ОН-А 4 -Р (см. рис. 2), одного из основных предшественников в цепи биосинтеза всех стероидов гормонов, содержание которого в периферической крови у павианов связывали главным образом с надпочечниковым происхождением [3], в процессе пролонгированного введения агонистов ЛГ-РГ претерпевало выраженные изменения, коррелирующие с изменением уровня семенниковых андрогенов. Резкое увеличение концентрации 17-ОН-А 4 -Р в 1-ю неделю введения агонистов сменялось в дальнейшем понижением уровня стероида (в 2—2,5 раза по сравнению с базальными значениями), которое сохранялось на протяжении всего последующего периода введения агонистов и 1-й недели после их отмены. Сходная динамика уровня 17-ОН-А 4 -Р и Т в процессе длительного введения аналогов ЛГ-РГ свидетельствует о существенной роли половых желез в формировании пула 17-ОН-Д 4 -Р периферической крови у самцов павианов гамадрилов.
Уровень ДЭА и ДЭА-С, характеризующих андрогенную фракцию кортикостероидов, подобно другим кортикостероидам, не претерпевал существенных изменений в процессе продолжительной инфузии агонистов ЛГ-РГ (табл. 1). Однако следует обратить внимание на тенденцию к повышению (в среднем на 20 %) уровня ДЭА-С обезьян приблизительно через 2,5 мес постоянной инфузии агонистов. При этом практически у всех животных не наблюдалось значений ДЭА-С, превышающих индивидуальные колебания концентрации этого гормона в контрольный период, однако вероятность обнаружения значений, соответствующих верхнему пределу нормальных колебаний, была выше.
Процесс специфического транспорта кортикостероидов также практически не изменялся в условиях продолжительного введения агонистов ЛГ-РГ, о чем свидетельствует отсутствие изменений как в максимальной связывающей способности транскортина, так и в константе ассоциации комплекса транскортин — F (табл. 2).
Отсутствие статистически значимого повышения уровня кортикостероидов, а также изменений в характере специфического транспорта адренокортикальных гормонов у обезьян на фоне подавления тестикулярного стероидогенеза, индуциро-
Динамика уровня ДЭА и ДЭА-С в плазме периферической крови у самцов павианов гамадрилов в процессе пролонгированной инфузии агонистов ЛГ-РГ (М+т, л=8)
Материалы конгрессов и конференций
Необъяснимы международные различия в частоте рака предстательной железы (РПЖ): в богатом, с высокой продолжительностью жизни Сингапуре - 3,5/100000, в процветающей Швеции с долгоживущим населением - 48/100000.
В когорте заболевших РПЖ только одна треть смертей связана с прогрессированием опухолевого процесса, а две трети обусловлены присущими этой возрастной группе инсультами и инфарктами миокарда.
РПЖ относится к медленно прогрессирующим формам. Ежедневно пролиферируют 3% опухолевых клеток и 2% погибают через механизм апоптоза (2).
Большинство простатических раков возникают из секреторных эпителиальных клеток периферической зоны. Нет связи между раком и доброкачественной гиперплазией, клетки последней не малигнизируются (3).
PSA - наиболее эффективный сывороточный маркер в онкологии. При скрининге РПЖ обнаруживается у 27% мужчину, имеющих концентрацию PSA в пределах 3-4 ng/ml и в 50% случаев при больших показателях. Метастазы в кости выявляются при сканировании только в том случае, когда уровень PSA превышает 20 ng/ml (4).
При уровне PSA>10 ng/ml прорастание опухолью капсулы простаты выявляется почти у 100% больных; при II стадии PSA>10 ng/ml регистрируется только у 31% заболевших (5).
Уровень PSA активно используется химиотерапевтами и урологами для оценки противоопухолевого эффекта гормонов или химиопрепаратов. Значимым считается падение этого маркера на 75-80%.
Повышение PSA обнаруживается за несколько месяцев до выявления на сканограммах костей единственных признаков метастазирования (7).
Несмотря на это и некоторые другие исследования такого же плана доминируют принципы активного излечивающего подхода к больным со II стадией РПЖ. Рецидивы болезни после радикального лечения у этой категории пациентов отмечаются в 20-25% случаев (9, 10).
Американские урологи, предлагая больным по существу два равных по эффективности метода лечения при II-ой стадии, исходят из следующих предпосылок: операция рекомендуется больным моложе 60 лет, с уровнем PSA менее 10 ng/ml, со степенью по Глисону 6 или меньше; при таких параметрах существуют шансы прожить 10 лет. Лучевая терапия рекомендуется пациентам старше 60 лет, с уровнем PSA>10 ng/ml, со степенью по Глисону 7 или больше (11).
Спорной остается вопрос о том, добавлять к радикальной простатэктомии или к радикальной лучевой терапии методы андрогенного подавления при II стадии болезни или нет.
Bolla et al. рандомизировали 400 пациентов с Т1 и Т2 на 2 группы: получавшие только лучевую терапию или лучевую терапию с гозерелином. 5 лет выжили после облучения 62% больных, в группе с облучением и гозерелином - 79% (12). Аналогичные результаты достигнуты и в других исследованиях (13).
Известны работы, отрицающие значение андрогенного подавления после радикальных простатэктомий при II стадии РПЖ. (14).
Убедительное исследование выполнено американской группой ECOG. Больным со II стадией выполнялась простатэктомия и тазовая лимфодиссекция, после чего пациенты были рандомизированы на группу наблюдения и группу, в которой производилась орхэктомия или ежемесячно назначался гозерелин. Через 7 лет в 1-ой группе умерли 18/51 (35,3%) больных, во 2-ой группе - 7/47 (14,9%) (15).
Главным методом лечения экстракапсулярного РПЖ (III стадия) является лучевая терапия. Простатэктомия не выполняется из-за высокой вероятности отдаленного метастазирования. Предпочтение отдается конформальному облучению, возможно и интерстициальное или наружное облучение на ускорителях (50 Gy на таз и 70 Gy на предстательную железу). Выживаемость в течение 5 лет достигается в диапазоне 72-78%.
Назначение в этой стадии дополнительно к облучению методов андрогенного подавления представляется более убедительным. С подачи американской группы RTOG применение методов андрогенного подавления вместе с радикальной лучевой терапией принято стандартом в США, поскольку в комбинированной группе лучше показатели безрецидивной выживаемости, меньше рецидивов (71% в контроле и 46% в комбинированной группе). Показано, что применение гормональных методов повышает радиочувствительность опухолевых клеток (этому способствует уменьшение размеров простаты, улучшение кровоснабжения, уменьшение гипоксии опухолевых клеток) (13).
Раковые клетки предстательной железы чувствительны к андрогенам так же как нормальные клетки этого органа. Дигидротестостерон соединяется с андрогенными рецепторами (которые присущи 95% клеток), и этот комплекс, взаимодействуя с ДНК, приводит к контролируемой в норме и неконтролируемой в опухолях стимуляции пролиферации и снижению дифференцировки, а значит и уровня физиологической смерти клеток.
Реально для лечения РПЖ в IV стадии применяют МАБ (максимальную или полную андрогенную блокаду) или кастрацию (хирургическую или медикаментозную производными LH-RH) или антиандрогены (бикалутамид, флутамид, анандрон, андрокур).
При МАБ подавляется выработка тестостерона клетками Лейдига в яичках и тормозится периферическое взаимодействие андрогенов, синтезируемых в надпочечниках, с рецепторами опухолевых клеток.
В 1989 г. Северной Американской Интергруппой были опубликованы материалы сравнения МАБ и одного лейпролида у 300 больных РПЖ IV стадии. Время до прогрессирования составило 16,9 мес. и 13,8 мес., медиана выживаемости 35,6 мес. и 28,3 мес. (лучшие показатели отмечены при МАБ) (16).
Последующий анализ подгрупп с хорошим статусом по Карновскому и локализацией метастазов в лимфоузлах и скелете выявил разницу во времени до прогрессирования в 29 мес. и в медиане выживаемости до 19 мес. в пользу МАБ группы (17).
Орхэктомия + Анандрон в международном исследовании сравнивались только с орхэктомией. Регрессия и стабилизация отмечены после МАБ в 78%, после кастрации - в 62%, безрецидивная выживаемость составила 37 мес. и 30 мес. (18).
Главные споры ведутся между сторонниками МАБ и теми исследователями, которые предлагают в качестве I линии лечение больных РПЖ лучевую или медикаментозную кастрацию. Позицию последней укрепили результаты исследований, проведенных в Дании (гозерелин + флутамид, орхэктомия + флутамид и монотерапия гозерелином) и Международной группой по изучению РПЖ (гозерелин + флутамид и гозерелин), в которых не было найдено преимуществ МАБ. Острая дискуссия продолжается (19, 20).
Международная группа PCTCG выполнила в 1995 г. и 2000 г. мета анализ 25 сравнительных исследований по оценке эффективности МАБ и орхэктомии (в том числе и медикаментозной), при этом у авторов получилось, что преимущества от МАБ статистически недостоверны.
Итак, МАБ - активный метод сдерживания пролиферации гормоночувствительного рака простаты. Одновременное применение кастрации и антиандрогенов диктуется еще и тем, что после кастрации надпочечники более интенсивно синтезируют андрогены. Т.о., хоронить метод преждевременно.
Некоторые урологи (например, В.Б.Матвеев), предпочитает в качестве 1-ой линии эндокринной терапии назначать больным с не очень агрессивным течением антиандрогены. Эти препараты конечно удобнее и менее ранимы для больных, чем кастрация. Особенно привлекателен из-за малой токсичности касодекс, при назначении которого сохраняются сексуальные функции и интерес в большей степени, чем при использовании других антиандрогенов. Вместе с тем, прямое сравнение касодекса с орхэктомией в очень крупных исследованиях (с участием 1200 и 243 больных) выявило преимущества лишь в симптоматическом эффекте в пользу касодекса. Но время до прогрессирования и медиана выживаемости были
статистически значимо более продолжительными в группе больных, которым была проведена орхэктомия. (21, 22).
Оригинальная концепция прерывистой эндокринной терапии диссеминированного РПЖ разработана в 1993 г. Akakura et al. Они изучили на экспериментальной модели влияние подавления андрогенов на состав и поведение стволовых клеток и заметили, что сдерживается дифференцировка андрогензависимых клеток (23). В соответствии с их концепцией для возобновления роста чувствительного клона клеток нужны андрогены. Практически тактика выглядит следующим образом: с помощью LH-RH аналогов и антиандрогенов добиваются снижения PSA до нормальных цифр в течение 6 мес., после чего терапия прерывается и осуществляется мониторинг PSA, после его подъема в течение нескольких месяцев или возобновления клинических симптомов повторяется андрогенная блокада. Таким образом, цель этого метода - подольше сохранить чувствительные к гормонам клоны клеток. Задача состоит в том, чтобы не добить их сразу, превратить болезнь в хроническую, более продолжительную и менее злокачественную, продлить период, при котором могут с успехом применяться эндокринные препараты. Качество жизни при прерывистой терапии, несомненно, лучше. Относительно выживаемости - пока не ясно. По предварительным данным она не отличается от выживаемости, обеспечиваемой классической МАБ (24).
В работе Grossfeld интерметирующая терапия была применена у 61 пациента, единственным проявлением у них был подъем PSA выше нормы. За 30 мес. наблюдения больные получили от 1 до 5 циклов эндокринотерапии. 45% времени они были свободны от применения гормонов. Лишь у 5 (8,1%) пациентов отмечено прогрессирование опухоли (25). Сравнение эффективности непрерывной и прерывистой терапии продолжается во многих международных организациях.
После развития андрогенной независимости опухолевых клеток начинается самый тяжелый заключительный этап в жизни больных РПЖ. Медиана выживаемости этой группы пациентов варьирует от 9 до 12 мес. Не один из химиопрепаратов в режиме монотерапии не обладает эффективностью выше 25%. Мало того, в обзоре Yagоda (1993) утверждается, что для препаратов того времени средняя активность составляла 8,7% (26).
Среди противоопухолевых препаратов в наши дни используют эстрамустин (раньше думали, что это гормоноцитостатик, сейчас показано, что главным в механизме действия является антимикротрубочковый эффект), доксорубицин, эпирубицин, митоксантрон, паклитаксел, доцетаксел, карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, митомицин, винорельбин, этопозид (27).
Предпочтение отдается комбинированной терапии. Материалы сведены в табл. 1.
Таблица 1.
Эффективность различных схем химиотерапии при РПЖ.
| Состав комбинации | Снижение PSA>80% | Медиана выживаемости (мес.) | Публикации |
|---|---|---|---|
| Эстрамустин + Вепезид | 28,5-58% | 9,9-13 | 28, 29 |
| Эстрамустин + Винбластин | - | 11,9 | 30 |
| Доксорубицин + Циклофосфамид | 28,6% | 11 | 31 |
| Митомицин + Доксорубицин + Фторурацил | 16,2% | 9 | 32 |
| Этопозид + Эпирубицин + Карбоплатин | 25% | 11 | 33 |
| Эстрамустин + Паклитаксел | 53-64% | - | 34 |
| Эстрамустин + Паклитаксел + Этопозид | - | 21 | 35 |
| Эстрамустин + Доцетаксел | 45-74% | 23 | 36 |
| Митоксантрон + Преднизон | 25% | 10 | 37 |
| Оксалиплатин + Фторурацил | Клиническое улучшение 39% | 11,4 | 38 |
| Митоксантрон + Доцетаксел | 42% | - | 39 |
| Доцетаксел + Винбластин | 60% | - | 40 |
В течение последних лет развиваются новые подходы к терапии опухолей. Прогресс в области фундаментальных наук расширил наши представления о механизмах роста опухолей, их дифференцировки, инвазии и метастазирования. Молекулярные исследования дают возможность идентифицировать мишени для вновь создаваемых лекарств.
При РПЖ, например, обнаружена гиперэкспрессия матрикс металлопротеиназ. Эти ферменты играют важную роль в процессах инвазии, метастазировании и ангиогенеза. Энзимы способны разрушать коллагены, фибронектин, ламинин, мембранные гликопротеины (41).
Созданы несколько ингибиторов матрикс металлопротеиназ, среди них маримастат. Начаты его испытания. Этот оральный препарат малотоксичен, регистрируются лишь артралгии. Пока показано, что больные РПЖ получавшие этот препарат медленнее прогрессируют и у них меньше клинических проявлений (42).
Известно значение ангиогенеза в развитии первичной опухоли предстательной железы и ее метастазов. Подсчитана микрососудистая плотность (число сосудов на 1 мм2) в ткани простаты (43). В нормальной предстательной железе этот показатель равен 8,6; при доброкачественной простатической гиперплазии - 70,2; в раковой опухоли простаты - 81,2; в метастазах РПЖ - 154,6. Для роста опухоли размером 2 мм требуется обязательное образование капилляров.
Активно изучается роль ингибиторов и стимуляторов ангиогенеза при РПЖ. В частности показано, что ангиостатин - ингибитор ангиогенеза, регулируемый супрессорными генами, в повышенных количествах определяется в простатических клетках. Высказано предположение, что именно этим объясняется относительно замедленный рост РПЖ (44). При РПЖ разрабатываются препараты, мишенями которых являются стимуляторы ангиогенеза (васкулярный эндотелиальный фактор роста, фибробластный фактор роста, тимидин фосфорилаза), а также вещества, способные стимулировать экспрессию естественных ингибиторов ангиогенеза в опухоли и метастазах (ангиостатин, тромбоспондин, талидомид и др.).
Пять основных семейств пептидных факторов роста вовлечены в процесс нормального и опухолевого простатического роста. Среди них - трансформирующие факторы роста ? и ? (TGF-? и TGF-?), эпидермальный фактор роста (EGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF) и фибробластный фактор роста (FGF). EGF, TGF-?, IGF, FGF стимулируют пролиферацию простатических клеток (в том числе и опухолевых), TGF-? cтимулирует дифференцировку клеток и апоптоз. Все эти факторы в норме «заводятся» в результате андрогенного взаимодействия с клеточным рецептором и ДНК. При РПЖ в связи с мутацией регуляторных генов разрушаются механизмы созревания клеток. Угнетение факторов роста и прерывание киназнозависимых сигналов - обещающий терапевтический подход. Создаются моноклональные антитела против рецепторов этих факторов роста. Начаты их исследования при раке простаты (45).
Итак, чрезвычайно важной является разработка контроля андрогеннезависимого РПЖ, поскольку медиана выживаемости носителей этих опухолей не превышает 1 года. Интенсивный поиск в области молекулярной биологии дает основание надеяться на революционные достижения.
Список литературы:
1.Gittes K.F. N. Engl. J Med. 1991, 324:236-245.
2. Berges R.R., et.al. Clin. Canc. Res. 1995; 1:473-480.
3. Carter B.S., et.al. In “Reviews on Endocrine-related cancer”, 1991, pp.13-18.
4. Chybowski F.M., et al. J. Urol.1991; 145; 333.
5. Hudson M.A., et al. J. Urol. 1989; 142:1011-1017.
6.Pound C.R., et. al. Jama 1999; 281: 1591-1597/
7. Eisenberger M., et.al. ASCO Educational book, 1999; 484-491/
8. Haggman M. In Book “Prostate and renal cancer, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction and basic research”, 2003, pp. 262-266.
9.Johansson J.E., et al. Jama 1997; 277: 467-71.
10. Stattin P., et al. Eur.Urol. 1997; 32: 404-409.
11. Soloway M.S. In “New perspectives in prostate cancer”, 1998, pp. 205-210.
12. Bolla M., et al. N. Engl. J.Med. 1997; 337; 225-230.
13. Pilepich M.V., et al. Int. J. Radiot. Oncol. Biol. Phys. 2001; 50: 1243-1252.
14. Fellow G.J., et al. Br. J. Urol. 1992; 70:3, 304-309.
15. Messing E.M., et al. N. Engl. J. Med. 1999; 341: 1781-1784.
16. Crawford E.D., et al. N. Engl.J.Med. 1989; 321:419.
17. Denis L.J., et al. Urol. 1993, 42:119-130.
18. Janknegt R.A., et al. J. Urol. 1993, 143:77-83.
20. Tyrell C., et al. J.Urol. 1996; 1321-1326.
21. Tyrrell C. et al. Proc. ASCO 1996, ab. 411.
22. Chodac G., et al. Urol. 1995, 46(6):849-855.
23. Akakura B., et al. Canc. 1993, 71:2782-2790.
24. Bruchovsky N., et al. In “New Perspectives in prostate Cancer”. Eds. Belldegrun A., et al., 1999, pp.283-292.
25. Grossfeld G.D., et al. Urol. 2001, 58:240-245.
28. Pienta K.J., et al. Urol. 1997, 50:401-407.
29. Dimopoulos M.A. Urol. 1997, 50:754-758.
30. Hudes G.R., et al. J. Clin. Oncol. 1992, 10:1754-1761.
31. Small E.J., et al. J. Clin. Oncol., 1996; 14: 1617-1625.
32. Blumenstain B., et al. J. Urol. 1993, 150:411-413.
33. Fuse H., et al. Int. Urol. Nephrol. 1996, 28:79-85.
34. Haas N., et al. Urol. 2001, 58:59-64.
35.Smith D.C., et al. Proc. ASCO 2003, ab. 1579.
36. Petrylac D.P., et al. Proc. ASCO 200, ab. 1312.
37. Tannock I., et al. Proc. ASCO 1995, ab. 653.
38. Droz J.P., et al. Ann. Oncol. 2003, 14:1291-1298.
39. Arcenas A.G., et al. Proc. ASCO 2003, ab. 1714.
40. Tester W., et al. Proc. ASCO 2003, ab. 1720.
41. Chambers A.F., et al. J. Nat. Canc. Inst. 1997, 89:1260-1270.
42. Wilding G. ASCO Educational Book 1998; 373-384.
43. Wakui S. et al. J. Pathol 1992, 168:257-282.
44. Gatley S., et al. Canc. Res. 1992, 56:4887-4890.
45. Sternberg C.N. In Book ”Prostate and renal cancer, benign prostatic hyperplasia, erectile dysfunction and basic research”, Eds. Belldegrun A., et al., 2003, pp. 421-435.
Copyright © Российское общество клинической онкологии (RUSSCO).
Полное или частичное использование материалов возможно только с разрешения администрации портала.
Читайте также: