Общие сведения о лизосомальных болезнях накопления

Добавил пользователь Morpheus
Обновлено: 14.12.2024

Лизосомальные болезни накопления представляют собой редкие наследственные нарушения обмена веществ Общие сведения о наследственных нарушениях обмена веществ Наследственные нарушения обмена веществ — это наследственные генетические заболевания, которые являются причиной проблем с обменом веществ. Наследственность — это передача генов от одного поколения. Прочитайте дополнительные сведения . Наследственные заболевания возникают, когда родители передают дефектные гены Гены Гены представляют собой сегменты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и содержат код для определенного белка, функционирующего в одном или нескольких типах клеток в организме. Хромосомы — это. Прочитайте дополнительные сведения

Лизосомы — это крошечные компоненты внутри клетки. Лизосомы содержат ферменты, которые расщепляют (преобразовывают) многие виды молекул, проникающих в клетку. Когда ферменты не работают надлежащим образом, молекулы накапливаются, вызывая повреждение многих отделов организма.

Обзор лизосомальных болезней накопления (Overview of Lysosomal Storage Disorders)

Лизосомальные ферменты разрушают макромолекулы либо самой клетки (например, когда перерабатываются структурные компоненты клетки), либо захваченные извне. Унаследованные дефекты или недостатки лизосомальных ферментов (или других лизосомальных компонентов) могут привести к накоплению недеградированных метаболитов. По наличию многочисленных конкретных недостатков болезни накопления обычно группируют биохимически в зависимости от накапливаемого метаболита. Подгруппы включают

Наиболее важными являются мукополисахаридоз и сфинголипидоз. Тип 2 гликогеноза является расстройством лизосомального накопления, но большинство гликогенозов - нет.

Поскольку ретикулоэндотелиальная клетка (например, в селезенке) богата лизосомами, ретикулоэндотелиальная ткань участвует в ряде лизосомных болезней накопления, но, как правило, затронуты ткани, наиболее богатые субстратами. Таким образом, мозг, который богат ганглиозидами, особенно страдает от ганглиозидозов, в то время как мукополисахаридозы поражают многие ткани, так как мукополисахариды присутствуют по всему телу.

Мукополисахаридозы (МПС)

Мукополисахаридоз - передаваемый по наследству недостаток ферментов, участвующих в разрушении гликозаминогликана. Гликозаминогликаны (ранее называвшиеся мукополисахаридами) являются обычными полисахаридами поверхности клеток и внеклеточного матрикса и структур. Дефициты ферментов, препятствующие разрушению гликозаминогликана, вызывают накопление фрагментов гликозаминогликана в лизосомах и вызывают обширные изменения костей, мягких тканей и центральной нервной системы. Наследование, как правило, аутосомно-рецессивное Аутосомно-рецессивные Генетические нарушения, вызванные изменениями в одном гене («Менделевские нарушения»), являются самыми простыми для анализа и наиболее хорошо поняты. Если экспрессия признака требует только. Прочитайте дополнительные сведения (кроме мукополисахаридоза типа II).

Возраст возникновения, клинические проявления и тяжесть варьируют в зависимости от типа (см. таблицу Мукополисахаридоз Мукополисахаридоз ). Общие проявления включают грубые черты лица, задержку нервного развития и регресс, контрактуры суставов, органомегалию, жесткие волосы, прогрессирующую дыхательную недостаточность (в связи с обструкцией дыхательных путей и ночным апноэ), сердечные пороки, скелетные изменения и подвывих шейных позвонков.

Мукополисахаридоз диагностируется на основании анамнеза болезни, данных осмотра, наличия костных аномалий (например, множественных дизостозов), обнаруженных при исследовании скелета, и повышения общего и фракционированного уровня гликозаминогликанов. Диагноз подтверждают на основании анализа ДНК и/или анализа ферментов в культуре фибробластов (пренатально) или периферических лейкоцитов (после рождения). (Также см. Исследования при подозрении наследственных нарушений обмена веществ Начальное тестирование Большинство наследственных нарушений метаболизма (врожденные нарушения обмена веществ) являются редкими, и, следовательно, для их диагностики необходим более высокий индекс подозрения. Своевременная. Прочитайте дополнительные сведения ). Дополнительное тестирование проводят для контроля орган-специфических изменений (например, эхокардиография для пороков клапанов, аудиометрия для выявления изменений слуха).

Лечение мукополисахаридоза I типа состоит в восполнении фермента ларонидазы, которая эффективно останавливает прогрессирование заболевания и все его осложнения, не связанные с центральной нервной системой. Также используется трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Сочетание восполнения ферментов и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток исследуется. Для пациентов с MPS типа IV-A (синдром Моркиа), возмешение фермента элосульфазой альфа может улучшить функциональный статус, в том числе подвижность.

XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019


Лизосомные болезни накопления (ЛБН) — это обширный класс наследственных болезней обмена веществ, который включает около 40 нозологических форм. Молекулярные механизмы этиопатогенеза ЛБН сходны. Все они обусловлены генетическими изменениями лизосомных ферментов, контролирующих процесс внутриклеточного расщепления таких макромолекул, как гликозаминогликаны, гликолипиды, гликопротеины. Патогенетическими следствиями этих изменений являются внутрилизосомное накопление нерасщепленных макромолекул и увеличение числа лизосом в клетках различных тканей организма, что морфологически выявляется как наличие так называемых «пенистых» клеток в этих тканях. Такое накопление приводит к нарушению нормального функционирования клеток и их гибели. Чем сильнее функция фермента нарушена мутацией, тем быстрее наступает гибель клеток в тканях и тем быстрее прогрессирует заболевание.

Например, при болезни Тея-Сакса вес накопленного ганглиозида достигает 10-15% по отношению к сухой массе головного мозга. Однако известны и обратные примеры, к числу которых принадлежат болезни Краббе и Фабри. Накопление нерасщепленных метаболитов при этих заболеваниях носит умеренный характер и даже не является надежным диагностическим признаком.

В зависимости от природы накапливаемых макромолекул различают четыре группы ЛБН: мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы и сфинголипидозы.

Клиническая характеристика, возраст возникновения и тяжесть протекания отдельных заболеваний этих групп варьируют в довольно широких пределах. Они определяются генетическими особенностями нарушений, физиологической значимостью пораженного мутацией метаболического пути, а также тканью-мишенью, в которой нерасщепленные макромолекулы накапливаются.

Так, накопление метаболитов в паренхиматозных органах при некоторых заболеваниях приводит к развитию у больных гепатоспленомегалии с появлением таких признаков гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения (болезнь Гоше, мукополисахаридозы); тогда как ряд болезней протекает без вовлечения печени и селезенки в патологический процесс накопления (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление метаболитов в костной ткани способствует развитию широкого спектра нарушений, обозначаемых термином «множественный дизостоз». Отмечаются также изменения в суставах, часто с ограничением объема движений в них (мукополисахаридозы, муколипидозы, болезнь Гоше). Хотя некоторые заболевания не имеют признаков поражения костной ткани (метахроматическая лейкодистрофия, болезни Фабри и Краббе).

Накопление нерасщепленных макромолекул в нервной ткани, как правило, обусловливает дегенеративные изменения в центральной нервной системе и развитие умственной отсталости у пациентов (метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Краббе, мукополисахаридозы, муколипидозы, гликопротеинозы). Однако некоторые заболевания протекают без вовлечения нервной ткани в патологический процесс накопления и характеризуются нормальным интеллектуальным развитием пациентов (болезни Гоше I типа и Фабри).

Целый ряд заболеваний из групп мукополисахаридозов, муколипидозов и гликопротеинозов отличаются характерным внешним видом пациентов. Большинству таких больных свойственны грубые, гротескные черты лица, с чем связано использование в прошлом названия этих заболеваний «гаргоилизм». Внешний вид пациентов, страдающих другими лизосомными болезнями, такими как болезнь Гоше, метахроматическая лейкодистрофия, болезнь Фабри, не имеет особенностей.

Т аким образом, достаточно четко выражен клинический полиморфизм лизосомных болезней накопления. Однако, несмотря на это, существуют признаки, характерные для всех заболеваний этого класса, а именно:

полисистемность, то есть вовлечение в патологический процесс многих органов и тканей;

прогредиентное течение — возникновение и прогрессирование заболевания после некоторого периода нормального развития.

В большинстве своем эти болезни приводят к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. Лишь немногие формы болезней характеризуются близкой к норме продолжительностью жизни. Говорят, что такие дети умирают трижды: сначала в умах родителей, когда поставлен диагноз, затем при помещении ребенка в специализированное учреждение, если его туда направляют, и, наконец, когда больной действительно умирает. Безысходность заболевания и серьезные генетические прогнозы формируют сложную психологическую проблему в семье. Отсутствие эффективных способов лечения этих изнуряющих нейродегенеративных заболеваний требует от врача, имеющего дело с родителями больных детей, огромного такта. Трудно передать то опустошающее влияние на семью, которое оказывают быстрое ухудшение состояния и неизбежная гибель ранее здорового ребенка.

Именно поэтому разработка эффективного метода лечения, хотя бы одного заболевания из этой группы фатальных болезней, в высшей степени важна. Первым реальным шагом, предпринятым в этом направлении, стало появление в 1991 году метода лечения болезни Гоше с помощью модифицированной формы недостающего при этом заболевании фермента.

Болезнь Гоше — наследственное заболевание из группы сфинголипидозов, обусловленное недостаточной активностью одного из лизосомных ферментов — глюкоцереброзидазы, которая участвует в гидролизе глюкоцереброзида. В результате, глюкоцереброзид накапливается в лизосомах макрофагов с образованием клеток Гоше, являющихся отличительной особенностью данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани.

Безболезненная спленомегалия — обычно самый ранний симптом болезни Гоше. Если в норме объем селезенки находится в пределах 50-200 см 3 , то у пациентов, страдающих болезнью Гоше, он составляет 1500-3000 см 3 , в отдельных случаях — до 10000 см 3 и более. В самых тяжелых случаях вес селезенки может достигать 20% веса тела пациента. У большинства больных гиперспленизм развивается параллельно с панцитопенией и геморрагическим диатезом.

Хотя увеличение печени и ее дисфункция при болезни Гоше являются обычными для всех типов болезни, но случаи тяжелой печеночной недостаточности встречаются редко. Объем печени, как правило, в 1,5-2 раза больше нормы, но в тяжелых случаях может увеличиваться в 10 раз.

О сновной причиной стойкой инвалидизации при этом заболевании является одно из главных осложнений — поражение скелета. Изменения в костной ткани — следствие замещения нормальных элементов костного мозга инфильтратами клеток Гоше, которое сопровождается нарушением нормальных физиологических процессов. Костная патология наблюдается приблизительно у 75% пациентов, страдающих болезнью Гоше. В первую очередь обычно поражается бедренная кость, затем другие трубчатые кости и позвоночник. Накопление клеток Гоше в костном веществе вызывает появление остеолитических очагов, что приводит к отеку, увеличению внутрикостного давления и острым болевым ощущениям, которые известны как «костные кризы».

Следует отметить, что болезнь Гоше представляет собой группу из трех клинически различных, но генетически общих нозологических форм. Кроме вышеприведенных симптомов, характерных, как правило, для всех типов болезни Гоше, существует и принципиальное различие между типами, которое состоит в наличии и скорости прогрессирования неврологических осложнений. Так, первый, самый распространенный тип этого заболевания не затрагивает нервной системы; на первый план выступает увеличение паренхиматозных органов с преимущественным поражением селезенки. Второй и третий типы характеризуются развитием неврологических осложнений у пациентов в разном возрасте.

Таким образом, в случае неясной спленомегалии (с геморрагическим диатезом и без него) у пациента любого возраста, особенно в случаях безболезненного увеличения селезенки в сочетании с другими патологическими проявлениями со стороны печени и скелета, всегда нужно помнить о вероятности наличия у больного болезни Гоше.

Наличие клеток Гоше в костном мозге и других тканях с высокой степенью вероятности подтверждает диагноз болезни Гоше. Однако он не может быть принят как основополагающий, так как подобные клетки встречаются и при других лизосомных болезнях (болезнь Нимана-Пика и другие). Поэтому для подтверждения диагноза, наряду с гистологическим исследованием костного мозга, необходимо определять активность мутантного фермента в клетках периферической крови.

До недавнего времени медицина предлагала только симптоматические методы лечения болезни Гоше. Единственным способом облегчить такие тяжелые проявления гиперспленизма, как анемия и тромбоцитопения, было удаление селезенки. Проведение спленэктомии у этих пациентов позволяло достичь временного облегчения. Однако накопление нерасщепленного глюкоцереброзида в организме не прекращалось, и основная нагрузка при отсутствии селезенки ложилась на костную ткань. Таким образом, эта операция приводила к ускорению деструктивных изменений в костной системе.

С выделением и очисткой глюкоцереброзидазы стало возможным замещение мутантного фермента у больных. Десятилетний опыт применения ферментозаместительной терапии во всем мире свидетельствует о том, что этот метод лечения останавливает прогрессирование заболевания, способствует обратному развитию симптомов болезни Гоше и значительно улучшает качество жизни больных. Сегодня во всем мире тысячи больных с болезнью Гоше получают внутривенные инъекции модифицированной человеческой глюкоцереброзидазы.

Н а сегодняшний день болезнь Гоше занимает среди лизосомных болезней накопления особое положение модельной системы, в соответствии с которой должно развиваться исследование всех других нозологических форм такого обширного класса. Для этой патологии установлен первичный биохимический дефект, исследована структура нормального белка и нормального гена, разработан и внедрен в практику метод ферментозаместительной терапии. В настоящее время за рубежом получают специфическое лечение больные с болезнями Фабри, мукополисахаридозом I и II типов, в стадии клинических испытаний находятся аналогичные методы коррекции болезни Помпе, ведутся исследования по возможности использования для этой цели генной терапии.

Благодаря успехам генетики и современной медицинской науки эффективное лечение наследственных болезней становится реальностью, уменьшает боль и страдания многих людей, дарит ранее безнадежным пациентам надежду на полноценную жизнь.

Болезнь Фабри или лизосомная болезнь накопления


Лизосома - микроскопическая мембранная структура внутри клетки, содержащая кислую среду и предназначенная для ферментного расщепления поступающих в клетку питательных веществ. Если по каким-либо причинам лизосомы функционируют неправильно или недостаточно, в тканях и органах на клеточном уровне накапливаются те органические соединения, которые в норме должны вступать в последовательные биохимические реакции, т.е. перерабатываться и усваиваться организмом. Отсюда название «лизосомные болезни накопления», к которым относится и болезнь Фабри.

Лизосомные болезни накопления являются наследственными. Они обусловлены генетическими мутациями и передаются (по тому или иному типу) от поколения к поколению. Частота встречаемости каждого из таких заболеваний, к счастью, невысока: согласно современным статистическим данным, она не превышает 1:100 000, причем эпидемиологические показатели обнаруживают значимую региональную зависимость. Последняя особенность присуща наследственным болезням вообще; она связана с особенностями заселения и степенью этнической (а следовательно, генетической) однородности в конкретной местности.

На сегодняшний день лизосомные болезни накопления представляют собой достаточно четко очерченную, с нозологической и клинической точек зрения, группу заболеваний. Различия между ними обусловлены тем, какие именно вещества остаются в клетках непереработанными.

Болезнь Фабри (в соблюдение исторической справедливости ее иногда называют болезнью Андерсона, синдромом Андерсона-Фабри и т.п., поскольку первое клиническое описание было выполнено в 1898 году двумя исследователями в разных странах и независимо друг от друга) относится к наиболее распространенным лизосомным болезням накопления. При болезни Фабри накапливаются сложные гликопротеидные и сфинголипидные (белковые и жировые, упрощенно говоря) соединения, отвечающие за регуляцию свертывания крови, распознавание нейронных сигналов клетками и другие функции.

2. Причины

Непосредственной этиопатогенетической причиной болезни Фабри является наследуемая мутация гена, обеспечивающего секрецию альфа-галактозидазы А; клиническая картина определяется дефицитом этого внутриклеточного расщепляющего фермента. Нерасщепленные белковые и жировые комплексы скапливаются преимущественно в сосудистых стенках, важнейших функциональных структурах сердца, почек и глаз, а также в ганглиях - узловых образованиях вегетативной нервной системы.

Вопросы о механизмах наследования пока прояснены не до конца (считается, в частности, что клинические формы развиваются только у мужчин, однако в ряде публикаций описаны тяжелые варианты болезни Фабри и у женщин); по мере накопления статистического и медико-генетического материала все необходимые ответы будут получены.

Известно также, что около 5% случаев заболевания не имеют под собой никакой наследственной отягощенности, т.е. обусловлены новой, первой генной мутацией.

3. Симптомы и диагностика

Теоретически болезнь Фабри может быть достоверно диагностирована уже в раннем детстве, однако на практике, как правило, к верному диагнозу приходят лишь в подростковом, молодом или даже зрелом возрасте пациента. Это связано, во-первых, с исключительной редкостью заболевания (на сегодняшний день во всем мире подробно описано лишь около 1200 клинических случаев), во-вторых, с неспецифичностью симптоматики, - что нередко приводит к ошибочной диагностике, например, ревматизма.

Доминирующим и, как правило, манифестным симптомом выступают приступообразные боли в дистальных отделах конечностей, т.е. в ладонях и ступнях. Такие приступы (кризы Фабри) отличаются значительной, до нескольких дней, продолжительностью, выраженностью и изнурительностью для больного. В некоторых случаях развивается также симптоматика системного воспаления (лихорадка, повышение температуры, недомогание и пр.). В остальные периоды многие пациенты страдают от нейропатических болей и парестезий - ложных ощущений покалывания, жжения, зуда и пр. Во многих случаях прогрессирование болезни сопровождается появлением и распространением симметричных ангиокератом, - специфических кожно-сосудистых образований, - а также поражений глазных структур, ЖКТ, суставов, периферической и центральной нервной системы. Формируется определенный фенотип (общее строение тела, челюстно-лицевых структур, черепа и пр.), сходный с таковым при акромегалии.

Информативным и диагностически значимым признаком является резкое снижение или полное отсутствие потообразования, что может приводить к частым тепловым ударам. С годами нарастают характерные симптомы сердечно-сосудистой и/или почечной функциональной недостаточности (вплоть до тяжелых форм стенокардии, инфаркта, уремии, острых нарушений мозгового кровообращения, - что в совокупности существенно сокращает среднюю продолжительность жизни таких пациентов).

При болезни Фабри отмечается, как правило, повышенная утомляемость и низкая работоспособность (как физическая, так и умственная), причем даже незначительная нагрузка может спровоцировать перегрев и криз.

Диагноз устанавливается на основе анамнеза, тщательного изучения клинических проявлений и результатов лабораторных исследований (в частности, производятся анализы уровня энзимной активности и концентрации сфингогликолипидов в биологических жидкостях).

4. Лечение

Этиопатогенетическая терапия болезни Фабри в настоящее время находится на этапе разработки и обоснования: в частности, предпринимаются попытки заместительной ферментной терапии, и два таких препарата сертифицированы в РФ.

Симптоматически назначают обезболивающие и противовоспалительные средства, нейротропные препараты.

При условии своевременного выявления, правильной постановки диагноза и адекватного комплексного лечения прогноз вполне благоприятный; в большинстве случаев удается обеспечить приемлемое качество жизни пациентов с болезнью Фабри.

Заболевания Жалобы и симптомы
  • Высокая температура тела
  • Иммунитет снижен
  • Боли различной локализации
  • Резкое снижение или набор веса
  • Плохая работы желудка тракта
  • Частые ОРЗ, ОРВИ
  • Слабость, головокружение, недомогания

Если вы обнаружили у себя подобные симптомы, возможно, это сигнал заболевания, поэтому рекомендуем проконсультироваться с нашим специалистом.

Диагностика
  • ЭКГ (электрокардиограмма)
  • Общий анализ крови
  • Биохимический анализ крови
  • Общий анализ мочи
  • Пульсоксиметрия
Наши цены
  • Консультация терапевта - от 1500 р.
  • Биохимический анализ крови (стандартная, 10 показателей) - 2470 р.
  • Биохимический анализ крови (расширенаяая, 14 показателей) - 3565 р.
  • Общий анализ крови - 675 р.
  • ЭКГ (электрокардиография) - 1500 р.
  • Общий анализ мочи - 320 р.
  • Пульсоксиметрия - 500 р.

Мы стараемся оперативно обновлять данные по ценам, но, во избежание недоразумений, просьба уточнять цены в клинике.

Данный прайс-лист не является офертой. Медицинские услуги предоставляются на основании договора.

Читайте также: