Лечение аутоиммунной тромбоцитопении. Особенности терапии беременных

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 14.12.2024

Нарушения гемостаза могут быть обусловлены не столько уменьшением количества, сколько качественной неполноценностью и дисфункцией кровяных пластинок. Причины тромбоцитопатий весьма разнообразны. Они могут быть врожденными и приобретенными. У беременных чаще других вариантов встречаются тромбастения Гланцмана и приобретенные лекарственные тромбоцитопатии.

Тромбастения Гланцмана - наследственное рецессивно-аутосомное заболевание. Клинически оно проявляется петехиальной сыпью, обильными и упорными маточными кровотечениями с последующей анемией, кровоизлияниями в мозг, в сетчатку глаза.

Количество тромбоцитов при этой болезни нормальное, морфологически кровяные пластинки не изменены, но они не дают агрегации при стимуляции коллагеном, тромбином, АДФ, адреналином, отсутствует ретракция сгустка крови; время кровотечения удлинено.

Болезнь Бернара-Сулъе редко встречающийся вариант тромбоцитопетии. Он проявляется геморрагическим диатезом (петехиальная сыпь, меноррагии, кровоточивость десен). Для нее свойственны удлинение времени кровотечения, снижение адгезивности тромбоцитов, наличие гигантских (дистрофических) тромбоцитов неправильной формы. Агрегация тромбоцитов к ристоцитину обычно отсутствует, однако в отличие от болезни Виллебранда эта аномалия имеет тромбоцитарный, а не плазматический характер. Добавление нормальной плазмы не влияет на ристоцитин-агрегацию, что позволяет убедительно дифференцировать болезнь Бернара-Сулье от болезни Виллебранда.

Приобретенная тромбоцитопатия характеризуется нормальной ретракцией кровяного сгустка, но сниженным уровнем агрегации тромбоцитов. Женщины с таким нарушением гемостаза нередко наблюдаются по поводу дисфункциональных маточных кровотечений. Причиной дисфункции тромбоцитов и метроррагий является снижение эстрогенного фона. Приобретенная тромбоцитопатия может быть также следствием приема ряда лекарственных препаратов: ацетилсалициловой кислоты, пирозолоновых производных, индометацина, бруфена, вольтарена, курантила, трентала, папаверина, интенсаина, эуфиллина, фуросемида, нитрофурантоина, аминазина, амитриптилина и некоторых других медикаментов, особенно используемых в больших дозах.

О возможности у больной дефектов гемостаза могут свидетельствовать анамнестические данные о мено- и метроррагиях, плохом заживлении ран, кровотечении после экстракции зуба, после аборта, малых хирургических операций, о носовых и десневых кровотечениях, геморрагических проявлениях после приема лекарств.

У 30% беременных с врожденными формами тромбоцитопатий, протекающими без осложнений, нарастающая в динамике гестации гиперкоагуляция, ослабляет течение геморрагического синдрома и маскирует имеющийся гемостазиологический дефект. Вместе с тем, присоединение гестоза способно привести к массивному кровотечению в родах и послеродовом периоде.. В отличие от больных с болезнью Виллебранда, у которых декомпенсация гемостаза начинается за несколько дней до родов, при тромбоцитопатии резкое ухудшение гемостазиологических показателей и кровоточивость начинаются во время родов. Это связано с тем, что плазменные факторы свертывания истощаются раньше тромбоцитарных.

Беременным, роженицам и родильницам с тромбастенией Гланцмана или приобретенной тромбоцитопенией противопоказано лечение антиагрегантами (курантил, но-шпа, папаверин, компламин), угнетающими функцию тромбоцитов, и антикоагулянтами ввиду высокого риска развития кровотечения.

Заместительная терапия проводится препаратами крови, содержащими нормальные тромбоциты (тромбоцитарная масса, тромбоконцентрат). Изолированные нарушения функциональных свойств тромбоцитов у беременных в коррекции не нуждаются.

Дети у женщин, страдающих тромбоцитопатиями, могут родиться с признаками геморрагического диатеза. Все новорожденные, даже без геморрагических элементов на коже, нуждаются в гематологическом обследовании.

Иммунная тромбоцитопения и беременность

Иммунная тромбоцитопения при беременности - аутоиммунное заболевание, обусловленное воздействием антитромбоцитарных АТ и/или циркулирующих иммунных комплексов на мембранные гликопротеиновые структуры тромбоцитов, характеризующееся тромбоцитопенией (менее 100 х 109/л), проявляющееся геморрагическим синдромом и осложняющим течение беременности и родов[2].

O99.1 Другие болезни крови и кроветворных органов и отдельные нарушения с вовлечением иммунного механизма

Пользователи протокола: врачи акушеры - гинекологи ПМСП и стационаров, терапевты, гематологи, анестезиологи - реаниматологи.

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

- Подключено 300 клиник из 4 стран

- 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN - 1 рабочее место в месяц

Автоматизация клиники: быстро и недорого!

Подключено 300 клиник из 4 стран

1 место - 800 RUB / 4500 KZT / 27 BYN в месяц

Мне интересно! Свяжитесь со мной

Классификация

• вторичная иммунная тромбоцитопения (на фоне системной красной волчанки, антифосфолипидного синдрома, вирусных инфекций, включая вирусный гепатит С, цитомегаловирусную инфекцию и ВИЧ, воздействие некоторых препаратов).

• хроническая форма (с редкими рецидивами, с частыми рецидивами, с непрерывно рецидивирующим течением).

• клиническая компенсация (отсутствие проявлений геморрагического синдрома при сохраняющейся тромбоцитопении)

Диагностика

II. МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

• биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛаТ, АСаТ, мочевина, билирубин (общий, прямой)

• иммунохимическое исследование сыворотки крови и мочи (свободные легкие цепи сыворотки крови, электрофорез с иммунофиксацией сыворотки крови и суточной мочи). При отсутствии возможности проведения иммунохимического исследования - электрофорез белков сыворотки, уровень иммуноглобулинов

• консультация других специалистов: кардиолог, невропатолог, эндокринолог, нефролог, офтальмолог, гепатолог.

• консультация специалистов: терапевт, гематолог.

Жалобы на периодические носовые, десневые кровотечения, обильные длительные менструации, появление на коже геморрагической сыпи и кровоизлияния. При присоединение анемии жалобы на слабость, утомляемость, головокружение.

экстравазаты располагаются на коже конечностей, особенно ног, на животе, груди и на других участках тела.

в клиническом анализе крови выявляют тромбоцитопению различной степени тяжести. Уровень тромбоцитов в период обострения колеблется в пределах 1-3х104/мкл, однако в 40% случаев определяют единичные тромбоциты. При исследовании гемостаза выявляют структурную и хронометрическую гипокоагуляцию.

Дифференциальный диагноз

дифференциальную диагностику проводят в условиях стационара с симптоматическими формами тромбоцитопений, которые обусловлены воздействием медикаментов (диуретики, антибиотики, антикоагулянты), инфекций (гепатиты В и С, ВИЧ), аллергии, а также с другими заболевания крови (острый лейкоз, мегалобластная анемия).

Лечение

целью лечения иммунной тромбоцитопении является достижение уровня тромбоцитов, обеспечивающего адекватный гемостаз, профилактика тяжелых кровотечений, угрожающих жизни больной, в течение всего периода беременности.[1,4]

Немедикаментозное лечение: соблюдение режима труда и отдыха.

• натрия хлорид - раствор для инфузий 0,9% 400мл

• винкристин - порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций или раствор для внутривенного введения 1мг

• цитарабин - порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 100 мг/ раствор для инъекций и инфузий 100 мг/5 мл

• циклоспорин - капсула 100 мг, с возможностью применения у больных с нарушением функции печени, а также у беременных женщин

• сукцинилированный желатин - раствор для инфузий 4%, 500мл

В течение первых двух триместров терапию начинают при наличии клинических проявлений тромбоцитопении. Уровень тромбоцитов, равный 20-30 тыс./мкл. считается безопасным.

Варианты терапии первой линии иммунной тромбоцитопении во время беременности - кортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин. Назначения препаратов второй линии с цитостатическим действием и спленэктомии применяются, когда предполагаемая польза для матери превышает возможный риск.

К первой линии терапии относят глюкокортикостероиды, внутривенный человеческий иммуноглобулин.

Назначение кортикостероидов является стандартным инициальным лечением пациентов с иммунной тромбоцитопенией.

Преднизолон назначается в дозе 0,5-2 мг/кг/сут в/в или внутрь до достижения прироста уровня тромбоцитов более 30-50х109/л и купирования геморрагического синдрома. Это может потребовать от нескольких дней до нескольких недель. Достигнув ответа, лечение продолжается в той же дозе и на 22-й день преднизолон отменяется одномоментно. Общая продолжительность терапии преднизолоном не должна превышать 3 - 4 недели. При отсутствии эффекта к концу 3-й недели лечения должен быть обсужден вопрос о выборе терапии второй линии. Продолжительная, в течение нескольких месяцев терапия преднизолоном не рекомендуется. Дозы кортикостероидов, в том числе преднизолона не зависят от пути введения и не пересчитываются при переходе с парентерального введения на прием внутрь и наоборот. Продолжительность назначения кортикостероидов не должна превышать четырех недель, в особенности у пациентов без ответа на терапию.

Внутривенный иммуноглобулин назначается в дозе 1 г/кг за 1-2 введения в течение 1-2 суток (предпочтительнее) или 0,4 г/кг/сут в течение 5 дней. Эффект терапии нестойкий и продолжительность ответа на внутривенный иммуноглобулин обычно небольшая. Препарат рекомендуется назначать с целью подготовки к оперативному вмешательству, в том числе спленэктомии.

Иммуноглобулин человека нормальный [IgG+ IgM+ IgA]. (Пентаглобин) - иммуноглобулин человека, средняя суточная доза 1 г/кг, из расчета на 5 дней-350г.

Иммуноглобулин человека нормальный (Октагам) - иммуноглобулин человека, средняя суточная доза 1 г/кг, из расчета на 5 дней - 350 г.

Антагонисты рецепторов тромбопоэтина - Антагонисты рецепторов тромбопоэтина рекомендуются при рецидиве после спленкэтомии или при наличии противопоказаний к её выполнению. Наиболее доказанный эффект при лечении рефрактерной иммунной тромбоцитопении имеют агонисты тромбопоэтина.

У пациентов при отсутствии эффекта на терапию первой линии рекомендуется рассмотреть возможность выполнения спленэктомии. В случае наличия противопоказаний к проведению спленэктомии назначается медикаментозная терапия второй линии. (см. таблицу 1).

Побочные эффекты, встречавшиеся, по крайней мере у 20% больных: головная боль; Серьёзные побочные эффекты, связанные с лечением: фиброз костного мозга, ухудшение тромбоцитопении при прекращении приёма препарата, тромбоз, в 13% нарушения функции печени.

Терапия иммунной тромбоцитопении в эпоху COVID-19

О роли спленэктомии в лечении идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ИТП) и особенностях ведения таких пациентов в условиях пандемии в рамках 6-го вебинара с международным участием «Коагулопатия. Менеджмент крови пациента» рассказал известный израильский гематолог, профессор Еврейского университета в Иерусалиме и университетского медицинского центра «Хадасса» Давид Варон.

Немного истории

Как известно, ИТП — полиэтиологическое заболевание. В 80 % случаев речь идет об иммунной ИТП. Остальные 20 % представляют собой набор этиологий, включающий аутоиммунные состояния, вирусные и бактериальные инфекции.

Впервые ИТП была описана немецким врачом Паулем Верльгофом в 1735 году. Однако к патогенетическому механизму развития данного заболевания удалось прийти лишь спустя более чем 200 лет. В 1951 году в своей ключевой работе американский врач Вильям Гаррингтон предположил, что у пациентов с ИТП особый состав крови. Он проверил эту гипотезу на себе, а затем пригласил ряд студентов, чтобы расширить исследование. Гаррингтон показал, что если ввести человеку плазму от больного ИТП, то произойдет временное снижение концентрации тромбоцитов в крови, которое примерно в течение 10 дней постепенно возвращается к норме. Также Гаррингтон обнаружил, что действующий фактор при ИТП — это антитела, которые атакуют тромбоциты и способствуют их захвату ретикулоэндотелиальной системой, прежде всего селезенкой.

Следующая веха в изучении ИТП наступила спустя 30 лет. Вместе с доктором Семеном Карпаткиным, с которым я провел год аспирантуры в медицинском центре Нью-Йорка, мы впервые показали, что мишенью антител при ИТП является гликопротеин IIb/IIIa на поверхности тромбоцитов.

Спленэктомия: за или против?

Первая попытка лечения ИТП состоялась в начале 20-го века. В 1916 году австрийский хирург Герман Шлоффер удалил селезенку пациенту с ИТП. Надо сказать, что на такую мысль доктора навел его студент Пол Кацнельсон, который предположил: если гемолитическая анемия успешно лечится таким способом, значит он должен помочь и при тромбоцитопенической пурпуре. И после операции пациент действительно излечился.

Сейчас мы знаем, что спленэктомия работает далеко не у всех пациентов. Всего лишь
50-60 % из них испытывают положительную динамику после вмешательства. Причем есть тенденция к рецидивированию данного заболевания после операции. Кроме того, с учетом удаления здорового органа мы не можем говорить именно об исцелении данных пациентов. Ведь селезенка является важным компонентом иммунной системы.

Наиболее существенной проблемой в отношении спленэктомии является выделение тех пациентов, которые потенциально получат выгоду от данной операции. То есть результат ее непредсказуем. Может оказаться, что пациент останется без селезенки и с ИТП. Метод связан с высокими уровнями послеоперационной смертности и осложнений. В частности, частота послеоперационной тромбоэмболии составляет 10 %. Также есть риск инфекции и сосудистых осложнений.

В чем причина такой различной чувствительности заболевания к спленэктомии? Нужно сказать несколько слов о природе нормальной циркуляции тромбоцитов. Они живут в кровотоке порядка 10 дней. Отщепившись от мегакариоцитов, тромбоциты получают мембрану и остатки сиаловых кислот. Эта оболочка служит для поддержания их целостности и утрачивается в процессе старения данных клеток. По итогу к 10-му дню тромбоцит становится «лысым». Он активирует рецепторы гепатоцитов, а те в свою очередь утилизируют старые тромбоциты. Кроме того, это приводит к активации продукции тромбопоэтина клетками печени, которые действуют на мегакариоциты красного костного мозга и усиливают продукцию тромбоцитов.

Я уже упоминал о гликопротеине IIb/IIIa. Он выступает посредником в связывании с фактором Виллебранда, фибриногеном и является очень важным рецептором в физиологии тромбоцитов. Чуть позже было обнаружено, что примерно у 30 % пациентов антитела образуются не к нему, а к гликопротеину Ib-IX. Это рецептор
к фактору Виллебранда, но он работает по-другому. Его активация приводит к активации внутриклеточного сигнального пути, который способствует десиалированию тромбоцитов. То есть из красного костного мозга они выходят без мембраны и отправляются сразу на утилизацию в печень. В таких случаях селезенку удалять бесполезно.

Подходы к контролю ИТП

С 1916 года долгое время спленэктомия оставалась единственным методом лечения данного заболевания. В начале 1950-х годов было показано, что эффективными при ИТП являются кортикостероиды, которые устраняют симптомы у большинства пациентов. Однако нужно сделать акцент, что кортикостероиды выступают иммуносупрессорами. Поэтому сейчас, в эпоху COVID-19, их нужно использовать весьма ограниченно.

В 1981 году появились иммуноглобулины для внутривенного введения. Они препятствуют поглощению тромбоцитов макрофагами, поскольку блокируют Fc-рецепторы. Этот метод остается очень эффективным, но к нему прибегают только в экстренных ситуациях, поскольку ремиссии не происходит, а действие продолжается максимум 2 недели (в среднем несколько дней)

Кроме того, в нашем распоряжении есть ритуксимаб. Это эффективный препарат, но стоит отметить, что он вызывает значительную иммуносупрессию за счет утраты CD20-лимфоцитов. Ситуация опасная, особенно когда речь идет о риске вирусной инфекции.

В начале 21-го века были открыты тромбопоэтины — и практически сразу их начали применять в качестве лекарственных средств, поскольку они практически не вызывают побочных явлений и весьма эффективны.

Ритуксимаб. Является препаратом второй линии терапии. Вызывает ремиссию у 20-40 % пациентов, которая продолжается в среднем до 1 года. Препарат сравнительно безопасен. Им пролечены уже более 1 млн пациентов. У 40 % пациентов ритуксимаб надежно может позволить отсрочить спленэктомию, в лучшем случае до появления эффективной альтернативной процедуры.

Проблема данного препарата заключается в его токсичности (иногда он вызывает острый гепатит, лейкоэнцефалопатию). Как уже отмечалось, ритуксимаб обладает иммуносупрессивным действием. Еще одним важным моментом не в пользу этого препарата является недостаток результатов проспективных контролируемых исследований. В результате FDA до сих пор не зарегистрировали ритуксимаб для лечения ИТП. Реальность такова, что у многих пациентов этот препарат в клинической практике применяется с успехом, и компания-производитель не заинтересована в том, чтобы вкладываться в широкомасштабное исследование для доказательства работы ритуксимаба.

Антагонисты рецепторов тромбоэтина (ТПО). Действуют на клетки-предшественники мегакариоцитов в красном костном мозге. Заставляют их жить дольше, активнее делиться и способствуют образованию новых мегакариоцитов, которые замещают погибающие. Мегакариоциты атакуются антителами, что приводит к ранней клеточной гибели и внутриклеточной деструкции. Антитела воздействуют и на тромбоциты, которые впоследствии утилизируются в селезенке макрофагами. Именно поэтому в случае ИТП при низком количестве тромбоцитов концентрация тромбопоэтина также очень низкая. Так возник вопрос о синтетическом антагонисте рецепторов тромбопоэтина, что позволило бы компенсировать этот функциональный дефицит.

В настоящее время существует несколько препаратов, наиболее распространенными из которых являются ромиплостим и элтромбопаг. Первый представляет собой Fc-пептидный белок слияния (пептидное тело). Препарат вводят подкожно один раз в неделю. К настоящему времени закончены исследования 3-й фазы, в которых показано, что ромиплостим эффективен и используется в клинической практике во многих странах. На такое лечение отвечают 88 % пациентов, у 61 % отмечалось устойчивое улучшение. Применение ромиплостима позволяет увеличивать и поддерживать целевую концентрацию тромбоцитов в крови более чем на 24 недели, но известно, что эффект может сохраняться в течение многих лет. Также терапия приводит к снижению потребности в дополнительных лекарственных средствах, в том числе кортикостеродах.

В группе пациентов после спленэктомии на препарат отвечали 79 % пациентов, причем только у 38 % наступало устойчивое улучшение. Прием ромиплостима также обеспечивал повышение и сохранение целевых концентраций тромбоцитов в крови на срок 24 недели и более, позволял сократить дозы других препаратов. Стоит отметить, что если антагонист рецепторов ТПО действует длительное время, то есть шансы, что пациент со временем войдет в спонтанную устойчивую ремиссию. Такие случаи известны среди пациентов с ИТП. Поскольку ромиплостим имеет мало побочных эффектов, это позволяет дождаться ремиссии, отменить его, поддерживая концентрацию тромбоцитов на безопасном уровне (50-200 тысяч на микролитр).

Элтромбопаг приводит к росту мегакариоцитов и увеличению продукции тромбоцитов. Он также позволяет выйти на безопасные уровни тромбоцитов в крови на длительное время и поддерживать их.

В целом антагонисты рецепторов ТПО используются более чем в 90 странах, пролечены более 10 тысяч пациентов. Препараты имеют очень высокий уровень ответа на терапию (60-90 %). При их применении легко подобрать индивидуальные дозы и скорректировать их в зависимости от имеющейся ситуации. Таким образом, мы можем говорить, что антагонисты рецепторов ТПО поменяли всю картину в сфере контроля ИТП и сегодня нет необходимости предлагать спленэктомию пациентам, которые еще не вошли в хроническую фазу заболевания. Эти препараты относятся к 3-й линии терапии. Однако в Европейских рекомендациях указано, что антагонисты рецепторов ТПО должны быть препаратами второй линии наряду с ритуксимабом. Можно предположить, что как только они станут дженериками, то смогут относится к первой линии терапии ИТП.

Данные подходы изменили определение фаз ИТП. Прежде считалось, что у пациентов со стажем от 0 до 6 месяцев имеется острая ИТП, а после 6 месяцев — хроническая. И если в течение полугода пациент не отвечал на терапию, ему предлагали спленэктомию. Сейчас картина радикально поменялась:

0-3 месяца — вновь выявленная ИТП;

3-12 месяцев — персистирующая ИТП, в этом периоде нужно пробовать различные препараты и оценивать ответ;

свыше 12 месяцев — хроническая ИТП.

Я сам много занимаюсь этой патологией, но за последние 5 лет не могу припомнить ни одной проведенной спленэктомии. Процедура вытеснена другими методами и выполняется в исключительных случаях. Например, при многоплодной беременности. Причем спленэктомия теряет популярность как во второй, так и в третьей линии терапии.

Поскольку нет позитивных тестов для диагностики ИТП, кортикостероиды мы применяем преимущественно для постановки диагноза. Если пациент отвечает на них, значит у него имеется аутоиммунный процесс. Нельзя назначать кортикостероиды на срок более нескольких недель, в крайнем случае нескольких месяцев, что соответствует рекомендациям профильных обществ.

Подходы к лечению во время пандемии

Как известно, вирус SARS-CoV-2 атакует практически все системы и органы человека, в том числе вероятно развитие тромбоцитопении. Тем не менее она является не столь частым проявлением коронавирусной инфекции.

Что приводит к уменьшению количества тромбоцитов в крови при COVID-19? Возможно, активируется апоптоз мегакариоцитов, быть может, инфекция протекает в стволовых клетках. Или вирус атакует непосредственно тромбоциты либо имеется перекрестная иммунизация, когда антитела к коронавирусу воздействуют на них. Варианты тромбоцитопении, индуцированной инфекцией, различны.

Механизмы развития тромбоцитопении при COVID-19 включают цитокиновый шторм, увеличение аутоиммунной активности и даже повреждение легких. Как известно, в легких есть небольшое количество мегакариоцитов, которые туда попадают с кровотоком.

Первым большим отчетом об иммунной тромбоцитопении у пациентов с COVID-19 стало французское многоцентровое исследование. Оно было опубликовано в 2020 году Британским обществом гематологии. В нем исследователи делают следующие выводы:

Около 20 % ИТП у взрослых ассоциируются с вирусной инфекцией, включая вирусный гепатит, ВИЧ, цитомегаловирус, COVID-19 и другие.

Потенциальным механизмом развития может быть перекрестная иммунизация.

Около 5-10 % пациентов с COVID-19 имеют симптоматику легкой тромбоцитопении, ко-торая необязательно является иммунной по своей природе. Потенциальные механизмы ее развития включают сниженную продукцию или повышенное разрушение тромбоцитов.

Тяжелая ИТП при COVID-19 встречается крайне редко.

Согласно исследованию, возраст таких пациентов — от 50 лет и старше. Время после появления симптоматики ИТП составляет от нескольких дней до нескольких недель. Концентрация тромбоцитов в крови зачастую была менее 10 тысяч на микролитр. Для купирования ИТП применялись внутривенно иммуноглобулины в подавляющем большинстве случаев. Кроме того, использовались кортикостероиды, элтромбопаг, у одного пациента — ромиплостим. То есть проводилось стандартное лечение. По итогу у большинства пациентов наступала полная ремиссия, однако возникло несколько рецидивов.

Идиопатическая тромбоцитопения у беременных

Актуальность: на сегодняшний день, можно встретить не мало женщин с различными аутоиммунными заболеваниями связанные с свертываемостью крови, о которых женщина может и не подозревать. Особенно клиническое проявление происходит в период беременности. Так как, на организм женщины возлагается большая нагрузка, прибавляется новое кровообращение называемое фетоплацентарным, которое включает в себя мать-ребенок-плацента. Одним из часто встречаемых аутоиммунных заболеваний крови является ИТП. Это заболевание с изолированной иммунной тромбоцитопенией ниже 100,0 • 109 /л, сопровождающееся с или без геморрагического синдрома различной степени выраженности 3. Мужчины болеют в 5-6 раз реже чем женщины. Чаще заболевают лица в возрасте от 20 до 40 лет — 54 % больных, от 40 до 60 лет -30 % и совсем редко моложе 20 и старше 70 лет (5 % и 11 % соответственно), беременность — составляет 19 %, клиническая картина может быть похожа на ИТП, но основная часть этого процента приходить к гестационной тромбоцитопении, которая после окончания беременности приходит в свои нормальные цифры 8. Беременность у больных с ИТП не противопоказана, но ее планирование является одним из важнейших условий ее благополучного течения. Так как, аномальные антитела, вырабатываемые при ИТП, могут проникать сквозь плаценту и провоцировать осложнения у плода, что может усугубить течение беременности, и привести к осложнениям со стороны матери и плода. Поэтому начало беременности должно происходить в состоянии клинической компенсации, при отсутствии геморрагического синдрома и количестве тромбоцитов выше 50,0 • 109 /л [4-6, 8, 9].

Цель исследования: оценить и сравнить частоту изменений в клинической картине, также клинико-гемостазологическом анализе при гестационной тромбоцитопении и ИТП во время беременности. Выбрать оптимальный метод родорозрешения при ИТП.

Материалы иметоды исследования: Исследование проводилось в городе Караганда на базе Областного Клинического Центра. Для исследования были взяты истории с 2015 по 2016 года. Из данных историй выделены 80 историй женщин в возрасте от 20 до 35 лет с диагнозом «Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура».

При сравнении клинико-лабораторных обследований и клинической картины беременных с ИТП и группой беременных с гестационной тромбоцитопенией позволило детально охарактеризовать особенности течения гестационного процесса, а также особенности течения заболевания при наступлении беременности, во время родов.

В I триместре при исследовании амбулаторных карт у беременных с диагнозом гестационная тромбоцитопения клинико-лабораторные обследования показали: тромбоциты˃70*10 9 /л. (в среднем тромбоциты составляли 84,3*10 9 /л.). Во II триместре при исследовании тромбоциты ˃100*10 9 /л. в среднем (124,3*10 9 /л.). На III триместре уровень тромбоцитов в крови поднялся до нормальных цифр 200*10 9 /л.

Жалобы у беременных с гестационной тромбоцитопенией на I триместре были на усталость, головокружение, слабость, кровоточивость из носа и десен. Во II и III триместре жалобы на кровоточивость из носа и десен, резкая слабость не наблюдалось, беременные чувствовали себя лучше и бодрей. У женщин с дигнозом ИТП в I триместре тромбоциты ˂50*10 9 /л. в среднем (тромбоциты 25,4*10 9 /л). Во II и III триместре тромбоциты в крови повысились на немного (> 90х10 9 /л).Беременные с диагнозом ИТП предьявляли жалобы на частые кровоточивости из носа, которые не останавливались в течении 10-15 минут, появление синяков в местах прикосновений, которые иногда и формировались без внешних воздействий, мелкоточечные кровоизлияния (экхимозы), чаще были замечены на передней поверхности туловища и конечностях. Беременные, которые употребляли глюкокортикоидную терапию (0,5-0,7 мг/кг) от ИТП значительно лучше стали себя чувствовать, кровоточивость из носа и десен уменьшилось, новых мелкоклеточных кровоизлияний не было замечено. Из 80 женщин 86 % были беременные с гестационной тромбоцитопенией, оставшиеся 14 % беременные с ИТП.

Рис. 1. Клинико-гемостазиограмма беременных с гестационной тромбоцитопенией уровень тромбоцитов в крови

Рис. 2. Клинико-гемостазиограмма беременных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой уровень тромбоцитов в крови

Результаты исследования иобсуждения: Беременные с гестационной тромбоцитопенией, у которых до беременности не встречались заболевания, связанные с кровью родоразрешались самостоятельно. Женщины имевшие гестационную тромбоцитопению, не нуждались в лечении, так как это является транзиторным состоянием, которое можно заметить при изменении анализов в соответствующие триместры. После родоразрешения женщины имевшие гестационную тромбоцитопению сдали развернутый анализ крови в котором количество тромбоцитов было в норме 300*10 9 /л. Беременные с ИТП при наступлении и вынашивании беременности находились в клинико-гематологической ремиссии, что и не приводила к существенным ухудшениям состояния на протяжении гестации. Так как, наиболее угрожаемыми по развитию рецидивов в период беременности являются I и II триместры, при которых беременность может прерваться из за не вынашивания беременности, плацентарной недостаточности, что приводит к преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты. Беременные находились под строгим контролем у лечащих врачей в поликлинике по месту жительства, которые вели мониторинг анализов крови при каждом посещении беременной. Беременным с ИТП родоразрешались на 3-4 уровнях, так как это является редким и не простым случаем, что может привести к осложнениям связанные с жизнью матери и ребенка. Прежде чем родоразрешать беременных с ИТП, они были проинформированы возможными осложнениями, которые могут возникнуть во время родов и послеродовом периоде, были даны рекомендации и взято соглашение.

Выводы:

Планирование беременности при ИТП, управление ее течением и своевременная адекватная терапия способствуют предупреждению обострения заболевания. Предотвращает появления осложнений в период гестации, во период родов и послеродовом периоде.
Течение беременности и её исход зависят от тяжести заболевания и от проводимой терапии.

Масчан А. А., Румянцев А. Г., Ковалева Л. Г., Афанасьев Б. В., Поспелова Т. И., Зарицкий А. Ю. и др. Рекомендации Российского совета экспертов по диагностике и лечению больных первичной иммунной тробоцитопенией. Онкогематология. 2010;
Provan D., Stasi R., Newland A. S., Blanchette V. S., Bolton-Maggs P., Bussel J. B., et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;
Rodeghiero F., Stasi R., Gernsheimer T., Michel M., Provan D., Arnold D. M., et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from international working group. Blood. 2009;
Clines D. B., Bussel J. B. How I treat ITP. Blood. 2005; 106(7): 2244--51.
Neunert C., Lim W., Crowther M., Cohen A., Solberg L.Jr., Crowther M. A. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;
Ковалева Л. Г., Пустовая Е. И., Сафонова Т. И. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) взрослых. Первичная иммунная тромбоцитопения (ИТП) взрослых. Болезнь Верльгофа. М.: Нью Мун; 2014.
Fogarty P. F., Segal J. B. The epidemiology of immune thrombocytopenic purpura. Curr. Opin. Hematol. 2007;
George J. N., Woolf S. H., Raskob G. E., Wasser J. S., Aledort L. M., Ballem P. J., et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood. 1996;
Webert K. E., Mittal R., Sigouin C., Heddle N. M., Kelton J. G. A retrospective, 11-year analysis of obstetrical patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood. 2003

Основные термины (генерируются автоматически): III, беременная, тромбоцитопения, уровень тромбоцитов, время родов, вынашивание беременности, геморрагический синдром, клиническая картина, период беременности, послеродовой период.

Тромбоцитопения: подсказки врачу-практику

Наиболее распространенные изменения в общем анализе крови связаны с тромбоцитопенией. Об особенностях диагностики заболевания, нюансах лечения пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и о тромбоцитопении у беременных корреспонденту «Медвестника» рассказал заведующий кафедрой клинической гематологии и трансфузиологии БелМАПО, кандидат мед. наук, доцент Игорь Искров.

Нормальное содержание тромбоцитов в периферической крови в соответствии с различными марками автоматических гематологических анализаторов может варьировать в пределах 150-450×10⁹/л.Все этапы дифференцировки тромбоцитов (от стадий гемопоэтической стволовой клетки до мегакариоцита и в дальнейшем «отшнуровки» в тромбоциты) регулируются ростовыми факторами. Наиболее важный из них — тромбопоэтины.

Тромбопоэтин (ТПО) — основной регулятор продукции тромбоцитов, представляет собой белковую молекулу, основным местом синтеза которой является печень. Рецептор к ТПО (TПO-Р) представлен на ранних мультипотентных предшественниках, ранних предшественниках мегакариоцитов, зрелых мегакариоцитах и тромбоцитах.

Тромбопоэтины регулируют пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественниц тромбоцитов:

связывание ТПО с ТПО-Р на поверхности мегакариоцита активирует процессы пролиферации и созревания, что приводит к увеличению количества зрелых тромбоцитов в кровотоке;

связывание ТПО с ТПО-Р на поверхности тромбоцита приводит к инактивации ТПО, тем самым снижая стимуляцию выработки тромбоцитов.

Так запускается механизм обратной связи и регулировки количества тромбоцитов в периферической крови.

Показатели нормы устанавливаются по стандартным сывороткам и критериям. То есть уровень тромбоцитов 149 или 148×10⁹/л не является тромбоцитопенией. В то же время повышение уровня тромбоцитов выше 460, 470×10⁹/л считается статистической погрешностью, связанной с механизмом определения количества тромбоцитов в периферической крови.

У тромбоцитов большая суммарная площадь поверхности, где представлено множество рецепторов для активации и связывания факторов свертывания. А процессы свертывания крови происходят на фосфолипидной матрице тромбоцита. Активированные тромбоциты сильно ускоряют гемокоагуляцию, поскольку имеют специальные рецепторы, необходимые для активации фактора X и стимуляции трансформации протромбина в тромбин.

Тромбоцитопения — это состояние, при котором число тромбоцитов в крови не превышает 140×10⁹/л. Кровь — наиболее лабильная среда нашего организма, поэтому однократное определение уровня тромбоцитов не дает истинного понятия об уровне тромбоцитов в периферической крови.

О тромбоцитопении (наследственной или приобретенной) можно говорить, если в двух последовательно выполненных анализах крови с промежутком не менее трех дней наблюдается снижение количества тромбоцитов.

Наследственная — такая форма встречается редко и наблюдается при наследственной апластической анемии, тромбоцитопении с отсутствием лучевых костей (TAR-синдром) и синдроме Вискотта — Олдрича. То есть когда заболевание передается с поломками генетического материала.

Достаточно часто недуг развивается вследствие перенесенной внутриутробной инфекции (чаще всего краснухи, цитомегаловирусной инфекции).

Приобретенная делится на 2 группы. Первая связана со снижением продукции тромбоцитов в костном мозге:

вследствие общей функциональной недостаточности костного мозга (апластическая анемия, миелодисплазия, цитотоксическая терапия, лучевая терапия, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками);

из-за селективного угнетения продукции мегакариоцитов (некоторые лекарства (сульфаниламиды, тиазиды, НПВС), врожденные инфекции (цитомегаловирус, краснуха), врожденное отсутствие мегакариоцитов);

по другим причинам: мегалобластная анемия, ВИЧ и другие вирусные инфекции, в том числе вирусные гепатиты В и С.

Вторая группа — когда снижение уровня тромбоцитов объясняется усиленным их расходом. Расход тромбоцитов может быть:

иммунный (аутоиммунные и аллоиммунные антитела могут синтезироваться в организме и вырабатываться против собственных тромбоцитов. Тромбоциты, покрытые этими антителами, разрушаются в селезенке, печени и костном мозге системой макрофагов);

тромбоз мелких сосудов: ТТП (тромботическая тромбоцитопеническая пурпура), гемолитико-уремический синдром, васкулиты, микроангиопатии;

ДВС — один из самых ярких примеров тромбоцитопении потребления, связанный с усиленным расходом тромбоцитов;

снижение числа циркулирующих тромбоцитов может быть обусловлено спленомегалией, гигантской гемангиомой, разбавлением крови вследствие массивного переливания плазмы или других препаратов крови и ее заменителей.

При тромбоцитопении характерен микроциркуляторный (петехиально-пятнистый) тип кровоточивости, который характеризуется мелкоточечной петехиальной сыпью, экхимозами или синяками, кровотечениями из слизистых оболочек — носовыми, десневыми.

Кровотечения, вызванные тромбоцитопенией или нарушениями функции тромбоцитов, обычно происходят из слизистых (кровотечения в ЖКТ и носовые, меноррагии) или поражают кожу в виде пурпуры, петехий, кровоподтеков. Эта симптоматика развивается при количестве тромбоцитов

Важно определить риск развития кровотечения у пациента. Согласно шкале ВОЗ, наиболее опасны спонтанные, настораживающие кровотечения, а также тяжелые, угрожающие жизни (возникают при количестве тромбоцитов

Этот уровень определяет стратегию и тактику обследования, а в дальнейшем — лечения пациентов с тромбоцитопенией. Показывает, насколько быстро надо обследовать пациента в связи с угрозой возникновения кровотечения.

Для врача-практика в первую очередь необходимо определить тот уровень, который является безопасным при проведении медицинских манипуляций.

Алгоритм диагностики на основании мазка периферической кровиДля предупреждения спонтанных внутримозговых кровотечений должен поддерживаться целевой уровень тромбоцитов >10×10⁹/л. Для предотвращения спонтанных кровотечений слизистых — >30×10⁹/л.

При проведении больших хирургических вмешательств, в том числе родоразрешения кесаревым сечением, должен поддерживаться уровень тромбоцитов >80-100×10⁹/л. Эндоскопии с биопсией — >60×10⁹/л.

Приведенные целевые показатели оптимальны с точки зрения предупреждения развития кровотечений у пациентов с тромбоцитопениями различной этиологии.

Целевые значения уровня тромбоцитов для различных клинических ситуаций

Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), или иммунная тромбоцитопения

С этим заболеванием встречаются все врачи-гематологи. Это та нозологическая единица, которая при небольших эпидемиологических показателях является социально значимым заболеванием и характеризуется снижением уровня тромбоцитов до

В основе патогенеза ИТП лежит не только повышенное разрушение тромбоцитов, но и недостаточная их продукция.

Причина заболевания неизвестна. Патогенез — как неадекватная продукция тромбоцитов, так и повышенное их разрушение. Можно говорить о важности вирусных заболеваний, которые являются пусковым моментом, — предшествующих иммунных, бактериальных инфекций с последующим приемом различных лексредств, которые в качестве гаптенов запускают механизм ИТП.

Выработка антител в мембранах тромбоцитов приводит к ускоренному разрушению тромбоцитов под воздействием макрофагов. Антитела могут вырабатываться и против мегакариоцитов, что приводит к нарушению функции последних и замедляет выработку тромбоцитов.

Заболеваемость ИТП в различных странах варьирует от 4,5 до 20 случаев на 100 тысяч населения. В Беларуси 3,9-6,7 новых случаев на 100 тысяч населения. Несмотря на невысокую распространенность, заболевание несет социально значимую нагрузку: качество жизни у этих пациентов страдает так же, как у имеющих другие тяжелые хронические патологии (ревматоидный артрит, сахарный диабет).

Рецидивирующее течение заболевания обусловливает ограничение способности к передвижению, самообслуживанию, трудовой деятельности, приводит к определению группы инвалидности. Наиболее тяжелыми являются внутримозговые кровоизлияния, в области спинного мозга и стекловидного тела.

Диагноз ИТП — это диагноз исключения. Критерии диагностики включают в себя:

определение уровня тромбоцитов

отсутствие морфологических и функциональных аномалий тромбоцитов;

отсутствие патологии лимфоцитов, гранулоцитов и эритроцитов;

повышенное или нормальное количество мегакариоцитов в миелограмме при исследовании пунктата костного мозга;

нормальные размеры селезенки;

наличие антитромбоцитарных антител в высоком титре;

нормальные показатели гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов;

отсутствие других патологических состояний, вызывающих тромбоцитопению.

Встречаясь в первый раз с пациентом, необходимо выяснить:

семейный анамнез;

сопутствующие заболевания, особенно аутоиммунные, инфекционные или опухолевые;

кардиоваскулярную патологию;

для женщин — наличие беременности;

были ли недавно вакцинация / применение лекарств;

недавние путешествия (из-за опасности развития малярии, риккетсиоза, лихорадки денге);

недавние трансфузии, пересадку органов в анамнезе;

употребление алкоголя и хининсодержащих напитков, особенности питания;

факторы риска ретровирусных инфекций или вирусных гепатитов.

При объективном осмотре врача должны интересовать наличие геморрагического синдрома, симптомов интоксикации, патологии со стороны других органов и систем, а также врожденные аномалии, дисплазия соединительной ткани.

После сбора анамнеза и осмотра пациента проводится исследование общего анализа крови и непосредственно мазка, который является ключевым в постановке диагноза. Врач лабораторной диагностики поможет определить, истинная это тромбоцитопения или псевдотромбоцитопения, обусловленная слипанием тромбоцитов между собой.

Для большинства взрослых пациентов характерно хроническое течение заболевания и отсутствие явных триггеров, в то время как у детей — острое течение, транзиторное. У высокого числа пациентов происходит самоизлечение, когда уровень тромбоцитов повышается самостоятельно, еще до назначения специфической терапии. Триггером у детей часто выступает вирусная инфекция.

Спонтанные ремиссии у взрослых наблюдаются в 80 %. Тяжелое персистирующее течение характерно для 10-35 % взрослых пациентов. Женщины болеют вдвое чаще мужчин.

Проводя мультифакторный анализ причин, которые могут вызвать повышенную кровоточивость у пациентов с ИТП, исследователи получили следующие данные.

Факторами риска кровотечений являются:

Нужно отметить, что тяжелое кровотечение обычно связано не только с уровнем тромбоцитов, но и с функциональной активностью и индивидуальными особенностями пациента.

При обращении к врачу-гематологу выполняются дополнительные тесты, которые имеют потенциальную пользу для диагностики ИТП.

Базовый план обследования, необходимый для всех пациентов с изменением количества тромбоцитов периферической крови:

анамнез пациента;

семейный анамнез;

физикальное обследование;

ОАК и содержание ретикулоцитов;

мазок периферической крови;

количественное определение уровня иммуноглобулина;

группа крови (Rh);

определение основных вирусных инфекций, приводящих к снижению уровня тромбоцитов (ВИЧ, гепатиты С, В).

Терапия ИТП

В первую очередь ориентирована на устранение геморрагического синдрома и улучшение состояния больного при достижении хорошего качества жизни, а не на нормализацию уровня тромбоцитов.

Показания к госпитализации:

геморрагический синдром 3-4-й степени (классификация ВОЗ);

глубокая тромбоцитопения (не более 20×10⁹/л) при наличии выраженного геморрагического синдрома в анамнезе;

наличие отягощающих состояние больного сопутствующих заболеваний;

осложнения от проводимой терапии;

несоблюдение пациентом лечебного режима в амбулаторных условиях.

Учитывая, что пациенты получают терапию длительно, всегда следует подбирать ее индивидуально. В случае с ИТП лечение назначается только после тщательного обсуждения с пациентом, принимая в расчет наличие активных кровотечений, уровень тромбоцитов, возраст и коморбидность, образ жизни, дополнительные факторы риска (например, уремии, хронические заболевания печени), возможные побочные эффекты того или иного вида терапии, а также пожелания самого пациента.

Тромбоцитопения в период беременности

Тромбоцитопения — второй после анемии гематологический синдром по частоте встречаемости при беременности, который требует глубокого подхода к дифференциальной диагностике патологического состояния.

Уровень тромбоцитов менее 150×10⁹/л в третьем триместре встречается у 6,6-11,6 % женщин. Менее 100×10⁹/л — только у 1 % беременных.

Причинами могут быть:

предшествующая тромбоцитопения (наиболее часто — иммунная);

снижение уровня тромбоцитов или впервые выявленная тромбоцитопения при беременности, которая, возможно, связана с беременностью;

остро возникшая тромбоцитопения в случае тяжелой преэклампсии, HELLP-синдрома, AFLP (острого жирового гепатоза беременных).

Как диагностировать тромбоцитопению у беременных на этапе первичного осмотра?

Изолированная тромбоцитопения (гестационная), связанная с беременностью, наблюдается в 70-80 % случаев тромбоцитопений беременных, при этом уровень тромбоцитов обычно превышает 70×10⁹/л. Диагностируется во второй половине второго — начале третьего триместра беременности. Специфических тестов нет, это диагноз исключения. Механизм развития неясен (может быть и гемодилюция, и ускоренный клиренс тромбоцитов). Не требует специфической терапии. Уровень тромбоцитов восстанавливается в течение 6 недель после родоразрешения, но может снижаться при последующих беременностях. Что очень важно, гестационная тромбоцитопения не сопровождается тромбоцитопенией у новорожденного.

Читайте также: