Препараты для гормональной терапии рака молочной железы и их эффективность

Добавил пользователь Алексей Ф.
Обновлено: 14.12.2024

Российский Онкологический Научный Центр им. Н.Н.Блохина

АРИМИДЕКС: результаты исследований по переводу пациентов, уже принимавших в качестве адьювантной терапии тамоксифен на анастразол.

Рак молочной железы на протяжении последних десятилетий занимает лидирующие позиции среди злокачественных новообразований женского населения. Количество заболевших в России составляет 38.2 на 100000 населения. Пик развития рака приходится на возраста от 50 до 60 лет, т.е на женщин находящихся в менопаузе. Значение гормональной терапии в общем комплексе лечебных мероприятий при РМЖ видно на примере применения антиэстрогена тамоксифена. Наиболее убедительным доказательством эффективности этого препарата в адьювантном лечении ранних стадий РМЖ является данные общего обзора Оксфордского университета за 1998г. Мета-анализ 37000 больных из 55 центров показал, что 5-летнее адъювантное лечение тамоксифеном сокращает частоту рецидивирования на 42%, а смертность на 25%(Lancet 1998) [1] . Длительно применение тамоксифена может привести к развитию нежелательных побочных эффектов: тромбоз глубоких вен, гиперплазия эндометрия с переходом в рак. В экспериментах с клеточными линиями РМЖ человека выявлены клоны опухолевых клеток, становящиеся зависимыми от тамоксифена, т.е стимулирующиеся к росту этим препаратом. Доказана возможность первичной резистентности к тамоксифену даже при рецептор-положительных формах РМЖ [2] . Поэтому, несмотря на несомненно высокую эффективность тамоксифена, возникает необходимость исследовать другие препараты, которые не уступали бы тамоксифену и в то же время позволили бы избежать побочных нежелательных эффектов.

Появление новой генерации ингибиторов ароматазы, направленных на подавление основного пути продукции эстрогенов у женщин в менопаузе при раке молочной железы, предопределило возможное преимущество этого класса соединений над “золотым” стандартом гормонотерапии антиэстрогеном тамоксифеном. После получения положительных результатов терапии распространенных форм заболевания был предпринят ряд работ по изучению эффективности ингибиторов ароматазы в адъювантной терапии. При этом данный класс препаратов использовался в качестве альтернативы тамоксифену, в комбинации с тамоксифеном, а также осуществлялся перевод больных на терапию анастразолом после нескольких лет лечения тамоксифеном в адъювантном режиме.

Исследование АТАС (Аримидекс, Тамоксифен - монотерапия или их комбинация) [3] - это сравнительное двойное слепое рандомизированное исследование в которое включено 9 366 женщин в постменопаузе с локальным раком молочной железы В рамках запланированного 5 летнего исследования пациентки были рандомизированы на 3 группы: I - анастрозол 1 мг в день per os + плацебо; II - тамоксифен 20 мг в день per os + плацебо; III - анастрозол 1 мг + тамоксифен 20 мг в день. Главной целью исследования являлась оценка эффективности анастрозола по сравнению с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с локальным раком молочной железы, а также оценивалась безопасность и переносимость лечения в группах сравнения при медиане наблюдения 68 месяцев. Анализ исследования АТАС подтвердил преимущества в эффективности и переносимости анастрозола в качестве инициальной адьювантной терапии у женщин в постменопаузе с локальным раком молочной железы.

Результаты исследований, посвященных оценке перехода на анастрозол после 2-3 летнего курса адьювантной терапии тамоксифеном по сравнению с продолжением тамоксифена так же говорят в пользу перехода с тамоксифена на терапию ингибиторами ароматазы [4] .

Франческо Боккардо(2005) [5] с коллегами впервые предложил идею о переводе больных, получавших адъювантную терапию тамоксифеном, на лечение ингибиторами ароматазы. В проведенном рандомизированном исследовании после 2 - 3х летнего лечения тамоксифеном пациенты слепым методом распределялись на 2 группы, на тех кому назначали анастрозол 1 мг в день и тех кому продолжали терапию тамоксифеном 20 мг в сутки. Общая продолжительность лечения составила 5 лет. Показатель безрецидивной выживаемости был основным в анализе эффективности лечения. Также оценивали общую выживаемость и безопасность проводимой терапии.

Из этого следует, что применение анастрозола после терапии тамоксифеном 2 - 3 года в лечении постменопаузальных больных ранним раком молочной железы значительно улучшает безрецидивную выживаемость.

Раймонд Джейкс и Вальтер Джонат с коллегами (объединенные результаты ABCSG-8 и АRNО 95) (2005) [6] также изучали такой подход в лечении постменопаузальных женщин с гормонозависимым ранним раком молочной железы. Больные распределялись на следующие группы: те, которые, после 2-х летней адъювантной терапии тамоксифеном (20 или 30 мг ежедневно) переводились на ингибитор ароматазы - анастрозол в дозе 1 мг (n=1618), и те, которые продолжали принимать тамоксифен по 20 или 30 мг (n=1606) в адъювантном режиме. В этом исследовании оценивалась безрецидивная выживаемость и число возникновения контралатерального рака молочной железы в группах сравнения.

В исследование было включено 3224 пациентки. Медиана времени наблюдения 28 месяцев. Было отмечено 40%-ое снижение риска рецидива в группе с анастрозолом по сравнению с группой тамоксифена (67 случаев при применении анастрозола против 110 с использованием тамоксифена p=0.0009). Безрецидивная выживаемость спустя 3 года составила 92.7 % для группы, получавшей тамоксифен и 95.8 % для группы, которая была переведена на анастрозол. Оба варианта лечения хорошо переносились. Среди женщин, у которых отмечено прогрессирование болезни, рецидивы в виде отдаленных метастазов составляли 62 %.(n=110). Контралатеральное и развившееся на стороне поражения рецидивирование составило только 16 % (n=28) для группы с анастразолом и 23 % (n=41) в группе тамоксифена. Больше рецидивов заболевания отмечено при лечении тамоксифеном, чем в группе пациенток, получающих анасторозол. Отмечено, что умерли 59 пациентов в группе тамоксифена и 45 в группе анастрозола.

Спустя 3 года общая выживаемость была немного выше у пациентов, которые были переведены на анастрозол (97 %), чем у продолжавших прием тамоксифена (96 %), хотя это различие не существенно (p=0.16).

Отмечалось значительно меньше тромбозов (p=0.034), эмболий (p=0.064) и случаев развития рака эндометрия(p=0.069) у пациенток, лечившихся анастрозолом по сравнению с тамоксифеном. Эти данные демонстрируют целесообразность перехода на использование анастрозола у пациентов, которые в течение 2-х лет получали адъювантную терапию тамоксифеном.

Полученные результаты указывают, что не следует проводить полный 5-летний курс лечения тамоксифеном перед переходом на ингибиторы ароматазы. Кроме того, более высокий уровень рецидивов (особенно в течение 1-3 года), побочных эффектов в группе тамоксифена, еще раз доказывают, что наиболее эффективный и безопасный метод терапии ингибиторами ароматазы должен назначаться на возможно более ранних этапах терапии.

Заместительная гормональная терапия и риск рака молочной железы: новые данные

В конце октября 2020 года в научном журнале BMJ были опубликованы результаты исследования, в котором авторы решили пересмотреть влияние заместительной гормональной терапии (ЗГТ) препаратами женских половых гормонов на риск развития рака молочной железы.

Исследование подтвердило, что применение ЗГТ связано с увеличением риска развития рака груди, особенно у пожилых женщин. Однако, этот риск при длительном приеме гормонов оказался ниже, чем заявленный по результатам ранее проведенного метаанализа. А после отмены лечения вероятность развития онкозаболевания сильно снижается.

Почему нужно с осторожностью относиться к заместительной гормональной терапии?

ЗГТ используют для борьбы с симптомами менопаузы, такими как потливость по ночам, приливы. Препараты включают женские половые гормоны эстрогены или комбинацию эстрогенов и прогестагенов. Они выпускаются в виде таблеток, пластырей, гелей и кремов.

Уже давно доказано, что ЗГТ повышает риск развития рака груди. Этот побочный эффект связан с прогестагенами. В 2019 году был опубликован метаанализ, авторы которого утверждали, что риски выше, чем считалось ранее. Однако, до настоящего время неизвестно, как на это влияет тип и продолжительность ЗГТ.

Исследователи из Ноттингемского и Оксфордского университетов (Великобритания) решили проверить, как на риск рака груди влияют разные компоненты гормональных препаратов, которые применяются при ЗГТ.

Влияние типа и продолжительности ЗГТ на риск рака груди

Исследователи проанализировали и сравнили две базы данных. В одну из них были включены 98 611 жительниц Великобритании в возрасте от 50 до 79 лет, у которых был диагностирован рак груди с 1998 по 2018 год. Во вторую базу были включены 457 498 женщин того же возраста, у которых не было диагностировано данное заболевание. Среди женщин с раком груди ЗГТ использовали 33 703 (34%), среди здоровых — 134 391 (31%).

Ученые сравнили риски в зависимости от типа (только эстрогены или эстрогены + прогестагены), времени проведения (1-5 лет назад или ранее) и продолжительности (больше или меньше 5-ти лет) ЗГТ.

Были учтены другие факторы риска рака, такие как курение, употребление алкоголя, прием других лекарственных средств, сопутствующие заболевания, семейный анамнез.

Исследователи обнаружили, что повышенный риск развития рака груди в основном был связан с приемом комбинированных препаратов (эстрогены + прогестагены), но монотерапия эстрогеном также оказалась связана с небольшим повышением заболеваемости.

Так, у женщин, которые начали ЗГТ относительно недавно, но получали ее в течение длительного времени, риски увеличились на 15% при использовании только эстрогенов и на 79% — при использовании эстрогенов и прогестагенов.

У женщин, которые проходили краткосрочный курс ЗГТ в прошлом, риски не были повышены. А при ранее перенесенной долгосрочной ЗГТ они повышались на 16%.

О чем это говорит?

Авторы работы отмечают, что их исследование носило наблюдательный характер, поэтому оно имеет ряд ограничений, в частности, не может установить причинно-следственную связь. Тем не менее, в него было включено много участниц, поэтому его результаты можно считать достоверными.

Полученные цифры показывают, что на риск развития рака груди, связанного с ЗГТ, влияют три фактора:

Тип препаратов. Намного сильнее риск повышают комбинированные препараты, включающие эстрогены и прогестагены.
Длительность лечения. Она напрямую связана со степенью риска.
Сроки ЗГТ. Чем больше прошло времени с момента окончания приема препаратов, тем меньше вероятность развития рака груди.

В свою очередь, врачи Европейской клиники напоминают, что рак молочной железы — наиболее распространенное онкологическое заболевание у женщин, от которого невозможно защититься на 100%. Какой бы здоровый образ жизни вы ни вели, с возрастом ваши риски всё равно повышаются. Поэтому важно не забывать о регулярных самообследованиях молочной железы, профилактических посещениях врача-маммолога, а всем женщинам с 40 лет нужно раз в 1-2 года проходить маммографию.

Гормонотерапия рака молочной железы

Гормонозависимый рак молочной железы - у которого на оболочках клеток (при ИГХ-анализе) обнаружили гормональные рецепторы (к эстрогенам и/или прогестинам) - то есть выявлено, что женские половые гормоны стимулируют такие клетки к делению.

Назначение лекарств, которые предотвращают взаимодействие гормонов с клетками (за счёт конкурентного взаимодействия с рецепторами или нарушая синтез гормонов) - делает клетки такого рака неделящимися.

Гормонотерапия при раке

Гормонотерапия рака молочной железы (или антигормональная терапия) назначается химиотерапевтом на основании данных иммуногистохимического (ИГХ) исследования опухоли (наличие эстроеновых и/или прогестиновых рецепторов - ER и/или PR, Her2/Neu, Ki 67), и гистологического исследования (размер опухоли и признаки поражения лимфатических узлов метастазами).

Гормоночувствительность

Чувствительность опухоли к гормонам в анализе обозначается либо в баллах (от 0 до 10) или числом (от 0 до 300) или качественно: слабо, умеренно, сильно-чувствительная опухоль. Наличие у опухоли чувствительности к гормонам - хороший признак: есть ещё один способ на неё воздействовать (кроме химиотерапии). При такой опухоли гормональная терапия помогает сдерживать её рост. Выживаемость в группе пациентов с гормон-позитивной опухолью - выше, чем при гормон-негативной опухоли.

В теории, даже если до операции у Вас не были выявлены метастазы опухоли (в костях, лёгких и печени) - гарантировать этого на 100% невозможно. Там могли быть единичные опухолевые клетки, которые просто не видны при УЗИ, рентгенографии, ОСГ, КТ, МРТ, ПЭТ этих органов. Для того, чтобы они не развивались назначается гормонотерапия.

Подробнее о принципах лечения рака молочной железы смотрите ЗДЕСЬ (для специалистов)

Зарубежные коллеги для назначения лечения применяют систему Adjuvantonline или ONCOassist, тесты Oncotype DX и MammaPrint. В нашей стране использование данных тестов не оплачивается страховыми компаниями, а потому их выполнение может быть организовать только за счёт пациентов (стоимость аналогична той, как если бы Вы оплачивали её за рубежом). Смысл этих тестов в том, что в ряде случаев (когда по стандартам рутинно назначается химиотерапия и гормонотерапия) по результатам генетических тестов лечение может быть изменено за счёт отказа от химиотерапии только в пользу гормонотерапии или наоборот. Так бывает в 1/4 - 1/3 случаев. Подробнее о тестах Oncotype DX и MammaPrint Вы можете прочитать ЗДЕСЬ.

Oncotype DX

Результаты всех этих тестов позволяют в 1/3 - 1/4 случаев отказаться от традиционно запланированной гормонотерапии в пользу химиотерапии и наоборот.

Endopredict (Эндопредикт)

Эстрогеновые рецепторы

Эстрогеновые рецепторы обозначаются ER.

На оболочках некоторых раковых клеток имеются специальные белки - рецепторы. Они могут соединяться с женскими половыми гормонами (циркулирующими в кровотоке эстрогенами). Такое соединение стимулирует опухолевые клетки к делению.

Рецепторы прогестерона

Прогестиновые рецепторы обозначаются PR. Они тоже находятся на оболочках клеток. С ними взаимодействует прогестерон, стимулируя клетки к делению.

Раковые опухоли, возникшие у женщин до наступления менопаузы, на своих оболочках чаще не имеют таких рецепторов (не чувствительны к гормонотерапии: ER-, PR- или 0 баллов), тогда как раковые клетки у женщин в постменопаузе - чаще их имеют (чувствительны к гормонотерапии, например: ER+,PR+ или 8 баллов, 280 или 300). Женские половые гормоны синтезируются не только яичниками женщины, но и надпочечниками, жировой тканью, иногда - самой опухолью. Поэтому женские половые гормоны присутствуют в организме женщины и после прекращения у неё менструальной функции.

Гормональная терапия

Механизм работы препаратов для гормонотерапии при раке молочной железы (антиэстрогенотерапия) - следующий:

Некоторые препараты для гормонотерапии (Тамоксифен, Торемифен, Флувестрант) соединяются с рецепторами на оболочках опухолевых клеток, опережая их аналогичное соединение с гормонами. Другие препараты (Летрозол, Фемара, Анастрозол, Экземестан, Гозерелин) нарушают синтез женских половых гормонов в организме женщины. В любом случае, не получая гормональную стимуляцию, опухолевая клетка доживает до своей старости и погибает без деления. Поэтому назначение препаратов для гормонотерапии - длительное, а регулярный их приём - обязателен.

Гозерелин

Тамоксифен доказал свою эффективность у женщин с сохранённой менструальной функцией. Другие препараты (ингибиторы ароматазы) - эффективны только при наступившей менопаузе (подтверждается не отсутствием месячных, а анализом крови на гормоны - тест на менопаузу). Если же менопауза не наступила, назначение других препаратов (кроме Тамоксифена) возможно только вместе с "выключением" яичников препаратом Гозерелин или их удалением.

Удаление яичников

Удаление яичников при раке молочной железы (аднексэктомия) оправдано при прогрессии онкологического заболевания (показания определяет химиотерапевт). При отсутствии прогрессии, как элемент гормонотерапии, аднексэктомию предлагают в странах, неспособных обеспечить своим гражданам надлежащий уровень современного лекарственного обеспечения: часто это бывает при невозможности предоставить пациенту Гозерелин (Золадекс) на весь курс лечения - чтобы отключить яичники.

Лучевая кастрация тоже представляет собой исторический интерес.

В случаях, когда у пациентки с раком молочной железы имеется сопутствующая гинекологическая патология (гиперплазия эндометрия, миома матки или патология яичников) - иногда, действительно, разумнее выполнить гинекологическую операцию или только аднексэктомию (по согласованию с гинекологом).

Когда начинать гормонотерапию

Гормонотерапию не проводят одновременно с химиотерапией. Дело в том, что и химиотерапия, и лучевая терапия воздействуют только на делящуюся опухолевую клетку, а гормонотерапия делает её неделящейся. Исходя из этого (для того, чтобы достичь максимальной эффективности химиотерапии и лучевой терапии) - гормонотерапию лучше начинать после завершения этих методов лечения.

Где купить препараты для гормонотерапии смотрите ЗДЕСЬ

Никто не собирается гормонотерапией делать из женщины мужчину. Борода и усы у Вас не вырастут, голос не изменится.

Как переносится гормонотерапия

Гормонотерапия по сравнению с химиотерапией переносится совершенно иначе. Неприятные ощущения могут возникать в период адаптации в начале лечения (1 мес), но совсем не обязательно. При гормонотерапии нет проявлений токсичности (тошнота, рвота, кишечные расстройства). Она не требует контроля анализов крови.

Тамоксифен

За изобретение Тамоксифена была присуждена Нобелевская премия. Не стоит отказываться от его приёма, изучив инструкцию - просто этот препарат наиболее изучен.

При приёме Тамоксифена некоторые пациенты отмечали головокружение днём при его утреннем приёме. Однако, при переносе времени приёма на вечер - дневные головокружения исчезали.

Следующая проблема, иногда (а не всегда) сопутствующая приёму Тамоксифена - гиперплазия эндометрия и маточные кровотечения. Но эти кровотечения могут возникать и без Тамоксифена! В конце концов, даже 3 выскабливания при гиперплазии эндометрия и кровотечении, или даже удаление матки, но без отказа от приёма Тамоксифена - принесёт куда больше пользы в уменьшении риска возврата вашей болезни.

К сожалению, опухоль со временем может привыкнуть к назначенному Вам препарату для гормонотерапии и болезнь может вернуться. Если в арсенале у Вас будут ещё другие лекарства - вам назначат их. Если Вы уже всё попробовали - в резерве останется только химиотерапия. Не отказывайтесь самостоятельно от Тамоксифена. Оставьте это в компетенции Вашего врача.

Тамоксифен не желателен при имевших место тромбофлебитах. Если у Вас варикозная болезнь ног - рассмотрите лучше вариант операции (флебэктомия или склерозирование). В конце концов, если сегодня такую операцию Вы перенесёте, то не факт, что вы перенесёте её через несколько лет (а такая необходимость может возникнуть).

Тамоксифен противопоказан при глаукоме. Обязательно скажите своему врачу, если она у Вас есть.

При сопутствующей сердечной патологии частота и степень её усугубления на фоне приёма Тамоксифена была ниже, чем на фоне приёма ингибиторов ароматазы.

У пациенток, которых синтезируется Циклин Д1 - Тамоксифен не "работает".

Анализ на Циклин Д1 можно сдать в лаборатории, тел.8 (812) 439-95-28.

Торемифен

Принципиально - это аналог тамоксифена, но не таблетированный, а в инъекциях - то есть, его невозможно "забыть" принять; он "работает", когда синтезируется Циклин Д1.

Ингибиторы ароматазы

При Her2/neu позитивных (Her2/neu3+) и гормонопозитивных (ER+ и PR+) опухолях Тамоксифен не показал должной эффективности, по сравнению с ингибиторами ароматазы.

Анастрозол иногда провоцирует обострения ревматоидного артрита. Смена его на Фемару (Летрозол) нивелирует этот побочный эффект. Анастрозол и Фемара провоцируют остеопороз и требуют параллельного назначения препаратов кальция и витамина Д (например, КальцийД3 компании Никомед), равно как и ежегодной контрольной остеосцинтиграфии.

Аналог Летрозола - Лорета (2.5 мг/1 раз в сутки), испанского производства, но гораздо дешевле.

Ингибиторы ароматазы в сочетании с подавлением функции яичников (Гозерелин, Бусерелин, Лейпорелин) - является самым эффективным вариантом антиэстрогеновой терапии для женщин в пременопаузе (исследования SOFT и TEXT). Он абсолютно оправдан после операции (адьювантно) у пациенток до 35 лет при метастазах в лимфатические узлы. При отсутствии метастазов в лимфатические узлы, старше 35 лет, при G1-2 или Ki67 до 25-30% - можно обойтись более простыми схемами: Гозерелин с Тамоксифеном или только Тамоксифен. Потому что схема Гозерелин + ингибиторы а роматазы переносится достаточно тяжело: до 70% пациенток от неё отказываются сами из-за суставных болей, депрессии, перепадов настроения, вагинальной сухости, снижения полового влечения пр.

Прогнозы при раке молочной железы СМОТРИТЕ ЗДЕСЬ

Иногда гормонотерапия назначается в неоадьювантном режиме при неудалённой опухоли. На фоне такого лечения положительная динамика - уменьшение опухоли - не должна обольщать пациента в пользу отказа от операции. Эффект гормонотерапии может быть нестойким, и сегодняшние оптимальные условия для операции - завтра могут быть упущены: опухоль может адаптироваться и начать расти на фоне приёма препаратов, а усугубившаяся сопутствующая патология (например - сердца) - уже не позволит выполнить операцию.

Гормонотерапия рака груди

Назначение гормонотерапии - не самая простая задача. Главное - не назначайте её себе сами и не выбирайте сами себе препараты. Грамотный химиотерапевт всё равно разбирается в этом лучше чем Вы. Вы должны просто информировать его о всех своих сопутствующих проблемах и довериться его решению.

Для проведения гормонотерапии есть оригинальные препараты и дженерики. Стоимость оригинальных препаратов не всегда неподъёмна. Информация об аптеках, легально продающих препараты для гормонотерапии находится ЗДЕСЬ.

Я был свидетелем фактов, когда в одном онкологическом учреждении Санкт-Петербурга назначение гормонотерапии и перевод пациентов с одного препарата на другой (это называется смена линии гормонотерапии) определялось не медицинскими показаниями (прогрессия заболевания на фоне лечения), а истечением срока годности лекарств, купленных руководителем учреждения без учёта потребности в них (вероятно, мотивированного на покупку другими причинами). Иными словами - пациентам давали только те препараты (бесплатно, по полису ОМС), у которых выходит срок годности (нарушая онкологические правила назначения гормонотерапии). В этом же учреждении (когда руководитель не обеспечил закупку препаратов в должном количестве и когда лекарства для гормонотерапии закончились уже в ноябре) - пациентам в декабре (при выявленных метастазах в кости) не назначали лечение, а рекомендовали пройти дополнительные контрольные обследования через 3 месяца (когда препараты уже появятся по закупкам нового года).

Мы стараемся обеспечить всем нашим пациентам консультацию грамотного химиотерапевта, мотивированного при назначении гормонотерапии только потребностями пациента, а не другими причинами.

Дополнительно о гормонотерапии Вы можете прочитать ЗДЕСЬ.

Если информация нашего сайта была Вам полезна - пожалуйста, оставьте свои отзывы о нём и рекомендации в интернете для других пациентов.

Специалисты Университетского Маммологического Центра регулярно повышают свой профессиональный уровень, посещают отечественные и зарубежные конференции, чтобы быть в курсе всех современных тенденций в онкологии и пластической хирургии.

Автор: Чиж Игорь Александрович
заведующий, кмн, онколог высшей квалификационной категории,
хирург высшей квалификационной категории, пластический хирург

Гормонотерапия при раке молочной железы

Гормонотерапия при раке молочной железы сегодня проводится теми же препаратами, что и 20 лет назад, не изменились и основополагающие принципы её назначения, существенное отличие современного подхода в более точном подборе лекарственного средства с ориентировкой на биологические характеристики опухоли и индивидуальные эндокринные показатели пациентки.

Что такое гормонотерапия?

Гормонотерапия при раке молочной железы предполагает применение в лечебных или профилактических целях похожих на половые гормоны лекарственных средств для «обмана» раковой клетки или полное прекращение воспроизводства эндокринных субстанций яичниками, а также синтеза гормонов в жировой ткани.

Конечная цель гормонотерапии — не допустить поступления половых гормонов в раковую клетку молочной железы, чем нарушается синтез необходимых для её жизни веществ и вынужденно включается программа клеточной гибели — апоптоз.

В качестве гормональных (эндокринных) лекарственных средств при раке молочной железы используют:

натуральные гормоны и их синтетические аналоги — эстрогены, андрогены и прогестины;
блокирующие связывание естественного гормона с рецептором опухолевой клетки антигормоны — антиэстрогены;
нарушающие локальный синтез гормонов в жировой ткани ингибиторы ароматазы;
гонадотропин-релизинг-гормон — химическое вещество, подменяющее естественный гормон гипоталамуса, который блокирует синтез яичниками собственных половых гормонов.

Аналогично гонадотропин-релизинг-гормону действуют хирургическое удаление придатков или облучение яичников, без них невозможно лечение менструирующих женщин ингибиторами ароматазы.

Показания к назначению

Рак молочной железы возникает на фоне гормонального дисбаланса, но не все опухоли чувствительны к гормональному воздействию, некоторые популяции клеток не используют половые гормоны для своей жизнедеятельности — они гормонально независимы. Как правило, независимой считается опухоль, в которой не больше 1% клеток нуждается в эстрогенах.

О гормональной зависимости злокачественного новообразования молочной железы судят по наличию на ядерных мембранах клеток рака специальных гормональных рецепторов, взаимодействующих с эстрогенами и переносящих их внутрь клеточного ядра, кратко обозначаемых как «ЭР+» или «ER+». Рецепторы определяет специальный анализ.

Дополнительный косвенный признак гормонозависимого рака молочной железы — наличие мембранных рецепторов прогестерона — «ПР+» или «PR+», пороговое значение — более 20% клеток в популяции.

Наиболее благоприятно для назначения гормонотерапии при раке молочной железы сочетание максимально высокого уровня ЭР+ с ПР+. Формально гормонотерапия показана всем пациенткам, в опухоли молочной железы которых имеется более 1% клеток ЭР+ без учёта концентрации ПР+.

Особенности гормонотерапии при РМЖ

Гормональная зависимость рака молочной железы обещает чувствительность к гормонотерапии, но не гарантирует её.

Во-первых, не все ЭР способны взаимодействовать с лекарственным препаратом, нацеленным на него антиэстрогеном. Результат лечения прогнозирую по объёму популяции чувствительных клеток, считается, что чем больше в раке ЭР+, тем эффективнее будет эндокринная терапия.

Во-вторых, некоторые опухоли формируют устойчивость к лекарству, ускоренно разрушая его в своей цитоплазме или выводя из клетки в межклеточную жидкость. Формирование устойчивости легло в основу поэтапной гормонотерапии, когда при утрате опухолью чувствительности к одному препарату переходят на другую группу лекарственных средств. Особенность рака молочной железы — возможность перехода с одной линии гормонотерапии на другую при снижении клинической эффективности воздействия.

В-третьих, ради собственного выживания на фоне гормонотерапии, опухоль постепенно становится нечувствительной к препарату, происходит естественный отбор — реагирующие на гормональные лекарства клетки погибают, выживают и дают потомство нечувствительные. Отчасти на этой особенности рака молочной железы базируется отказ от одновременного использования химиотерапии и гормонотерапии — только последовательно.

При подборе лекарственного препарата обязательно учитывается гормональный период, в котором пребывает женщина. При недавнем прекращении менструации определяется концентрация производимых гипофизом лютеинезирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, стимулирующих работу яичников.

Виды гормональной терапии

В зависимости от цели гормонотерапию подразделяют на неоадъювантную, адъювантную и лечебную.

Неоадъювантная ГТ проводится до радикальной операции для уменьшения объема опухолевого узла и уничтожения микрометастазов, попутно выясняется клиническая чувствительность опухоли к конкретному лекарственному препарату и перспективность профилактической антигормональной терапии после операции. Этот вид ГТ назначается при люминальном молекулярно-биологическом подтипе рака молочной железы с ЭР+ и ПР+. Эффект при гормонотерапии отсроченный, в отличии от химиотерапии, поэтому неоадъювантное лечение проводится не менее 4 месяцев, при хорошем результате — 8 месяцев и дольше, соответственно, на такой же срок откладывается операция на молочной железе. Поскольку наименее токсичными считаются ингибиторы ароматазы, их и используют, но они разрешены только для переживших менопаузу женщин.

Адъювантная гормонотерапия назначается для профилактики рецидива и метастазирования, она проводится всем больным с ЭР+, в том числе при карциноме in situ, только цель при 0 стадии иная — предотвращение развития рака в другой молочной железе. Продолжительность терапии — до прогрессирования или 5-10 лет в зависимости от исходного прогноза, а начинают ГТ строго после завершения адъювантной химиотерапии. Выбор препарата зависит от менструального статуса женщины.

Лечебная ГТ применяется при неоперабельном раке молочной железы или метастазах после радикального лечения. Длительность эндокринного воздействия зависит от эффективности, при прогрессировании переходят на следующий по очереди лекарственный препарат, выбор которого определяется по гормональному статусу женщины.

Препараты

Гормональная терапия рака молочной железы проводится антиэстрогенами и ингибиторами ароматазы, применение эстрогенов, прогестинов и андрогенов ограничено высокой частотой осложнений. Каждый препарат в лечебных целях принимают до прогрессирования заболевания, в профилактически — до появления метастазов или не менее 5 лет.

Антиэстрогены представлены двумя препаратами:

ежедневно принимаемые при всех видах ГТ и в любом гормональном периоде таблетки тамоксифена;
фулвестрант (Фазлодекс™) используется при распространенном раке молочной железы, ранее прогрессировавшем на тамоксифене, и только после менопаузы, он вводится в мышцу раз в месяц, главный недостаток — стоимость инъекции около 500$.

Ингибиторы ароматазы в таблетках для ежедневного приема применяются при любом виде ГТ у женщин после менопаузы, все лекарства одинаково эффективны:

Никогда одновременно не используются лекарственные средства разных групп — только по-отдельности. Некоторые схемы адъювантной ГТ предполагают смену лекарства через определенный срок, например, молодая женщина 5 лет пьет тамоксифен, при прекращении менструальной функции ещё 2 года получает ингибиторы ароматазы. При лечении неоперабельного рака или метастазов смена группы происходит при возобновлении опухолевого роста или появлении выраженных побочных осложнений.

Для временного выключения функции яичников у менструирующих женщин применяются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ), при раке молочной железы Стандарты рекомендуют каждые 28 дней инъекцию одного из одинаково эффективных средств:

гозерелин (Золадекс™);
трипторелин (Диферелин™);
бусерелин (Бусерелин-депо™);
лейпрорелин (Люкрин-депо™)

Группа ГРГ вспомогательная, используется вместе с ингибиторами ароматазы или антиэстрогенами. Прием таблеток начинают после полутора-двух месяцев инъекций антагонистов гонадотропинов. ГРГ конкуренты удаления или облучения яичников, после прекращения инъекций менструация у молодых женщин восстанавливается в ближайшие 3 месяца.

Побочные действия

Антиэстрогены и ингибиторы ароматазы обладают схожими побочными реакциями, самые опасные из которых: образование тромбов и дисгормональный остеопороз. Тамоксифен активнее влияет на свертываемость крови, и при многолетнем использовании у небольшого процента женщин индуцирует рак эндометрия. Ингибиторы ароматазы чаще осложняются остеопорозом. Одинаково часто обе группы вызывают приливы.

Все гормональные препараты подвергаются трансформации в печени. Тамоксифен может вызвать токсическое поражение печени и привести к застою желчи — холестазу, клиника которого отчасти напоминает острый холецистит, все симптомы исчезают после отмены антиэстрогена.

В настоящее время нет однозначного мнения по выбору лекарственного средства — эффективность их одинаковая, поэтому ориентируются на гормональный возраст и сопутствующую патологию, к примеру, при варикозной болезни или патологии эндометрия целесообразно избегать тамоксифена, при остеопорозе — ингибиторов.

В подавляющем большинстве случаев ГТ хорошо переносится, что позволяет при неблагоприятных прогностических факторах пролонгировать её до 7-10 лет.

Возможные последствия

На фоне приёма тамоксифена:

при метастазах в костях рака молочной железы в первый месяц лечения могут усилиться боли — синдром «вспышки» требует отмены антиэстрогена;
стимулируется овуляция и возможна беременность, поэтому женщины репродуктивного возраста должны прибегать к контрацепции;
течение кардиальных заболеваний улучшается вследствии благоприятного действия на обмен липидов, но только после нескольких лет ГТ;
опосредованное повышение в крови эстрогенов приводит к приливам, но также несколько «омолаживает» кожу и слизистые половых органов;
осложнения со стороны глаз редки, но возможно обострение давней ретинопатии, кератопатии или усугубление возрастной катаракты.

Использование препарата группы ГРГ часто сопровождается посткастрационным синдромом с приливами, частыми кольпитами, недержанием мочи, болями в мочевом пузыре и т.д. У женщин в пременопаузе при совместном применении ГРГ с ингибитором ароматазы возможно повышение уровня эстрадиола, что исключает эффект от лечения.

Диета при гормонотерапии

Многие женщины считают, что на фоне гормональных препаратов растет вес тела, клинические исследования на счет ГТ относят всего лишь 1,6% — 4% случаев повышения веса. Избыток веса обусловливается не фармакологическим действием, а изменением ритма жизни после выявления рака молочной железы, нормализацией питания после завершения химиотерапии и снижением уровня стресса после проведения радикальной терапии. На профилактической ГТ женщина успокаивается и бережет себя, избегая физических нагрузок, и вес растет даже без лекарств.

Гормонотерапия не нуждается в особой диете, необходима коррекция питания с учетом ежедневных нагрузок и сопутствующих болезней.

Эффективность

Результат терапии зависит от чувствительности опухолевых клеток к лекарствам, поэтому в обязательном порядке до начала лечения определяется молекулярно-биологический подтип рака молочной железы.

Эффект адъювантной терапии оценивается по времени появления метастазов — на фоне ГТ или в течение года после её завершения. В отсутствии клинически определяемой опухоли косвенно об эффективности свидетельствует уровень эстрадиола в крови.

Результат гормонального воздействия более медленный, нежели химиотерапии, поэтому оценка эффективности при распространенном раке молочной железы проводится каждые 3-4 месяца приема. Общий эффект ГТ — от 15% до 36%, и тем выше, чем больше концентрация ЭР и ПР.

Прогноз при применении гормонотерапии

Распространенность рака молочной железы на момент выявления косвенно свидетельствует об агрессивности и гормональной независимости опухоли. ГТ мало полезна при метастатической стадии, сопровождающейся висцеральным кризом — при множественных злокачественных новообразованиях внутренних органов с нарушением их функции.

При распространенном процессе с высоким уровнем ЭР и ПР на фоне ГТ регрессируют множественные метастазы, особенно в костях, коже и лимфоузлах, даря женщине годы качественной жизни. Эндокринное воздействие бесполезно при прогрессировании рака молочной железы на фоне трех линий ГТ.

Лечение рака должно быть своевременным и адекватным, в «Евроонко» можно выполнить геномный анализ опухоли на чувствительность к препаратам, что повысит непосредственные результаты терапии и положительно отразится на продолжительности жизни.

Эндокринная терапия (гормонотерапия) при раке молочной железы

Это метод лечения с применением гормональных и антигормональных препаратов. Цель гормонотерапии - устранить воздействие на опухоль гормонов (эстрогенов), к которым она чувствительна. Добиться этого можно разными способами: снижением уровня эстрогенов, образующихся в яичниках (путем удаления яичников или выключения их функции с помощью лекарств) или блокадой рецепторов к эстрогенам и прогестерону.

Существует неоадъювантная (проводится перед оперативным лечением) и адъювантная (дополнительная) гормонотерапия.

Приблизительно у 2/3 пациенток рак молочной железы является гормонозависимой опухолью. Раковые клетки содержат рецепторы, с которыми связываются эстрогены, стимулирующие рост опухоли.

Эстрогены - женские половые гормоны. Они вырабатываются яичниками, которые в свою очередь контролируются гормонами гипофиза. Чтобы исключить влияние эстрогенов на клетки рака молочной железы, применяют антиэстрогены или ингибиторы ароматазы.

Антиэстроген - основное достижение гормонотерапии 70-80 гг. XX в. В течение 30 лет они занимали лидирующее положение в лечении рака молочной железы и используются до сих пор. Антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов и препятствуют их связыванию с эстрогенами.

У молодых женщин снизить содержание эстрогенов можно путем удаления яичников (овариоэктомия) либо с помощью их облучения. В последнее время все чаще используются методы медикаментозного подавления функции яичников с помощью препаратов, которые имитируют действие гормонов гипофиза и в определенных дозах угнетают функцию яичников.

У женщин в период менопаузы источниками эстрогенов являются не яичники, а надпочечники и жировая ткань. В этом случае с успехом используют ингибиторы ароматазы.

Введение в практику ингибиторов ароматазы - достижение конца 90 годов прошлого века и начала нашего. К настоящему времени хорошо изучены их возможности как в плане послеоперационной химиотерапии, так и в лечении больных с диссеминированным (метастатическим) опухолевым процессом.

Ингибиторы ароматазы препятствуют реакции ароматизации, которая превращает надпочечниковые андрогены в эстрогены.

Многолетние мультицентровые международные исследования, включающие тысячи пациентов, показали, что у женщин в менопаузе с рецепторположительным операбельным раком молочной железы адъювантное (после основного лечения) использование ингибиторов ароматазы снижает риск рецидива заболевания.

Безусловно, вопрос о выборе гормонотерапии решается индивидуально с учетом всех особенностей течения заболевания. Важное значение при этом имеют данные о наличии рецепторов гормонов в опухоли.

Определить степень гормоночувствительности рака молочной железы помогает иммуногистохимическое исследование опухоли. Оно выполняется в специализированной лаборатории сразу после операции или через некоторое время, если доступны парафиновые блоки удаленной опухоли. Обнаружение этих рецепторов в опухолевых клетках указывает на перспективность гормонотерапии и, как правило, является благоприятным прогнозом на будущее.

В некоторых случаях врач вынужден назначать лечение, не имея рецепторной характеристики опухоли, ориентируясь только на клинические данные. При этом должны учитываться и возможные побочные эффекты гормонотерапии: для антиэстрогенов - возможность гиперплазии эндометрия, повышение риска рака эндометрия и тромбоэмболических осложнений, для ингибиторов ароматазы - усиление признаков остеопороза, характерных для женщин в период менопаузы.

Но регулярное врачебное наблюдение, адекватное применение лекарственных препаратов, назначенных врачом, правильный образ жизни, сбалансированная диета с достаточным содержанием витаминов, кальция, отказ от курения и употребления алкоголя, дозированная нагрузка, соответствующая психоэмоциональная обстановка - моменты, благоприятно отражающиеся на течении заболевания и качестве жизни пациенток.

У больных с метастатическим раком молочной железы, ответивших на гормонотерапию, прием оказавшегося эффективным препарата продолжается длительно, в течение многих месяцев, пока сохраняется эффект лечения. В случае прогрессирования процесса возможна замена данного препарата на лекарственные средства той же группы либо переход на прием препаратов другой группы (например, переход с антиэстрогенов на ингибиторы ароматазы).

Последовательное использование гормональных препаратов разных групп позволяет максимально продлить клинический эффект гормонотерапии. При операбельном раке молочной железы послеоперационная лекарственная терапия способна предупредить возобновление роста опухоли и добиться полного излечения.

Современная гормонотерапия - это наиболее щадящий и эффективный метод лекарственной терапии для больных раком молочной железы с гормоночувствительной опухолью. Оказывая противоопухолевый эффект, она позволяет сохранить качество жизни на хорошем уровне, так как не вызывает характерных для химиотерапии побочных эффектов - угнетение кроветворения, алопецию (выпадение волос), тошноту и рвоту.

Вопросы, чаще всего возникающие у пациентов, которым назначена гормонотерапия

Что представляют собой ингибиторы ароматазы и каков механизм их действия?

Ингибиторы ароматазы у больных в менопаузе препятствуют образованию эстрогенов. При этом они снижают возможность их стимулирующего влияния на рост клеток гормоночувствительного рака молочной железы.

Кому назначают лечение ингибиторами ароматазы?

Больным гормоночувствительным раком молочной железы в менопаузе. Женщинам с сохраненной менструальной функцией такое лечение не назначается! Вопрос о выборе препаратов должен решать лечащий врач.

распространенный (метастатический) гормоночувствительный рак молочной железы (1-я или 2-я линия лечения);
рецепторположительный рак молочной железы у больных, которым показана послеоперационная адьювантная гормонотерапия;
завершение адьювантной гормонотерапии антиэстрогенами у больных, не имеющих признаков прогрессирования. Это так называемая продолженная гормонотерапия, которая снижает риск позднего возобновления заболевания.

Чем отличаются ингибиторы ароматазы от антиэстрогенов?

И ингибиторы ароматазы, и антиэстрогены препятствуют стимулирующему влиянию эстрогенов на рост гормонозависимого рака молочной железы. Однако механизм их действия различен: ингибиторы ароматазы сдерживают образование эстрогенов у менопаузальных больных, а антиэстрогены блокируют рецепторы эстрогенов в опухоли. Поэтому эти препараты не вызывают перекрестной резистентности, то есть если перестали действовать одни из них, могут быть эффективны другие.

Ингибиторы ароматазы и антиэстрогены входят в арсенал современной гормонотерапии. Их правильное использование улучшает перспективы лечения больных с гормоночувствительным раком молочной железы.

Читайте также: