Непараметрический анализ связи признаков (болезней) в генетике

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

Клинико-генеалогический метод чаще других используется в генетике психических болезней. Его сущность состоит в прослеживании в родословных проявлений патологических признаков с помощью приемов клинического обследования с указанием типа родственных связей между членами семей.

Этот метод используется для установления типа наследования болезни или отдельного признака, определения местоположения генов на хромосомах, оценки риска проявления психической патологии при медико-генетическом консультировании. В генеалогическом методе можно выделить 2 этапа — этап составления родословных и этап использования генеалогических данных для генетического анализа.

Составление родословной начинают с человека, который был обследован первым, его называют пробандом. Обычно это бывает больной или индивид, у которого есть проявления изучаемого признака (но это не обязательно). Родословная должна содержать краткие сведения о каждом члене семьи с указанием его родства по отношению к пробанду. Родословную представляют графически, используя стандартные обозначения, как это показано на рис. 16. Поколения указывают римскими цифрами сверху вниз и ставят их слева от родословной. Арабскими цифрами обозначают индивидов одного поколения последовательно слева направо, при этом братья и сестры или сибсы, как их называют в генетике, располагаются в порядке даты их рождения. Все члены родословной одного поколения располагаются строго в один ряд и имеют свой шифр (например, III -2).

По данным о проявлении заболевания или какого-то изучаемого свойства у членов родословной с помощью специальных методов генетико-математического анализа решается задача установления наследственного характера заболевания. Если установлено, что изучаемая патология имеет генетическую природу, то на следующем этапе решается задача установления типа наследования. Следует обратить внимание на то, что тип наследования устанавливается не по одной, а по группе родословных. Подробное описание родословной имеет значение для оценки риска проявления патологии у конкретного члена той или иной семьи, т.е. при проведении медико-генетического консультирования.

При изучении различий между индивидами по любому признаку возникает вопрос о причинных факторах таких различий. Поэтому в генетике психических заболеваний широко используется метод оценки соотносительного вклада генетических и средовых факторов в межиндивидуальные различия по подверженности тому или иному заболеванию. Этот метод основан на предположении, что фенотипическое (наблюдаемое) значение признака у каждого индивида является результатом влияния генотипа индивида и тех условий среды, в которых происходит его развитие. Однако у конкретного человека определить это практически невозможно. Поэтому вводятся соот ветствующие обобщенные показатели для всех людей, позволяющие затем в среднем определить соотношение генетического и средового влияния на отдельного индивида. Эта задача решается на основе введения такого статистического показателя, как дисперсия признака, который в генетике называют фенотипическая дисперсия ( V _p ).

Рис. 16. Графическое изображение родословной, принятое в генетике.

А - пример семьи из 3 поколений (объяснение в тексте); Б - основные обозначения, используемые в родословных.

Фенотипическая дисперсия может быть представлена в виде суммы двух дисперсий, одна из которых характеризует разнообразие, обусловленное влиянием генетических факторов ( V _G ), а другая — влияние средовых факторов ( V _E ):

С приведенными показателями связаны такие понятия, как показатель "генетического разнообразия" ( G ):

и показатель "средового разнообразия" (Е):

В указанных формулах символы обозначают первые буквы английских слов: V — варианса ( variance ), P — фенотипическая ( phenotypic ), G — генетическая ( genetic ), Е — средовая ( environmental ).

Во многих случаях значительный интерес представляет не только общая оценка роли генетических и средовых факторов, но и отдельные компоненты дисперсии, обусловленные такими факторами.

В генетической составляющей обычно выделяют компоненту, которая характеризует влияние отдельных аллелей генов ( G _A ) — аддитивную ( additive ) генетическую компоненту, или коэффициент наследуемости ( h 2 ), и влияние пар аллелей, которое характеризует внутрилокусное взаимодействие — доминантную ( dominant ) генетическую компоненту ( G _D ).

Средовая компонента дисперсии также может быть представлена в виде нескольких составляющих, или компонент. Прежде всего выделяют компоненту дисперсии, которая обусловлена влиянием среды и действует сходным образом на группу индивидов. Это влияние так называемых систематических ( com mon ) средовых факторов (Е _с ), которые в свою очередь могут быть подразделены также на отдельные типы. Другая группа эффектов средовых факторов характеризуется тем, что они действуют на индивида случайным образом; соответствующая компонента средовой дисперсии обозначается E _w .

Рассмотренные показатели генетической и средовой детерминации, составляя важнейшую часть генетического анализа в психиатрии, однако, не отвечают в полной мере на вопрос о влиянии генетических и средовых факторов на проявления признака у конкретного человека. Так, если установлено, что разнообразие признака обусловлено преимущественно генетическими факторами, то это указывает на существование генетических механизмов детерминации заболевания или признака, а обратное утверждение не всегда верно. Например, если группа обследованных представлена индивидами с одним и тем же генотипом, то не будет генотипического разнообразия и соответственно показатель наследуемости будет равен 0. Таким образом, показатель генетической детерминации отражает влияние генетических факторов на межиндивидуальное разнообразие, а не вообще на наличие генетических механизмов детерминации признаков. Коэффициенты наследуемости характеризуют популяцию, и для одного и того же заболевания или признака они могут иметь разные значения в зависимости от конкретных различий в структуре популяций, например в зависимости от различий в частотах генотипов.

В генетике психических болезней основным подходом для оценки влияния генетических и средовых факторов на межиндивидуальные различия является анализ корреляций между родственниками. Способы вычисления коэффициентов [Лильин Е.Т., Трубников В.И., Ванюков М.М., 1984] зависят от характера распределения фенотипических значений анализируемых признаков (количественные, альтернативные номинально-дихотомические или квазинепрерывные) и типа родственников.

На основе концепции идентичности генов по происхождению установлено соотношение генетических компонент дисперсии в корреляциях между родственниками. Для корреляции в парах родитель — ребенок ( R _O _P )( сокращение "ор" от англ. offspring (потомок, ребенок) и parent (родитель); " sb " — от siblings (братья и сестры) ) имеется следующее соотношение: R _OP =

При исследованиях были получены результаты по подверженности к ряду психических заболеваний. Коэффициент корреляции между родственниками первой степени родства по подверженности к шизофрении, по последним данным, равен 0,35, и соответственно наследуемость подверженности к шизофрении достаточно высока — 70 % [ Kendler K . S ., Diel S . R ., 1993]. Результаты исследований по генетической детерминации подверженности к эпилепсии при использовании разных критериев определения фенотипа "эпилепсия" также указывают на высокую наследуемость этого заболевания (50—78 %) [Рицнер М.С., 1985]. Высокий коэффициент наследуемости получен и в отношении подверженности к аффективным психозам (70 %). При этом вклад генетических факторов в подверженность к маниакально-депрессивному психозу равен 76 %, а к депрессии — 46 %.

В общей генетике накоплены факты, свидетельствующие о влиянии пола на наследование того или иного заболевания или признака. Речь идет о неравном участии женских и мужских гамет в формировании зиготы и организма в целом. Эти различия объясняются неравным количеством цитоплазмы в яйцеклетке и сперматозоиде; в последнем ее меньше, что и определяет по ряду признаков большее влияние матери, т.е. большее сходство потомков с матерью (матроклиния), чем с отцом. Считают, что в основе этого влияния лежат следующие причины: 1) передача через цитоплазму различных симбионтов клетки (часто вирусов), способных редуплицироваться и вследствие этого имитирующих цитоплазматическую наследственность; 2) случайность и неравномерность распределения цитоплазматических элементов, связанных с наследственными структурами (митохондрии, центриоли) по дочерним клеткам; 3) особенности самой цитоплазмы, которые могут возникнуть как под влиянием внешней среды (средовая предетерминация), так и под влиянием генотипа матери (генотипическая предетерминация).

С рассмотренными явлениями связано широко распространенное понятие "материнский эффект". Генотипическая предетерминация по существу представляет собой классическое определение материнского эффекта в "узком" смысле слов. Характерной особенностью такого эффекта является то, что он обусловлен действием ядерных генов матери, которые изменяют цитоплазму яйцеклетки до оплодотворения. В результате потомство развивается в соответствии с генотипом матери независимо от собственного генотипа. Вероятно, это объясняется тем, что в яйцеклетке накапливается значительное количество мРНК, которая используется в развитии зиготы. При психических заболеваниях ситуация усложняется тем, что сходство детей с матерью может быть обусловлено также внутриутробной и постнатальной средой. Поэтому все причины матроклинии можно объединить в понятие "материнский эффект" в "широком" смысле слов. Например, имеются данные о влиянии матери на возраст начала болезни Гентингтона. Согласно этим данным, позднее начало болезни встречается при заболевании матери в 2 раза чаще, чем при заболевании отца. Показано также, что дети больных эпилепсией матерей в 1,5—2 раза чаще заболевают эпилепсией, чем дети больных отцов. Сложность оценки наличия материнского эффекта обусловлена также тем, что различие между родственниками может быть обусловлено и возможным эффектом генов, расположенных в Х-хромосоме, т.е. с учетом их пола.

Конкретные механизмы материнского эффекта для каждого случая могут быть различными и требуют специального исследования. Одним из таких механизмов может быть гетерозиготность матери по аллелю, влияние которого сказывается на проявлении признака ребенка в виде фенокопии. Примером такого механизма может служить поражение мозга у плодов гетерозиготных женщин по гену фенилкетонурии (ФКУ). Результаты исследований свидетельствуют о том, что примерно у 25 % сибсов пробандов с ФКУ имеется церебральная патология, которая объясняется внутриутробной гиперфенилаланемией и обусловлена эффектом гетерозиготной матери. В данном случае знание механизма материнского эффекта позволяет осуществить специальные профилактические мероприятия для предупреждения поражения детей гетерозиготных матерей.

Одним из вариантов клинико-генеалогического метода является изучение приемных детей. В основе этого метода лежит то обстоятельство, что дети, выросшие в семьях приемных родителей, имеют гены своих биологических родителей, а влияние среды определяется условиями, в которых живут приемные родители. Поэтому возможно определить вклад не только генетических факторов в подверженность к психическому заболеванию, но и вклад факторов средовых (в том числе условий проживания, воспитания в семьях и др.). Так, исследования, выполненные с учетом современных методических требований на большой выборке приемных детей, матери которых были больны шизофренией, и контрольной группе матерей, свидетельствуют о преобладающем вкладе генетических факторов на развитие заболевания [ Tienari P ., 1991]. Коэффициент наследуемости, вычисленный по этим данным, оказался равным 70 %.

Влияние семейной среды на подверженность к проявлению заболевания в соответствии с рассматриваемым методом также может быть определено, если обеспечено сравнение следующих групп: дети больных родителей, воспитанные психически здоровыми приемными родителями; дети психически здоровых родителей, воспитанные психически больными приемными родителями; дети, у которых родные и приемные родители психически здоровы. Так, удвоенная корреляция по подверженности к проявлению заболевания у детей, биологические родители которых больны, а приемные родители здоровы, даст величину вклада генетических факторов в подверженность к заболеванию. Корреляция по подверженности к проявлению заболевания для детей, биологические родители которых здоровы, а приемные родители больны, свидетельствует о влиянии постнатальной общесемейной среды на подверженность к заболеванию. Влияние внутриутробной среды на подверженность к заболеванию может быть получена с помощью пар родители—дети в семьях, где приемные родители здоровы, а биологические родители больны.

Учитывая возможную роль генов, расположенных в Х-хромосоме, оценка влияния внутриутробных факторов равна разности между корреляциями мать—сын и отец—дочь. Оценка материнского эффекта на подверженность к проявлению психической патологии может быть получена также при изучении полусибсов, т.е. детей, один из родителей которых является общим, а другой — нет. Различают полусибсов, у которых мать одна, а отцы разные, и полусибсов, у которых отец один, а матери разные. Сравнение групп полусибсов с общей матерью или отцом, с наличием или отсутствием у родителей психической патологии позволяет установить влияние внутриутробных факторов на возникновение психической патологии у детей. Учитывая возможный эффект Х-хромосомы, такая оценка может быть получена как разность между корреляциями полусибсов мужчин по материнской и полусибсов мужчин по отцовской линии, когда соответственно мать и отец больны.

Указанные приемы являются достаточно простыми, чтобы оценить перспективность дальнейших специально организованных исследований по изучению роли материнского эффекта на фенотипическое проявление признака.

Что такое наследственные заболевания и как с ними быть?

Наследственные заболевания передаются от одного или обоих родителей детям. Они вызываются генетическими мутациями, но далеко не все генетические заболевания являются наследственными. Как в этом разобраться, какие виды заболеваний бывают, как их лечить и как диагностировать — рассказываем в нашей статье.

Содержание

Что такое наследственные заболевания?

Наследственные заболевания — это заболевания, обусловленные генными или хромосомными мутациями. У людей от 20 000 до 25 000 генов. Генетическая мутация возникает, когда изменяется один или несколько генов. Если это генетическое изменение передается детям, то это наследственное генетическое заболевание.

При совпадении у партнеров статусов носительства определенных болезней есть высокий риск рождения ребенка с наследственным заболеванием. Если у вас не проявляются симптомы заболевания, вы по-прежнему можете быть носителем и передать мутации своим детям.

«Когда я сдала тест, жить стало спокойнее»: чем анализ генов полезен нашим клиентам

Многие генетически обусловленные заболевания проявляются не сразу после рождения, а спустя некоторое время. От наследственных заболеваний следует отличать врожденные заболевания, вызванные внутриутробными повреждениями, например, инфекцией или внешними воздействиями.

Чем отличаются наследственные заболевания от врожденных нарушений?

Генетические заболевания являются результатом изменения одного или нескольких генов и могут передаваться в поколениях или нет.

Все наследственные заболевания имеют генетическое происхождение, т. е. являются результатом изменения одного или нескольких генов и передаются из поколения в поколение. Симптомы могут не проявляться с самого рождения.

Врожденные нарушения могут быть наследственными или нет, а симптомы могут проявляться с рождения. Но их появление не обязательно связано с генетикой.

Виды наследственных заболеваний

Наследственные заболевания разделяются на хромосомные, генные и митохондриальные.

Хромосомные заболевания

В настоящее время описано около 1000 форм хромосомных заболеваний. Хромосомные заболевания возникают в результате изменения числа или структуры хромосом. Они характеризуются общими признаками: маленькая масса и длина тела при рождении, отставание в умственном и физическом развитии, задержка и аномалии полового развития и прочее.

Хромосомные заболевания наследуются редко. И более чем в 95% случаев риск повторного рождения в семье ребенка с хромосомной патологией не превышает общепопуляционного уровня. Хромосомные заболевания с аномалиями числа хромосом включают: синдром Патау, синдром Эдвардса, синдром трисомии хромосомы 8. А хромосомные заболевания с аномалиями структуры хромосом — синдром Ди Джорджи, синдром Вольфа-Хиршхорна, синдром «кошачьего крика», синдром Альфи, синдром Орбели.

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания возникают в результате повреждения ДНК на уровне гена. Количество моногенных заболеваний по некоторым оценкам достигает 5000.

Среди признаков моногенных болезней можно выделить: различные формы умственной отсталости, дефекты органов слуха, зрения, скелетные дисплазии, болезни нервной, эндокринной, иммунной и других систем. К числу наиболее известных моногенных болезней относятся муковисцидоз, гемофилия А и В, болезнь Гоше, миодистрофия Дюшенна/Беккера, спинальная мышечная атрофия, дальтонизм.

Выявить тяжелые моногенные заболевания можно с помощью пренатальной диагностики, а также, определив наличие мутаций у родителей с помощью генетического теста.

Интереснее всего мне было узнать об особенностях метаболизма. Именно поэтому я выбрала Атлас: только тут есть достаточно объемный раздел на эту тему. Например, всю жизнь я борюсь с весом, мигренью, болями в шее и спине, анемией.

Митохондриальные заболевания

Митохондриальные заболевания обусловлены генетическими, структурными, биохимическими дефектами в функционировании митохондрий, которые приводят к нарушению тканевого дыхания.

Митохондрии содержат свою собственную ДНК. А болезни, вызванные мутациями в митохондриальной ДНК, наследуются исключительно по материнской линии. Если именно таким образом было унаследовано митохондриальное заболевание, существует 100% вероятность того, что каждый ребенок в семье его унаследует.

Симптомы могут включать в себя: нарушение роста, слабость мышц, аутизм, ментальные расстройства, проблемы с дыханием, слухом и зрением. Примеры митохондриальных заболеваний: синдром Лея, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, наследственная оптическая нейропатия Лебера и другие.

Полигенные или мультифакториальные заболевания

Существуют также болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют мультифакториальными или полигенными заболеваниями.

Мультифакториальные заболевания обусловлены наследственными факторами риска, и в значительной степени — неблагоприятным воздействием среды. К мультифакториальным заболеваниям относятся большинство хронических заболеваний, включая сердечно-сосудистые, эндокринные, иммунные, нервно-психические, онкологические и др. Например, бронхиальная астма, сахарный диабет, ревматоидный артрит, гипертоническая болезнь сердца и т.д.

Как передаются наследственные заболевания?

Организм человека состоит из триллионов клеток. Каждая клетка имеет ядро, которое содержит хромосомы. Каждая хромосома состоит из плотно свернутых нитей дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Гены — это инструкции по сборке белков в нашем организме, которые определяют специфические черты каждого человека, например, цвет глаз или волос. Большинство клеток в организме обычно содержат 46 хромосом, организованных в 23 пары. В каждой из этих 23 пар есть одна унаследованная хромосома от отца и одна — от матери. Из 23 пар 22 пары одинаковые у женских и мужских организмов, а одна оставшаяся определяет, являетесь вы мужчиной (XY) или женщиной (XX).

Мутации, из-за которых возникают наследственные заболевания, могут иметь доминантный или рецессивный характер наследования.

Доминантное наследование означает, что только одна копия гена — от матери или отца — должна иметь мутацию (или патогенный вариант гена) для проявления признака или заболевания. А при рецессивном типе человек наследует две измененные копии одного и того же гена.

Аутосомно-доминантный паттерн наследования

При аутосомно-доминантном наследовании заболеваний генетически обусловленная болезнь проявляется в том случае, если у человека есть хотя бы один мутированный ген, и этот ген не расположен на половых (Х и Y) хромосомах.

Болезнь Хантингтона и синдром Марфана — два примера аутосомно-доминантных болезней. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2, которые также связаны с раком молочной железы, передаются по этой схеме.

Аутосомно-рецессивный паттерн наследования

При аутосомно-рецессивном наследовании мутируют обе копии генов. Чтобы унаследовать аутосомно — рецессивное заболевание, такое как муковисцидоз, спинальная мышечная атрофия, или фенилкетонурия (ФКУ), оба родителя должны быть носителями. Ребенок наследует две копии дефектного гена — по одной от каждого родителя. Например, люди, имеющие одну копию гена с мутацией, а вторую — без мутации, называются носителями, потому что сами они здоровы.

Х-сцепленное рецессивное наследование

В Х-сцепленном рецессивном наследовании мутированный ген находится на Х-хромосоме. Болезнь проявляется только в случае, если другой Х-хромосомы с нормальной копией того же гена у человека нет.

Мышечная дистрофия Дюшенна, некоторые виды дальтонизма и гемофилия А — примеры рецессивных заболеваний, связанных с X-хромосомой. Мужчина с рецессивным заболеванием, связанным с X-хромосомой, передаст свою нетронутую Y-хромосому сыновьям, и ни один из них не пострадает. Если он передаст свою Х-хромосому (с дефектным геном) своим дочерям, то все они будут носителями болезни. У его дочерей может не быть симптомов или только легкие признаки заболевания, но они могут передать мутированный ген своим детям.

Женщины-носители рецессивного заболевания, связанного с X-хромосомой, часто имеют лёгкие признаки заболевания или вообще не имеют симптомов. Это связано с тем, что у женщин-носителей есть одна нормальная копия гена и одна мутированная копия. Нормальная копия обычно компенсирует дефектную копию в женском организме, в отличие от мужчин, у которых только одна X-хромосома.

Женщины, имеющие только один патологический ген, передают заболевание в среднем половине своих детей вне зависимости от пола. Женщины же, имеющие два патологических гена, передают заболевание всем своим детям. К таким заболеваниям относятся гемофилия А и дальтонизм.

Как генетическое тестирование помогает при планировании семьи

Если вы знаете или предполагаете, что у вас или вашего партнера в семейной истории есть какое-либо генетическое заболевание, вы можете определить это с помощью Генетического теста Атлас. Генетическое консультирование поможет вам узнать о методах лечения, профилактических мерах и репродуктивных возможностях.

Как лечить наследственные заболевания и как с ними жить?

Раньше наследственные заболевания были неизлечимы. Сейчас это по-прежнему остаётся проблемой для многих заболеваний, но для некоторых из них методы лечения уже найдены. Например, это касается болезней, связанных с нарушением метаболизма.

При большинстве наследственных нарушений обмена веществ один фермент либо вообще не вырабатывается организмом, либо вырабатывается в форме, которая не работает. Например, при отсутствии какого-либо фермента в организме могут накапливаться токсичные вещества или может не синтезироваться необходимый продукт — как при гемохроматозе 1 типа.

При этом заболевании организм поглощает слишком много железа из пищи и не может естественным образом избавиться от избытка. Это может привести к чрезмерному накоплению железа в сердце, поджелудочной железе и печени.

Лечение генетических нарушений обмена веществ следует двум общим принципам:

Необходимо сократить или исключить прием любой пищи или лекарств, которые не усваиваются организмом.
Заменить или восполнить отсутствующий или неактивный фермент для восстановления метаболизма с помощью диеты и/или лекарств.

Есть более серьезные и распространенные наследственные заболевания, которые не лечатся. Например, мековисцидоз — скопление слизи в лёгких и в пищеварительной системе. От муковисцидоза нет лекарства, но разные методы контроля симптомов помогают предотвращать или уменьшать осложнения и облегчать жизнь с этим заболеванием.

Со временем муковисцидоз прогрессирует и может привести к летальному исходу, особенно при наличии сопутствующих инфекций. Сегодня благодаря достижениям медицины около половины людей с муковисцидозом доживают до 40 лет. Дети, рожденные с этим заболеванием в наши дни, смогут прожить ещё дольше.

Одно из самых тяжелых наследственных заболеваний, спинальная мышечная атрофия, также с недавнего времени поддается лечению с помощью генной терапии. Но доступен этот метод далеко не каждому. Препарат для лечения СМА — самый дорогой лекарственный препарат в мире.

Лечение или купирование генетических заболеваний стало возможным благодаря международному проекту «Геном человека» по изучению и картированию генов человека, произошел прорыв в диагностике и лечении наследственных заболеваний. Результаты проекта помогают не только находить гены, мутации в которых приводят к заболеваниям, но и диагностировать их с максимальной точностью.

Как я могу узнать, что являюсь носителем генетического заболевания?

Наши гены содержат инструкции, которые сообщают организму, как правильно функционировать. При изменении этих инструкций развиваются различные заболевания. Во многих случаях симптомы впервые проявляются в зрелом возрасте, поэтому иногда мы не знаем, что являемся носителями. Предупредить риски развития и передачи наследственного заболевания можно с помощью Генетического теста Атлас.

Научная электронная библиотека

Родословная - это укороченная система записи необходимой генетику информации о семье.

Генеалогический метод - метод составления родословных, т.е. прослеживание болезни (или признака) в семье с указанием родственных связей между членами семьи. В медицинской генетике этот метод можно назвать клинико-генеалогическим, поскольку речь идёт о наблюдении патологических признаков с помощью приёмов клинического обследования. Клинико-генеалогический метод включает в себя три этапа: сбор сведений о родственниках больного, составление родословной и анализ родословной.

1. Сбор сведений о родственниках больного.

При сборе семейного анамнеза помимо опроса родственников желательно использовать различные источники генеалогической информации, включая медицинскую (выписки из историй болезни, протоколы патологоанатомических исследований и др.). Важно провести осмотр и дополнительное обследование родственников больного в тех случаях, когда это необходимо и возможно.

Следует заметить, что пациенты иногда четко не представляют разницы между понятиями сибсы (дети одной родительской пары, т.е. родные братья и сестры) и полусибсы (полукровные братья и сестры), а также и то, что сводные брат и сестра, отчим, мачеха, пасынок, падчерица не являются кровными родственниками.

2. Составление родословной.

Для наглядности родословную изображают графически, пользуясь стандартными символами (рис. 8 и 9).

Рис. 8. Символы, используемые для изображения индивидуумов в родословных

Рис. 9. Символы, используемые для изображения связей между индивидуумами в родословных

Лицо, с которого начинается составление родословной при генеалогическом анализе, называется пробандом (синонимы, встречающиеся в иностранной литературе - proband, propositus, indexcase) и помечается стрелкой. Информация об остальных членах семьи (пол, болезни, родственные связи и др.) тщательно выясняется и записывается в виде символов, а также в тексте легенды.

Поколения родословной нумеруют римскими цифрами сверху вниз. Обычно цифры ставят слева от родословной. Арабскими цифрами нумеруют потомство одного поколения последовательно слева направо. Братья и сестры располагаются в родословной в порядке рождения. Таким образом, каждый член родословной имеет свой порядковый номер, например II-2, III-8. Обычно родословная собирается по одному или по нескольким признакам, поскольку исследователя, как правило, интересует конкретное заболевание или признаки.

3. Анализ родословной.

Первая задача при анализе родословной - установление наследственного характера признака. Если в родословной встречается один и тот же признак (или болезнь) несколько раз, то можно сделать предположение о его наследственной природе. После того как будет обнаружен наследственный характер признака (болезни), необходимо установить тип наследования. Типы наследования рассмотрены в разделе «Формальная генетика». Кроме того, анализ родословной позволяет установить предполагаемое носительство мутантного гена членами родословной, а также генетический риск рождения больного ребенка у разных членов семьи.

Семейный характер заболевания. Повторные случаи заболевания в семье указывают на его возможную генетическую природу. Однако единственный случай заболевания в родословной не исключает его наследственной этиологии, поскольку может быть результатом новой (спорадической) мутации или гетерозиготности обоих родителей по рецессивной мутации.

Прогредиентное течение - это прогрессирующий характер течения наследственного заболевания. Например, нейродегенеративные заболевания проявляются в виде потери ребенком ранее приобретенных навыков, приводя впоследствии к развитию тяжелого поражения ЦНС и гибели больного.

Редко встречающиеся специфические симптомы или их сочетания у больного дают основание предполагать наследственную природу заболевания. Например, голубые склеры наблюдаются у больных с несовершенным костеобразованием, грубые черты лица типичны для некоторых болезней накопления, звездчатая радужная оболочка глаз - признак синдрома Вилмса.

Врождённый характер заболевания. Если ребёнок рождается с патологическими симптомами, говорят о врождённом характере болезни. Все хромосомные синдромы формируются внутриутробно и могут быть выявлены при рождении, а в некоторых случаях - при ультразвуковом исследовании плода. Тем не менее, врожденность патологических признаков не всегда свидетельствует о наследственной природе заболевания. Примерами врождённых, но не наследственных болезней, являются эмбриофетопатии: талидомидная, алкогольная, вызванная вирусом краснухи и др.

Множественное поражение систем органов. Множественное поражение позволяет предполагать наследственную причину заболевания, поскольку большинство мутаций в генах, вызывающих наследственные болезни, даёт плейотропный эффект. Например, при мутациях гена TSC1, связанных с развитием туберозного склероза, наблюдается ряд признаков - снижение интеллекта, эпилепсия, высыпания на лице в виде так называемой аденомы Прингля (представляет собой фиброзную ткань и кровеносные сосуды).

Множественные микроаномалии развития у больного. Микроаномалии развития (МАР) - это необычные морфологические черты, не нарушающие функции каких-либо органов. Они служат индикаторами нарушенного морфогенеза и могут представлять собой симптомы заболеваний. Тщательное описание МАР является одним из диагностических приемов при большинстве наследственных заболеваний. Свыше 40 % известных наследственных синдромов не имеют цитогенетических, биохимических или иных маркеров и идентифицируются на основании фенотипа больного, включая комплекс МАР. Подробно МАР описаны в разделе «Принципы клинической диагностики наследственных болезней».

Манифестация заболевания в определенном возрасте. Многие наследственные болезни имеют характерный возраст манифестации (от рождения при хромосомных /геномных/ болезнях до пожилого возраста при болезни Альцгеймера). Так, возраст появления первых признаков фенилкетонурии - 3-4 месяца, а миопатии Эрба - Рота - около 20 лет.

Этническая предрасположенность. Некоторые наследственные заболевания встречаются преимущественно у лиц определенных этнических групп. Серповидноклеточная анемия широко распространена в ряде африканских стран, в частности в Гане. Тирозинемия часто встречается у франкоязычного населения Канады.

Устойчивость к терапии. Резистентность к наиболее распространенным методам лечения характерна для наследственных заболеваний. Например, при муковисцидозе респираторная вирусная инфекция приводит к развитию пневмонии, несмотря на лечение. К счастью, резистентность к терапии характерна не для всех наследственных болезней. В тех случаях, когда известен патогенез заболевания, возможна успешная терапевтическая коррекция (например, специфическая диетотерапия при фенилкетонурии и галактоземии, заместительная гормональная терапия при врожденном гипотиреозе).

Дополнительными признаками наследственной патологии являются следующие проявления, специфичные для определенных групп заболеваний: спонтанные аборты и мертворождения в семье характерны для хромосомных заболеваний; задержка физического развития типична для хромосомных аномалий и для более чем 500 моногенных синдромов; родственные браки характерны для заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования; необычный запах мочи и пота - признак ряда метаболических болезней; отставание в психическом развитии является признаком большинства наследственных заболеваний; деменция - ведущий симптом нейродегенеративных заболеваний; нарушение толерантности к физической нагрузке - признак митохондриальных миопатий; увеличение печени и селезенки в сочетании с грубыми чертами лица типичны для болезней накопления.

Генетические заболевания

Генетические заболевания - это большая группа болезней человека, вызванных патологическими изменениями в генетическом аппарате. В настоящее время известно более 6 тысяч синдромов с наследственным механизмом передачи.

Виды генетических заболеваний человека

Основу наследственных заболеваний составляют генные, хромосомные и митохондриальные мутации.

Аутосомно-доминантные. При данном виде мутации человек наследует одну нормальную и одну изменённую копию гена, однако последняя форма подавляет первую. Одни доминантные генетические заболевания могут появиться сразу после рождения, другие - в более зрелом возрасте, и тогда их называют «заболевания с поздним дебютом». Примеры: поликистозная болезнь почек, синдром Гентингтона, ахондроплазия, хорея Хантингтона.

Аутосомно-рецессивный. В этом случае происходит полная замена здоровых генов на мутантные. Ребёнок должен получить по одной копии рецессивного мутантного гена от каждого из родителей. У отца и матери может не наблюдаться данного заболевания, но это не исключает их как носителей гетерозиготной мутации. Вероятность, что у пары появится ребёнок с аутосомным рецессивным заболеванием равна 25%. Примеры: альбинизм, муковисцидоз.

Кодоминантный. Этот тип наследования подразумевает проявление и доминантного, и рецессивного гена, поэтому заболевание наследуется частично. Яркий пример: серповидно-клеточная анемия.

Наследование, сцепленное с полом. Означает, что наследование признаков передаётся только определенному полу. Например, гемофилией болеют исключительно мужчины.

Хромосомные болезни

Патологические изменения могут возникать как при потере генетического материала (например, при выпадении целой хромосомы или её части), так и при добавлении новых хромосом. Клинически характеризуется множественными врождёнными пороками развития. В настоящее время известно более 1000 хромосомных аномалий.

Точные причины возникновения до конца не изучены. Учёные предполагают, что провоцирующими факторами можно назвать ионизирующее излучение, химические вещества, вирусы, приём некоторых лекарств во время беременности, курение, алкоголь, возраст матери.

Хромосомные болезни могут быть связаны с нарушением:

1) числа хромосом;

3) структуры хромосом.

Общей чертой для хромосомных заболеваний является многофакторность поражения. А именно: пороки внутренних и наружных органов, черепно-лицевые дизморфии, замедленный рост и развитие, психическое и умственное отставание от сверстников, нарушение работы многих систем организма.

Перечислим некоторые из заболеваний:

Синдром кошачьего крика (делеция в 5-ой хромосоме);

Синдром Дауна (трисомия по 21-ой хромосоме);

Синдром Патау (трисомия в 13-ой хромосоме);

Генные мутации

Генные (точечные) мутации - это те, что возникают в результате изменения химической структуры гена и представляют собой замену, удаление или вставку нуклеотида. Возникают чаще, чем хромосомные и геномные, однако в меньшей степени меняют структуру ДНК. Также к генным мутациям относятся транслокации (перенос), дупликации (повторение), инверсии (переворот на 180°) участков гена, но не хромосомы.

рассмотрим мутацию ГТТ ЦЦЦ ГГТ → ГТЦ ЦЦЦ ГГТ.

В первом триплете произошла тимина заменился на цитозин. Триплеты ГТТ и ГТЦ кодируют глутаминовую кислоту, поэтому данная мутация не вызвала изменений в структуре белка: глу-гли-про → глу-гли-про.

В других же случаях замена нуклеотида может изменить порядок аминокислот в молекуле белка и привести к фенотипическим последствиям.

ГТТ ЦЦЦ ГГТ → ГТГ ЦЦЦ ГГТ.

В первом триплете тимин заменился на гуанин. ГТТ кодирует глутаминовую кислоту, а ГТГ — гистидин. Соответственно, первичная структура белка изменяется: глу-гли-про → гис-гли-про. Существует большая вероятность появления фенотипических изменений.

Мультифакториальные генетические болезни

Мультифакториальными генетическими заболеваниями называют патологии, возникающие при сочетании генетической предрасположенности и влиянии окружающей среды. Простой пример: пациент предрасположен к раку лёгких + в течении нескольких лет злоупотребляет курением. Соответственно, риск возникновения заболевания увеличивается в 2 и более раз.

К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся псориаз, цирроз печени, ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма.

Диагностика наследственных болезней

Жизнь человека начинается с момента зачатия. Чтобы уточнить состояние плода, важно провести пренатальную диагностику во втором триместре беременности. Тест поможет рассчитать риски различных синдромов (Дауна, Эдвардса, Корнели де Ланге) и дефектов.

Для определения метаболитов, специфических для наследственных болезней нарушения обмена веществ (энзимопатий), проводятся специальные пробы:

- проба на гипераминоацидурию;

- микробиологический тест Гатри.

Чтобы диагностировать наследственные нарушения обмена аминокислот, олигосахаридов и гликозамимногликанов (мукополисахаридов), используются более сложные методы аналитической биохимии;

- газовая и жидкостная хроматография;

- магнитная резонансная спектроскопия.

Помимо этого, медицина предрасполагает и другими методами определения генетических заболеваний:

Читайте также: