Синдром Блюма (Blum) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Синдром Блюма Сочетание комплекса нейроэндокринных нарушений при врожденной дисфункции гипоталамо-гипофизарных структур (отставание физического развития, приводящее к карликовости, недоразвитие половой сферы), с врожденной телеангиоэктатической эритемой лица, усиливающейся в степени выраженности под влиянием солнечных лучей, участками кератоза и гиперпигментации на туловище. Проявляется в раннем детском возрасте. Возможна умственная отсталость. Описал американский дерматолог D. Bloom.

Энциклопедический словарь по психологии и педагогике . 2013 .

Смотреть что такое "Синдром Блюма" в других словарях:

Гужеро-Блюма синдром — (Н. Е. Gougerot, 1881 1955, франц. дерматолог; P. Blum, 1878 1933, франц. врач) см. Дерматит лихеноидный пурпурозный пигментный … Большой медицинский словарь

Этиология злокачественных опухолей — Эту статью следует викифицировать. Пожалуйста, оформите её согласно правилам оформления статей. Общая причина злокачественного роста недостаточная активность факторов противоопухолевой защиты, объединяемых в систему антибластомн … Википедия

дерматит лихеноидный пурпурозный пигментный — (dermatitis lichenoidea purpurea pigmentosa; син. Гужеро Блюма синдром) гемосидероз кожи, обусловленный капилляритом нижних конечностей и характеризующийся высыпаниями полиморфного характера (лихеноидные пурпурные папулы, петехии, телеангиэктазии … Большой медицинский словарь

Дермати́т лихено́идный пурпуро́зный пигме́нтный — (dermatitis lichenoidea purpurea pigmentosa син. Гужеро Блюма синдром) гемосидероз кожи, обусловленный капилляритом нижних конечностей и характеризующийся высыпаниями полиморфного характера (лихеноидные пурпурные папулы, петехии, телеангиэктазии … Медицинская энциклопедия

Синдром Блума

Синдром Блума, также называемый синдромом Блума-Торре-Мачэйкик или врожденной телеангиэктатической эритемой, представляет собой редкий генодерматоз, характеризующийся нестабильностью генома и предрасположенностью к развитию различных видов рака. Синдром Блума вызван мутациями в гене BLM, который индуцирует образование аномального белка ДНК-геликазы. Наиболее заметные признаки включают недостаточность роста в пренатальном периоде, легкий иммунодефицит, чрезмерную светочувствительность с кожными поражениями, напоминающими волчанку на лице, сахарный диабет 2 типа и гипогонадизм. Повышенный риск злокачественных новообразований при синдроме Блума приводит к сокращению продолжительности жизни и увеличению патологической поражённости у больных.

Признаки и симптомы

Наиболее постоянным клиническим признаком синдрома Блума, наблюдаемым на всех этапах жизни, является плохой рост, который влияет на рост, вес и окружность головы. Этот дефицит роста начинается до рождения, и пораженный плод обычно меньше нормального для гестационного возраста. Средний вес при рождении больных мальчиков составляет 1760 г (диапазон 900-3189 г), а девочек — 1754 г (диапазон 700-2892 г). Тем не менее пропорции тела нормальные. Средний рост взрослых больных мужчин и женщин составляет 149 см (диапазон 128-164 см) и 138 см (диапазон 115-160 см), соответственно.

Хотя внешность людей с расстройством различна и может быть неотличима от здоровых людей того же возраста и размера, младенцы и взрослые с синдромом Блума обычно имеют отчетливо узкую голову и лицо, но при этом имеют нормальные пропорции тела. Из-за разреженного подкожного жира нос и/или уши могут выступать. Несмотря на очень маленькую окружность головы, большинство больных имеют нормальные интеллектуальные способности.

Более подробно о симптомах написано ниже в разделе «История и физика»​.

Причины

Синдром Блума — редкое аутосомно-рецессивное заболевание хромосомной нестабильности. Расстройство связано с мутациями в гене BLM, расположенном в 15q26.1. Ген BLM кодирует BLM геликазу, которая образует комплекс с двумя другими белками, ДНК-топоизомеразой IIIα и RMI. Мутации в гене BLM вызывают ошибки во время репликации ДНК и приводят к более многочисленным хромосомным перестройкам и поломкам. В результате высокой степени нестабильности генома люди с синдромом Блума подвергаются повышенному риску развития злокачественных новообразований.

Эпидемиология

Патофизиология

Ген BLM кодирует геликазу RecQ, RECQL3, иначе известную как белок синдрома Блума. Геликазы раскручивают двухцепочечную и многоцепочечную ДНК или РНК во время репликации и транскрипции. В частности, семейство геликаз RECQ действует как хранитель генома, поддерживая стабильность ДНК в ответ на репликативный, транскрипционный и теломерный стресс. Это семейство геликаз высоко консервативно у всех видов, у млекопитающих существует пять RECQ-подобных (RECQL) геликаз. Из пяти геликаз RECQL три были связаны с прогероидными и/или канцерогенными заболеваниями у людей. К ним относятся синдром Блума, синдром Вернера и синдром Ротмунда-Томсона с мутациями в BLM, WRN и RECQL4 соответственно. Мутировавшие геликазы RECQL обладают вредоносными геномными эффектами из-за нарушения регуляции раскручивания ДНК. В частности, у пациентов с синдромом Блума скорость сестринских хроматидных обменов увеличивается в 10 раз. Кроме того, преобладание хромосомных разрывов и перестроек при синдроме Блума дополнительно подчеркивает важную функцию геликаз RECQL в регуляции генома.

Гистопатология

Гистопатология при синдроме Блума часто имитирует красную волчанку. Отмечается выраженная вакуолярная граница с дегенерацией базального разжижения, стиранием сетчатых гребней и закупоркой фолликулов. Утолщение базальной мембраны может быть замечено, а может и нет. В дерме имеется умеренный поверхностный инфильтрат лимфоцитов, преимущественно Т-лимфоцитов. Расширение капилляров также присутствует в сосочковом слое дермы. Прямая иммунофлуоресценция показывает неспецифические отложения IgM вдоль зоны базальной мембраны пораженной кожи.

Диагностика

— История и физика.

Лица с синдромом Блума отличаются тяжелой пренатальной и послеродовой задержкой роста, микроцефалией и характерными чертами лица (килевидная форма, гипоплазия скуловой кости, выступающие носы и выпуклые уши). Также часто присутствуют высокий голос и отсутствие верхних боковых резцов. Родители детей с синдромом Блума часто обращаются за медицинской помощью из-за небольшого роста ребенка при пропорциональном размере тела. Таким образом, этим детям часто ошибочно ставят диагноз карликовость.

Кожные особенности включают светочувствительность и характерную сыпь на скулах, напоминающую волчанку. Эритематозные поражения, вызванные УФ-излучением, могут аналогичным образом возникать на других участках, подверженных воздействию солнечного света, таких как предплечья и тыльная сторона кистей. Телеангиэктазии и пойкилодермия возникают в начале первого или второго года жизни в ответ на воздействие солнца. Небольшие скопления телеангиэктазов часто появляются внутри сыпи и склер глаз. Другие кожные признаки включают трещины во рту, пятна с молоком и хорошо разграниченные очаги дисхромии (гипо- и гиперпигментации).

К другим аномалиям относятся гипогонадизм, мужское бесплодие, преждевременная менопауза у женщин, умственная отсталость и инсулиннезависимый сахарный диабет с поздним началом. Пациенты имеют легкий иммунодефицит, приводящий к рецидивирующему среднему отиту и синопульмональным инфекциям в младенчестве. Это происходит из-за пониженных уровней иммуноглобулинов плазмы, включая IgA, IgM и иногда IgG. В младенчестве из-за рвоты, диареи и гастроэзофагеального рефлюкса может возникнуть сильное обезвоживание. Аспирация при рефлюксной болезни может способствовать увеличению заболеваемости пневмонией и развитию хронических заболеваний легких у этих пациентов. Легочная недостаточность — вторая ведущая причина смерти в этой популяции.

Пациенты с синдромом Блума имеют высокую предрасположенность к различным злокачественным новообразованиям. Почти у 50% пациентов с синдромом Блума в какой-то момент жизни будет диагностирован рак. Развитие опухоли происходит в среднем в более раннем возрасте, чем у населения в целом. Пациенты могут иметь множественные независимые первичные раковые опухоли различных типов и локализации. Средний возраст диагноза рака составляет 23 года, и смерть обычно наступает до 30 лет. Лейкемии (миелоидные или лимфоидные) и неходкинские лимфомы являются наиболее распространенным типом рака в первые два десятилетия жизни (средний возраст 20 лет). Лимфомы возникают в 150-300 раз чаще, чем у здорового населения. К сожалению, у 10% пациентов разовьется второе злокачественное новообразование. К ним могут относиться рак легких, желудочно-кишечного тракта (особенно колоректальный рак), груди, печени, кожи (базальноклеточная карцинома и плоскоклеточный рак), остеосаркома, ретинобластома и опухоли головного мозга. Осложнения злокачественных новообразований — основная причина смерти.

— Анализы.

При наличии клинического подозрения диагноз синдрома Блума подтверждается цитогенетическим анализом, показывающим повышенное количество сестринских хроматидных обменов или квадрирадиальных конфигураций в лимфоцитах или фибробластах. Также может быть выполнен целевой мутационный анализ. Для популяций носителей высокого риска рекомендуется генетическое и пренатальное тестирование.

Лабораторные исследования включают полный анализ крови с дифференциальным показателем низких нормальных лимфоцитов. Эти пациенты часто имеют более высокие эффекторные Т-клетки памяти, но пониженные В-клетки памяти. Уровни IgM, IgA и иногда IgG в плазме крови снижаются.

Лечение

В ведении таких пациентов особенно важен мультидисциплинарный подход. Из-за редкости этого состояния и его сложности нет единого мнения по поводу ведения или лечения. В неонатальном периоде необходимо строго контролировать потребление жидкости, чтобы предотвратить опасное для жизни обезвоживание. Дополнительное питание через гастростомические зонды может быть полезно для предотвращения обезвоживания и недоедания, но, по-видимому, не улучшает линейный рост. Введение гормона роста кажется неэффективным для увеличения скорости роста или роста взрослого человека. Кроме того, это может увеличить риск развития опухоли. Для лечения инфекций используются соответствующие антибиотики. Заместительная терапия иммуноглобулином может использоваться у пациентов со значительным иммунодефицитом. Для лечения сахарного диабета необходимо тщательное наблюдение эндокринолога.

Согласно одному исследованию, следует избегать гематологического скрининга на злокачественные новообразования у детей из-за отсутствия прогностических преимуществ при ранней диагностике. Однако взрослым полезно хирургическое удаление карцином на ранней стадии, поэтому рекомендуется ежегодно проходить обследование на рак груди, шейки матки и толстой кишки. Из-за высокого риска хромосомного разрыва необходимо минимизировать радиационное воздействие. Для скрининга и диагностики рака вместо компьютерной томографии и рентгенографии следует использовать магнитно-резонансную томографию и ультразвук. Из-за риска повышенной токсичности химиотерапевтические агенты могут нуждаться в корректировке дозы. В частности, было показано, что 5-фторурацил вызывает более высокие уровни фрагментации ДНК. Следует избегать лучевой терапии. Было показано, что протонная лучевая терапия является более безопасной альтернативой лучевой терапии.

Прогноз

Многие пациенты с синдромом Блума доживают до зрелого возраста. Средний возраст смерти — 26 лет, чаще всего от осложнений злокачественного новообразования. Вторая по частоте причина смерти — хронические заболевания легких.

Осложнения

У пациентов часто развивается серьезное угнетение костного мозга и токсичность даже при уменьшенных дозах химиотерапии и облучения. Следовательно, злокачественные новообразования очень трудно лечить; хотя протонная лучевая терапия добилась определенных успехов. Однако даже пациенты в стадии ремиссии рака часто умирают от осложнений, вызванных пневмонией, хроническим заболеванием легких, заболеванием печени или сепсисом.

Синдром Блума (синдром Блума-Торре-Махачека, врожденная телеангиэктатическая эритема) - аутосомно-рецессивное хромосомное заболевание (мутация в BLM-гене), которое характеризуется высокой частотой разрывов и перестроек в хромосомах; одна из генетических форм нанизма, сочетающегося с повышенной чувствительностью к солнечному облучению, телеангиэктазией, нарушением пигментации кожи и предрасположенностью к злокачественным новообразованиям.


Иллюстрация Георгия Сапего

Синдром назван по имени американского дерматолога доктора Дэвида Блума (Dr. David Bloom), который впервые описал заболевание в 1954 году.

Синдром Блума возникает из-за мутаций в BLM-гене, который локализован в 15q26.1 и кодирует ДНК-хеликазу RecQl3, - фермент, вовлеченный в поддержку геномной целостности. Эта мутация приводит к частому проявлению самопроизвольных сестринских хроматидных обменов из-за замедления скорости репликации и дефектов восстановления репликативной вилки. Таким образом, повышается шанс возникновения хромосомных разрывов и структурных перестроек хромосом.

Больные синдромом Блума обычно невысокого роста (средний рост взрослых мужчин 151 см, женщин - 144 см). К другим внешним показателям заболевания относятся: длинное и узкое лицо с непропорционально большими ушами и носом, высокий голос, расширенные кровеносные сосуды, которые легко видны сквозь кожу. У людей, страдающих синдромом Блума, под воздействием солнечных лучей возникают характерные высыпания на коже (чаще на щеках). Эти высыпания имеют форму бабочки. Синдром Блума также предполагает умеренный иммунодефицит. Еще более серьезное последствие заболевания - высокая предрасположенность к развитию рака.

Предрасположенность к раку людей с синдромом Блума характеризуется ранним возрастом возникновения опухолевых заболеваний и сложностью и тяжестью течения. К самым распространенным онкообразованиям, возникающим у пациентов с синдромом Блума, можно отнести: миелоидный лейкоз; лимфому; лимфолейкоз; злокачественные опухоли пищевода, языка и кишечника; рак легких; карциному молочных желез.

Диагностика заболевания основана на анализе клинических проявлений и вспомогательных методов обследования. Возможно цитогенетическое исследование частоты обменов сестринскими хроматидами в культуре лимфоцитов и фибробластов, молекулярно- генетическая диагностика мутаций в гене BLM.

Дифференциальный диагноз при синдроме Блума проводят с синдромом Коккейна, синдромом Расселла-Сильвера, синдромом Ротмунда-Томсона, врожденным дискератозом, наследственной акрокератотической пойкилодермией, синдромом Киндлера, анемией Фанкони и пигментной ксеродермой.

Лечение синдрома - симптоматическое, зависит от клинической картины заболевания у конкретного больного. Однако обязательными элементами лечения являются использование средств, защищающих кожу от ультрафиолетового излучения, употребление витаминно-минеральных комплексов с содержанием витамина Е и каротинодиов. Также при необходимости применяются иммунотерапия и гормональная терапия.

Мальчики болеют чаще (около 80% болеющих - мужского пола). Причем симптомы заболевания у них выражены ярче, чем у женщин.

Мужчины, страдающие синдромом Блума, бесплодны вследствие гипогонадизма Женщины также имеют пониженную способность к рождению детей.

По статистике чаще синдромом Блума страдают евреи-ашкенази (приблизительно 1 человек из 100). Носителям заболевания при планировании семьи в обязательном порядке рекомендована пренатальная диагностика с помощью цитогенетических и молекулярных методов. Сегодня возможно осуществить молекулярный анализ ДНК для определения наличия мутации.

Продолжительность жизни больных синдромом Блума обычно не превышает зрелый возраст (приблизительно 50 лет).

Синдром Блума (BSyn) — это редкое наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным механизмом передачи, которое проявляется задержкой роста, телеангиэктатической эритемой, сниженной иммунной реактивностью. У больных, как правило, развиваются поражения легких, нарушения репродуктивной функции, наблюдается предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Синдром диагностируется пре- и постнатально. Наиболее информативно молекулярно-генетическое исследование. Лечение симптоматическое: применяются антибиотики, иммуноглобулины, антисекреторные средства, при онкопатологии показана химиолучевая терапия.

МКБ-10


Общие сведения

Синдром вызван мутацией гена BLM, расположенного на длинном плече 15 хромосомы и кодирующего фермент ДНК-хеликазу RecQI3. Для манифестации заболевания необходимо, чтобы нарушения нуклеотидной последовательности возникли в обоих аллелях гена. Патология имеет аутосомно-рецессивный тип наследования, носительство одного мутантного аллеля выявляется приблизительно у 1% евреев-ашкенази. Основным фактором риска являются близкородственные браки.

Патогенез

Главную роль в механизме заболевания играет повреждение фермента ДНК-хеликазы, который участвует в процессах удвоения ДНК. Также энзим предупреждает и устраняет спонтанные мутации генетического кода, возникающие при нарушениях молекулярных процессов репликации, действии мутагенных факторов. При мутации белка BLM происходит синтез неактивного фермента, который перестает контролировать клеточное деление.

У пациентов, которые страдают заболеванием, нарушается процесс формирования «сестринских» хроматид, которые в норме образуют нить ДНК. Синдром Блума характеризуется повышенной в 10 раз частотой обменов генетического материала между двумя цепями нуклеотидов, что сопровождается повреждением хромосомной структуры, появлением спонтанных точечных мутаций.

Симптомы

При синдроме Блума присутствуют типичные изменения фенотипа, которые заметны уже в раннем детском возрасте. Характерна вытянутая форма головы (долихоцефалия), чрезмерно узкое лицо при одновременном увеличении носа и ушных хрящей. У детей нарушаются темпы физического развития: максимальное значение роста при болезни Блума составляет около 150 см, однако пропорции тела нормальные. Из-за дефицита подкожной клетчатки больные выглядят излишне худыми.

С раннего возраста на коже проступает фотодерматит — красная сыпь с участками расширения капилляров (телеангиэктазиями). Высыпания провоцируются воздействием ультрафиолета. Кожные изменения преимущественно локализованы в средней трети лица по типу «бабочки». По мере роста ребенка участки сыпи распространяются на плечи, предплечья, тыл кистей рук. Также типичны темные пятна, чередующиеся с очагами депигментации.

Пациенты с синдромом Блума зачастую имеют когнитивные нарушения в виде снижения памяти, ухудшения концентрации внимания, у детей отмечается отсутствие мотивации и интереса к учебе. При этом интеллект в пределах нормы, умственная отсталость не характерна. Генетическое заболевание ассоциировано со снижением зрения на фоне хронического конъюнктивита, двусторонней гипоплазии зрительного нерва

Самым опасным последствием синдрома Блума считается высокий риск канцерогенеза. У пациентов детского и подросткового возраста в основном развиваются онкогематологические заболевания — лейкозы, лимфомы, а также редкие виды новообразований, такие как остеогенная саркома, опухоль Вильмса. У взрослых чаще формируются аденокарциномы кишечника и пищевода, женщины предрасположены к раку молочной железы.

Вследствие снижения иммунитета больных беспокоят рецидивирующие инфекции: бронхиты, пневмонии, гастроэнтериты, повышается риск оппортунистических инфекций (пневмоцистных, кандидозных). В 15% случаев во взрослом возрасте возникает сахарный диабет 2 типа. У мужчин синдром зачастую осложняется гипогенитализмом, недоразвитием яичек, азооспермией. Женщины страдают яичниковой дисфункцией, дисменореей или аменореей, ранней менопаузой.

Обследование пациента с подозрением на синдром Блума производится при участии дерматолога, генетика, эндокринолога, по показаниям к осмотру привлекают гастроэнтеролога, онколога, иммунолога. На первичной консультации определяются специфические фенотипические изменения, которые указывают на генетическую патологию, тщательно уточняется семейный анамнез. Чтобы точно диагностировать синдром, назначаются следующие методы исследования:

  • Генетическое тестирование. Синдром Блума верифицируют путем молекулярно-генетического обследования генома на мутировавший ген BLM, цитогенетической диагностики частоты обмена между сестринскими хроматидами. В семьях высокого риска возможно антенатальное генетическое исследование при биопсии хориона или амниоцентезе.
  • Инструментальная визуализация. Для обнаружения хронических патологий дыхательной системы проводят рентгенографию ОГК, КТ легких, бронхоскопию. При симптомах со стороны ЖКТ выполняются ЭФГДС, УЗИ брюшной полости. По возможности используются нелучевые методы диагностики, чтобы не провоцировать опухоли кожи.
  • Дополнительные лабораторные методы. При рецидивирующих инфекциях применяется расширенная иммунограмма, позволяющая оценить гуморальный и клеточный иммунитет. Регулярный контроль глюкозы крови необходим для своевременного выявления сахарного диабета. Необъяснимая анемия в результатах гемограммы может указывать на онкопатологию.

Лечение синдрома Блума

Пациентам с BSyn рекомендовано симптоматическое лечение, которое подбирают с учетом выраженности клинических проявлений, наличия осложнений. Наиболее часто синдром Блума сопровождается инфекциями, для коррекции которых назначаются антибиотики, иммуномодуляторы, а при тяжелом иммунодефиците используется заместительное введение сывороточных иммуноглобулинов. Другие направления лечения:

  • Коррекция метаболических показателей. При нарушении обмена глюкозы принимают пероральные гипогликемические препараты. Некоторым пациентам для контроля сахарного диабета подбирают режим инсулинотерапии.
  • Поддержка работы ЖКТ. При гастроэзофагеальном рефлюксе, обычно сопутствующем болезни Блума, показаны ингибиторы протонной помпы, антациды, Н2-гистаминоблокаторы. Для стимуляции пищеварения используются ферменты, пробиотики, пребиотики.
  • Химиорадиотерапия. Проводится, когда синдром Блума осложняется онкологическим заболеванием. Ввиду высокой частоты аллергических реакций больным необходимы щадящие варианты лечения со сниженными дозами облучения.
  • Применение санскринов. Для минимизации фотодерматита, предупреждения злокачественных кожных новообразований пациентам, у которых выявлен синдром, необходимо круглогодичное нанесение на открытые участки тела средств с SPF 30 и более.

Большое значение в терапии имеет коррекция образа жизни, устранение модифицируемых факторов риска онкологических болезней. Пациентам советуют отказаться от курения, избегать канцерогенов в пище, косметике, бытовой химии. Необходимы регулярные осмотры у дерматолога, терапевта, пульмонолога. Пациенты и их родственники проходят генетическое консультирование, получают рекомендации по планированию семьи.

Прогноз и профилактика

Синдром Блума — неизлечимое заболевание, а симптоматическая терапия способна лишь удлинить продолжительность жизни пациентов. Больные погибают в возрасте до 50 лет от онкопатологий, хронических легочных болезней, системных инфекций, спровоцированных иммунодефицитом. Первичная профилактика представлена медико-генетическим консультированием семей из групп риска, а вторичная включает своевременную диагностику и адекватное поддерживающее лечение.

1. Федеральные клинические рекомендации МЗ РФ по оказанию медицинской помощи детям с синдромом Блума. — 2017.

2. Первый генетически подтверженный случай синдрома Блума в России/ Ф.И. Сибгатуллина, Е.Н. Имянитов, Е.Н. Суспицин, О.Г. Пятеркина, И.Х. Вильданов// Практическая медицина. — 2016.

4. Bloom syndrome/ Arora H, Chacon AH, Choudhary S, McLeod MP, Meshkov L, Nouri K, Izakovic J.// Int J Dermatol. - 2014. - Jul; 53(7).

Синдром Блюма

Больные, страдающие синдромом Блюма (BS) характеризуются крайне малым весом при рождении и остановкой роста, мужским гипогонадизмом, сниженной фертильностью и ранней менопаузой у женщин, предрасположенностью к диабету и новообразованиям. На лице под воздействием света развивается характерная телеангиэктазия в форме "бабочки", голова больных удлинена, у них резко снижен иммунитет и они легко подвержены инфекциям. В основной популяции больные BS крайне редки, но в популяции евреев-ашкенази частота заболевания достигает 1: 58 000. Эта болезнь является аутосомным рецессивным заболеванием. Исследования клеточных штаммов от пациентов с BS показали, что у них существенно длинее, чем в нормальных клетках время клеточного цикла, при этом за одно и тоже время клетки BS способны синтезировать вдвое меньше ДНК, чем контрольные и удлинение вновь синтезированной нити ДНК происходит медленнее. Накапливающиеся же промежуточные продукты репликации имеют размер 20кБ, что достоверно больше, чем фрагменты Оказаки. При этом клетки BS сохраняют нормальный уровень ДНК-полимераз.

В клетках BS в культуре наблюдается большое количество спонтанных разрывов и перестроек и повышенный уровень соматической рекомбинации. Очень высоко количество особых хромосомных аберраций - квадрирадиальных фигур, названных так за то, что хромосомы располагаются в них в четырех направлениях.

В клетках BS наблюдается также повышенный уровень спонтанных мутаций, причем этот эффект затрагивает как кодирующие участки ДНК, так и некодирующие повторы (т.е. транскрибируемую и нетранскрибируемую ДНК в равной степени).

В 1993-94 годах ген синдрома Блюма был картирован и сиквенированием и получил название BLM (Bloom-mutated). Он расположен на 15 хромосоме - 15q26.1 и кодирует белок в 1417 аминокислот с молекулярной массой 159 кД. При изучении этого белка была обнаружена его гомология с тремя уже известными геликазами. Участок 649-1041 содержит семь консервативных геликазных доменов иден­тичных аналогичным участкам человеческого RесQL (44%), Saccharomyces cerevisia SGS1 (43%) и Escherichia coli RecQ (42%) белков. Все эти белки относятся к RесQ-геликазам. RесQ-белок Е.coli обладает ДНК-зависимой АТФ-азной и ДНК-геликазной активностями и может перемещать однонитевую ДНК в направлении 3'-5'. Также он вовлечен в пострепликативную репарацию УФ-повреждений. Дрожжевой белок SGS1 способен к взаимодействию с дрожжевыми Top2p и Top3p топоизомеразами. Продукт человеческого гена RесQL, выделенного из клеток HeLa, проявляет ДНК-зависимую АТФ-азную, ДНК-геликазную активности, а также способность к 3'-5' ДНК транслокациям. По аналогии BLM должен также обладать подобными свойствами.

При анализе последовательностей BLM от 10 различных клеточных линий BS было обнаружено 7 мутаций, четыре из которых приводили к остановке синтеза мРНК и образованию укороченной формы белка в 185, 271, 515 и 739 аминокислот, то есть без геликазной области. Причем последняя из этих мутаций наблюдалась у всех (в данном исследовании их было 4) пациентов евреев-ашкенази. Было высказано предположение, что почти все больные синдромом Блюма в популяции евреев-ашкенази несут одну и ту же мутацию. Еще две миссенс мутации обнаружены в консервативной области гомологичной RесQ и одна замена цистеина на серин в С-конце. Не совсем ясно, каким образом подобная мутация приводит к появлению BS фенотипа. При этом можно предположить, что белок BLM не является необходимым для сохранения жизни индивидуума, так как у больных этот белок полностью инактивирован. Вероятно, какие-то другие факторы в клетке способны частично замещать утерянную BLM активность.

BLM фосфорелируется белком ATM, он играет важную роль в разрешении холидеевской структуры и способен связываться с RAD51 и с BRCA1, входя в состав так называемого BASC (BRCA1 associated genom surveiiance complex) - комплекса, по современным представлениям являющегося сенсором повреждений генома.

Читайте также: