Пангипогаммаглобулинемия и болезни легких. Патология легких при дефиците антител

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Под названием гемолитические анемии объединяется группа приобретенных и наследственных заболеваний, характеризующихся повышением внутриклеточным или внутрисосудистым разрушением эритроцитов.

Аутоиммунные гемолитические анемии включают формы заболевания, связанные с образованием антител к собственным антигенам эритроцитов.

В общей группе гемолитических анемий чаще встречаются аутоиммунные гемолитические анемии. Частота их составляет 1 случай на 75 000-80 000 населения.

Что провоцирует / Причины Аутоиммунной гемолитической анемии:

Иммунные гемолитические анемии могут возникать под влиянием антиэритроцитарных изо- и аутоантител и, соответственно, подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные.

К изоиммунным относятся гемолитические анемии новорожденных, обусловленные несовместимостью по системам АВО и резус между матерью и плодом, посттрансфузионные гемолитические анемии.

При аутоиммунных гемолитических анемиях происходит срыв иммунологической толерантности к неизмененным антигенам собственных эритроцитов, иногда - к антигенам, имеющим сходные с эритроцитами детерминанты. Антитела к подобным антигенам способны вступать во взаимодействие и с неизмененными антигенами собственных эритроцитов. Неполные тепловые агглютинины являются наиболее частой разновидностью антител, способных вызывать развитие аутоиммунных гемолитических анемий. Эти антитела относятся к IgG, редко - к IgM, IgA.

Иммунные гемолитические анемии подразделяются на изоиммунные и аутоиммунные. Серологический принцип дифференциации аутоиммунных гемолитических анемий позволяет выделить формы, обусловленные неполными тепловыми агглютининами, тепловыми гемолизинами, холодовыми агглютининами, двухфазными холодовыми гемолизинами (типа Доната - Ландштейнера) и эритроопсонинами. Некоторые авторы выделяют форму гемолитической анемии с антителами против антигена нормобластов костного мозга.

По клиническому течению выделяют острые и хронические варианты.

Различают симптоматические и идиопатические аутоиммунные гемолитические анемии. Симптоматические аутоиммунные анемии возникают на фоне различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями в иммунокомпетентной системе. Наиболее часто они встречаются при хроническом лимфолейкозе, лимфогранулематозе, остром лейкозе, системной красной волчанке, ревматоидном артрите, хронических гепатитах и циррозах печени. В тех случаях, когда появление аутоантител не удается связать с каким-либо патологическим процессом, говорят об идиопатической аутоиммунной гемолитической анемии, которая составляет около 50 % всех аутоиммунных анемий.

Образование аутоантител происходит в результате нарушения в системе иммунокомпетентных клеток, которые воспринимают эритроцитарный антиген как чужеродный и начинают вырабатывать к нему антитела. После фиксации аутоантител на эритроцитах последние захватываются клетками ретикулогистиоцитарной системы, где подвергаются агглютинации и распаду. Гемолиз эритроциов происходит главным образом в селезенке, печени, костном мозге. Аутоантитела к эритроцитам принадлежат к различным типам.

По серологическому принципу аутоиммунные гемолитические анемии делятся на несколько форм:
- анемии с неполными тепловыми агглютининами
- анемии с тепловыми гемолизинами
- анемии с полными холодовыми агглютининами
- анемии с двухфазными гемолизинами
- анемии с агглютининами против нормобластов костного мозга

Каждая из этих форм имеет некоторые особенности в клинической картине, течении и серологической диагностике. Наиболее часто встречаются анемии с неполными тепловыми агглютининами, составляющие 70 - 80 % всех аутоиммунных гемолитических анемий.

Патогенез (что происходит?) во время Аутоиммунной гемолитической анемии:

Сущность аутоиммунных процессов состоит в том, что в результате ослабления Т-супрессорной системы иммунитета, контролирующей аутоагрессию, происходит активация В-системы иммунитета, синтезирующей при этом антитела против неизмененных антигенов различных органов. В реализации аутоагрессии принимают участие также Т-лимфоциты-киллеры. Антитела - это иммуноглобулины (Ig), принадлежащие чаще всего к классу G, реже - М и А; они специфичны и направлены против определенного антигена. К IgM относятся, в частности, холодовые антитела и двухфазные гемолизины. Эритроцит, несущий на себе антитела, фагоцитируется макрофагами и в них разрушается; возможен лизис эритроцитов с участием комплемента. Антитела класса IgM могут вызвать агглютинацию эритроцитов непосредственно в кровеносном русле, а антитела класса IgG способны разрушать эритроцит только в макрофагах селезенки. Во всех случаях гемолиз эритроцитов происходит тем интенсивнее, чем больше на их поверхности находится антител. Описана гемолитическая анемия с антителами к спектрину.

Симптомы Аутоиммунной гемолитической анемии:

При остром начале аутоиммунных гемолитических анемий у больных появляются быстро нарастающая слабость, одышка и сердцебиение, боли в области сердца, иногда в пояснице, повышение температуры тела и рвота, интенсивная желтуха. При хроническом течении процесса отмечают относительно удовлетворительное самочувствие больных даже при глубокой анемии, нередко выраженную желтуху, в большинстве случаев увеличение селезенки, иногда и печени, чередование периодов обострения и ремиссии.

Анемия носит нормохромный, иногда гиперхромный характер, при гемолитических кризах обычно отмечается выраженный или умеренный ретикулоцитоз. В периферической крови обнаруживается макроцитоз и микросфероцитоз эритроцитов, возможно появление нормобластов. СОЭ в большинстве случаев увеличена. Содержание лейкоцитов при хронической форме бывает нормальным, при острой - встречается лейкоцитоз, достигающий иногда высоких цифр со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Количество тромбоцитов обычно нормальное.
При синдроме Фишера - Ивенса аутоиммунная гемолитическая анемия сочетается с аутоиммунной тромбоцитопенией. В костном мозге эритропозз усилен, редко выявляются мегалобласты. У большинства больных снижена осмотическая резистентность эритроцитов, что обусловлено значительным числом микросфероцитов в периферической крови. Содержание билирубина увеличено за счет свободной фракции, повышено и содержание стеркобилина в кале.

Неполные тепловые агглютинины обнаруживаются с помощью прямой пробы Кумбса с поливалентной антиглобулиновой сывороткой. При положительном тесте с помощью антисывороток к IgG, IgM и т. д. уточняется, к какому классу иммуноглобулинов относятся выявляемые антитела. Если на поверхности эритроцитов менее 500 фиксированных молекул IgG, проба Кумбса отрицательна. Подобное явление наблюдается обычно у больных с хронической формой аутоиммунной гемолитической анемии или перенесших острый гемолиз. Кумбс-негативными оказываются и случаи, когда на эритроцитах фиксированы антитела, принадлежащие к IgA или IgM (в отношении которых поливалентная антиглобулиновая сыворотка менее активна).
Примерно в 50% случаев идиопатических аутоиммунных гемолитических анемий одновременно с появлением иммуноглобулинов, фиксированных на поверхности эритроцитов, выявляются антитела к собственным лимфоцитам.

Гемолитическая анемия, обусловленная тепловыми гемолизинами, встречается редко. Для нее характерны гемоглобинурия с выделением мочи черного цвета» чередование периодов острого гемолитического криза и ремиссий. Гемолитический криз сопровождается развитием анемии, ретикулоцитоза (в отдельных случаях тромбоцитоза) и увеличением селезенки. Отмечаются повышение уровня свободной фракции билирубина, гемосидеринурия. При обработке донорских эритроцитов папаином удается обнаружить у больных монофазные гемолизины. У некоторых пациентов оказывается положительной проба Кумбса.

Гемолитическая анемия, обусловленная Холодовыми агглютининами (холодовая гемагглютининовая болезнь) имеет хроническое течение. Она развивается при резком повышении титра Холодовых гемагглютининов. Различают идиопатические и симптоматические формы заболевания. Ведущим симптомом болезни является чрезмерно повышенная чувствительность к холоду, которая проявляется в виде посинения и побеления пальцев рук и ног, ушей, кончика носа. Расстройства периферического кровообращения приводят к развитию синдрома Рейно, тромбофлебитов, тромбозов и трофических изменений вплоть до акрогангрены, иногда холодовой крапивницы. Возникновение вазомоторных нарушений связано с образованием при охлаждении крупных внутрисосудистых конгломератов из агглютинированных эритроцитов с последующим спазмом сосудистой стенки. Эти изменения сочетаются с усиленным преимущественно внутриклеточным гемолизом. У части больных встречается увеличение печени и селезенки. Наблюдаются умеренно выраженная нормохромная или гиперхромная анемия, ретикулоцитоз, нормальное количество лейкоцитов и тромбоцитов, увеличение СОЭ, незначительное повышение уровня свободной фракции билирубина, высокий титр полных Холодовых агглютининов (выявляемый методом агглютинации в солевой среде), иногда признаки гемоглобинурии. Характерной является агглютинация эритроцитов in vitro, возникающая при комнатной температуре и исчезающая при подогревании. При невозможности выполнения иммунологических тестов диагностическое значение приобретает провокационная проба с охлаждением (в сыворотке крови, полученной от перетянутого жгутом пальца после опускания его в ледяную воду, определяется повышенное содержание свободного гемоглобина).

При холодовой гемагглютининовой болезни в отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии гемолитический криз и вазомоторные нарушения возникают только от переохлаждения тела и гемоглобинурия, начавшаяся в условиях холода, прекращается с переходом больного в теплое помещение.

Симптомокомплекс, свойственный холодовой гемагтлютининовой болезни, может возникнуть на фоне различных острых инфекций и некоторых форм гемобластозов. При идиопатических формах заболевания полного выздоровления не наблюдается, при симптоматических прогноз зависит главным образом от тяжести основного процесса.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия относится к числу редких форм гемолитических анемий. Ею заболевают люди обоего пола, чаще дети.

У больных с пароксизмальной холодовой гемоглобинурией после пребывания на холоде могут появиться общее недомогание, головная боль, ломота в теле и другие неприятные ощущения. Вслед за этим начинается озноб, повышается температура, отмечается тошнота и рвота. Моча приобретает черную окраску. Одновременно иногда выявляются желтушность, увеличение селезенки и вазомоторные нарушения. На фоне гемолитического криза у больных обнаруживают умеренную анемию, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, гемосидеринурию и протеинурию.

Окончательный диагноз пароксизмальной холодовой гемоглобинурии устанавливают на основании обнаруженных двухфазных гемолизинов по методу Доната - Ландштейнера. Для нее не характерна аутоагглютинация эритроцитов, постоянно наблюдающаяся при холодовой гемагтлютинацией ной болезни.

Гемолитическая анемия, обусловленная эритроопсонинами. Существование аутоопсонинов к клеткам крови является общепризнанным. При приобретенной идиопатической гемолитической анемии, циррозе печени, гипопластической анемии с гемолитическим компонентом и лейкозах обнаружен феномен аутоэритрофагоцитоза.

Приобретенная идиопатическая гемолитическая анемия, сопровождающаяся положительным феноменом аутоэритрофагоцитоза, имеет хроническое течение. Периоды ремиссии, длящиеся иногда значительное время, сменяются гемолитическим кризом, характеризующимся иктеричностью видимых слизистых оболочек, потемнением мочи, анемией, ретикулоцитозом и повышением непрямой фракции билирубина, иногда увеличением селезенки и печени.

При идиопатических и симптоматических гемолитических анемиях выявление аутоэритрофагоцитоза при отсутствии данных, указывающих на наличие других форм аутоиммунных гемолитических анемий, дает основание отнести их к гемолитической анемии, обусловленной эритроопсонинами. Диагностическая проба аутоэритрофагоцитоза проводится в прямом и непрямом вариантах.

Иммуногемолитические анемии, обусловленные применением лекарств. Различные лечебные препараты (хинин, допегит, сульфаниламиды, тетрациклин, цепорин и др.), способные вызывать гемолиз, образуют комплексы со специфическими гетероантителами, затем оседают на эритроциты и присоединяют к себе комплемент, что приводит к нарушению мембраны эритроцитов. Такой механизм медикаментозно обусловленных гемолитических анемий подтверждается обнаружением на эритроцитах больных комплемента при отсутствии на них иммуноглобулинов. Анемии характеризуются острым началом с признаками внутрисосудистого гемолиза (гемоглобинурия, ретикулоцитоз, повышение содержания свободной фракции билирубина, усиление эритропоэза). На фоне гемолитического криза иногда развивается острая почечная недостаточность.

Несколько по-иному протекают гемолитические анемии, развивающиеся при назначении пенициллина и метилдофа. Введение за сутки 15 000 и более ЕД пенициллина может привести к развитию гемолитической анемии, характеризующейся внутриклеточным гипергемолизом. Наряду с общими клинико-лабораторными признаками гемолитического синдрома обнаруживается также положительная прямая проба Кумбса (выявляемые антитела относятся к IgG). Пенициллин, связываясь с антигеном мембраны эритроцитов, образует комплекс, против которого в организме вырабатываются антитела.

При длительном применении метилдофа у части больных возникает гемолитический синдром, имеющий черты идиопатической формы аутоиммунных гемолитических анемий. Выявляемые антитела идентичны с тепловыми агглютининами и относятся к IgG.

Гемолитическая анемия, обусловленная механическими факторами, связана с разрушением эритроцитов при их прохождении через измененные сосуды или через искусственные клапаны. Эндотелий сосудов изменяется при васкулитах, злокачественной артериальной гипертензии; при этом адгезия и агрегация тромбоцитов активированы, как и система свертывания крови и образования тромбина. Развиваются распространенный стаз крови и тромбоз мелких кровеносных сосудов (ДВС-синдром) с травматизацией эритроцитов, в результате чего они фрагментируются; в мазке крови находят многочисленные фрагменты эритроцитов (шистоциты). Разрушаются эритроциты также при их прохождении через искусственные клапаны (чаще - при многоклапанной коррекции); описана гемолитическая анемия на фоне сенильного кальцинированного аортального клапана. Диагноз базируется на признаках анемии, повышении концентрации свободного билирубина в сыворотке крови, наличии шистоцитов в мазке периферической крови и симптоматике основного заболевания, ставшего причиной механического гемолиза.

Реже встречается в клинической практике гемолитическая анемия, обусловленная воздействием свинца, при отравлении кислотами, ядами змей или дефицитом витамина Е, а также внутриклеточными паразитами. Гемолитическая анемия развивается, например, после укуса змеи, случайного или намеренного (суицид) приема уксусной кислоты, при контакте с парами свинца, на фоне малярии. Анемия носит нормоцитарный, нормохромный, регенераторный характер; в сыворотке крови повышено содержание свободной фракции билирубина и железа.

Гемолитико-уремический синдром (болезнь Мошковича, синдром Гассера) может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий. Заболевание аутоиммунной природы характеризуется гемолитической анемией, тромбоцитопенией, поражением почек. Отмечаются диссеминированное поражение сосудов и капилляров с вовлечением практически всех органов и систем, выраженные изменения со стороны коагулограммы, характерные для ДВС-синдрома.

Диагностика Аутоиммунной гемолитической анемии:

Диагноз аутоиммунной гемолитической анемии ставят на основании наличия клинико-гематологических признаков гемолиза и выявления на поверхности эритроцитов аутоантител с помощью пробы Кумбса (положительная почти в 60% аутоиммунного гемолиза). Дифференцируют заболевание от наследственного микросфероцитоза, гемолитических анемий, связанных с дефицитом ферментов.

В крови - нормохромная или умеренно гиперхромная анемия различной выраженности, ретикулоцитоз, нормобласты. В ряде случаев в мазках крови обнаруживаются микросфероциты. Количество лейкоцитов может повышаться при гемолитическом кризе. Число тромбоцитов, как правило, в пределах нормы, но может встречаться тромбоцитопения. СОЭ значительно увеличена. В костном мозге наблюдается выраженная гиперплазия эритроидного ростка. Содержание билирубина в крови, как правило, повышено за счет непрямого.

Лечение Аутоиммунной гемолитической анемии:

При острых формах приобретенных аутоиммунных гемолитических анемиях назначают преднизолон в суточной дозе 60-80 мг. При неэффективности она может быть увеличена до 150 мг и больше. Суточная доза препарата делится на 3 части в соотношении 3:2:1. По мере стихания гемолитического криза доза преднизолона постепенно снижается (по 2,5-5 мг в день) до половины исходной. Дальнейшее снижение дозы препарата во избежание рецидивирования гемолитического криза осуществляют по 2,5 мг в течение 4-5 дней, затем еще в меньших дозах и с большими интервалами до полной отмены препарата. При хронической аутоиммунной гемолитической анемии достаточно назначить 20-25 мг преднизолона, а по мере улучшения общего состояния больного и показателей эритропоэза переводить на поддерживающую дозу (5-10 мг). При холодовой гемагглютининовой болезни показана аналогичная терапия преднизолоном.

Спленэктомия при аутоиммунной гемолитической анемии, связанных с тепловыми агглютининами и аутоэритроопсонинами, может быть рекомендована лишь больным, у которых кортикостероидная терапия сопровождается непродолжительными ремиссиями (до 6-7 мес.) или имеется резистентность к ней. У больных гемолитической анемией, обусловленной гемолизинами, спленэктомия не предотвращает гемолитические кризы. Однако они наблюдаются реже, чем до операции, и легче купируются с помощью кортикостероидных гормонов.

При рефрактерных аутоиммунных гемолитических анемиях в сочетании с преднизолоном могут быть использованы иммунодепрессаты (6-меркаптопурин, имуран, хлорбутин, метотрексат, циклофосфамид и др.).

В стадии глубокого гемолитического криза применяют переливания эритроцитной массы, подобранной с помощью непрямой пробы Кумбса; для снижения выраженной эндогенной интоксикации назначают гемодез, полидез и другие дезинтоксикационные средства.

Лечение гемолитико-уремического синдрома, который может осложнять течение аутоиммунных гемолитических анемий, включает кортикостероидные гормоны, свежезамороженную плазму, плазмаферез, гемодиализ, трансфузии отмытых или криоконсервированных эритроцитов. Несмотря на использование комплекса современных терапевтических средств, прогноз часто неблагоприятный.

К каким докторам следует обращаться если у Вас Аутоиммунная гемолитическая анемия:

Вас что-то беспокоит? Вы хотите узнать более детальную информацию о Аутоиммунной гемолитической анемии, ее причинах, симптомах, методах лечения и профилактики, ходе течения болезни и соблюдении диеты после нее? Или же Вам необходим осмотр? Вы можете записаться на прием к доктору .

Лейомиоматоз лёгких (лимфангиолейомиоматоз) - симптомы и лечение

Что такое лейомиоматоз лёгких (лимфангиолейомиоматоз)? Причины возникновения, диагностику и методы лечения разберем в статье доктора Лобовой Елены Рафаиловны, пульмонолога со стажем в 20 лет.

Над статьей доктора Лобовой Елены Рафаиловны работали литературный редактор Елизавета Цыганок , научный редактор Сергей Головинский и шеф-редактор Маргарита Тихонова

Определение болезни. Причины заболевания

Лимфангиолейомиоматоз (Lymphangioleiomyomatosis) — это редкое заболевание, при котором разрастаются атипичные клетки (ЛАМ-клетки) гладких мышц лёгкого, а в других органах образуются доброкачественные опухоли — ангиолипомы.

Болезнь поражает разные системы организма, в том числе дыхательную, лимфатическую, пищеварительную и мочевыделительную. Лимфангиолейомиоматоз также называют лейомиоматозом лёгких и часто сокращают до ЛАМ.

Основные симптомы лимфангиолейомиоматоза — общая слабость, нарастающая одышка, скопление жидкости и воздуха вокруг лёгких в плевральной полости (хилоторакс и спонтанный пневмотракс) [23] [24] [25] [26] [31] .

Распространённость ЛАМ

Истинная заболеваемость ЛАМ неизвестна, так как он относится к редким болезням и полноценных эпидемиологических исследований по ней не проводили.

В 2011 году учёные из Великобритании исследовали распространённость болезни в семи странах: США, Великобритании, Канаде, Австралии, Новой Зеландии, Швейцарии и Германии. Средняя распространённость диагностированной ЛАМ для этих стран составила 4,9 случая на 1 млн женского населения [19] .

По данным Объединения ЛАМ, оценочная распространённость лейомиоматоза в мире составляет 3 - 5 случаев на 1 миллион женского населения [22] . В основном болезнь проявляется у молодых женщин 20-40 лет, средний возраст появления ярких симптомов — 35 лет.

Женщин с ЛАМ объединяют в регистры и наблюдают пульмонологи, имеющие опыт лечения таких пациентов.

Причины лимфангиолейомиоматоза

Иногда лейомиоматоз возникает как самостоятельное заболевание (так называемый спорадический ЛАМ), но чаще всего он является проявлением туберозного склероза (ТС) — генетического заболевания, поражающего нервную систему, с признаками олигофрении и эпилепсии. Болезнь также провоцирует образование опухолей в разных органах, включая головной мозг, глаза, кожу, сердце, почки, печень, лёгкие, пищеварительный тракт, эндокринную и костную системы.

Из-за мутации в генах ЛАМ и туберозный склероз связаны с нарушением синтеза белков, подавляющих развитие опухолей. При этих болезнях наблюдаются одинаковые изменения в тканях: образование доброкачественных опухолей — гамартом.

В связи с этим учёные предполагают их одинаковое происхождение и рассматривают ЛАМ как одну из форм туберозного склероза [3] . Лейомиоматоз, связанный с туберозным склерозом, называют ЛАМ, ассоциированный с ТС.

Лимфангиолейомиоматоз и женские гормоны

Несмотря на то, что при обеих болезнях присутствуют одинаковые мутации в генах, ТС может передаваться по наследству и поражает как мужчин, так и женщин. Лейомиоматозом болеют преимущественно женщины, но болезнь не передаётся от матери к дочери, поэтому появление ЛАМ связывают с женскими половыми гормонами (эстрогенами).

В пользу этой теории говорит то, что заболевание развивается у женщин детородного возраста и пациенток в постменопаузе, которые проходили гормональную терапию эстрогенами.

При гистохимическом исследовании клеток ЛАМ на них нашли прогестероновые и эстрогеновые рецепторы. С учётом этого учёные выделили следующие факторы риска прогрессирования болезни:

менструация;
беременность;
роды;
приём эстрогенов.

При обнаружении схожих симптомов проконсультируйтесь у врача. Не занимайтесь самолечением - это опасно для вашего здоровья!

Симптомы лейомиоматоза лёгких

ЛАМ может начаться в 18-20 лет и протекать без видимых симптомов с небольшой одышкой до нескольких месяцев.

Пациенты обращаются к врачу уже при ярких клинических проявлениях. Это могут быть:

одышка — сначала только во время активности, потом и после простых действий, например при ходьбе или работе по дому;
пневмоторакс;
сухой кашель или с небольшим количеством мокроты;
свистящее дыхание;
кровохарканье — симптом непостоянный, зависит от нагрузки;
давящая боль в грудной клетке при дыхании [27][29][30] .

Патогенез лейомиоматоза лёгких

ЛАМ — это генетическое заболевание, в основе которого лежат мутации в генах TSC1 и TSC2 (чаще во втором). Первый кодирует белок гамартин, второй — туберин. Эти белки подавляют фермент киназу — основной регулятор клеточного роста, что провоцирует его активацию и нерегулируемый рост клеток в лёгких [4] .

При лейомиоматозе в лёгких появляются так называемые ЛАМ-клетки двух типов: веретенообразные и эпителиоидные клетки. Их происхождение неизвестно. Они не злокачественные, но при помощи ферментов, которые сами же и производят, могут распространяться по кровеносным и лимфатическим сосудам, поэтому ЛАМ может возникнуть вновь после трансплантации лёгких.

ЛАМ-клетки несут на себе эстроген- и прогестерон-рецепторы. Этим объясняется усугубление болезни при менструации и беременности. Снижение выработки эстрогенов при постменопаузе, наоборот, смягчает течение заболевания [5] .

ЛАМ-клетки группируются вокруг бронхиол, кровеносных и лимфатических сосудов, сдавливая их. Этот процесс может занять несколько лет. При этом развиваются следующие характерные клинические проявления лейомиоматоза:

бронхообструктивный синдром — сдавливание бронхиол, после чего появляются одышка, кашель и свистящее дыхание;
микрогеморрагический синдром — при сдавливании сосудов лёгких может возникнуть кровохарканье.

Из-за поражения лимфатических сосудов в грудной клетке скапливается лимфа и у больного появляется кашель с выделением светлой мокроты.

При разрушении лёгочной ткани возникают «воздушные ловушки», когда воздух задерживается в лёгких. Под плеврой появляются мелкие (до 1 см) узлы, заполненные белесоватой жидкостью. В дальнейшем они преобразуются в кисты, количество которых постепенно нарастает [6] .

Классификация и стадии развития лейомиоматоза лёгких

Национальный институт сердца, лёгких и крови разделяет ЛАМ на спорадический (самостоятельный) и ассоциированный с комплексом туберозного склероза (КТС-ЛАМ) [18] . У мужчин почти всегда находят именно спорадический вид болезни.

По локализации ЛАМ может быть:

Очаговым — ограничивается зоной опухоли (гамартомой). Протекает без симптомов. Находят в основном случайно при рентгенографии.
Диффузным — очаги заболевания возникают в лёгких, почках, кишечнике и головном мозге. Прогрессирует быстро, за несколько лет. Имеет ярко выраженные симптомы, такие как нарушение дыхания, отёки, учащённое сердцебиение, появление сердечной и почечной недостаточности.

Осложнения лейомиоматоза лёгких

Среди осложнений выделяют следующие:

Пневмоторакс — появление воздуха в плевральной полости из лопнувшей кисты. Часто рецидивирует. Его переносят более 65 % пациентов с ЛАМ. Больные жалуются на резкую одышку, острую или давящую боль в грудной клетке и учащённое сердцебиение [8] .
Хилоторакс — скопление лимфы в грудной полости без воспаления серозных оболочек. Возникает часто. Проявляется в виде одышки и учащённого сердцебиения.
Ангиомиолипомы — доброкачественные опухоли, которые возникают в почках. Они иногда сдавливают структурную единицу почки, нарушая в ней кровообращение, что может привести к почечной недостаточности: снижается объём и концентрация мочи, повышаются артериальное давление и уровень креатинина и калия.
Лифмангиолейомиомы — кисты в брюшной полости и малом тазу, которые вызывают чувство переполненности и тяжесть в животе.
Хилоперикардит — скопление лимфы в соединительной оболочке сердца, провоцирующее одышку, тахикардию и боли в области сердца.
Хилёзный асцит — скопление лимфы в брюшной полости, увеличивающее размер живота, из-за чего появляются одышка и резкая слабость.
Менингиомы — опухоли, сдавливающие оболочки мозга. Становятся причиной тошноты, головных болей, головокружения и потери сознания.
Хроническое лёгочное сердце — увеличение правого желудочка сердца, бывает крайне редко. У больных с этим осложнением появляются отёки на голенях и стопах, которые со временем распространяются по всему телу, усиливаются одышка, слабость и кашель [9] . Может возникнуть при любой форме лейомиоматоза через 3-5 лет и позже от появления первых симптомов болезни.

Диагностика лейомиоматоза лёгких

При появлении одышки, кашля и пневмоторакса больные должны обратиться к пульмонологу. Врач осматривает пациента, собирает анамнез, проводит функциональную диагностику и направляет на генетические, лабораторные и инструментальные обследования. В зависимости от результатов пульмонолог может привлечь узких специалистов, например ревматолога или фтизиатра.

В качестве функциональной диагностики используются нагрузочные пробы, например тест с шестиминутной ходьбой. Он определяет прогрессирование заболевания и развитие лёгочного сердца.

При лабараторной диагностике определяют газовый состав крови (особенно важно при определении показаний для трансплантации лёгких и кислородотерапии).

Инструментальная диагностика

Основным методом диагностики является компьютерная томография высокого разрешения. Она позволяет установить тип болезни:

Определённый ЛАМ — наличие одинаковых тонкостенных кист, покрытых альвеолярным и бронхиальным эпителием, которые содержат ЛАМ-клетки. Появляются опухоли во внутренних органах, лимфоузлах, на сетчатках и во рту, хилоторакс, пигментные пятна, выявлен определённый или вероятный туберозный склероз. Можно определить без биопсии.
Вероятный ЛАМ — множество (более 10) тонкостенных воздушных кист без других изменений лёгочной ткани с типичной клинической картиной болезни. Имеют значение результаты биопсии.
Возможный ЛАМ — характерная картина на КТ (тонкостенные кисты и ЛАМ-клетки), не подтверждённая биопсией.

Мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости выявляет опухоли в почках и увеличение лимфатических узлов в брюшной полости [10] [32] . При непереносимости контраста можно провести МРТ органов брюшной полости.

МРТ головного мозга показывает опухоли оболочки мозга. Обследование особенно рекомендуется женщинам, получающим прогестагены.

Среди дополнительных методов диагностики выделяют:

Спирографию — для исследования работы внешнего дыхания и диффузионной способности лёгких (когда кислород через мембраны лёгких попадает в капилляры) [28] . При прогрессировании заболевания проводят раз в три месяца, при стабилизации состояния — раз в 6-12 месяцев. Изменения взаимосвязаны с развитием болезни: если состояние ухудшается, затрудняется и процесс дыхания.

ЭКГ анализирует работу сердца, повышение давления в малом круге кровообращения и хроническое лёгочное сердце.
Позитронно-эмиссионная томография — введение радиоактивных препаратов и последующая компьютерная томография. Проводится при подозрении на онкологический процесс в лёгких или брюшной полости.
Денситометрия — рентгенодиагностика минеральной плотности костей. С её помощью измеряют уровень кальция в костях [12] . Назначают в случае лечения препаратами, подавляющими эстрогены, и риска остеопороза.

Дифференциальная диагностика

Диагноз «ЛАМ» всегда требует исключения других заболеваний, в том числе кистозных:

гистиоцитоза Х;
буллёзной эмфиземы лёгких;
лимфоцитарной интерстициальной пневмонии;
гиперчувствительного пневмонита;
амилоидоза; ;
диссеминированного туберкулёза; [13] .

Для этого проводят следующие исследования:

Биопсию лёгких с иммуногистохимическим исследованием — при затруднении дифференциальной диагностики ЛАМ с другими воспалительными заболеванями лёгких, например саркоидозом.
Вентилляционно-перфузионное исследование — внутривенное введение контраста с последующей компьютерной томографией. Назначается в случае проведения дифференциальной диагностики с закупоркой лёгочного кровообращения тромбами.

Лечение лейомиоматоза лёгких

При появлении тревожных симптомов необходимо обратиться за консультацией к пульмонологу. Специфического лечения ЛАМ на данный момент не разработано. Основной задачей врача является поддержка пациентов и профилактика осложнений. Пациентам с ЛАМ рекомендовано:

категорически отказаться от курения;
отказаться от применения эстраген-содержащих препартов и беременности;
сделать специфическую вакцинацию от респираторных заболеваний (гриппа, пневмококка и т.п.);
при необходимости применить кислородотерапию и ингаляционные бронходилататоры;
заниматься физической и дыхательной лечебной физкультурой;
отказаться от занятий дайвингом и игры на духовых инструментах;
не поднимать тяжести с натуживанием;
не использовать барокамеру.

Ключевым методом лечения лёгочного проявления ЛАМ является применение препаратов ингибиторов mTOR-рецепторов, например Сиролимуса или Эверолимуса.

На критической стадии заболевания у пациентов с тотальным поражением лёгких и тяжёлой дыхательной недостаточностью единственным способом лечения остаётся трансплантация лёгких [14] .

Пересаживают одно или два лёгких, после чего их работа значительно улучшается. Рецидивы не выявлены, но есть риск осложнений в виде инфекционных воспалений и отторжения трансплантата.

Также существуют некоторые противопоказания. Среди абсолютных выделяют следующие:

возраст более 65 лет;
выраженное истощение или ожирение II степени и выше ; , СПИД, туберкулёз, гепатиты С и В, невылеченные хронические заболевания.

Симптоматическая терапия

Симптоматическое лечение направлено на устранение или снижение отдельных симптомов основного заболевания.

В рамках терапии выделяют следующие методы:

Приём иммунодепрессантов, например Сиролимуса и Рапамицина. Они подавляют активацию киназы, останавливают разрастание ткани и стабилизируют работу лёгких. Наиболее эффективно применение данных препартов у пациентов с хилотораксам или накоплением жидкости в полостях других органов (хилёзный асцит, перикардит);
Плевродез — механическое устранение пространства, в котором может накапливаться жидкость. Показан при повторяющихся эпизодах пневмотракса или хилотракса.
Эмболизация — закупоривание сосуда для уменьшения питания опухоли размером до 4 см.
Нефрэктомия — пациентам с ЛАМ удаляют почку при невозможности удаления части органа и только при нарушении работы почек.
Приём бронходилататоров (например, Формотерола или Тиотропий бромида) для расширения дыхательных путей при появлении кист. Применение этих препартов носит исключительно симптоматический характер и показано только пациентам, которым это приносит облегчение.
Лечение остеопороза у больных со сниженной минеральной плотностью костной ткани [15] .

При лечении противопоказаны лекарства, содержащие эстроген, например противозачаточные или таблетки, назначаемые во время климакса.

Кислородотерапия может понадобиться больным при дыхательной недостаточности [18] .

Пациентам также могут потребоваться консультации психотерапевтов и психологов для стабилизации их психоэмоционального состояния.

ЛАМ и беременность

При беременности и родах резко возрастает риск возникновения пневмоторакса и хилоторакса. Если пациентка планирует беременность, ей необходимо проконсультироваться с врачом-генетиком для исключения возможности генетических изменений и туберозного склероза [9] .

При беременности важно наблюдаться у пульмонолога с обязательным обследованием раз в три месяца, в которое должны входить спирография, общий клинический анализ крови и УЗИ сердца.

Прогноз. Профилактика

Очаговая форма не влияет на качество и продолжительность жизни, поэтому для неё прогноз более благоприятный. Диффузная патология может привести к сердечно-сосудистой и дыхательной недостаточности, а также к инвалидности [16] .

Спорадический ЛАМ протекает более тяжело, чем ассоциированный с туберозным склерозом.

Выживаемость больных возросла: в недавнем исследовании продолжительность жизни с лейомиоматозом составила в среднем 29 лет [17] . Средняя выживаемость после появления первых симптомов зависит от возраста, лечения и таких факторов риска, как менопауза и приём эстрогенов .

Прогноз во многом зависит от раннего обнаружения, поведения больного и выполнения рекомендаций врача. При своевременном выявлении болезни и адекватном лечении пациенты могут вести обычный образ жизни и дожить до 60-70 лет.

Профилактика лейомиоматоза

Первичной профилактики не существует.

При беременности и приёме эстрогенов состояние пациенток может резко ухудшиться, поэтому необходимо строго следовать всем советам врача. Важную роль также играют регулярные обследования.

Необходимо отказаться от курения и вакцинироваться против гриппа и пневмококка.

Также важно посещать обучающие семинары, где больным рассказывают о течении заболевания, прогнозе и возможных осложнениях [16] [18] .

Дефицит иммуноглобулина А

Дефицит иммуноглобулина А - группа первичных иммунодефицитных состояний, которые обусловлены нарушением синтеза или ускоренным разрушением молекул иммуноглобулинов данного класса. Симптомами заболевания являются частые бактериальные инфекции (особенно респираторной системы и ЛОР-органов), нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, аллергии и аутоиммунные поражения. Диагностика дефицита иммуноглобулина А производится путем определения его количества в сыворотке крови, также применяют молекулярно-генетические техники. Лечение симптоматическое, сводится к профилактике и своевременной терапии бактериальных инфекций и других нарушений. В некоторых случаях осуществляют заместительную иммуноглобулиновую терапию.

Общие сведения

Дефицит иммуноглобулина А - полиэтиологическая форма первичного иммунодефицита, при которой наблюдается недостаток этого класса иммуноглобулинов при нормальном содержании остальных классов (G, M). Дефицит может быть полным, с резким снижением всех фракций глобулина А, и селективным, с недостатком только определенных подклассов этих молекул. Селективный дефицит иммуноглобулина А является очень распространенным состоянием, по некоторым данным его встречаемость составляет 1:400-600. Явления иммунодефицита при селективном недостатке соединения достаточно стертые, почти у двух третей больных заболевание не диагностируется, поскольку они не обращаются за медицинской помощью. Врачи-иммунологи установили, что дефицит иммуноглобулина А может проявляться не только инфекционными симптомами, у пациентов также нередко наблюдаются обменные и аутоиммунные расстройства. С учетом этого обстоятельства можно предположить, что встречаемость данного состояния еще выше, чем предполагалось ранее. Современные генетики считают, что заболевание возникает спорадически или является наследственной патологией, причем в качестве механизма передачи может выступать как аутосомно-доминантный, так и аутосомно-рецессивный путь наследования.

Причины дефицита иммуноглобулина А

Этиология и патогенез как полного, так и селективного дефицитов иммуноглобулина А на сегодняшний момент до конца не определены. Пока удалось установить лишь генетически-молекулярные механизмы отдельных форм заболевания. Например, селективный дефицит иммуноглобулина А типа 2 обусловлен мутациями гена NFRSF13B, локализованного на 17-й хромосоме и кодирующего одноименный белок. Данный протеин представляет собой трансмембранный рецептор на поверхности В-лимфоцитов, отвечает за распознавание фактора некроза опухолей и некоторых других иммунокомпетентных молекул. Соединение принимает активное участие в регуляции интенсивности иммунного ответа и секреции различных классов иммуноглобулинов. По данным молекулярных исследований, генетический дефект гена TNFRSF13B, приводящий к развитию аномального рецептора, делает определенные фракции В-лимфоцитов функционально незрелыми. Такие клетки вместо продукции оптимальных количеств иммуноглобулинов А выделяют смесь из классов А и D, что приводит к уменьшению концентрации класса А.

Иммуноглобулин А отличается от других родственных молекул тем, что обуславливает самый первый этап неспецифической иммунологической защиты организма, поскольку выделяется в составе секрета желез слизистых оболочек. При его недостатке патогенным микроорганизмам становится легче внедряться в слабо защищенные нежные ткани слизистых дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и ЛОР-органов. Механизмы аутоиммунных, обменных и аллергических нарушений при дефиците иммуноглобулина А до сих пор неизвестны. Существует предположение, что его низкая концентрация вносит дисбаланс во всю иммунную систему.

Симптомы дефицита иммуноглобулина А

Все проявления дефицита иммуноглобулина А в иммунологии разделяют на инфекционные, обменные (или желудочно-кишечные), аутоиммунные и аллергические. Инфекционные симптомы заключаются в повышенной частоте бактериальных инфекций дыхательных путей - у больных часто возникают ларингиты, трахеиты, бронхиты и пневмонии, которые могут принимать тяжелое течение и сопровождаться развитием осложнений. Кроме того, для дефицита иммуноглобулина А характерен быстрый переход острых воспалительных процессов в хронические формы, что особенно показательно в отношении поражений ЛОР-органов - у пациентов нередко диагностируются отиты, гаймориты и фронтиты. Достаточно часто встречающийся сочетанный дефицит иммуноглобулинов А и G2 приводит к тяжелым обструктивным поражениям легких.

В меньшей степени инфекционные поражения затрагивают желудочно-кишечный тракт. При дефиците иммуноглобулина А наблюдается некоторое учащение лямблиоза, могут регистрироваться гастриты и энтериты. Наиболее характерными для этого иммунодефицита симптомами со стороны ЖКТ являются непереносимость лактозы и целиакия (невосприимчивость белка злаковых глютена), которые при отсутствии коррекции питания могут привести к атрофии кишечных ворсин и синдрому мальабсорбции. Среди больных дефицитом иммуноглобулина А также часто регистрируются язвенный колит, билиарный цирроз печени и хронические гепатиты аутоиммунного генеза. Перечисленные заболевания сопровождаются болями в животе, частыми эпизодами диареи, похуданием и гиповитаминозами (по причине нарушения всасывания нутриентов из-за мальабсорбции).

Помимо вышеописанных заболеваний желудочно-кишечного тракта, аутоиммунные и аллергические поражения при дефиците иммуноглобулина А проявляются повышенной частотой развития системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Возможны также тромбоцитопеническая пурпура и аутоиммунная гемолитическая анемия, нередко - с тяжелым течением. Более чем у половины больных в крови определяются аутоантитела против собственного иммуноглобулина А, что еще более усугубляет явления недостатка данного соединения. У пациентов с дефицитом иммуноглобулина А часто выявляют крапивницу, атопические дерматиты, бронхиальную астму и другие заболевания аллергического происхождения.

Диагностика дефицита иммуноглобулина А

Диагностика дефицита иммуноглобулина А производится на основании данных истории болезни пациента (частые инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов, поражения ЖКТ), но наиболее точным способом подтверждения диагноза является определение количества сывороточных иммуноглобулинов разных классов. При этом может обнаруживаться изолированное уменьшение уровня этого компонента гуморального иммунитета ниже 0,05 г/л, что свидетельствует о его дефиците. На этом фоне уровень иммуноглобулинов G и M остается в пределах нормы, иногда выявляется снижение фракции G2. При частичном дефиците иммуноглобулина А его концентрация остается в пределах 0,05-0,2 г/л. При оценке результатов анализа важно помнить о возрастных особенностях количества глобулинов в плазме крови - например, концентрация фракции А 0,05-0,3 г/л у детей до 5-ти лет носит название транзиторного дефицита и может исчезать в дальнейшем.

Иногда обнаруживается парциальный дефицит иммуноглобулина А, при котором его количество в плазме снижено, но концентрация соединения в выделениях слизистых оболочек достаточно высока. Никаких клинических симптомов заболевания у пациентов с парциальным дефицитом не выявляется. В иммунограмме следует обратить внимание на количество и функциональную активность иммунокомпетентных клеток. При дефиците иммуноглобулина А количество Т- и В-лимфоцитов обычно сохранено на нормальном уровне, снижение количества Т-лимфоцитов свидетельствует о возможном наличии общего вариабельного иммунодефицита. Среди других методов диагностики вспомогательную роль играют определение в плазме антинуклеарных и других аутоантител, автоматическое секвенирование гена TNFRSF13B и аллергологические пробы.

Лечение, прогноз и профилактика дефицита иммуноглобулина А

Специфическое лечение данного иммунодефицита отсутствует, в некоторых случаях производят заместительную иммуноглобулиновую терапию. В основном используют антибиотики для лечения бактериальных инфекций, иногда назначают профилактические курсы антибактериальных средств. Необходима коррекция рациона питания (исключение опасных продуктов) при развитии пищевой аллергии и целиакии. В последнем случае исключают блюда на основе злаков. Бронхиальную астму и другие аллергические патологии лечат общепринятыми препаратами - антигистаминными и бронхолитическими средствами. При выраженных аутоиммунных нарушениях назначают иммуносупрессивные препараты - кортикостероиды и цитостатики.

Прогноз при дефиците иммуноглобулина А в целом благоприятный. У многих больных патология протекает абсолютно бессимптомно и не требует специального лечения. При повышении частоты бактериальных инфекций, аутоиммунных поражениях и нарушениях всасывания (синдроме мальабсорбции) прогноз может ухудшаться соответственно тяжести симптомов. Для профилактики развития перечисленных проявлений необходимо использование антибиотиков при первых признаках инфекционного процесса, соблюдение правил относительно режима питания и состава рациона, регулярное наблюдение у иммунолога и врачей других специальностей (в зависимости от сопутствующих нарушений). Следует соблюдать осторожность при переливании цельной крови или ее компонентов - в редких случаях у больных наблюдается анафилактическая реакция из-за наличия в крови аутоантител к иммуноглобулину А.

Пангипогаммаглобулинемия и болезни легких. Патология легких при дефиците антител

ОФВ 1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СН — сердечная недостаточность

СРБ — С-реактивный белок

ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь легких

MCV (mean cell volume) — средний объем эритроцита

α-ФНО — α-фактор некроза опухоли

Распространенность анемии при ХОБЛ. Распространенность анемии у больных ХОБЛ колеблется от 10 до 30% и чаще встречается у пациентов с тяжелой формой заболевания и частыми обострениями, при которых требуется госпитализация, в то время как истинная полицитемия (эритроцитоз) наблюдается достаточно редко [7]. Всемирная организация здравоохранения рекомендует диагностировать анемии при снижении концентрации гемоглобина менее 130 г/л у мужчин и менее 120 г/л у женщин [8]. В то же время, используя в качестве диагностического критерия анемии только уровень гемоглобина, следует учитывать следующие аспекты: 1) с увеличением возраста распространенность анемии в популяции увеличивается; 2) пороговый уровень гемоглобина у пожилых женщин в постменопаузе остается спорным [9]; 3) «относительная анемия» у больных ХОБЛ — термин, используемый для описания случаев, в которых нормальный уровень гемоглобина не коррелирует с тяжестью гипоксии. Опубликованы данные о распространенности впервые выявленной анемии у больных со стабильным течением ХОБЛ. Из 100 пациентов с тяжелым течением ХОБЛ (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ 1 37±2% от должного) 13 страдали анемией [10]. Результаты исследования ANTADIR (Association National pour le Traitement a Dominicile de I’Insuffiance Respiratory) показали сходную распространенность анемии среди 2524 больных ХОБЛ, находившихся на длительной кислородной терапии, у 12,6% мужчин и 8,2% женщин [11]. Среди 683 больных ХОБЛ, наблюдавшихся в амбулаторных условиях, анемия выявлена у 17%, а полицитемия — у 6%, у госпитализированных больных распространенность анемии оказалась выше — до 33% [9]. M. John и соавт. [12] сравнили распространенность анемии у больных, госпитализированных по поводу ХОБЛ, и у пациентов с другими хроническими заболеваниями (бронхиальная астма, хроническая сердечная недостаточность — СН, хроническая почечная недостаточность). Среди 7337 обследованных больных анемия выявлена у 23%. Сходные результаты обнаружились у пациентов с С.Н. Распространенность анемии у больных ХОБЛ оказалась выше, чем в группе больных бронхиальной астмой, но ниже, чем у пациентов с хронической почечной недостаточностью. В другом исследовании среди 177 больных с обострением ХОБЛ анемия диагностирована у 31%, из них наиболее часто встречалась нормоцитарная нормохромная анемия (у 58%), в то время как полицитемия выявлена только у 8 (4,5%) [13]. Стоит отметить, что частота развития анемии у больных с ХОБЛ остается актуальным вопросом, и до сих пор нет данных о ее истинной распространенности [14, 15].

Патогенез анемии при ХОБЛ. В последнее время все больше данных свидетельствует о системном характере ХОБЛ. У многих пациентов заболевание ассоциировано с внелегочными проявлениями, которые отражают системный воспалительный процесс. Помимо возможной роли воспаления в этиологии анемии при ХОБЛ не следует забывать, что процесс старения увеличивает распространенность анемии в популяции [7].

Так называемая анемия хронических заболеваний (АХЗ), как прежде всего иммунное расстройство, встречается при многих хронических воспалительных состояниях. Воспалительные цитокины с разных сторон влияют на патогенез анемии и в конечном счете нарушают нормальный эритропоэз. Основные механизмы достаточно сложны и включают дисрегуляцию обмена железа и продукции эритропоэтина (ЭПО), нарушение пролиферации эритроидных клеток-предшественников и снижение продолжительности жизни эритроцитов [15]. Кроме того, активация воспалительных медиаторов может стимулировать выработку гепсидина — полипептида, который является главным регулятором внеклеточного гомеостаза железа и, как полагают, играет ключевую роль в развитии АХЗ. Как правило, АХЗ является нормоцитарной нормохромной, однако при прогрессировании болезни может трансформироваться в микроцитарную и гипохромную. Характерные изменения системного распределения железа проявляются снижением концентрации железа в сыворотке крови и насыщения трансферрина, в то время как макрофагальные запасы железа остаются на высоком уровне [16]. В одном из исследований процент воспалительных маркеров в периферической крови и мокроте у больных ХОБЛ в сочетании с анемией оказался значительно выше, чем в контрольной группе [17].

Считается, что наиболее важными медиаторами, участвующими в патогенезе АХЗ, являются С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, некоторые интерлейкины (ИЛ), такие как ИЛ-6, ИЛ-8, а также α-фактор некроза опухоли (α-ФНО). У больных ХОБЛ также обнаружено увеличение выраженности окислительного стресса, особенно во время обострений заболевании [18]. S. Tassiopoulos и соавт. [19] одни из первых оценили связь АХЗ с ХОБЛ. Первоначальная цель состояла в сравнении компенсаторных механизмов эритропоэза у пациентов с идиопатическим фиброзом легких и ХОБЛ. Предполагалось, что гематологические механизмы проявят себя по-разному при этих двух заболеваниях и что явления вторичного эритроцитоза будут выявлены у больных ХОБЛ с хронической гипоксией. Однако результаты оказались противоречивыми. У пациентов с ХОБЛ уровень гемоглобина был нормальным или сниженным, несмотря на высокие концентрации ЭПО в плазме [19]. Эти данные подтверждены результатами другого исследования, в котором также обнаружены более высокие уровни СРБ и ИЛ-6 у больных ХОБЛ [10]. Уровень СРБ оказался значительно выше в подгруппе больных с анемией, как и уровень ЭПО в сыворотке крови. Кроме того, ученые продемонстрировали обратную корреляцию между уровнем гемоглобина и ЭПО, что свидетельствует об устойчивости к его влиянию на эритропоэз у этих больных [10]. Таким образом, в отсутствие данных о другом генезе анемии (хронический дефицит железа и др.) можно предположить, что анемия, ассоциированная с ХОБЛ, соответствует критериям АХЗ.

Анемии и обострения ХОБЛ. Считается, что при обострении ХОБЛ усиленная локальная и системная воспалительная реакция усугубляет внелегочные проявления болезни, включая анемию [13, 20]. В двух недавних исследованиях изучены уровни ЭПО и СРБ в плазме в следующих группах пациентов: 1-я госпитализированные по поводу обострения ХОБЛ (n=26; ОФВ 1 48±15% от должного); 2-я пациенты с клинически стабильным течением ХОБЛ (n=31; ОФВ1 49±17% от должного); 3-я курильщики с нормальной функцией легких (n=9); 4-я здоровые лица, которые никогда не курили (n=9). По результатам исследования выяснилось, что уровень ЭПО в плазме во время обострения ХОБЛ значительно ниже, чем в других группах. Во 2-й группе уровень ЭПО зависел от концентрации СРБ (r=-0,55; р<0,0001) и циркулирующих нейтрофилов (r=-0,48; р<0,0001). У 8 больных со стабильным течением ХОБЛ уровень ЭПО был значительно выше, чем у представителей других групп (р<0,0001). Эти наблюдения демонстрируют подавление выработки ЭПО во время обострения ХОБЛ, что может быть обусловлено выраженностью системного воспаления [21]. В другом исследовании, в котором приняли участие 93 пациента, уровень гемоглобина, ЭПО и сывороточных маркеров системного воспаления (СРБ, α-ФНО, фибриноген и ИЛ-6) оценивались при госпитализации больных с обострением ХОБЛ, после купирования симптомов дыхательной недостаточности и после стабилизации состояния. Уровень гемоглобина при поступлении был значительно ниже, чем на последующих двух этапах (p=0,002), в то время как в отношении ЭПО прослеживалась обратная зависимость [22].

Макроцитоз. А. Tsantes и соавт. [23] обнаружили увеличение среднего объема эритроцитов (MCV — mean cell volume) у пациентов с ХОБЛ, однако причины этого явления недостаточно изучены. Данный феномен исследовался у 32 больных ХОБЛ с гипоксемией и 34 здоровых добровольцев. Оценивались общий анализ крови, процент F-клеток (эритроциты, содержащие фетальный гемоглобин), газовый состав артериальной крови, и уровень ЭПО. Макроцитоз (MCV >94 фл) выявлялся у 43,75% больных ХОБЛ, эритроцитоз — у 37%. При этом уровень ЭПО часто не зависел от степени гипоксемии, эритроцитоза или макроцитоза. Процент F-клеток оказался значительно выше у пациентов с ХОБЛ, и этот параметр коррелировал с MCV. Основываясь на полученных результатах, авторы предположили, что эритропоэтиновый стресс при ХОБЛ является результатом обострения заболевания, ночных или ассоциированных с нагрузкой эпизодов гипоксемии [23]. Следствием роста уровня ЭПО может быть активация компенсаторных механизмов в виде увеличения продукции незрелых клеток в костном мозге с целью оптимизации кислородной емкости крови. Несмотря на выраженную гипоксемию, уровень ЭПО может оставаться в пределах нормы даже при сниженной концентрации гемоглобина [23]. Известно о 17 (29%) случаях макроцитоза у 58 больных ХОБЛ без признаков дыхательной недостаточности. Клинически значимой находкой оказалась корреляция между макроцитозом, степенью выраженности одышки и ОФВ 1 в подгруппе из 9 (36%) больных ХОБЛ, что, по-видимому, доказывает связь макроцитоза с ухудшением клинических показателей [24].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). В нескольких клинических и экспериментальных исследованиях показана роль активации нейрогуморальных механизмов у больных ХОБЛ, которые предположительно вносят вклад в патогенез системных эффектов заболевания [25]. Увеличение секреции ЭПО наблюдалось у экспериментальных животных после введения ренина или ангиотензина II. Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) сопровождалось снижением уровня ЭПО. Связь активации РААС с развитием компенсаторного эритроцитоза у лиц с ХОБЛ продемонстрирована в исследовании D. Vlahakos и соавт. [26]. Уровни ренина и альдостерона у пациентов с эритроцитозом оказались в 3 раза выше, чем в контрольной группе. Таким образом, предполагается, что различная степень активации РААС позволяет частично объяснить разные уровни гемоглобина у больных ХОБЛ с одной и той же степенью гипоксемии.

Другие аспекты анемии при ХОБЛ. ЭПО синтезируется прежде всего в почках и любое ухудшение гемодинамики, сопутствующее ХОБЛ, часто приводит к снижению почечного кровотока, вызывая дисбаланс в потребности и доставке кислорода, что влияет на синтез ЭПО [27].

Андрогены также могут стимулировать эритропоэз, оказывая непосредственное стимулирующее влияние на предшественники эритроцитов, или косвенно, путем активации РААС. Анемия нередко встречается у мужчин с гипогонадизмом или у лиц, получающих препараты, которые подавляют синтез андрогенов. Существуют доказательства, что у мужчин с ХОБЛ концентрация тестостерона ниже нормы; кроме того, его уровень снижается с возрастом [28]. Предполагается, что снижению уровня андрогенов в плазме крови способствуют хроническая гипоксия и лечение глюкокортикостероидами. В исследовании с участием 905 мужчин старше 65 лет показан высокий риск развития анемии у пациентов с низким уровнем тестостерона [29].

Считается, что ингибиторы АПФ снижают гематокрит. Теофиллин угнетает синтез эритроцитов, причем механизм этого является сложным и может быть результатом прямого ингибирования эритропоэза путем апоптоза, индуцированного данным препаратом, а не какого-либо эффекта, связанного с ЭПО [30].

Хорошо известно, что анемия сама служит причиной одышки и способствует ограничению функциональных возможностей. Повышенная утомляемость также частое явление как у больных ХОБЛ, так и у пациентов с анемией. Существует мнение, что анемия служит одной из наиболее легко устранимых причин усталости в целом. В исследовании с использованием шкалы для оценки выраженности одышки (Medical Research Council — MRC) выявлено, что у больных ХОБЛ с анемией одышка значительно более выражена и снижена переносимость физической нагрузки, оцененная с применением теста с 6-минутной ходьбой [9].

Существуют доказательства снижения продолжительности жизни больных ХОБЛ с анемией. Длительное наблюдение за больными со стабильным течением ХОБЛ показало, что у пациентов с меньшей продолжительностью жизни уровни гематокрита значительно ниже, чем в отсутствие анемии [31]. Результаты исследования ANTADIR свидетельствуют, что гематокрит является важным предиктором выживаемости больных ХОБЛ, получавших длительную кислородную терапию. Трехлетняя выживаемость составила 24% у пациентов с гематокритом менее 35% и 70% у пациентов с гематокритом более 55% [11]. Множественный регрессионный анализ показал, что основными факторами риска смерти больных после 3 лет наблюдения были мужской пол, низкие уровни гемоглобина, гематокрита, гипоксемия и одышка. Высокая летальность характерна для больных с уровнем гемоглобина ≤110 г/л (чувствительность 95%, специфичность 85%) и гематокритом ≤33% (чувствительность 97%, специфичность 89%) [32].

Лечение анемии при ХОБЛ. В предыдущих разделах мы попытались объяснить некоторые клинические и патофизиологические аспекты, которые могли бы повысить значение анемии у больных ХОБЛ, соответственно, обосновать необходимость ее коррекции у пациентов этого контингента. Тем не менее доказательств в пользу улучшения выживаемости больных с ХОБЛ после лечения анемии недостаточно [33]. Опубликованы результаты двух противоречивых исследований о пользе лечения анемии у больных ХОБЛ. Снижение минутного дыхательного объема зафиксировано практически у всех пациентов с тяжелым течением ХОБЛ после переливания крови с целью лечения анемии [33]. Раннее исследование, проведенное этой же группой ученых, показало невозможность перевода с искусственной вентиляции легких на самостоятельное дыхание без коррекции анемии [34]. Варианты лечения анемии (препараты железа, комбинированная терапия), используемые при других хронических заболеваниях, таких как застойная СН, хроническая болезнь почек, еще недостаточно изучены у больных ХОБЛ. Неизвестно также, может ли лечение самой ХОБЛ, а именно коррекция хронического воспаления, оказать положительное влияние на показатели крови.

Заключение

Учитывая изложенное, можно прийти к выводу, что анемия нередко встречается у больных ХОБЛ, однако ее реальная распространенность у этого контингента пациентов остается неопределенной, а механизмы, способствующие ее возникновению, плохо изучены. Для решения этих вопросов, а также для определения тактики лечения больных ХОБЛ с анемией требуется проведение дополнительных исследований.

Читайте также: