Роль гормонов в развитии рака. Половой диморфизм в канцерогенезе.
Добавил пользователь Евгений Кузнецов Обновлено: 14.12.2024
Предпринята попытка расшифровать механизм возникновения опухолей гипофиза-пролактином у лиц разного пола. Исследованы вопросы наличия или отсутствия андрогенных рецепторов в опухолях. Анализ концентрации ядерных рецепторов, в частности эстрогенных, показал более высокую их концентрацию в пролактинпозитивных аденомах гипофиза по сравнению с неактивными аденомами гипофиза. Рецепторы андрогенов обнаружены в гонадотропных и лактотропных клетках интактного гипофиза. Анализ концентрации ядерных рецепторов тестостерона в различных морфологических типах аденом гипофиза не выявил отличий в ЛГ/ФСГ-позитивных и пролактинпозитивных опухолях.
Ключевые слова
Для цитирования:
For citation:
Основными регуляторами секреции пролактина и гонадотропинов являются половые гормоны, в частности эстрогены [3]. Они же являются ведущими факторами, оказывающими влияние на развитие гипофизарных аденом, в частности пролактином [25]. Эксперименты на животных показали, что длительное введение эстрадиола может индуцировать развитие опухолей гипофиза [23]. У людей повышенный риск роста опухолей гипофиза отмечали во время беременности [14], т. е. когда повышен уровень эстрадиола в крови, или при терапии экзогенными эстрогенами [25]. В настоящее время считается, что регуляторное действие эстрогенов опосредуется через эстрогенные рецепторы [11, 22, 29] и если цитоплазматические рецепторы определяют чувствительность ткани к гормонам, то уровень биологического ответа определяется ядер- ными рецепторами [8, И, 18]. Показано также, что андрогены оказывают непосредственное влияние in vitro на различные гипофизарные клетки [16], включая некоторые аденомы гипофиза у людей [8, 10]. Такой ответ на влияние андрогенов предполагает наличие клеточных андрогенных рецепторов в опухолях, однако работ об экспрессии этих рецепторов очень мало и результаты их противоречивы [10, 18, 27]. В связи с этим нами и была проведена работа по изучению роли половых гормонов в возникновении пролактином у особей разного пола.
Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола и тестостерона в опухолевых тканях
Уровень пролактина, мЕ/мл
фмоль на 1 мг ДНК
Пролактинсекретирующая аденома гипофиза
Неактивная аденома гипофиза
Материалы и методы
Материал для исследования был получен после оперативного вмешательства у 13 больных с пролактинсекретирующей опухолью аденогипофиза (7 женщин и 6 мужчин), у 31 больного с неактивной аденомой гипофиза (НАГ) с умеренной гиперпролактинемией (13 женщин и 18 мужчин), у 32 больных с краниофарингиомой (12 женщин и 20 мужчин). Опухолевую ткань гомогенизировали в 0,01 М ТЕМ-буфере (0,01 М трис-НС1, 0,0015 М ЭДТА, 0,01 М 2-меркаптоэтанол pH 7,4), затем центрифугировали 10 мин при 800g.
Для получения ядерного материала осадок гомогената подвергали дальнейшей гомогенизации в 0,01 М ТЕ-буфере (0,01 М трис-НС1, 0,0015 ЭДТФ pH 6,8). Ядра выделяли по методу Chauveau в модификации В. М. Кедровой и Л. В. Орловой [4], основанной на различии в плотности ядер и остальных клеточных элементов: при центрифугировании в 2,2 М сахарозе при 18 000 g в течение 60 мин ядра оседают на дно, тогда как другие клеточные элементы всплывают.
Для определения способности ядер, выделенных из ткани опухоли, связывать эстрадиол или тестостерон применяли метод Anderson и соавт [5], обеспечивающий обмен эндогенного гормона, находящегося в клеточном ядре, на радиоактивный гормон инкубационной среды. В качестве меченых гормонов использовали 17р-2,4,6,7-ЗН-эстрадиол (ЗН-Э, удельная активность 108,8 Ки/ммоль фирмы "Amersham", Англия) и 1,2,6,7-ЗН-тестостерон (ЗН-Т, удельная активность 90,4 Ки/ммоль, Санкт- Петербург). Пробы ядерной суспензии инкубировали с насыщающими концентрациями ЗН-Э (6Д0-9М) и ЗН-Т (40Д0-9М). Инкубацию осуществляли при 32°С в течение 60 мин. Свободный гормон от связанного с ядрами отмывали дважды ТЕ-буфером (pH 6,8) и осадок переносили 1,5 мл этанола в сцинтилляционные флаконы. Радиоактивность в пробах просчитывали в жидкостносцинтилляционном счетчике SL-30 "Intertech- nigue". Количество связывающих мест в ядрах рассчитывали в фемтомолях на 1 мг ДНК, а содержание ДНК — по методу Burton [9].
Результаты и обсуждение
Анализ данных о концентрации ядерных рецепторов эстрадиола и тестостерона в аденомах гипофиза в зависимости от пола (табл. 2) показал, что в опухолевой ткани пролактином она не различалась у мужчин и женщин и составила соответственно 149,2 ± 25,1 и 152,4 ±22,7 фмоль на 1 мг ДНК. Более того, у женщин в обоих типах аденом гипофиза концентрация ядерных эстрогенных рецепторов была одинаковой (152,4 ± 22,7 и 125,6 ± 24,5 фмоль на 1 мг ДНК). В отличие от этих данных у мужчин концентрация рецепторов эстрадиола была достоверно ниже (р < 0,05) в НАГ по сравнению с пролактиномой (77,6 ± 9,6 и 149,2 ± 25,1 фмоль на 1 мг ДНК). Не было отмечено различий в числе эстрадиолсвязывающих мест в НАГ у мужчин и женщин. Что касается ядерных рецепторов тестостерона, то мы не обнаружили различий в их концентрации между пролактиномой и аденомой гипофиза как у мужчин, так и у женщин.
Концентрация ядерных рецепторов эстрадиола и тестостерона в опухолевых тканях в зависимости от пола больного
Тип аденомы гипофиза
Ядерные рецепторы, фмоль на 1 мг ДНК
Распределение опухолей гипофиза в зависимости от концентрации эстрогенных рецепторов
Концентрация эстрогенных рецепторов, фмоль на 1 мг ДНК
В ходе анализа все исследуемые макроаденомы гипофиза были разделены на две группы: с концентрацией эстрогенных рецепторов более 100 фмоль на 1 мг ДНК, которая рассматривалась как значимая, и менее 100 фмоль на 1 мг ДНК (табл. 3). Детальный анализ полученных нами данных свидетельствует о том, что концентрация ядерных рецепторов эстрадиола была достоверно выше в пролактиномах по сравнению с таковой в НАГ (р = 0,005).
Полученные нами данные находят свое подтверждение в аналогичных исследованиях других авторов [8, 18, 30]. Используя различные методы определения рецепторов стероидных гормонов (иммуно- ферментный, метод конкурентного связывания, гибридизации in situ), большинство авторов утверждают, что эстрогенные рецепторы широко распространены в опухолях гипофиза, хотя в пролактиномах наблюдалась более высокая их экспрессия по сравнению с таковой в других гормонсекретирую- щих опухолях. В своих исследованиях [1,2] мы показали, что концентрация ядерных рецепторов эстрадиола была максимальной в аденоматозных клетках пролактинсекретирующих опухолей гипофиза по сравнению с таковой в других исследованных опухолях (неврином, менингиом, астроцитом, глиом) [1]. Следовательно, можно говорить о корреляции между уровнем пролактина и концентрацией ядерных рецепторов эстрадиола. В некоторых работах [11, 32] была также показана четкая корреляция между продукцией пролактина и экспрессией эстрогенных рецепторов. L. Stefaneanu и соавт. [30] не обнаружили корреляции между экспрессией мРНК эстрогенных рецепторов, содержанием пролактина, размером опухоли или уровнем пролактина в крови. Не вызывает сомнения тот факт, что в этих опухолях секреция пролактина регулируется эстрогенами и анатиэстрогенами. Действительно, антиэстроген тамоксифен снижал уровень пролактина у больных с макропролактиномой [21] и подавлял его секрецию в пролактиномах in vitro [7]. Скорее всего, это его действие опосредовано эстрогенными рецепторами, что подтверждается отсутствием информации о наличии эстрогенных рецепторов в микропролактиномах или положительном влиянии тамоксифена на уровень пролактина в сыворотке.
Ряд авторов полагают, что эстрогенные рецепторы играют важную роль не только в продукции 44
пролактина, но и в пролиферации лактотрофов. Например, длительное введение эстрогена вызывает гиперплазию лактотрофов и аденому гипофиза у грызунов [31]. У людей, по мнению этих авторов, роль эстрогенов в клеточной пролиферации опухоли все еще до конца не ясна. В некоторых работах показано, что рост опухоли стимулируется эстрогенами и тормозится андрогенами. Так, использование пероральных контрацептивов связано с быстрым увеличением размера и секреции некоторых лактотрофных аденом [13], а также при применении эстрогенной терапии в патогенезе лактотроф- ной аденомы при изменении пола с мужского на женский [20].
Однако появились работы, свидетельствующие о том, что эстрогенные рецепторы в дополнение к их общепризнанной роли в качестве эстрогенакти- вированного фактора транскрипции могут непосредственно взаимодействовать с пептидными факторами роста независимо от эстрадиола [17]. Следовательно, эстрогенные рецепторы могут участвовать в клеточной пролиферации и посредством ряда внутриклеточных митогенных путей.
Существенный вклад в решение данной проблемы внесли работы, освещающие механизмы взаимодействия бромкриптина, широко используемого при лечении аденом гипофиза, с эстрогенными рецепторами. В опытах in vitro было показано, что длительное воздействие бромкриптина на пролак- тинсекретирующую аденому гипофиза вызывает заметное снижение (или исчезновение) мРНК эстрогенных рецепторов, которое указывает на подавление транскрипции гена рецепторов эстрадиола. Было показано, что агонист дофамина уменьшает размер опухоли, подавляет выброс и синтез пролактина и вызывает существенное снижение содержания мРНК пролактина [19]. Это свидетельствует о том, что низкий уровень транскрипции гена эстрогенных рецепторов может играть определенную роль в ингибировании продукции пролактина в пролактиномах при введении бромкриптина. Авторы также полагают, что сниженная транскрипция гена рецепторов эстрадиола может выступать в качестве одного из механизмов, объясняющих инволюцию лактотропных клеток аденомы.
На основании полученных результатов и данных литературы можно предположить, что эстрогены играют определенную роль в патогенезе пролактинсекретирующих аденом гипофиза.
Как отмечено выше, у мужчин и женщин с пролактиномами гипофиза концентрация рецепторов эстрадиола была одинаковой. Однако у мужчин обнаружена более высокая концентрация эстрогенных рецепторов в пролактиномах и НАГ. Наши данные совпадают с результатами Н. Nakao и соавт. [24], которые также не обнаружили различий в уровне эстрогенных рецепторов в пролактиноме у мужчин и женщин.
У больных с НАГ, сопровождающейся умеренной пролактинемией, отсутствуют клинические проявления эндокринных расстройств, указывающих на избыточную гормональную секрецию. Хорошо известно, что около 85% НАГ способны секретировать гормоны, главным образом гликопротеиновые.
В случае НАГ, когда секреция гонадотропинов не всегда обнаруживается in vivo, секреция гонадотропинов этими аденомами может быть обнаружена с помощью культуры ткани или иммуногистохимическими методами. Нами было проведено иммуногистохимическое исследование для выявления наличия ядерных эстрогенных рецепторов в различных морфологических типах аденом. Было показано, что неактивные опухоли гипофиза, которые не проявляли иммунореактивности к гонадотропинам, имели самую низкую экспрессию рецепторов. Данные литературы также свидетельствуют о том, что экспрессия рецепторов эстрогенов была обнаружена в гонадотропных гипофизарных опухолях [15, 24]. Результаты проведенных исследований показали, что большинство НАГ были Л Г/ ФСГ-позитивными. Концентрация эстрогенных рецепторов была максимальной в пролактинпозитивных аденомах (114 фмоль на 1 мг ДНК), а в ЛГ/ ФСГ-позитивных аденомах она была ниже и составляла 81 фмоль на 1 мг ДНК. Однако незначительное количество исследований не позволяет говорить о достоверности полученных данных.
Некоторые исследователи не обнаружили эстрогенных рецепторов в НАГ [24, 32]. S. Asa и соавт. [6] в 96 из 99 случаев обнаружили выброс ЛГ, ФСГ или а-субъединицу гликопротеиновых гормонов in vitro. По мнению N. Gittoes и соавт. [12], именно сниженная экспрессия эстрогенных рецепторов может объяснить высокий уровень а-субъединицы в НАГ. Регуляция секреции ЛГ и ФСГ эстрадиолом осуществляется за счет эстрогенных рецепторов, присутствующих в гонадотропинсекретирующих опухолях и НАГ. М. Jaffrain-Rea и соавт. [18] показали, что концентрация цитоплазматических рецепторов эстрадиола в обоих типах аденом была примерно одинаковой, тогда как в пролактиноме она достоверно отличалась от таковой.
Мы не показали различий в концентрации ядерных рецепторов эстрадиола в аденомах гипофиза (НАГ и пролактиномах) с инфильтративным и неинфильтративным характером роста.
Исследования последних лет расширили наши представления о механизмах физиологического действия эстрадиола на гипофизарные клетки через ядерные рецепторы [3]. Эстрогенные клетки работают как димер, модулируя транскрипцию гена. Показано существование двух отдельных, но связанных между собой форм эстрогенных рецепторов а и р с отчетливой тканевой экспрессией [28]. При этом a-форма эстрогенных рецепторов может быть специфическим медиатором действия эстрадиола в лактотрофах, тогда как p-фор.ма рецептора — в гонадотрофах. Авторы полагают, что поскольку эти две формы рецепторов обладают разным биологическим ответом на избирательные модуляторы эстрогенных рецепторов, экспрессия этих форм может влиять на биологические свойства этих опухолей, а также на их способность отвечать на лечение эстрогенами и антиэстрогенами.
Рецепторы андрогенов обнаружены в гонадотропных и лактотропных клетках интактного гипофиза [26]. Обнаруженные нами ядерные рецепторы андрогенов в пролактиномах и НАГ, концентрация которых не различалась в обоих типах аденом, подтверждены в исследованиях М. Jaffrain-Rea и соавт. [18]. Однако W. Saeger и соавт. [27], используя моноклональные антитела к рецепторам андрогенов, не выявили ядерного иммуноокрашивания ни в гонадотропинсекретирующих аденомах гипофиза, ни в НАГ.
Анализ концентрации ядерных рецепторов тестостерона в различных морфологических типах аденом гипофиза не выявил различий в ЛГ/ФСГ- позитивных и пролактинпозитивных опухолях.
Таким образом, концентрация ядерных рецепторов тестостерона не различалась в исследованных опухолях гипофиза. Вероятно, мужские половые гормоны, в частности тестостерон, не играют ведущей роли в патогенезе аденом гипофиза.
XII Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2020
Согласно современным представлениям, основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависимых органов к патологическому росту, является не уровень эстрогенов, а нарушение баланса метаболитов, имеющих различную способность активировать клеточную пролиферацию. Эксперименты доказали необходимость поддержания такого баланса между этими метаболитами, в которых концентрация 2-гидроксиэстрона (2-ОНЕ1) превышает концентрацию 16α-гидроксиэстрона (16α-ОНЕ1) по крайней мере в 2 раза или больше.[1].
Факторы, обуславливающие возникновение рака молочной железы (далее как РМЖ):
Участие эстрогенов в развитии неоплазий в тканях женской репродуктивной системы является общепризнанным и рассматривается как один из ведущих факторов их возникновения.
Также, по словам Кеу, возникновение РМЖ явно связано с избыточным весом и потреблением алкоголя. «В крови женщин с избыточным весом более высокое содержание эстрогена (гормон), поскольку жировые клетки вырабатывают эстроген», который стимулирует рост большинства видов раковых опухолей молочной железы. Алкоголь также ассоциируется с повышенным уровнем гормонов в крови, что вполне может быть тем механизмом, из-за которого повышается риск рака молочной железы у женщин. Несколько недавних исследований показывают, что физическая активность может сокращать риск, поскольку она помогает контролировать вес и приводит в действие дополнительные механизмы.[3].
Эстрадиол как один из наиболее активных женских половых гормонов оказывает существенное влияние на метаболическую и пролиферативную активность клеток. Согласно генотоксической теории, эндогенные и экзогенные эстрогены способствуют развитию новообразований, стимулируя размножение нормальных клеток, увеличение числа клеточных делений повышает вероятность случайных генетических повреждений. При накоплении 3-7 подобных мутаций, не ликвидированных иммунной системой, эстрогензависимая пролиферация трансформированных клеток приводит к развитию опухоли, которая поддерживается избыточной гормональной стимуляцией. Эндокринная составляющая является основополагающей в развитии злокачественных опухолей гормонозависимых органов: молочной железы, эндометрия, яичников, шейки матки.
Выключение яичникового стероидогенеза после наступления менопаузы запускает компенсаторные механизмы внегонадной продукции эстрогенов. Классические эстрогены эстрадиол и эстрон, образуясь из андрогенных предшественников - тестостерона и андростендиона, способны к взаимопревращениям и формированию большого количества метаболитов. Наибольшее значение в реакциях обмена эстрогенов имеют окислительные процессы, в первую очередь гидроксилирование. Некоторые гидроксилированные производные эстрогены называются неклассическими фенолстероидами.
Увеличение их продукции ряд исследователей рассматривает как фактор предрасположенности к развитию некоторых опухолей, в частности рака эндометрия. 2-гидрокси-и 4-гидроксипроизводные сегодня обозначаются как катехолэстрогены.
Таким образом, гормональный канцерогенез, по сути, является метаболическим.[1].
Метаболическая активность эстрогенов напрямую связана с активацией специфических рецепторов. В настоящее время выявлена четкая закономерность между активностью метаболитов эстрогенов и развитием опухолей в эстрогензависимых тканях. В основном это происходит по двум направлениям: эстроген может стимулировать деление клеток молочной железы или эндометрия, которые уже имели какие-либо мутации в ДНК (индуцируемые онкогеном или вирусом) или вновь приобрели какую-то мутацию. Это могут быть спонтанные мутации, вызванные канцерогенами или радиацией. Независимо от того, чем вызваны эти мутации, эстроген стимулирует пролиферацию этих клеток и приводит к росту измененной клетки (опухоли). Согласно современным представлениям, основным фактором, стимулирующим клетки эстрогензависимых органов и тканей к патологическому росту, является не сам уровень эстрогенов, а нарушение баланса его метаболитов, имеющих разную способность к активации клеточной пролиферации. [2].
Установлено, что при повышенном содержании в организме женщины 16а-ОНЕ1 патологические пролиферативные процессы в органах и тканях репродуктивной системы многократно усиливаются.
Согласно классической схеме, основную роль в патогенезе данного заболевания играет избыточная, не встречающая противодействия эстрогенная стимуляция эпителия протоков и железистой ткани. Данная концепция остается ведущей и в настоящее время, объясняя механизмы действия ряда факторов, ассоциируемых с повышением риска развития РМЖ. В постменопаузальном возрасте при угасании и изменении функции яичников трансформируются механизмы возникновения гормоноиндуцируемого рака, прежде всего связанные с особенностями метаболизма эстрогенов.[1].
Гормонотерапия рака молочной железы претерпела значительные изменения: если на первых этапах это было хирургическое удаление яичников, то в последующие годы разрабатывались методы консервативного воздействия на органы, участвующие в синтезе эстрогенов.
Значительный прогресс в лечении рака молочной железы внесли исследования по выявлению и количественному определению в опухолевых клетках стероидных рецепторов к эстрадиолу и прогестерону. Пациентки, опухоли которых содержали рецепторы к эстрогену и прогестерону, оказались чувствительными в 50-65% случаев гормональной терапии. В то же время, если опухоль содержала один тип рецептора, чувствительность опухоли значительно снижалась. Если же опухолевые клетки не содержали рецепторов, то эффективность гормонотерапии не превышала 10%. В настоящее время общепринято, что если более 10% опухолевых клеток содержат рецепторы к эстрогену или прогестерону, то опухоль следует считать гормоночувствительной.
В настоящее время гормональные препараты применяются на различных этапах комбинированного и комплексного методов лечения операбельных форм рака молочной железы, а также в случаях генерализации опухолевого процесса.[4].
1.Роль гормональных нарушений в канцерогенезе опухолей женской репродуктивном системы Н.А. Бабаева, Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, О.И. Алешикова, С.В. Ивашина
2.Уровень баланса эстрогенных метаболитов при раке молочной железы и пути его коррекции Л.А. Ашрафян, Н.А. Бабаева, И.Б. Антонова, О.А. Овчинникова, О.И. Алешикова, Т.А. Моцкобили, И.Н. Кузнецов
3.Бюллетень Всемирной организации Выпуск 91, номер 9, сентябрь 2013 г., 621-715
XI Международная студенческая научная конференция Студенческий научный форум - 2019
Половой диморфизм (с позиций анатомии) - различия в размерах и форме органов и частей тела у мужчин и женщин. Преподавателям физического воспитания и тренерам знать эти особенности важно потому, что на долю женщин в большинстве индустриальных стран мира приходится сейчас больше половины населения. Таким образом, резервы женского спорта весьма велики. Кроме того, в силу своих специфических функций женщины обеспечивают воспроизводство населения. Немаловажно знать, как отразятся на этом занятия спортом. Вклад в эволюционный процесс мужского и женского организмов различен. Женский организм выполняет важнейшую биологическую функцию, являясь хранителем наследственной информации. Представители мужского пола только «испытательный полигон» эволюции, где в результате природного «эксперимента» определяется ценность или пагубность новообразованных признаков, возникающих в результате мутации генов. Если обнаруживается в эволюции полезность этих признаков, они закрепляются в потомстве; если эти признаки оказываются вредными, то мужские особи - носители данных признаков - гибнут, и это никак не влияет на судьбу вида, ибо хранителем генетического ядра вида являются, как уже говорилось, особи женского пола. Женский организм в хранимой им генетической информации определяет наследственную преемственность человека, сохраняя ее генетическую сердцевину. Половые отличия связывают с принадлежностью к определенному полу. Однако само понятие «пол» намного богаче, содержательнее, чем иногда принято об этом думать.
Проявления пола выделяется ряд характеристик пола: генетический, гипоталамический, гонадный, генитальный, соматический, психодинамический и психологический. В каждом человеке эти характеристики пола находятся в весьма сложных соотношениях. Различные характеристики пола возникают в онтогенезе в определенной последовательности. В первую очередь в момент оплодотворения женской яйцеклетки мужской клеткой - сперматозоидом определяется генетический пол. Генетически нормальный мужчина в своих соматических клетках имеет по одной половой хромосоме X и У, а генетически нормальная женщина имеет две Х хромосомы. Половые клетки содержат по одной половой хромосоме: женские - хромосому X, мужские - хромосому X или У. Генетический пол зародыша определяется тем, какую половую хромосому несет сперматозоид, оплодотворивший данную яйцеклетку. Если этот сперматозоид явится носителем хромосомы X, родится девочка с половыми хромосомами XX; если он содержит хромосому У, родится мальчик с набором половых хромосом ХУ. Нарушения набора половых хромосом у зародыша могут проявляться в уменьшении и в увеличении числа хромосом. Примером первого случая служат женщины, хромосомный набор которых ХО, т.е. одна из Х хромосом у них отсутствует. Такие женщины имеют характерную внешность (низкорослы, коренасты) и не способны к деторождению. Примером второго случая являться могут (довольно редко) мужчины, у которых встречается дополнительная хромосома У, и тогда набор половых хромосом обозначается как ХУУ. Эти мужчины высокорослы, физически хорошо развиты, отклонений в строении их организма не отмечается.
Генетический пол вызывает перестройку ядер гипоталамической области головного мозга по мужскому или женскому типу, определяя гипоталамический пол. На следующем этапе развития в результате нервных влияний, связанных с гипоталамусом, совершается перестройка ранее индифферентной половой железы (гонады) по мужскому или женскому типу. Возникает гонадный пол. Перестройка гонад по мужскому типу совершается очень рано, и сформированное яичко начинает свою внутри секреторную деятельность. Образование яичника, а главное, его функциональная активизация происходят намного позже. Это объясняется тем, что мужская половая железа должна противостоять действию женских половых гормонов, поступающих через плаценту из материнского организма в организм зародыша и плода. Чтобы защитить себя, мужской организм внутриутробно должен активизировать работу яичка и насытить организм мужскими половыми гормонами.
В организме будущей девочки подобная ситуация не возникает, потому что материнские половые гормоны успешно выполняют в нем все необходимые функции. Следующая характеристика пола - генитальный пол. Он определяется развитием наружных и внутренних половых органов по мужскому или женскому типу. Формирование этих органов сопряжено с насыщаемостью организма мужскими или женскими половыми гормонами. Если содержание мужских и женских половых гормонов в организме сбалансировано, т.е. если в период внутриутробного развития в организме мальчика больше мужских половых гормонов, а в организме девочки больше женских половых гормонов, развитие наружных и внутренних половых органов будет идти естественным путем. Если же уровень функционирования яичка окажется недостаточно высоким и материнские женские половые гормоны будут доминировать, то на фоне мужского гонадного пола возникнут особенности женского генитального пола или произойдет недоразвитие мужских половых органов. Несоответствие между гонадными и генитальным полом называется гермафродитизмом. Существует истинный и ложный гермафродитизм. Истинный более редок. Он заключается в том, что в организме присутствуют как женские, так и мужские половые железы. Ложный гермафродитизм встречается относительно чаще и проявляется наличием вторичных половых признаков обоего пола, а половой железы - лишь одного пола.
С момента рождения, со стадии новорожденности, возникают признаки соматического пола. В ранний период детства наблюдается так называемая нейтральная в отношении половых отличий стадия развития, когда половые железы функционируют еще недостаточно активно. Особенности соматического пола, связанные с ростовыми процессами, с пропорциями тела, с вторичными половыми признаками, начинают ярко проявляться в начале и в середине второго десятилетия жизни. В соответствии с уровнем мужских и женских половых гормонов формируется мужской или женский тип пропорций тела. Для мужского соматического пола характерна большая ширина плеч, меньшая ширина таза, чем для женского. Четкими характеристиками соматического пола служат вторичные половые признаки. Следующими характеристиками пола являются психо-динамический пол и психологический пол. Однако эти характеристики составляют объект рассмотрения другой науки, а именно психологии. [4]
Морфологические отличия мужчин и женщин.
К признакам, зависящим от половой принадлежности, следует отнести размера тела, его отдельных частей и органов. Эти отличия устанавливаются и на организменном, и на системном, и на органном, и на всех иных уровнях существования живой материи, вплоть до субклеточного уровня, ибо половые хромосомы (хромосомы XX у женщин и ХУ у мужчин) выявляются на субклеточном уровне. Следовательно, мужчина и женщина отличаются друг от друга и качественно, и количественно,причем больше - количественно на всех уровнях существования живой материи, хотя не всегда эти особенности достаточно хорошо изучены.
Размеры тела. В среднем длина тела мужчин составляет 165,1 см, женщин - 153,5 см. Это средне групповые данные, характерные для населения нашей страны. Самыми высокими мужчинами и женщинами в нашей стране являются жители Прибалтийских республик, самыми низкорослыми, с малым весом- представители малых народностей Севера и Дальнего Востока. В направлении с северо-запада на юго-восток нашей страны наблюдается уменьшение длины и веса тела.
Мужчина и женщина отличаются и по соотношению отдельных составляющих массы тела. На долю скелета (костной массы) у женщин приходится в среднем 16%, у мужчин 18% массы тела (у новорожденного 14%), На долю мышечного компонента у женщин приходится 36% массы тела, у мужчин 42% (иногда у мужчин спортсменов до 50%). На долю жирового компонента у женщин приходится 18%массы тела, у мужчин 12%.
Мужской и женский организмы отличаются и по развитию отдельных частей опорно-двигательного аппарата. Наиболее ярко выявляются отличия в строении скелета. Это имеет разные причины. С одной стороны, мускулатура у мужчин более развита, чем у женщин. Формирующее влияние на скелет механических нагрузок, сопряженных с мышечной деятельностью, хорошо известно (см. стр.50).Следовательно, развитие мускулатуры не может не отразиться на особенностях строения скелета. С другой стороны, развитие скелета находится в теснейшей связи с эндокринными органами, с особенностями гормонального состояния организма. Так, В. В. Бунак, изучивший гребни на черепах обезьян, впервые объяснил образование этих возвышений не только механическими воздействиями, сопряженными с тягой височных мышц, но и своеобразием гормональной ситуации. Особенности полового диморфизма наиболее ярко выражены в строении черепа и таза.
Мужской череп. Его характеризуют более крупные размеры (сравнительно с женским черепом), значительная выраженность над бровных дуг, большие размеры нижней челюсти и тех образований на черепе, где прикрепляются мышцы (венечного отростка нижней челюсти - места прикрепления височной мышцы, жевательной бугристости в области угла нижней челюсти, где прикрепляется жевательная мышца, сосцевидного отростка - места прикрепления грудиноключичнососцевидной мышцы, бугристости на наружной поверхности затылочной кости).
Женский череп. Его характеризуют меньшие размеры (сравнительно с мужским черепом). Однако это связано с меньшими размерами всего тела и костного компонента. Поэтому различие абсолютных значений вполне естественно. Интерес же представляют особенности иного плана: более вертикальная форма лба, более гладкие очертания костей без ярко выраженных выступов и шероховатостей в местах прикрепления мышц.
Особенно четко половые отличия выявляются в строении таза. Женщина носит в полости таза в течение 9 месяцев, вплоть до момента родоразрешения, ребенка. Естественно, что репродуктивная функция не может не отразиться на особенностях строения женского таза. Таз женщины своими широтными и перед не задними размерами превосходит таз мужчин. Специфика строения таза отражается на особенностях строения позвоночного столба, на его изгибах. Женский организм отличается от мужского и по строению других органов. При этом абсолютные и относительные различия нередко носят противоположный характер. [3]
Морфологические отличия в онтогенезе.
Эти отличия выявляются в динамике процессов роста, развития, старения мужского и женского организма. Возрастная периодизация, в которой учитываются показатели биологического возраста детей и подростков, в начальный период постнатальной жизни характеризуется одними и теми же сроками для мальчиков и девочек, но начиная с конца первого десятилетия жизни в ней возникает определенная хронологическая рассогласованность. Это выражается в том,что каждый этап (второго детства, подросткового возраста, юношеского возраста) у девочек и девушек завершается в среднем на 1 год раньше, чем у мальчиков и юношей. В результате более раннего завершения роста у девушек, в частности роста в длину позвоночного столба, внутренние органы у женщин скелетотопически располагаются на более высоком уровне, чем у мужчин (например, места начала и окончания гортани, глотки, пищевода у женщин находятся на позвонок или пол позвонка выше, чем у мужчин). Тем самым скелетотопия внутренних органов у женщин больше напоминает особенности положения их у детей. Вместе с тем из-за слабости мускулатуры у женщин, особенно мускулатуры брюшного пресса у много рожавших женщин, а также слабости связочного аппарата, на котором подвешены некоторые внутренние органы, в ходе старения наблюдается смещение внутренних органов вниз. Это относится к почкам, печени, половым и другим органам. Смещение внутренних органов,связанное с возрастом, происходит и у мужчин, но в гораздо меньшей степени. Если в итоге ростовых процессов внутренние органы у женщин располагаются относительно более высоко, а в ходе старения более интенсивно опускаются вниз, то скелетотопические отличия в положении их у мужчин и женщин с возрастом нивелируются.
Итак, морфологические особенности полового диморфизма весьма многосторонни. Они тесно связаны с функциональными проявлениями диморфизма, с различиями в состоянии здоровья мужчин и женщин, с большей средней продолжительностью жизни женщин и многими другими факторами. Женский организм биологически более устойчив к внешним воздействиям. Однако некоторые нагрузки, легко переносимые мужчинами, оказываются непосильными для женщин [1, 2].
Соболева, Т.С. О проблемах женского спорта / Т.С. Соболева // Теория и практика физической культуры. -1999, № 6. - С.47-53
Кочеткова, Е.Ф. Физическая работоспособность и генетическая детерминируемость / Е.Ф. Кочеткова, О.Н. Опарина // Международный научно-исследовательский журнал. - 2014, № 1 - С. 20-26.
Иваницкий, М.Ф. Анатомия человека (с основами динамической и спортивной морфологии): Учебник для институтов физической культуры. - Изд. 7-е. / Под ред. Б.А. Никитюка, А.А. Гладышевой, Ф.В. Судзиловского. — М.: Олимпия, 2008.-624 с.
Роль гормонов в развитии рака
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Гормоны, как и канцерогены, влияют на клетку и через организм (опосредованно) и непосредственно, оказывая прямое действие на ее генетический аппарат. Гормоны способствуют снижению противоопухолевого иммунитета, вследствие чего создаются благоприятные условия для развития злокачественных новообразований.
Как гормоны вызывают рак?
Нарушение гормонального гомеостаза, вызванное изменениями в функционировании нейроэндокринной системы, способствует развитию рака. Этот механизм широко освещен в литературе применительно к нарушениям, возникающим вследствие первичного дефицита тех или иных гормонов. Так, например, гипотиреоз может явиться причиной развития диффузного или узлового зоба, а односторонняя овариэктомия - причиной возникновения кистозных изменений в оставшемся яичнике. В этих случаях механизм, способствующий развитию патологического процесса, может быть обозначен как периферический тип гомеостатической недостаточности. Соответственно мерой профилактики и лечения в подобных ситуациях является заместительная терапия соответствующими гормонами.
Вместе с тем в процессе нормального старения и под влиянием ряда факторов, интенсифицирующих процесс старения, механизм гормональных нарушений, способствующих канцерогенезу, имеет иной характер. В этих случаях нарушение гормонального равновесия первично возникает не из-за недостатка периферического гормона, а является следствием снижения чувствительности центрального (гипоталамо-гипофизарного) звена гомеостатической системы к действию соответствующего периферического гормона по механизму отрицательной обратной связи. Соответственно данный тип нарушения гомеостаза был обозначен как центральный тип гомеостатической недостаточности. Подобные взаимоотношения отчетливо обнаруживаются в репродуктивной системе, что проявляется повышением в крови уровня гонадотропинов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Данный сдвиг воспроизводит вследствие пролиферативного воздействия на ткань яичников одно из условий, способствующих развитию опухолей. Этим можно объяснить, почему применение стероидных противозачаточных средств, которые не только предотвращают овуляцию, но и снижают концентрацию в крови гонадотропинов, уменьшает частоту опухолей яичников.
Гормональный статус является фактором, определяющим риск возникновения многих злокачественных опухолей, прежде всего молочной железы, тела матки, яичников, предстательной железы и яичка. В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в России гормонозависимые опухоли составляют 17,6 %. Гормонозависимая злокачественная опухоль развивается в результате повышенной (чрезмерной) гормональной стимуляции органа, нормальный рост, развитие и функция которого находится под контролем того или иного стероидного или полипептидного гормона. Деление опухолей на гормонозависимые и гормононезависимые является условным, поскольку деление клеток любой ткани контролируют гормональные факторы.
Экспериментальные исследования и клинические наблюдения свидетельствуют о канцерогенном влиянии эстрогенов на организм. Участие эстрогенов в процессе гормонального канцерогенеза сводится к исполнению ими роли факторов промоции (в первую очередь как индукторов усиленной пролиферации и ингибиторов апоптоза) и инициации, способных чаще всего опосредованно (в частности, через образование свободнорадикальных продуктов обмена производных классических эстрогенов - так называемых катехолэстрогенов) повреждать ДНК.
У женщин суммарный уровень эстрогенной стимуляции в течение жизни зависит от возраста менархе и менопаузы и от числа овуляций. Последнее в свою очередь определяется количеством беременностей. Беременность, как, впрочем, и оральные контрацептивы, содержащие прогестерон, приводят к супрессии овуляции и соответственно снижению эстрогенной стимуляции гормонозависимых органов, уменьшая риск развития злокачественного новообразования.
На гормональный статус женщины также оказывают влияние возраст первых родов, число родов, применение пероральных контрацептивов и других гормональных препаратов.
Андрогены способствуют развитию рака предстательной железы. Гипотиреоидизм является фоном, облегчающим возникновение рака.
Кортикостероидные гормоны обладают общим катаболическим действием, способствуют понижению синтеза белков и увеличению их перехода в углеводы, понижая тканевую устойчивость и усиливая метастазирование.
Большое влияние на опухолевый рост оказывает также гормон роста. Это обусловлено тем, что гормон роста усиливает дифференцировку и рост клеток, ускоряет их пролиферацию, увеличивает количество митозов. В результате под его воздействием стимулируется рост и метастазирование всех видов экспериментальных опухолей у животных.
Роль гормонов в развитии рака. Половой диморфизм в канцерогенезе.
Франциянц Е.М. 1 Комарова Е.Ф. 1 Моисеенко Т.И. 1 Бандовкина В.А. 1 Никитина В.П. 1 Черярина Н.Д. 1 Спиридонова Д.А. 1 Меньшенина А.П. 1 Бойко К.П. 1
Целью исследования явилось изучение содержания половых гормонов, стероидсвязывающего белка и пролактина в тканях шейки матки при эндофитной и экзофитной формах роста опухоли в ткани опухоли, ее перифокальной зоны (образцы на расстоянии 1 см от видимого края опухоли), визуально неизмененной ткани, полученных при оперативном лечении 46 больных раком шейки матки (эндофитной и экзофитной формы роста) T1б-2аN0M0.Сходство гормонального статуса опухолей шейки матки характеризуется выраженной андрогенизацией на фоне резкого снижения эстрогенов и прогестерона. Обнаружена разнонаправленная динамика ССГ в зависимости от варианта роста опухоли шейки матки. Основные перестройки гормоногенеза в тканях экзофитных образований происходят в самой опухоли, тогда как ткань перифокальной зоны и визуально-неизмененная ткань метаболически сходны со здоровой кожей. При эндофитном росте опухоли шейки матки в окружающих и опухолевых тканях происходят однотипные по направленности и выраженности изменения стероидных гормонов.
1. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). - М.: Димитрейд График Групп, 2008.
2. Киселев В. И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 55-59.
3. Кит О.И., Франциянц Е.М., Геворкян Ю.А., Комарова Е.Ф., Малейко М.Л., Сальникова М.М. Состояние стероидного гомеостаза опухолевой ткани различных форм рака желудка // Паллиативная медицина и реабилитация. - 2011. - №4. - С. 35-38.
4. Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Верескунова М.И., Адамян М.Л., Кечеджиева С.М. Содержание эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. - 2010. - С. 62-66.
5. Ascencio-Cedillo R, López-Pulido EI, Muñoz-Valle JF et al Prolactin and Prolactin Receptor Expression in Cervical Intraepithelial Neoplasia and Cancer //Pathol Oncol Res.- 2015. - Vol. 21 (2). P. 241-246
6. Chung SH, Lambert PF. Prevention and treatment of cervical cancer in mice using estrogen receptor antagonists // Proc Natl Acad Sci U S A. 2009. - 106. - P. 19467-72.
7. Clevenger CV, Gadd SL, Zheng J. New mechanisms for PRLr action in breast cancer //Trends Endocrinol Metab. - 2009. - 20(5). - P.223-229.
8. Hellberg, Dan. Sex steroids and cervical cancer // Anticancer research. - 2012. - № 32(8). - P. 3045-54.
9. Lopez-Pulido EI, Muñoz-Valle JF, Del Toro-Arreola S et al High expression of prolactin receptor is associated with cell survival in cervical cancer cells //Cancer Cell Int. - 2013. - 22 (1). -Р.103.
10. López-Romero R , Garrido-Guerrero E, Rangel-López A, Manuel-Apolinar L, Piña-Sánchez P, Lazos-Ochoa M et al. The cervical malignant cells display a down regulation of ER-α but retain the ER-β expression // Int J Clin Exp Pathol. - 2013. - 15(8) - Р.1594-602.
11. Rinaldi S, Plummer M., Biessy C.et al. Endogenous Sex Steroids and Risk of Cervical Carcinoma: Results from the EPIC Study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 2011. - 20 (12). - Р. 2532-2540
Для инициации патологической атипичной метаплазии с переходом в дальнейшем в инвазивную карциному шейки необходимы половые гормоны, особенно эстрогены [6]. При этом важное значение играет нарушение метаболизма женских половых гормонов и, в частности, сдвиг соотношения между их отдельными фракциями. В этом аспекте известна негативная роль метаболита эстрона 16α-ОН и, особенно, его равновесие с 2α-ОН-эстроном [2].
Высокий уровень эстрадиола и низкое содержание прогестерона влияет на увеличение продолжительности жизни при раке шейки матки. Показана отрицательная корреляция уровня эндогенного прогестерона и экспрессии опухолевых маркеров при данной патологии [8]. А обнаружение рецепторов стероидных гормонов в ткани опухоли не оставляет сомнений в том, что гормоны репродуктивной системы играют определенную роль в развитии рака шейки матки [10].
Спорным остается вопрос о роли пролактина при раке шейки матки. Изменение экспрессии пролактина и его рецептора показано при различных злокачественных новообразованиях [7]. Высокая экспрессия пролактина (60-80 кДа) и рецептора (PRLR) была обнаружена одними исследователями в клеточных линиях опухолей шейки матки HeLa, SiHA и С33А по сравнению с нормальными кератиноцитами [9]. По данным авторов соотношение экспрессии пролактина и его рецептора играет существенную роль в выживаемости клеточных линий рака шейки матки, а использование антагониста пролактина при раке шейки матки обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Другими исследователями показано, что системный (в сыворотке крови) и локальный (в тканях) уровень пролактина не различался в интактной ткани, ткани предраковых заболеваний и рака шейки матки [5]. При этом экспрессия рецептора пролактина была значительно выше в ткани рака по сравнению с другими тканями, что указывает на возможную роль именно рецептора пролактина в прогрессировании рака шейки матки.
Клиническое течение эндофитных и экзофитных опухолей шейки матки различно, что, по-видимому, сопряжено, в том числе и с нарушением метаболизма половых гормонов. Однако, в доступной литературе не освещен вопрос зависимости нарушений стероидогенеза от формы роста опухоли шейки матки.
В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось изучение содержания половых гормонов, стероидсвязывающего белка и пролактина в тканях шейки матки при эндофитной и экзофитной формах роста опухоли.
Материалы и методы
У 46 больных раком шейки матки (эндофитной и экзофитной формы роста) T1б-2аN0M0 стадии процесса репродуктивного возраста (37,2±2,8 лет) были изучены ткани опухоли, ее перифокальной зоны, визуально неизмененной ткани, полученные при оперативном лечении. Тканью перифокальной зоны считали образцы на расстоянии 1 см от видимого края опухоли. В качестве контроля использовали интактную ткань шейки матки, полученную после экстирпации матки по поводу рака эндометрия T1N0M0. Все женщины находились во 2 фазе менструального цикла.
Стадирование рака шейки матки проводилась в соответствии с классификацией TNM и FIGO. Диагностика рака основывалась на результатах гистологического исследования в соответствии с отраслевыми стандартами и алгоритмами объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований в онкологии. Критерием отбора больных являлся морфологически подтвержденный диагноз рака шейки матки. По гистологической структуре опухоли при обоих вариантах роста верифицированы как плоскоклеточный рак без ороговения.
В 10% цитозольных фракциях, приготовленных на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7.4, содержащим 0,1% Твин-20 и 1% БСА методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли: уровень эстрона (Е1) (DBC, Канада), эстрадиола (Е2) и свободного эстриола (Е3) (Хема, Россия), свободного (DBC, Канада) и общего тестостерона (Т) (Хема, Россия), прогестерона (Р4) и пролактина (Прл) (Хема, Россия), сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) (Алкор-Био, Россия). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета Statistica 10.0 Оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р
Результаты исследования и их обсуждение
Результаты проведения сравнительного анализа гормонального статуса в ткани рака шейки матки в зависимости от варианта роста представлены в таблицах 1,2.
При эндофитном варианте роста опухоли содержание эстрона во всех образцах достоверно не отличается от аналогичного показателя в интактной ткани, тогда как уровень эстрадиола был снижен в 3,6 раза, 4 раза и 2 раза соответственно в ткани опухоли, перифокальной зоны и визуально неизмененной ткани. Содержание эстриола снижено в среднем во всех исследованных тканях в 3,4 раза относительно контрольных показателей. Сумма эстрогенов значительно (в среднем в 3 раза) снижена относительно контроля во всех исследованных тканях за счет снижения эстрадиола и эстриола.
Содержание гормонов, их метаболитов и стероидсвязывающего глобулина в тканях шейки матки при эндофитном варианте роста опухоли
Читайте также: