Синдром аниридии - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

Офтальмологи Фэнтези - врачи доказательной медицины, лечат по современным протоколам, назначают только эффективное лечение. Мы решаем конкретные проблемы, не перенаправляя в специализированные центры. У нас в клинике есть все возможности для консервативного лечения заболеваний глаз у детей. Наши специалисты диагностируют и лечат все патологии - в том числе сложные и редкие.

Что такое аниридия?

Аниридия - это врожденное генетическое заболевание глаз, при котором отсутствует радужка (цветная часть глаза). Маленький фрагмент радужки все же можно увидеть, но только с применением офтальмологического оборудования. Поскольку радужка практически полностью отсутствует, зрачок становится очень большим, это ведет к избыточному попаданию света в глаз. У больных аниридией развивается светобоязнь.

Почему появляется аниридия у ребенка?

Аниридия - это редкое врожденное генетическое заболевание (развивается сразу на обоих глазах). Им болеет 1 ребенок на 50-100 тысяч. Дефект наблюдается в гене PAX 6, который расположен в 11 хромосоме. Этот ген отвечает за развитие глаза. Но также от гена PAX 6 зависит формирование поджелудочной железы, кишечника и центральной нервной системы. Поэтому очень часто, помимо поражения глаз, аниридия сочетается с патологиями нервной, пищеварительной, эндокринной систем.

Аниридия появляется у ребенка еще до рождения - с 12 по 14 неделю беременности мамы. Аниридия у ребенка может возникнуть, если у родителей не было этого глазного заболевания (так называемая спорадическая аниридия). Но болезнь может передаваться и по наследству. Если у родителей аниридия, то вероятность, что эта же болезнь будет у ребенка - от 25% до 50%.

Как аниридия у ребенка влияет на зрение?

У многих детей с диагнозом «Аниридия» низкое зрение (меньше 0.1), однако некоторые дети обладают хорошим зрением (0.7, иногда больше). Зрение может снижаться, на это влияют такие факторы: катаракта, смещение хрусталика, нистагм, глаукома. Все это может сопровождать аниридию.

Резкое падение зрения может случиться из-за повышенного глазного давления. И это самая серьезная проблема. Поэтому родителям нужно все время контролировать ситуацию, чтобы не пропустить скачок давления. Внешних признаков повышения ВГД в большинстве случаев нет - необходимо измерять глазное давление по графику, который назначит детский офтальмолог.

Измерение внутриглазного давления аппаратом Icare

Мы рекомендуем измерять ВГД ребенку контактным тонометром Icare - он установлен в клинике Фэнтези. Этот современный аппарат дает возможность измерить внутриглазное давление без наркоза у детей любого возраста! В большинстве клиник для этой процедуры предлагается госпитализация и наркоз. В Фэнтези мы измеряем ВГД детям прибором Icare - быстро, безболезненно, без необходимости использовать анестезию.

Лечение аниридии у ребенка в клинике Фэнтези

На сегодняшний день в медицине, к сожалению, нет эффективного способа вылечить это заболевание. Тактика лечения аниридии - постоянное наблюдение состояния роговицы, контроль внутриглазного давления. Цель - отодвинуть хирургическое вмешательство, насколько это возможно.

При повышении внутриглазного давления детский окулист Фэнтези назначит капли для его снижения. Также доктор пропишет увлажняющие капли для защиты роговицы.

Подберет очки, которые уберегут глаза ребенка от избыточного света, ветра и пыли.

Контактные линзы при аниридии носить нельзя! Они могут повредить роговицу. Поэтому зрение корректируется только очками.

Аниридия ( Иридеремия )

Аниридия - это редкое, в большинстве случае генетически детерминированное заболевание глаз, для которого характерно полное или частичное отсутствие радужной оболочки. Клинически проявляется снижением остроты зрения, горизонтальным нистагмом и светобоязнью. Для диагностики заболевания необходимо провести осмотр переднего отдела глазного яблока, офтальмоскопию, тонометрию, гониоскопию, ультразвуковую биомикроскопию, исследовать клиническую рефракцию. Установить этиологию аниридии можно при помощи генетического тестирования. Специфическое лечение аниридии основывается на трансплантации искусственной радужки.

МКБ-10

Общие сведения

Аниридия (иридеремия) относится к ряду орфанных (редких) заболеваний, характеризующихся гипоплазией радужной оболочки глаз. Частота распространения заболевания в среднем составляет 1:70000. К ассоциированным с аниридией заболеваниям относят синдром Гиллеспи и WAGR-синдром. Пациенты с иридеремией входят в группу риска развития катаракты, глаукомы, помутнения роговицы. В связи с наличием генетической мутации гена PAX6 высока вероятность возникновения патологий других органов и систем организма.

Наследственная предрасположенность наблюдается у 65% больных аниридией, поскольку заболевание может передаваться, как по аутосомно-доминантному, так и по аутосомно-рецессивному типу. В 35% случаев патология носит спорадический характер, вызванный впервые проявившейся мутацией. Заболевание в равной степени распространено среди мужского и женского пола, не имеет расовых отличий и особенностей в географическом распространении.

Причины аниридии

Этиологическим фактором развития врожденной аниридии является мутация гена PAX6, что локализуется на 11 хромосоме. Данный ген кодирует факторы транскрипции, которые на этапе эмбриогенеза индуцируют развитие глазного яблока, а также регулируют процессы дифференциации органов центральной нервной системы, носа, поджелудочной железы. В случае патологии экспрессии гена PAX6 нарушается формирование анатомических структур глазного яблока, которое происходит на 12-14 неделе гестации. Причиной развития аниридии может выступать травматическое повреждение глаз, сопровождающееся отрывом радужки у корня.

Патогенез

Патогенез данного заболевания напрямую зависит от степени функциональной активности аллелей гена PAX6. На протяжении дифференциации радужки снижается степень экспрессии белковых структур цитокератинов и факторов адгезии. В свою очередь, теряется способность клеток к миграции из нервного гребня к месту формирования стромы радужной оболочки.

При низкой степени экспрессии гена не происходит на должном уровне дифференциация хрусталика и пигментного эпителия сетчатки, что является предпосылкой к комбинации врожденной катаракты и аниридии. При вовлечении в патологический процесс угла передней камеры глаза и трабекулярного аппарата развивается врожденная глаукома. В более зрелом возрасте глаукома возникает из-за образования синехий. Также в роли фактора, играющего роль в развитии аниридии, выступает дефицит лимбальных стволовых клеток.

Симптомы аниридии

По происхождению в современной офтальмологии выделяют врожденную и приобретенную (травматическую) формы аниридии. Симптомы травматической иридеремии зависят от степени повреждения радужной оболочки. С клинической точки зрения выделяют полную, частичную и сочетанную с Гиллеспи и WARG-синдромом аниридию.

Полная форма заболевания характеризуется наличием небольших остатков корня радужки. Клинически заболевание проявляется снижением остроты зрения, что связано с недоразвитием структур глазного яблока. Степень снижения остроты зрения напрямую зависит от наличия в анамнезе катаракты, глаукомы и кератопатии. Отсутствие радужной оболочки приводит к повышенной светочувствительности. Одним из симптомов полной аниридии является горизонтальный нистагм в сочетании с косоглазием.

Для частичной аниридии свойственна та же симптоматика, что и для полной формы патологии. Но в связи с тем, что для заболевания характерна легкая степень гипоплазии стромы радужной оболочки, клинические проявления слабо выражены.

WARG-синдром, помимо аниридии, включает в себя опухоль Вильмса (злокачественная нефробластома), заболевания мочеполовой системы и задержку психического развития. Часто в данный симптомокомплекс входит панкреатит и хроническая почечная недостаточность. Внешний вид пациентов может сопровождаться гемигипертрофией (гипертрофией мышечного аппарата одной из половин тела). На ранних этапах развития синдром может не иметь выраженных клинических проявлений, что является причиной гиподиагностики.

Синдром Гиллеспи характеризуется сочетанием аниридии с клинической картиной мозжечковой атаксии и умственной отсталости. У ряда пациентов отмечают птоз, снижение слуха и стеноз клапана легочной артерии.

Диагностика

В комплекс диагностических мероприятий при аниридии включают визуальный осмотр передних отделов глаз, офтальмоскопию, тонометрию, гониоскопию, исследование клинической рефракции и ультразвуковую биомикроскопию. Генетический анализ позволяет определить причину развития аниридии. Его проводят только в случае врожденных форм заболевания.

Осмотр глаза. При осмотре передних отделов глаз не удается визуализировать радужную оболочку. В частных случаях наблюдаются небольшие скопления радужки, что наиболее характерно для травматической или частичной аниридии. Методом офтальмоскопии удается выявить гипоплазию центральной части сетчатки и зрительного нерва, что свойственно для полной формы аниридии.
Тонометрия. Позволяет измерить внутриглазное давление (ВГД). Повышение ВГД выше толерантных значений является фактором риска глаукомы. Пациентам с аниридией рекомендовано измерять ВДГ при помощи прибора ICare, что позволяет провести манипуляцию без анестетиков. С целью профилактики развития глаукомы необходимо проводить тонометрию и офтальмоскопию в динамике. Гониоскопия требуется пациентам с повышенным ВДГ для дополнительного осмотра передней камеры глаза.
Исследование клинической рефракции. Проводится методом скиаскопии, прямой офтальмоскопии или рефрактометрии. В зависимости от сопутствующей патологии может выявляться эмметропическая, гиперметропическая и миопическая рефракция.
УЗ-биомикроскопия. Метод ультразвуковой биомикроскопии позволяет оценить остаточную ткань радужной оболочки и исследовать глазное дно у больных катарактой или кератопатией.
Генетические анализы. Для подтверждения наследственной аниридии выполняется FISH-тест и исследования на определения типа дефекта гена PAX6. Проведение FISH-теста необходимо для исключения WARG-синдрома. До момента проведения генетического анализа необходимо 1 раз в 3 месяца проводить УЗИ почек и органов малого таза.
Другие исследования. В качестве дополнительных методов исследования применяется оптическая когерентная томография, зрительные вызванные потенциалы и топография роговицы.

Лечение аниридии

Специфическое лечение аниридии основывается на имплантации искусственной радужки. Протез состоит из специального гидрогеля с отверстием, соответствующим зрачку. Цвет искусственной радужки подбирают в соответствии с цветом глаз пациента. Оперативное вмешательство проводится при помощи транссклерального хирургического доступа.

Имплантация искусственной радужки показана пациентам с травматической аниридией. При врожденных формах заболевания оперативное вмешательство проводится только в том случае, если риск повреждения роговицы является минимальным. При сочетании аниридии с катарактой тактика операции сводится к имплантации протеза, замещающего, как радужку, так и хрусталик.

Симптоматическое лечение включает в себя использование косметических контактных линз для скрытия дефекта радужной оболочки. При повышении внутриглазного давления рекомендовано использовать капли из группы ингибиторов карбоангидразы, простагландинов и бета-блокаторов. Для профилактики развития кератопатии необходимо использовать увлажняющие капли и гели. Всем пациентам необходимо носить солнцезащитные очки, которые обеспечивают 100% блокировку ультрафиолетовых лучей.

Прогноз и профилактика

Специфические меры по профилактике аниридии не разработаны, т. к. заболевание связано с генетической мутацией. Семье, в которой один из родителей болен аниридией, перед планированием беременности необходимо проконсультироваться у генетика и врача-офтальмолога. Профилактика травматической аниридии сводится к соблюдению техники личной безопасности, т. к. сильный удар может стать причиной отрыва радужной оболочки.

При соблюдении всех рекомендаций прогноз при врожденной аниридии для жизни благоприятный. Развитие глаукомы или ассоциация аниридии с Гиллеспи и WARG-синдромом может стать причиной ранней инвалидизации пациента.

2. Генетические аспекты врожденной аниридии/ Васильева Т.А.,Поздеева Н.А.,Воскресенская А.А. и др.// Практическая медицина. - 2015.

3. Клинические особенности врожденной аниридии в детском возрасте/ Воскресенская А.А., Поздеева Н.А.,Васильева Т.А. и др.// Российская педиатрическая офтальмология. - 2016.

Аниридия

Аниридия глаз — это одно из редких офтальмологических заболеваний, характеризующееся отсутствием (частичным или полным) радужной оболочки глаза. В соответствии с данными медицинской статистики, его диагностируют у одного из 70-ти тысяч пациентов. Клинически оно проявляется нарушениями зрительной функции и повышенной чувствительностью к свету.Более чем в 60% случаев заболевание передаётся по наследству, остальной процент приходится на мутации, которые проявились впервые. Отсутствие радужной оболочки глаза с одинаковой частотой диагностируют у пациентов обоих полов.

Аниридия: этиология

Врождённое отсутствие радужной оболочки глаза обусловлено мутациями гена РАХ6, который «отвечает» за развитие глаз и других органов чувств. Его мутации приводят к аномалиям в развитии глазных структур, которое происходит на двенадцатой-четырнадцатой неделях беременности.Механизм развития заболевания зависит от того, насколько активны различные формы гена, расположенные в одинаковых участках. В случае дефицита функциональной активности клетки утрачивают способность перемещаться в область формирования стромы радужки. В результате наблюдаются аномалии развития хрусталика и пигментного эпителия ретины, что проявляется во врождённой форме катаракты и частичном или полной отсутствии радужки.

Помимо этого, выделяют приобретённую аниридию, которая развивается вследствие травматизации органа зрения, при которой происходит, отрыв радужной оболочки у корня.

Клинические проявления аниридии

Симпоматика приобретённой аниридии у человека зависит от того, насколько сильно повреждена радужка. Исходя из этого, выделяют разные её формы:

Форма	Клинические проявления
Частичная	Симптоматика проявлена не ярко и выражается следующим:

нарушение зрительной функции;
фотофобия;
колебательные движения глаз высокой частоты;
косоглазие.

нефробластома злокачественной этиологии;
патологии МПС;
задержки психического развития;
ХПН;
гипертрофия мышц с одной стороны тела.

Диагностика аниридии

Для того, чтобы выявить причину развития врождённого заболевания, проводят генетический анализ крови (FISH-тест). Что касается офтальмологических исследований, то при наличии заболевания они позволяют выявить следующее:

отсутствие радужной оболочки или её несущественные скопления (офтальмоскопические исследования);
показания внутриглазного давления выше нормы (тонометрия);
нарушения рефракции миопического или гиперметропического типа (рефрактометрия).

Для того, чтобы оценить состояние имеющейся ткани радужки и провести исследование глазного дна, проводят биомикроскопические исследования.

Аниридия: лечение и профилактика

Современная офтальмология может предложить специфическое лечение данного заболевания при травматических повреждениях. Оно заключается в имплантации пациенту искусственной радужной оболочки. Для изготовления имплантата используют гидрогель, которому придают необходимые форму и цвет. Вживление происходит через склеру.Проведение возможно и при врождённой форме, но лишь при условии, что риск повреждения роговой оболочки сведён к минимуму. Если заболевание протекает на фоне катаракты, операцию сочетают с удалением хрусталика и имплантацией ИОЛ.

В случае, если оперативное вмешательство не показано, проводят симптоматическое лечение, которое заключается в следующем:

Применение косметических контактных линз, позволяющих скрыть имеющийся дефект;
Если имеется риск повредить роговую оболочку, вместо линз назначают солнцезащитные очки;
Инстилляции глазных капель для понижения ВГД.

Профилактические мероприятия данного заболевания не являются специфическими, поскольку заболевание развивается из-за мутации генов. Если в семье имеются лица, страдающие от данной патологии, то перед планированием беременности нужно пройти консультацию у офтальмолога и генетика.

Исключить травматическую форму заболевания можно соблюдая технику безопасности и сведя к минимуму риск получения сильных ударов, способных привести к отрыву радужки.

Синдром аниридии - синонимы, авторы, клиника

Чебоксарский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С. Н. Федо- рова» Минздрава России

Введение: врожденная аниридия (ВА) — моногенная наследственная патология, встречающаяся в популяции с частотой 1:57 143 населения. ВА встречается как изолированная патология: спорадическая или семейная с аутосомно-доминантным типом наследования и в составе синдрома WAGR (~13%). Ведущими диагностическими признаками ВА являются врожденное отсутствие радужки и гипоплазия фовеа, сопровождающиеся нистагмом, кроме того, у большинства пациентов поражены другие структуры глаза, могут наблюдаться морфологические и функциональные нарушения головного мозга. В настоящее время не установлено конкретных взаимосвязей между типом мутации гена PAX6 (хромосомной делеции) и особенностями клинической картины ВА.
Цель работы заключается в анализе закономерностей, связывающих генотип пациентов по гену PAX6 с клиническими проявлениями ВА.
Материал и методы: в анализ включены 98 пациентов с ВА из 73 неродственных семей с малыми мутациями в гене PAX6 (74 пациента) и крупными хромосомными делециями 11p13 (24 пациента). Сформированы группы пациентов со схожими по молекулярным последствиям генотипами или в соответствии с локализацией мутации. Составлены таблицы сопряженности 2Х2 между видом/расположением мутации и признаком ВА. Статистический анализ проведен с помощью точного критерия Фишера.
Результаты: установлено, что фенотипы ВА, ассоциированные с мутациями, приводящими к потере функции (нонсенс мутации, мутации сдвига рамки и сплайсинга), характеризуются более тяжелым клиническим течением. Миссенс-мутации ассоциированы с фенотипом, не отличающимся от такового в общей выборке, однако частичная аниридия встречается при миссенс-мутациях достоверно чаще. Фенотипы пациентов с хромосомными делециями, исключая делеции 3′ цис-регуляторной области, не отличаются от фенотипов пациентов с внутригенными PAX6 мутациями. Более мягкий фенотип наблюдается у пациентов с делециями 3′ цис-регуляторной области гена PAX6.

Ключевые слова: врожденная аниридия, мутации гена PAX6, хромосомные делеции региона 11p13, связь типа мутации с особенностями клинической картины.

Clinical And Molecular-Genetic Features Of Congenital Aniridia
Vasilyeva T. A. 1 , Voskresenskaya A. A. 2 , Kadyshev V. V. 1 , Pozdeyeva N. A. 2 , Marakhonov A. V. 1,3 , Zinchenko R. A. 1,4

1 Research Center for Medical Genetics, Moscow
2 Cheboksary branch of S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution
3 Moscow Institute of Physics and Technology (State University), Dolgoprudny
4 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow

Introduction: congenital aniridia (AN) is a Mendelian autosomal dominant disorder (population prevalence 1:57143). AN might occur as a part of WAGR syndrome (~13%). The main diagnostic signs of AN are absence of iris and fovea hypoplasia accompanied by nystagmus. Patients also show other eye structures as well as central nervous system anomalies. AN is caused by heterozygous mutations of the PAX6 gene or chromosome rearrangements of 11p13 region. There are no established correlation between the type of PAX6 mutation and the features of aniridia clinical picture.
Aim: the paper is to analyze probable relations between AN clinical features and the type of PAX6 mutation.
Patients and Methods: 98 patients with AN from 73 unrelated families with identified small PAX6 mutations (74 patients) and large chromosomal 11p13 deletions (24 patients) were analyzed. Patients were divided into the groups according to the type/location of mutation. Phenotypic traits were referred to the type/location of mutation. Contingency tables 2X2 were analyzed by the exact Fisher test.
Results: AN clinical picture associated with loss of function mutations (nonsense, frame shift and splicing) has more severe clinical course. Missense mutations are associated with character phenotype of general sample, however, partial aniridia occurs significantly more often. Phenotypes of patients with chromosomal deletions (without deletions of the 3′ cis-regulatory region), do not differ from that of patients with intragenic mutations. A milder phenotype is observed in patients with deletions of the 3′ cis-regulatory region.

Key words: congenital aniridia, PAX6 mutations, chromosome region 11p13 deletions, relationships between mutation type and clinical trait.
For citation: Vasilyeva T.A., Voskresenskaya A.A., Kadyshev V.V. at all. Clinical and molecular-genetic features of congenital aniridia // RMJ “Clinical ophthalmology”. 2018;1:7-12.

Для цитирования: Клинико-молекулярно-генетические особенности врожденной аниридии. Клиническая офтальмология. 2018;19(1):7-12.

Статья посвящена изучению клинико-молекулярно-генетических особенностей врожденной аниридии. Выявлены особенности клинического течения врожденной аниридии в зависимости от обнаруженных мутаций.

Введение

Материал и методы

Научным коллективом лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» впервые в России ранее был проведен молекулярно-генетический анализ 110 пациентов из 84 неродственных семей с предположительным диагнозом «врожденная аниридия» [9].
Подтверждающая и дифференциальная диагностика ВА проводилась в соответствии с протоколом, разработанным ранее в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБНУ «МГНЦ» [10, 11]. От всех обследованных получено информированное согласие на обработку персональных данных и клинико-лабораторное обследование, исследование одобрено этическим комитетом ФГБНУ «МГНЦ».
Критериями включения пациентов в настоящий анализ гено-фенотипических корреляций были:
клинический диагноз ВА;
установленная молекулярная причина заболевания;
молекулярная причина ВА не является делецией WAGR-области, что может быть связано с ранним выявлением синдрома WAGR, который у данных пациентов еще не развился ввиду малого возраста ( наличие данных детального офтальмологического осмотра.
Согласно данным критериям, из дальнейшего анализа были исключены: 3 пациента без мутаций гена PAX6 или делеций хромосомной области 11р13; 3 больных без подробного описания клинической картины; 6 пациентов, у которых обнаружена делеция хромосомной области, критичной для развития WAGR синдрома.
Таким образом, в настоящий анализ гено-фенотипических корреляций включены 98 пациентов с ВА из 73 неродственных семей (44 спорадических случая и 54 семейных). Средний возраст — 16,9±16,8 года (варьирует от 6 мес. до 65 лет); большинство больных в выборке (66 человек, 67,3%) обследованы в возрасте до 12 лет. Соотношение по полу (мужчины : женщины) составляет 1:1,3. Клинический диагноз установлен в результате осмотра пациентов в ФГБНУ «МГНЦ» (52 пациента) и в Чебоксарском филиале ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С. Н. Федорова» (46 пациентов).
Среди данных пациентов ранее в результате секвенирования экзонов и фланкирующих участков интронов гена PAX6 мутации были определены у 74 человек (75,5%). Основную часть составляют мутации сдвига открытой рамки считывания и нонсенс-мутации, в сумме дающие 2/3 всех выявленных внутригенных мутаций.
У 24 пациентов (24,5%) методом MLPA определены различные делеции региона 11p13 [9].
Далее были сформированы группы пациентов со схожими по молекулярным последствиям генотипами, у которых анализировался фенотип по ключевым для ВА признакам.
Статистический анализ проведен с использованием точного критерия Фишера.

Результаты и обсуждение

Генетические причины ВА разделены на 6 групп: 4 группы малых мутаций гена PAX6: нонсенс-мутации (n=29 пациентов), миссенс-мутации (n=6), мутации сайтов сплайсинга и интронные варианты (n=14), нарушающие сплайсинг, небольшие инсерции и/или делеции, приводящие к сдвигу открытой рамки считывания (n=19), 2 группы крупных хромосомных перестроек: затрагивающие регион 11p13 без учета делеций 3′-цис-регуляторной области гена PAX6 (n=11) и хромосомные делеции региона 11p13, затрагивающие только 3′ цис-регуляторную область (n=13) (табл. 1).

Выделено 6 характерных клинических признаков ВА: наличие полной или частичной аниридии, нистагма, кератопатии 1—3 стадии, катаракты (без разделения на врожденную и осложненную), глаукомы (также без разделения на врожденную и осложненную) и гипоплазии центральной ямки сетчатки.
Для поиска взаимосвязи между характерными фенотипическими признаками, часто встречающимися у пациентов с ВА, и обнаруженными типами мутаций были построены таблицы сопряженности 2Х2, которые проанализированы с помощью точного критерия Фишера (табл. 2).

В результате анализа выявлено несколько закономерностей. При нонсенс-мутациях достоверно чаще наблюдаются полное отсутствие ткани радужки и развитие кератопатии (p=0,002923 и p=0,040567 соответственно).
У пациентов с мутациями сдвига открытой рамки считывания достоверно чаще развиваются катаракта и глаукома (p=0,035935 и p=0,02488 соответственно).
Частичная аниридия встречается при миссенс-мутациях достоверно чаще (p=0,021778), чем при остальных типах мутаций.
Более мягкий фенотип достоверно чаще наблюдается у пациентов с делециями 3′-цис-регуляторной области гена PAX6. Для него характерно отсутствие нистагма, глаукомы, кератопатии, гипоплазии фовеа (p=0,040246, p=0,000418, p=0,007655, p=0,00074 соответственно).
Фенотипы пациентов с хромосомными делециями, исключая делеции 3′-цис-регуляторной области, не отличаются от фенотипов пациентов в общей выборке и не выделяются в отдельную группу (p>0,1).
В 1998 г. S. K. Gupta et al., опираясь на мнение Т. Glaiser et al. о возможности разной степени повреждения функций PAX6 и деления патогенных аллелей на 3 класса: аморфные, гипоморфные или неоморфные, предположили и впервые проанализировали существование гено-фенотипических корреляций при ВА [12, 13]. Допуская разные роли изоформ белка, содержащих разные домены, S. K. Gupta et al. предположили, что некоторые клинические признаки ВА вызваны повреждением разных доменов белка PAX6. По их мнению, катаракта чаще ассоциирована с мутациями, разрушающими PST домен, а развитие повреждений сетчатки — с мутациями в парном домене. Однако высказанная теория не была подтверждена статистически достоверными методами, что, вероятно, связано с небольшой рассматриваемой выборкой пациентов с ВА (n=11).
Наши результаты частично согласуются с процитированными выше авторами [8, 12, 13]. Теория Т. Glaiser et al. о трех разных типах мутантных аллелей PAX6, т. е. о разных последствиях разного типа мутаций и исходно разном индивидуальном уровне экспрессии PAX6 под влиянием генетического фона, превосходно объясняет клиническую гетерогенность ВА, выявленную и в нашем исследовании [12]. I. Tzulaki et al., не находя никаких статистически значимых корреляций фенотипа от генотипа, объясняют сглаживание различий в последствиях нонсенс-мутаций и мутаций сдвига открытой рамки считывания разной локализации существованием универсального механизма деградации мРНК с преждевременным стоп-кодоном (NMD), независимо от того, где локализована мутация, приводящая к возникновению PTS [8]. Однако и S. K. Gupta et al. отчасти оказались правы в том, что локализация мутации может влиять на тип повреждения функции PAX6.
Для проверки гипотезы S. K. Gupta et al. проведен дополнительный анализ, для которого идентифицированные в нашем исследовании мутации разделены на 6 групп по принципу их локализации. Проанализирована возможная зависимость каждого из 6 характерных клинических признаков ВА от локализации мутаций в разных доменах белка PAX6 (табл. 3).

Данный анализ показал, что, в отличие от данных S. K. Gupta et al. [12], с гипоплазией фовеа достоверно чаще ассоциированы только мутации в линкерной области и гомеодомене (p=0,016921). Достоверная зависимость получена также для признака развития катаракты и небольшой группы мутаций в 5′-UTR и изменений старт-кодона.
В нашей работе мы разделили мутации не по принципу их локализации в определенных доменах белка PAX6, а по категориям, предположительно отражающим типы повреждения функции. Таким образом, мы в полной мере следовали принципу теории Т. Glaiser et al. о соответствии клинической картины типу мутантного аллеля: в разной степени гипоморфного или полностью аморфного [13]. Гипоморфные аллели, по всей видимости, продуцируются миссенс-мутациями и делециями 3′ цис-регуляторной области гена PAX6, не затрагивающими его кодирующую последовательность. Им соответствуют более мягкие фенотипы. Аморфные аллели с полной потерей функции продуцируются нонсенс-мутациями и мутациями, приводящими к сдвигу открытой рамки считывания, особенно если эти мутации повреждают N-конец белка (парный и гомеодомены), а также хромосомными делециями 11р13, захватывающими кодирующую последовательность гена PAX6.

Заключение

В связи с высокой генетической гетерогенностью и клиническим полиморфизмом до сих пор не были установлены гено-фенотипические корреляции при ВА. В первую очередь это связано с необходимостью достаточного количества больных в анализируемой выборке и наличием подробного описания клинической картины ВА у этих пациентов. Использование выборки из 98 пациентов позволило изучить и впервые выявить гено-фенотипические корреляции в группе пациентов с ВА. Проанализированы возможные взаимосвязи между каждым из 6 видов мутаций в гене PAX6 (нонсенс, сдвига открытой рамки считывания, миссенс, сплайсинга или делециями 11р13, захватывающими только регуляторный регион или кодирующую последовательность гена PAX6) и каждым из основных характерных фенотипических признаков ВА.
В результате исследования впервые установлены следующие закономерности. При нонсенс-мутациях достоверно чаще наблюдаются полное отсутствие ткани радужки и развитие кератопатии, при мутациях сдвига открытой рамки считывания достоверно чаще развиваются катаракта и глаукома, таким образом, фенотипы, ассоциированные с мутациями, приводящими к потере функции, характеризуются более тяжелым клиническим течением, что, возможно, обусловлено значительным повреждением функции гена из-за полной потери одного аллеля. Несинонимичные замены ассоциированы с таким же, как и в общей выборке, фенотипом ВА, однако частичная аниридия встречается при миссенс-мутациях достоверно чаще, чем при остальных типах мутаций. Фенотипы пациентов с хромосомными делециями, исключая делеции 3′ цис-регуляторной области, не отличаются от фенотипов пациентов с внутригенными PAX6 мутациями. Более мягкий фенотип сразу по нескольким клиническим признакам наблюдается у пациентов с делециями
3′ цис-регуляторной области гена PAX6.
Выявление особенностей клинического течения ВА в зависимости от обнаруженных мутаций представляет не только клинический, но и значительный научный интерес, т. к. свидетельствует об одном из реально функционирующих в организме человека механизмов регуляции функции гена PAX6.

Анализ результатов лечения детей с аниридией

Врожденная патология занимает особое место среди болезней глаз у детей и достигает 92,2 % среди причин слабовидения и 77,8 % — в структуре слепоты среди учащихся специальных школ [1].

Врожденная аниридия — один из синдромов генных последовательностей (contiguous gene syndromes) и входит в симптомокомплекс WAGR (Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies and mental retardation), локус которого расположен на участке р13 хромосомы 11 [4]. Острота зрения у больных с аниридией очень низкая и практически не поддается коррекции. Эта аномалия в 50 % случаев сочетается с глаукомой вследствие врожденной патологии дренажной зоны глаза.

Спектр клинических проявлений синдрома широк и разнообразен. Изолированная аниридия имеет доброкачественный характер, приводит к минимальным осложнениям. Ношение косметической контактной линзы позволяет пациентам избавиться от светобоязни, повысить остроту зрения.

Выраженные проявления этого синдрома, а именно сочетание аниридии с повышением внутриглазного давления, одни авторы рассматривают как проявления врожденной глаукомы, которая развивается в течение первых двух десятилетий жизни вследствие закрытия угла остатками рудиментарной радужки [5], другие авторы сообщают об отсутствии шлеммова канала [2]. Длительное использование миотиков может в отдельных случаях привести к возникновению вторичной гипертензии вследствие сужения угла передней камеры [3].

Материал и методы. Под нашим наблюдением в 2005-2009 гг. находилось 9 больных с аниридией, проживающих в различных регионах РФ (Башкортостан, Татарстан, Тюменская и Пермская области), которым проводилось как консервативное, так и хирургическое лечение. Из анамнеза: дети родились доношенными, диагноз был выставлен в грудном возрасте, поражение было двусторонним. Во всех случаях четко прослеживается аутосомно-доминантный тип наследования с различной степенью пенетрантности. Обследованные дети имели заболевания центральной нервной системы и состояли на учете у невропатолога.

Офтальмологическое обследование детей в условиях специализированной клиники включало: наружный осмотр, корнеометрию, тонометрию по Шиотцу, биомикроскопию с помощью ручной щелевой лампы, гониоскопию, офтальмоскопию, ультразвуковое исследование (эхобиометрия А и В-сканирование), электротонографию, компьютерную периметрию.

Результаты и обсуждение. Основной жалобой при обращении была низкая острота зрения и косметический дефект, а повышение ВГД было выявлено при обследовании окулистом. Исходя из этого, контроль офтальмотонуса является необходимой процедурой у всех больных с аниридией.

У двух пациентов (22,2 %) отсутствие радужки не сопровождалось повышением внутриглазного давления. Подбор косметических контактных линз в данном случае является достаточной процедурой. Однако необходим периодический контроль ВГД на протяжении всего времени ношения контактных линз.

Консервативная гипотензивная терапия в 3-х случаях из 5 (60 %) привела к снижению офтальмотонуса в среднем на 22,8 %, в остальных случаях оказалась неэффективна.

Хирургическое лечение во всех случаях привело к снижению ВГД. Из них: аспирация прозрачного хрусталика привела к снижению ВГД на 38 % от исходного, аспирация помутневшего хрусталика — на 19,2 %, криоаппликация цилиарного тела — на 43,2 %, сочетанная антиглаукоматозная — на 56,8 %, эндоскопическая циклолазеркоагуляция — на 45,2 %.

Приводим клинические примеры.

Пример 1. Больной Н., 2001 г. р., был обследован в УфНИИ глазных болезней в возрасте 14 месяцев, диагноз: ОU — Врожденная патология органа зрения. Аниридия. Visus — фиксация игрушки с 2 метров; ВГД — 17/14 мм рт. ст. по Шиотцу.

У данного пациента наблюдалась изолированная аниридия, которая не имела других осложнений, кроме косметического дефекта. Подбор косметических контактных линз помог ребенку избавиться от светобоязни и повысить остроту зрения. Visus в контактных линзах — фиксация игрушки с 3-4 метров.

Пример 2. Больная О., 1990 г. р., наблюдается в УфНИИ глазных болезней с диагнозом: ОU — Врожденная аномалия органа зрения. Аниридия. Врожденная глаукома. Врожденный подвывих хрусталика. Вторичное косоглазие. Сопутствующие заболевания: Резидуальная энцефалопатия. Синдром интракраниальной гипертензии.

Аниридия в трех поколениях по линии отца. Наблюдается с 10-летнего возраста, когда стали отмечаться подъемы ВГД: visus = 0,2/0,2; ВГД = 25/24 мм рт. ст. Через год наблюдения: visus = 0,2/0,2; ВГД = 36/27 мм рт. ст.

В возрасте 14-и лет было отмечено помутнение хрусталиков на обоих глазах, visus = 0,03/0,09 н/ к; ВГД = 26/29 мм рт. ст. Была проведена операция: ОD — Аспирация осложненной катаракты (подвывихнутого мутного хрусталика). После операции visus = 0,01 + 8,0Д = 0,1-0,2/0,05 н/к. Через 6 месяцев проведена аспирация осложнен¬-ной катаракты (подвывихнутого мутного хрусталика) на левом глазу. После операции visus = 0,1/0,04 с + 11,0 Д = 0,2/0,2-0,3; ВГД = 20,5/26,5-24 мм рт. ст.

Пример 3. Больной Я., 1987 г. р., наблюдался с диагнозом: ОU — Врожденная патология органа зрения. Аниридия. Нистагм. ОU — Врожденный подвывих хрусталика, с 11-летнего возраста: visus = 0,07/0,08 н/к; Ро = 12/16 мм рт. ст.

Через год наблюдения степень подвывиха хрусталика увеличилась, с профилактической целью (во избежание подъема давления) проведена операция: ОS — аспирация подвывихнутого (прозрачного) хрусталика. После операции зрение с коррекцией оставалось стабильным visus = 0,1 н/к/0,02 + 12,0Д = 0,1. Через четыре года после аспирации прозрачного хрусталика произошел резкий подъем ВГД на левом глазу до 48 мм рт. ст., что потребовало проведения операции: ОS — Глубокая склерэктомия с ири-доциклоретракцией. После операции visus = 0,1 н/к/0,04 с + 11,0 = 0,09; ВГД = 14/21 мм рт. ст.

Пример 4. Больная Д., 1985 г. р., наблюдалась с диагнозом: ОU — Врожденная аниридия. Нистагм. Смешанный астигматизм. Вторичная глаукома. ОS — Васкуляризированное бельмо роговицы.

У тети со стороны отца — аниридия. Носила МКЛ в течение года, перенесла кератит с исходом в бельмо на ОS. visus = 0,4 н/к/0,01 н/к; ВГД = 16/ 37 мм рт. ст.

Проведена ОS — Циклохориоидальная лазеркоагуляция под эндоскопическим контролем. После операции ВГД = 20,5 мм рт. ст./Тпальп — норма, в течение 4 месяцев давление остается стабильным.

Выводы. Контроль офтальмотонуса является необходимой процедурой для всех больных с аниридией. При нормальном ВГД с косметической целью можно рекомендовать подбор косметических контактных линз. Вопрос о хирургическом лечении данной патологии необходимо рассматривать у каждого ребенка индивидуально. Наличие подвывихнутого хрусталика не является абсолютным показанием к его удалению, так как эта операция сама может привести к повышению внутриглазного давления. Сочетанные антиглаукоматозные операции в различных модификациях приводят к стойкому снижению ВГД, стабилизации зрительных функций.

Читайте также: