Синдром эритробластоза - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Целью статьи является изучение патогенеза и диагностики редкой формы острого лейкоза - острого эритролейкоза. Острый эритролейкоз подразделяется на два подтипа: острый эритромиелодный лейкоз и острый чисто эритроидный лейкоз. Пусковым механизмом в формировании данного заболевания является эпигенетическая дисрегуляция и нарушение регуляции микро-РНК, а также нарушение транскрипции. Острый эритролейкоз характеризуется появлением в крови клеток эритроидного ряда, клеток, не завершивших свою пролиферацию, а также в костном мозгу отмечается гиперплазия эритробластических элементов. При остром чисто эритроидном лейкозе обнаруживаются ядросодержащие клетки красного ряда и недифференцируемые бласты, а при остром эритромиелоидном лейкозе наряду с лейкозными клетками красного ряда встречаются и миелобласты. При диагностике острого эритролейкоза помимо микроскопического исследования костного мозга и крови используют маркеры, такие как ферритин, CD71 и Е-кадгерин, экспрессируемые в ранних предшественниках эритроидных клеток. Используют методы: иммуногистохимия и проточная цитометрия. Еще для диагностики эритролейкоза проводят цитогенетическое исследование: находят мутации в кариотипе, чаще всего обнаруживается сложный или абберантный кариотип. Очень часто применяется идентификация лейкозных бластов с помощью цитохимического окрашивания.

3. Лемешонок Л.С., Висмонт Ф. И. Патофизиологические аспекты гемобластозов. Лейкозы. Минск: «БГМУ». 2019. 52 с.

5. Boddu, Prajwal et al. «Erythroleukemia-historical perspectives and recent advances in diagnosis and management». Blood reviews. 2018. Vol. 32. № 2. Р. 96-105.

6. Ko, Po-Shen et al. «The uniqueness of morphological features of pure erythroid leukemia in myeloid neoplasm with erythroid predominance: A reassessment using criteria revised in the 2016 World Health Organization classification». PloS One. 2017. Vol. 12. № 2

7. Grossmann, V et al. «Acute erythroid leukemia (AEL) can be separated into distinct prognostic subsets based on cytogenetic and molecular genetic characteristics.». Leukemia. 2013. Vol. 27. № 9. P. 1940-1943.

8. Peruzzo, Luisina B et al. «Eritroleucemias. Recategorización según criterios de la Organización Mundial de la Salud». Medicina. 2019. Vol. 79. P.1-5.

Острый эритролейкоз является одной из форм острого лейкоза, при которой патологическая лейкемическая пролиферация характеризуется вовлечением в процесс в значительной мере эритробластических элементов наряду с очагами гранулоцитарного и ретикулярного кровотворения. [2, с. 162]. Эритролейкоз - редкое заболевание, составляющее менее 5% острого миелобластного лейкоза, при этом заболевании процент эритробластов составляет 80% от общей клеточности аспирата костного мозга по данным ВОЗ [8].

Согласно классификации ВОЗ (2008 г.), острый эритроидный лейкоз, также называемый эритролейкозом, включает два подтипа: острый эритромиелоидный лейкоз и острый чисто эритроидный лейкоз. При этом первый подтип чаще встречается у взрослых пациентов, а второй подтип в основном наблюдается у пожилых пациентов и характеризуется более низкой выживаемостью [6]. Однако острый чисто эритроидный лейкоз может встречаться и в детском возрасте.

Острый эритромиелоидный лейкоз определяется наличием в костном мозге ≥ 50 % от всей ядерно-клеточной популяции эритроидных предшественников и ≥ 20 % миелобластов от неэритроидной клеточной популяции; острый чисто эритроидный лейкоз представляет неопластическую пролиферацию незрелых клеток, коммитированных исключительно в эритроидную линию (≥ 80 % клеток костного мозга) с отсутствием значимого миелобластического компонента [3].

Эритролейкоз можно рассматривать как многоступенчатую модель лейкемогенеза. На начальных стадиях развития эритролейкоза выделяют несколько основных провоцирующих событий. К ним относятся нарушения, не затрагивающие последовательности ДНК, но приводящие к экспрессии генов, отвечающих за пролиферацию эритроидных клеток; нарушение регуляции микро-РНК; изменения уровня фактора транскрипции, ведущие к остановке дифференцировки и устойчивости к апоптозу среди проэритробластов. В итоге, проэритробласты становятся функционально дефектны, неполноценны, гиперпролиферативны; отмечается накопление мутаций в генах сигнального путь, включая TP53, из-за извращенной клеточной пролиферации, приводящей к лейкемической трансформации дефектных проэритробластов. Последующему поддержанию и размножению лейкозных бластов способствует постоянное присутствие генетических/эпигенетических изменений в уже трансформированных проэритробластах [5].

Острый эритромиелоз характеризуется наличием в костном мозге всех стадий эритроидных предшественников, при этом преобладают наиболее незрелые формы. Выявление подобных изменений требуют проведения дифференциальной диагностики с такой патологией, как гемолитические анемии, пернициозная анемия, а также с любой другой патологией, на фоне которой наблюдается неэффективный эритропоэз.

Морфология ядросодержащих красных клеток при остром эритролейкозе бывает весьма различной: от мало отличающихся от нормальных клеток, до двух- и трехъядерных эритробластов с перекрученными ядрами неправильной формы. Очень часто патологические клетки напоминают мегалобласты пернициозной анемии и лишь отсутствие ретикулоцитарного криза и признаков улучшения в ответ на терапию витамином В12 заставляет усомниться в предполагаемой пернициозной анемии. При остром эритромиелозе нередко может наблюдаться дифференцировка клеток до стадии оксифильного нормоцита и до эритроцита, а не только до проэритробластов.

Следует еще раз подчеркнуть, что морфология бластных клеток при остром эритролейкозе может быть различна. При остром чисто эритроидном лейкозе субстрат опухоли представлен ядросодержащими клетками красного ряда и недифференцируемыми бластами, в то время как при остром эритромиелоидном лейкозе наряду с лейкозными клетками красного ряда встречаются и миелобласты.

Одновременное присутствие в костном мозге и крови эритробластов и их потомства, миелобластов, монобластов и даже мегакариобластов может быть объяснено возникновением данного лейкоза на уровне клетки-предшественницы миелопоэза, которая частично сохраняет способность к дифференцировке по двум или трем направлениям. [1, с. 84-86]

Таким образом, наиболее значимым методом диагностики острого эритролейкоза является исследование костного мозга. При этом при остром эритромиелозе в костном мозге обнаруживаются морфологически распознаваемые формы - проэритробласты, с большим центральным круглым ядром (может быть фрагментированное ядро), диспергированным хроматином, от одного до нескольких ядрышек и глубоко базофильной агранулярной цитоплазмой. Однако лейкозные бласты могут быть остановлены на различных стадиях созревания, при этом минимально дифференцированный эритролейкоз поражает клетки на стадии BFU-E, а более зрелые морфологические формы характеризуются клетками, пораженными на более поздних стадиях созревания, например, на стадии CFU-E. В этом контексте иммуногистохимия или проточная цитометрия могут различать клетки на основе маркеров, экспрессируемых в предшественниках ранней стадии, включая CD71 (переносящий рецептор-1) и ферритин H [5]. CD-71 высоко и избирательно экспрессируется в предшественниках эритроидов на всех стадиях созревания. Ферритин H представляет собой растворимый запасной белок железа, экспрессируемый в ранних предшественниках эритроидных клеток, в том числе при остром эритромиелозе. Эти маркеры могут иметь решающие значение в диагностике острого эритролейкоза в сравнении с другими морфологическими формами миелоидной лейкемии. E-кадгерин - еще один высокочувствительный и специфичный маркер незрелых эритробластов, помогающий дифференцировать чисто эритроидный лейкоз от эритроидных новообразований. Последовательное интактное созревание пролифераций эритроидов, наблюдаемое в спектре МДС-эритроид / миелоидный лейкоз, не происходит при чисто эритроидном лейкозе [5].

Также при остром эритролейкозе проводится цитогенетическое исследование.

Обычный цитогенетический анализ проводится на метафазных клетках с G-полосой, полученных из аспиратных культур костного мозга, с использованием стандартных методов во время первоначальной диагностики. Наличие или отсутствие моносомного кариотипа, который определялся как включающий по крайней мере две аутосомные моносомии или одну моносомию с дополнительными структурными аномалиями, также используется для стратифицированных случаев [6].

На цитогенетическом уровне в большинстве случаев чисто эритроидный лейкоз имеет сложный кариотип, с частыми аномалиями, включающими хромосомы 5 и 7 случайные гены слияния, вторичные по отношению к хромосомным транслокациям, были описаны в чисто эритроидном лейкозе, такие как t(1;16)(p31;q24)/NFIA‐CBFA2T3 и t(11;20)(p11;q11)/ZMYND8‐RELA [9]. При остром эритроидном лейкозе наблюдается абберантный кариотип. Наиболее часто мутируют TP53, RUNX1, NPM1 и DNMT3A, также могут наблюдаться мутации других генов и белков, но в меньшей степени и не у всех пациентов. Нарушения в генах сильно зависят от возраста, особенно тех генов, которые управляют клональным кроветворением, так, например, мутации чаще наблюдаются у пожилых людей по сравнению с детьми. Высокая частота мутации TP53 способствует объяснению неблагоприятного исхода при остром эритромиелозе, так как именно этот ген отвечает за стабильность генома и за генетическую однородность клеток в целостном организме.

Тактика лечения у пациентов с острым эритромиелозом всегда должна учитывать цитогенетическое исследование и, в будущем, молекулярные мутационные профили с акцентом на NPM1, RUNX1 и TP53 [7].

На сегодняшний день изучение кариотипа пациентов с острым эритролейкозом находится на стадии исследования, а значит до конца еще не ясен механизм развития мутаций, их количество и последствия.

Для идентификации лейкозных бластов при остром эритролейкозе, также как и при других типах лейкоза, используется цитохимическое окрашивание. Некоторые бласты типа М6 (острый эритролейкоз) проявляют PAS-реакцию [4].

Таким образом, на фоне острого эритролейкоза преобладает эритроидная популяция. Появление в крови большого количества эритробластов (до сотен тысяч в 1мм3) наряду с присутствием миелобластов и других молодых клеток белой крови, свидетельствует о наличии особого системного заболевания у человека- эритромиелоза. Исследование костного мозга является наиболее значимым методом диагностики. Метод позволяет выявить все стадии эритроидных предшественников, при этом преобладают наиболее незрелые. Идентификация лейкозных бластов проводится с помощью цитохимического окрашивания, иммунофенотипического анализа. Также возможно цитогенетическое исследование.

Эритремия

Эритремия — это опухолевое клональное заболевание кроветворной системы, при котором отмечается пролиферация эритроидного, гранулоцитарного и мегакариоцитарного ростков кроветворения с преимущественной активацией эритропоэза. При этом в крови отмечается повышение уровня эритроцитов и гемоглобина, тромбоцитоз и лейкоцитоз. Практически все больные эритремией являются носителями мутации JAK2V617F.

Как развивается эритремия

Причины возникновения эритремии до сих пор не известны. Считается, что это многоэтапное заболевание, при котором под действием внешних факторов происходит повреждение генома нормальной клетки, что приводит к ее злокачественной трансформации и образованию опухолевого клона клеток, который замещает нормальный гемопоэз.

Практически у всех больных обнаруживается мутация в гене JAK2. Обычно страдает 14 экзон, у 90-96% больных отмечается мутация V617F. У 2% больных имеются мутации в 12 экзоне. Очень редко обнаруживаются повреждения других генов, в частности MPL, CALR. Все эти генетические патологии являются специфичными для эритремии, поэтому их определение необходимо для подтверждения диагноза.

Итак, молекулярно-генетические нарушения вызывают активацию JAK-STAT сигнального пути, что приводит к повышению пролиферации ростков гемопоэза и увеличению количества форменных элементов крови.

Моноциты и мегакариоциты (предшественники тромбоцитов) вырабатывают множество цитокинов — биологически активных молекул, которые стимулируют фиброзные изменения, образование новых кровеносных сосудов, что в конечном итоге приводит к остеосклерозу и фиброзу костного мозга. Кроме того, массивная продукция цитокинов способствует развитию опухолевой интоксикации, что усугубляет общее состояние больных.

Также присутствует нарушение связи стволовых клеток с микроокружением. Это провоцирует образование очагов кроветворения вне костного мозга. В первую очередь страдают печень и селезенка.

Симптомы эритремии

Клинически эритремия проявляется двумя синдромами:

Плетора (полнокровие). Этот синдром характеризуется увеличением числа циркулирующих эритроцитов. Симптоматически проявляется головными болями, головокружением, приступами учащенного сердцебиения, зудом кожи и зрительными нарушениями. Кожа и слизистые имеют синюшный оттенок. Также возможны сосудистые осложнения: тромбозы, эритромелалгия (покраснения пальцев конечностей, боли и чувство жжения в них).
Миелопролиферативный синдром — развивается в результате гиперплазии ростков кроветрения. Симптоматически проявляется слабостью, повышением температуры, потливостью, зудом кожи, болями в костях. При распаде гранулоцитов отмечается нарушение уратового обмена, что приводит к развитию подагры, камней в почках и уратовому диатезу.

Стадии эритремии

В процессе своего развития эритремия проходит несколько стадий. Первая, она же начальная, может продолжаться более 5 лет. В этот период в основном присутствуют умеренные проявления плеторального синдрома. В анализе крови отмечается умеренный эритроцитоз, в костном мозге отмечается усиление пролиферации всех гемопоэтических ростков за исключением лимфоцитарного. Селезенка не увеличена, осложнения развиваются редко.

Вторая стадия эритремии — это полицитемия. Она делится на 2 подстадии А и В. Стадия А длится 5-15 лет. Для нее характерно повышение количества форменных элементов крови. В результате образуется ярко выраженный плеторический синдром, который осложняется тромбозами, кровотечениями, увеличением размеров печени и селезенки. В анализе крови нарастает цитоз, в костном мозге помимо пролиферации эритропоэтического, гранулоцитарного и тромбопоэтического ростков отмечаются рубцовые изменения.

При эритремии в стадии В продолжает нарастать цитоз и клиническая симптоматика. Образуются очаги опухолевого роста в селезенке, в костном мозге прогрессируют рубцовые изменения.

3 стадия эритремии — анемическая. Здесь уже развивается фиброз костного мозга, который приводит к его истощению и снижению уровня клеток крови. Возможна трансформация заболевания в острый лейкоз.

Диагностика эритремии

В рамках диагностики эритремии пациент проходит комплексное обследование, которое включает следующие мероприятия:

Сбор анамнеза и физикальный осмотр, во время которого проводится оценка окраски кожи лица и конечностей. Обязательно выполняется определение размеров печени и селезенки.
Развернутый анализ крови, включающий подсчет количества форменных элементов крови и значений эритроцитарных индексов.
Трепанбиопсия костного мозга с последующим гистологическим и гистохимическим исследованием.
Определение уровня эритропоэтина.
Молекулярно-генетическое тестирование на предмет наличия специфических мутаций V617F.
УЗИ печени и селезенки для точного определения их размеров.

Диагноз эритремия выставляется согласно критериям ВОЗ 2018 года, где выделяют три больших критерия и один малый.

Большие критерии эритремии:

Уровень гемоглобина больше 160 г/л у женщин и больше 165 г/л у мужчин.
Гиперплазия трех ростков миелопоэза в трепанате костного мозга.
Наличие мутации в гене JAK2.

Малый критерий — снижение уровня эритропоэтина.

Для постановки диагноза эритремия необходимо либо наличие всех трех больших критериев, либо 1-2 больших и одного малого.

Лечение эритремии

Основные цели лечения эритремии следующие:

Предотвращение образования тромбов и лечение уже развившихся тромбозов и тромбоэмболий.
Снижение уровня опухолевой интоксикации и контроль связанных с этим симптомов (повышение температуры, кожный зуд, потеря веса).
Снижение риска трансформации в острый миелобластный лейкоз или миелофиброз.
Предупреждение развития осложнений при необходимости хирургических вмешательств или беременности.

Для оценки вероятности развития тромбозов при эритремии, проводят стратификацию риска по следующим критериям:

Возраст старше 60 лет.
Наличие тромбозов в прошлом.
Сердечно-сосудистые факторы риска: артериальная гипертензия, лишний вес, диабет, гиподинамия.

Если у пациента нет перечисленных факторов, то его относят к группе низкого риска, при наличии сердечно-сосудистых факторов — к промежуточной, и при возрасте более 60 лет и/или наличии тромбозов в анамнезе выставляется высокий риск тромбоэмболических осложнений. Уровень тромбоцитов на риск развития тромбозов не влияет, но он играет определенную роль при развитии кровотечений. Для предотвращения развития тромбозов необходимо устранение сердечно-сосудистых факторов риска, а также назначение антиагрегантов.

Кроме того, для лечения эритремии применяются следующие методы:

Удаление избытка эритроцитов в крови. Может осуществляться либо с помощью гемоэкскурсии (обычное кровопускание), либо эритроцитафереза (удаление непосредственно эритроцитов).
Циторедуктивная терапия. Применяются цитостатики и интерфероны.
Лечение осложнений уже развившихся тромбозов.

Гемоэкскурсии (кровопускание) при эритремии

Кровопускание применяется для уменьшения объема циркулирующей крови. Объем гемоэкскурсии составляет 250-500 мл за одну процедуру, после чего недостающий объем жидкости восполняют физраствором. Либо вторым вариантом является предварительная инфузия антиагрегантов вместе с физраствором в объеме, превышающем удаляемый объем крови. Сеансы проводят через день до достижения гематокрита до 40-45%. Пожилым пациентам сеансы выполняют 2 раза в неделю, либо снижают объем гемоэкскурсии.

Эритроцитоферез

Эритроцитаферез относится к методам экстракорпоральной детоксикации, который пришел на смену кровопусканию. В его основе лежит удаление эритроцитов с последующим возвратом плазмы и восполнением объема растворами кристаллоидов или коллоидов. За один сеанс можно удалить до 400 мл эритроцитов.

Препараты ацетилсалициловой кислоты

Препараты ацетилсалициловой кислоты, или аспирина, назначаются для предотвращения тромбических осложнений. Аспирин должен назначаться каждому больному эритремией при отсутствии противопоказаний. Если они есть, назначают клопидогель или тиклопидин.

Циторедуктивная терапия

Гидроксимочевина

Теоретически гидроскимочевина может применяться в рамках терапии первой линии у пациентов любого возраста. Но из-за того, что она обладает генотоксичностью и может спровоцировать лейкозогенный эффект, пациентам младше 50 лет и беременным женщинам такое лечение в рамках первой линии не рекомендуется. Также требуется отмена лечения при непереносимости и неэффективности терапии. Критерием непереносимости гидроксимочевины является наличие хотя бы одного из этих симптомов:

Превышение гематокрита более 45% через 3 месяца после лечения гидроксимочевиной в дозировке 2000 мг/день.
Отсутствие контроля миелопролиферации. Об этом может свидетельствовать уровень тромбоцитов более 400×10 9 и лейкоцитов выше 10×10 9 через 3 месяца лечения.
Сохранение увеличенной селезенки (более 10 см ниже края реберной дуги) или невозможность устранения симптомов спленомегалии.
Миелопения при применении минимальных дозировок препаратов — уровень тромбоцитов ниже 100×10*9 или гемоглобина ниже 100 мг/л.
Язвы на голенях.
Поражение кожи и слизистых оболочек.
Нарушение работы ЖКТ.
Пневмониты.
Лихорадка.

Интерферон альфа

Интерферон альфа обладает высокой эффективностью в отношении эритремии и позволяет у части пациентов добиться молекулярного ответа. Также он хорошо купирует плеторальный синдром, снижая выраженность зуда. Однако его широкое применение ограничивает плохая переносимость. В основном его рекомендуют пациентам младше 50 лет.

Бусульфан

С помощью бусульфана возможен активный контроль эритремии, однако при длительном его применении повышается риск развития вторичных лейкозов. Поэтому его применяют у пациентов старше 70 лет при непереносимости гидроксимочевины и интерферонов.

Прогноз при эритремии

В целом прогноз при эритремии относительно благоприятный. Общая 10-летняя выживаемость составляет около 75%. Но заболевание может трансформироваться в острый миелобластный лейкоз (риск 5%) либо в миелофиброз (риск чуть менее 10%).

Симптомы эритремии (головные боли, боли в костях, парестезии) могут ухудшать качество жизни пациентов. Основной причиной гибели пациентов являются тромбозы, кровотечения и тяжелые инфекции, риск которых увеличивается при трансформации патологии в острый миелобластный лейкоз или в миелофиброз.

Лечение эритремии в клинике «Евроонко» проводится с применением современных лечебных протоколов. В сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов. Важное значение мы уделяем наблюдению пациента в период ремиссии. Это также позволяет достигать увеличения эффективности проводимого лечения.

ЭРИТРОБЛАСТОЗ ПЛОДА

ЭРИТРОБЛАСТОЗ ПЛОДА мед.
Эритробластоз плода (ЭП) — гемолитическая анемия плода и новорождённого, возникающая в результате трансплацентарной передачи материнских AT на фоне несовместимости крови матери и плода по Rh-фактору (80-85% случаев) или по группам крови системы АВО (15-20% случаев), а также по редким факторам крови. Термин эритробластоз связан с наличием в периферической крови незрелых эритроцитов вследствие усиленного гемопоэза.

Частота

• Rh-положительный плод у Rh-негативной матери наблюдают в 9% случаев от числа всех беременностей
• У детей с группой крови А(И) эритробластоз возникает в 4 раза чаще, чем у детей с группой крови В(Ш).

Генетические аспекты

• Возникает при наследовании плодом Аг группы крови отца, отсутствующих у матери
• Наиболее часто задействован Rh-D Ar
• При АВО-конфликте агглютиноген А или В содержится в эритроцитах ребёнка и отсутствует у матери. Причины — в основном изоиммунизация беременной Аг системы Rh и АВО, реже вследствие несовместимости по другим эритроцитарным Аг (Kell, Duffy, Kidd, M, S, Diego), очень редко несовместимость групп крови по другим системам (С, Е), врождённая недостаточность ферментов эритроцитов, патология мембран эритроцитов, инфекция или дефицит витаминов (витамина Е и др.)
• Rh-изоиммунизация -гуморальный иммунный ответ на эритроцитарные Аг плода Rh-rpynпы. Сенсибилизация к Rh-Ar происходит либо при трансфузии Rh-положительной крови, либо в течение предыдущих или текущей беременности. Под влиянием материнских AT (IgG анти-D) происходят гемолиз Rh-положительных эритроцитов плода и распад Нb, образование большого количества билирубина, развитие анемии. При преобладании гемолиза над гемопоэзом возникают очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени, селезёнке и других органах. Развивается обструкция воротной и пупочной вен, портальная гипертёнзия, нарушение функций печени, снижение онкотического давления крови, вызывающее отёк тканей
• АВО-несовместимость смягчает течение беременности при Rh-конфликте. Rh-конфликт чаще возникает, если беременная и плод имеют одинаковые или совместимые по системе АВО группы крови. При несовместимости по системе АВО эритроциты плода, попадая в организм беременной, быстро разрушаются, поэтому анти-Rh AT не успевают синтезироваться.

Факторы риска

• Предшествующие трансфузии несовместимой крови
• Беременность Rh-положительным плодом у Rh-отрицательной женщины
• Риск сенсибилизации составляет:
• Без проведения профилактической иммунотерапии во время беременности — 16%
• При спонтанных абортах — около 3%
• При хирургических абортах — 5-6%
• Сенсибилизация кровью плода возникает при эктопической беременности, амниоцентезе, исследовании ворсин хориона, манипуляциях на плаценте.

Варианты

• По степени тяжести
• Лёгкая — наиболее часто. Уровень Нb пуповинной крови составляет 120-150 г/л (норма при доношенной беременности — 160-180 г/л), концентрация билирубина пуповинной крови — менее 3,5 мг% (норма — менее 2 мг%). В неона-тальном периоде уровень непрямого билирубина в плазме не превышает 20 мг%, а концентрация Нb не ниже 80 г/л.
• Средняя — 25-30% случаев. Анемия средней степени тяжести с уровнем Нb 70-120 г/л. Увеличение количества непрямого билирубина в крови. Поражение ЦНС — билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха).
• Тяжёлая — 20-25%. Характерны выраженная анемия, снижение Нb менее 70 г/л, внутриутробный генерализованный отёк — водянка плода (отёк подкожной клетчатки головы, конечностей, плевральный и перикардиальный выпот, асцит). Гепатоспленомегалия, портальная гипертёнзия, хроническая сердечная недостаточность.
• Клинические варианты
• Отёчная форма — наиболее тяжёлая, дети часто рождаются мёртвыми или погибают в первые часы жизни
• Восковидная бледность, лёгкая желтушность или цианотичность кожных покровов
• Отёк подкожной клетчатки, свободная жидкость в полостях (плевральной, перикардиальной, брюшной)
• Геморрагический синдром (кровоподтёки, петехии, кровотечения)
• Гепатоспленомегалия.
•
• Желтушная форма — от лёгких форм до тяжёлых
• Желтушность появляется сразу после рождения или в первые дни жизни
• Околоплодные воды и первородная смазка окрашены в жёлтый цвет
• Гепатоспленомегалия
• Аускультация -тоны сердца приглушены
• Явления внутричерепной гипертензии (запрокидывание головы, ригидность затылочных мышц, тонические судороги, тремор конечностей)
• Симптом заходящего солнца, монотонный крик
• При стволовых расстройствах — брадикардия, брадипноэ.
• Анемическая форма — наиболее лёгкая форма
• Бледность кожи возникает к 7-10 дню после рождения
• Умеренное увеличение печени и селезёнки.

Лабораторные исследования

• Отёчная форма: Нb — менее 100 г/л, эритроциты — 1,5-1,7х1012/л и менее, ретикулоцитоз, эрит-робластоз, лейкоцитоз, миелоциты
• Желтушная форма: Нb -150-160 г/л, билирубин — свыше 52 мкмоль/л, в периферической крови анемия, макроцитоз, лейкоцитоз, ретикулоцитоз, эритроблас-тоз, миелобласты и миелоциты, умеренное увеличение СОЭ. Содержание прямого билирубина в пуповинной крови -60-171 мкмоль/л, почасовой прирост — свыше 6 мкмоль/л. Содержание прямого билирубина в крови свыше 324 мкмоль/л у доношенных детей считают токсичным для ЦНС. Прямая и непрямая реакции ван дер Берга положительные. Анализ мочи — моча тёмного цвета, проба Гмелина положительная
• Анемическая форма — незначительное снижение количества Нb и эритроцитов, микроцитоз, анизоцитоз, ретикулоцитоз, не всегда присутствуют эритробластоз, полихромазия. Цветовой показатель — 1. Небольшой ядерный сдвиг в лейкоцитарной формуле влево
• У всех новорождённых с эритробластозом при исследовании крови, взятой из пуповины, определяют положительную прямую пробу Кумбса (может быть положительной на доклиническом этапе).

Специальные исследования

• УЗИ плода: проводят специальные измерения — диаметр вен пуповины, вертикальный размер печени (более 45 мм — патологический показатель), толщину плаценты, скорость кровотока в нисходящей части аорты плода (скорость обратно пропорциональна содержанию Нb у плода), выявляет гепатомегалию, асцит, признаки водянки
• Амниоцентез: определяют тяжесть анемии у плода
• Кордоцентез — взятие крови из пуповины плода через переднюю брюшную стенку беременной: проводят анализ крови плода с определением ряда показателей (Нb и Ht, группа крови и Rh-фактор, содержание билирубина, сывороточного белка, количество ретикулоцитов).

Дифференциальный диагноз

• Анемия плода, связанная с кровопотерей
• Трансфузия между разнояйцовой двойней
• Артериовенозные или сердечные мальформации плода
• Врождённая гемолитическая анемия
• Гемолитическая анемия, вызванная различными ЛС
• Неиммунная водянка плода.
Лечение: Тактика ведения
• Определение титра AT каждые несколько недель во время беременности. Титр 1:16 и выше обусловливает необходимость дальнейшего исследования.
• Периодическое проведение амниоцентеза для определения уровня билирубина в амниотической жидкости у беременных с повышенным титром AT. Результаты определяют выраженность гемолиза у плода и необходимость в исследовании пуповинной крови.
• Чрескожное исследование пуповинной крови (кордоцентез) для определения группы крови плода, Ht, количества ретикулоцитов, наличия эритробластов.
• Контрольное определение ЧСС плода.
• Внутриутробные трансфузии — если срок беременности менее 34 нед, необходима внутриматочная трансфузия (можно проводить с 18 нед беременности).
• Вопрос о родоразрешении можно рассматривать, если риск, связанный с преждевременными родами, не превышает риск, обусловленный внутриутробной трансфузией (не раньше 34 нед беременности).
• Обменное переливание крови новорождённому.
• Абсолютные показания
• Повышение содержания билирубина более 342 мкмоль/л а Темп нарастания билирубина больше 6 мкмоль/л/ч
• Концентрация билирубина в пуповинной крови выше 60 мкмоль/л
• Анемия с содержанием Нb менее 130 г/л (первый день жизни)
• Ретикулоцитоз выше 3%, нормобластоз, эритробластоз
• Содержание непрямого билирубина выше 171 мкмоль/л.
• Относительные показания — бактериальный или вирусный сепсис. В этом случае, кроме содержания билирубина в крови, следует учитывать клиническую картину. :
• Фототерапия при желтушной и анемической формах. Медикаментозное лечение — фенобарбитал в дозе 10 мг/кг/сут, магния сульфат, викасол, диуретики, кардиотонические средства, лечение анемии.

Осложнения

Синонимы

• Эритробластоз новорождённых
• Гемолитическая болезнь новорождённых
• Врождённая анемия новорождённых
• Иммунная водянка плода
• Злокачественная желтуха новорождённых См. также Резус-конфликт, Анемия геополитическая аутоиммунная
Сокращение. ЭП — эритробластоз плода

• Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорождённого
• Р55.0 Резусизоиммунизация плода и новорождённого
• Р55.1 АВО-изоиммунизация плода и новорождённого
• Р55.8 Другие формы гемолитической болезни плода и новорождённого
• Р56 Водянка плода, обусловленная гемолитической болезнью
• Р57 Ядерная желтуха

Эритробластоз плода - это гемолитическая анемия плода (или новорожденного, так называемый эритробластоз новорожденных), вызванная трансплацентарным переносом материнских антител к эритроцитам плода. Это заболевание обычно обусловлено несовместимостью групп крови плода и матери, часто по антигену Rho(D). Диагностику начинают с пренатального скрининга матери на антигены и антитела; однако может потребоваться и скрининг отца, а также серийное измерение титров материнских антител и обследование плода. Лечение может включать внутриутробную трансфузию или обменное переливание крови у новорожденного. Профилактика заключается в введении Rho(D) иммуноглобулина резус-негативным женщинам.

Эритробластоз плода обусловлен несовместимостью по Rho(D), которая может развиться, если женщина с резус-отрицательной кровью беременна от мужчины с резус-положительной кровью плодом с резус-положительной кровью, что иногда приводит к гемолизу Гемолиз Анемия - это сокращение числа эритроцитов или концентрации гемоглобина, которое обычно определяется, если содержание гемоглобина или гематокрита более чем на 2 стандартных отклонения ниже нормы. Прочитайте дополнительные сведения .

Другие типы несовместимости матери и плода, которые могут вызывать эритробластоз плода, связаны с антигенными системами Kell, Duffy, Kidd, MNS, Lutheran, Diego, Xg, P, Ee и Cc, а также с другими антигенами. Несовместимость крови по типам ABO не вызывает эритробластоз плода.

Патофизиология гемолитической болезни новорождённых

Эритроциты (ККТ) плода в норме проникают через плаценту в кровоток матери на протяжении всей беременности. Поток достигает максимума к сроку родов. Перенос больших объемов (10-150 мл) считается значительным фето-материнским кровотечением; оно может возникнуть в результате травмы и иногда после родов или прерывания беременности. У женщин с резус-отрицательной кровью, вынашивающих плоды с резус-положительной кровью, фетальные эритроциты стимулируют продукцию материнских антител к Rh-антигенам. Чем объемнее перенос эритроцитов, тем больше антител продуцируется. Механизм такой же при вовлечении других антигенных систем; однако несовместимость по Kell также вызывает подавление продукции эритроцитов в костном мозге.

Другие возможные причины продукции материнских антирезусных антител - инъекции иглами, загрязненными резус-положительной кровью, и непреднамеренная трансфузия резус-положительной крови.

Во время первой сенситизирующей беременности осложнений не возникает; однако при последующих беременностях материнские антитела проникают сквозь плаценту и лизируют фетальные эритроциты, вызывая анемию, гипоальбуминемию и иногда сердечную недостаточность, связанную с высоким выбросом, или гибель плода. Анемия стимулирует костный мозг плода продуцировать незрелые эритроциты (эритробласты) и выбрасывать их в периферический кровоток (эритробластоз). Гемолиз вызывает подъем уровня непрямого билирубина у новорожденных, что проявляется ядерной желтухой Ядерная желтуха Ядерная желтуха - повреждение мозга, вызванное осаждением неконъюгированного билирубина в базальных ганглиях и ядрах ствола мозга. Обычно билирубин связывается с сывороточным альбумином, оставаясь. Прочитайте дополнительные сведения . Как правило, изоиммунизация никак не проявляется у беременных женщин.

Диагностика гемолитической болезни новорождённых

Rh-типирование и скрининг антител материнской крови

Серийное измерение уровней антител и измерение кровотока в средней мозговой артерии при беременностях с подозрением на риск

Бесклеточный скрининг ДНК плода

При первом пренатальном визите у всех женщин определяют группу крови, резус-фактор и анти-Rho(D) и другие антитела, которые образуются в ответ на антигены и могут вызывать эритробластоз. Если у женщины резус-отрицательная кровь и позитивный тест на анти-Rho(D) или другие антитела, которые могут вызывать эритробластоз плода, определяют тип крови и зиготность (если отцовство несомненно) отца. Если у него резус-отрицательная кровь и нет антигенов, соответствующих антителам, выявленным у матери, дальнейшее обследование не требуется. Если у него резус-положительная кровь или обнаружены антигены, следует измерить титры материнских анти-Rh антител. Если титры положительные, но ниже критических значений (как правило, 1:8-1:32), их измеряют каждые 2-4 недель после 20 недель. Если критическое значение превышено, следует измерить кровоток в средней мозговой артерии (СМА) плода с интервалом в 1-2 недели в зависимости от исходных данных измерения кровотока и анамнеза заболевания; целью является выявление сердечной недостаточности, обусловленной высоким сердечным выбросом, свидетельствующим о высоком риске наличия анемии. При повышении кровотока для данного гестационного возраста нужно рассмотреть чрезкожную пункцию с получением пуповинной крови и внутриматочное переливание крови.

Если отцовство несомненно и отец, возможно, гетерозиготен по Rho(D), определяют тип резуса плода. Если кровь плода резус-положительна или неизвестной резус-принадлежности и если кровоток в СМА повышен, вероятна анемия.

Когда Rhо(D) статус неопределен, можно провести неинвазивный бесклеточный скрининг ДНК плода Анализ внеклеточных нуклеиновых кислот плода Генетическая оценка является частью рутинного пренатального наблюдения, в идеале выполняется до зачатия. Объем исследований, включенных в генетическую оценку, зависит от того, как женщина оценивает. Прочитайте дополнительные сведения RHD. Этот тест доступен в Северной Америке. Неинвазивное тестирование на наличие других генов (например, RHCE, KEL) доступно в Европе.

Синдром (болезнь) Рейтера

Синдром (болезнь) Рейтера - ревматическое заболевание, характеризующееся сочетанным поражением урогенитального тракта (уретритом и простатитом), суставов (моно- или полиартритом) и слизистой глаз (конъюнктивитом), развивающимися последовательно или одновременно. В основе синдрома Рейтера лежит аутоиммунный процесс, вызванный кишечной или мочеполовой инфекцией. Диагностическими критериями являются связь с перенесенной инфекцией, лабораторное выявление возбудителя и характерных изменений крови, клинический симптомокомплекс. Лечение включает антибиотикотерапию инфекции и противовоспалительную терапию артрита. Синдром Рейтера имеет тенденцию к рецидивам и хронизации процесса.

Общие сведения

В 80% случаев болезнь Рейтера атакует молодых мужчин от 20 до 40 лет, реже - женщин и исключительно редко - детей. Ведущим этиологическим агентом синдрома Рейтера служит хламидия - микроорганизм, способный к длительному паразитированию в клетках хозяина в виде цитоплазматических включений. Кроме того, синдром Рейтера может развиваться после перенесенного колита, вызванного шигеллой, иерсинией, сальмонеллой, а также провоцироваться уреаплазменной инфекцией. Предполагается, что перечисленные возбудители благодаря своей антигенной структуре вызывают определенные иммунологические реакции у генетически склонных лиц.

В течении синдрома Рейтера выделяют две стадии: инфекционную, характеризующуюся нахождением возбудителя в мочеполовом или кишечном тракте, и иммунопатологическую, сопровождающуюся иммунокомплексной реакцией с поражением конъюнктивы и синовиальной мембраны суставов.

Классификация синдрома (болезни) Рейтера

С учетом этиофактора различаются спорадическая и эпидемическая (постэнтероколитическая) формы заболевания. Спорадическая форма, или болезнь Рейтера, развивается после перенесенной мочеполовой инфекции; эпидемическая - синдром Рейтера - после энтероколитов различной этиологической природы (дизентерийных, иерсиниозных, сальмонеллезных, недифференцированных).

Течение болезни или синдрома Рейтера может быть острым (до 6 месяцев), затяжным (до года) или хроническим (длительнее 1 года).

Клиника синдрома (болезни) Рейтера

Для болезни (синдрома) Рейтера специфическими являются поражение урогенитального тракта, глаз, суставных тканей, слизистых и кожи. При болезни Рейтера первым манифестирует уретрит, сопровождающийся дизурическими расстройствами, скудным слизистым отделяемым, ощущениями дискомфорта и гиперемией в области наружной уретры. При бессимптомной клинике наличие воспаления определяется на основании увеличения числа лейкоцитов в мазке. Вслед за уретритом при синдроме Рейтера развивается глазная симптоматика, чаще имеющая форму конъюнктивита, реже - ирита, увеита, иридоциклита, ретинита, кератита, ретробульбарного неврита. Явления конъюнктивита могут быть мало продолжительными и слабо выраженными, незаметными для пациента.

Определяющим признаком синдрома Рейтера является реактивный артрит, который дебютирует спустя 1-1,5 месяца после урогенитальной инфекции. Для синдрома Рейтера типично асимметричное вовлечение суставов ног - межфаланговых, плюснефаланговых, голеностопных, коленных. Артралгии более выражены утром и по ночам, кожа в области суставов гиперемирована, в полости суставов образуется выпот.

Синдром Рейтера отличается последовательным лестничным (от проксимальных к дистальным) вовлечением суставов в течение нескольких дней. При урогенном артрите развиваются отеки, сосискообразные дефигурации пальцев; кожа над ними приобретает окраску синюшно-багрового цвета. При болезни Рейтера может развиваться тендинит, пяточный бурсит, пяточные шпоры, поражение крестцово-подвздошных суставов - сакроилеит.

Слизистые оболочки и кожные покровы при синдроме Рейтера поражаются у 30-50% пациентов. Характерны язвенные изменения слизистой рта (глоссит, стоматит) и полового члена (баланит, баланопостит). На коже появляются красные папулы, эритематозные пятна, очаги кератодермии - участки гиперемии кожи с гиперкератозом, шелушением и трещинами преимущественно на ладонях и стопах. При синдроме Рейтера возможно развитие лимфаденопатии, миокардита, миокардиодистрофии, очаговой пневмонии, плеврита, полиневритов, нефрита и амилоидоза почек.

При осложненной форме синдрома Рейтера развиваются дисфункции суставов, расстройства зрения, эректильные нарушения, бесплодие. В поздней фазе болезни Рейтера могут поражаться почки, аорта, сердце.

Диагностика синдрома (болезни) Рейтера

В ходе диагностики пациент с подозрением на синдром Рейтера может быть направлен на консультацию ревматолога, венеролога, уролога, офтальмолога, гинеколога. Общеклинические анализы при синдроме Рейтера выявляют гипохромную анемию, рост СОЭ и лейкоцитоз крови. В пробах мочи (трехстаканной, по Аддису-Каковскому и Нечипоренко) определяется лейкоцитурия. Микроскопия простатического секрета показывает увеличение лейкоцитов (>10) в поле зрения и снижение числа лецитиновых телец. Изменения биохимии крови при синдроме Рейтера характеризуются повышением α2- и β-глобулинов, фибрина, сиаловых кислот, серомукоида; наличием С-реактивного протеина, отрицательной пробой на РФ.

Цитологические исследования соскобов уретры, шейки матки, конъюнктивы, синовиального экссудата, спермы, секрета простаты с окрашиванием по Романовскому-Гимзе обнаруживает хламидии в виде внутриклеточных цитоплазматических включений. В диагностике синдрома Рейтера широко используется метод обнаружения ДНК возбудителя в биоматериале (ПЦР). В крови хламидийные и др. антитела выявляются с помощью серологических реакций - ИФА, РСК, РНГА. Специфическим признаком синдрома Рейтера является носительство антигена HLA 27.

В анализе синовиальной жидкости, взятой путем пункции сустава, определяются воспалительные изменения - рыхлость муцинового сгустка, лейкоцитоз (10-50×109/л), нейтрофилез свыше 70%, наличие цитофагоцитирующих макрофагов, хламидийных антител и антигенов, повышенная активность комплемента, РФ не выявляется. При рентгенографическом исследовании суставов выявляются признаки несимметричного параартикулярного остеопороза, уменьшения размеров суставных щелей, эрозивной деструкции костей стоп, наличия пяточных шпор и шпор пястных костей, тел позвонков, у трети пациентов - односторонний сакроилеит.

При диагностике синдрома Рейтера принимаются во внимание анамнестические сведения (связь заболевания с урогенитальной или кишечной инфекцией); наличие симптомов конъюнктивита, реактивного артрита, кожных проявлений; лабораторное подтверждение возбудителя в эпителиальных соскобах.

Лечение синдрома (болезни) Рейтера

Тактика лечения синдрома Рейтера предусматривает проведение антибиотикотерапии (для обоих половых партнеров), иммунокоррекции, противовоспалительного курса и симптоматической терапии. Антибиотикотерапия включает 2-3 последовательных курса (по 2-3 недели) препаратами из различных фармакологических групп: тетрациклинами (доксициклин), фторхинолонами (ломефлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин) и макролидами (кларитромицин, азитромицин, эритромицин и др.). При хламидийной инфекции предпочтение отдается доксициклину. Одновременно с антибиотикотерапией назначается противогрибковые препараты, поливитамины, гепатопротекторы, протеолитические ферменты (панкреатин, трипсин, химотрипсин).

Иммунокоррегирующая терапия при синдроме Рейтера включает использование иммуномодуляторов (препаратов тимуса), адаптогенов, индукторов интерферона ( оксодигидроакридинилацетата натрия, акридонуксусная кислота в комбинации с N-метилглюкамином), а также УФОК, надвенной и внутривенной квантовой терапии. При тяжелых артралгических атаках и высокой активности воспаления проводится дезинтоксикационная и антигистаминная терапия. В целях дезинтоксикации при болезни Рейтера показана экстракорпоральная гемокоррекция - проведение плазмафереза, каскадной фильтрации плазмы и криоафереза.

Для подавления внутрисуставного воспаления при синдроме Рейтера используются НПВС (рофекоксиб, целекоксиб, нимесулид, мелоксикам), глюкокортикостероиды (бетаметазон, преднизолон), базисные препараты (сульфасалазин, метотрексат). При наличии внутрисуставного экссудата проводится лечебная пункция сустава с введением пролонгированных глюкокортикоидов (бетаметазона, метилпреднизолона). Местно накладываются компрессы с раствором диметилсульфоксида, обезболивающими и противовоспалительными мазями.

Стихание явлений острого артрита при синдроме Рейтера позволяет подключить физиотерапевтические сеансы фонофореза с протеолитическими ферментами, глюкокортикоидами, хондропротекторами; УВЧ, диатермию, магнитотерапию, лазеротерапию, массаж, грязелечение, сероводородные и радоновые ванны. В комплексе с терапией собственно синдрома Рейтера проводится лечение других экстрагенитальных очагов воспаления.

Прогноз и профилактика синдрома (болезни) Рейтера

Динамика течения синдрома Рейтера преимущественно благоприятная. У большей части пациентов через полгода заболевание переходит в стойкую ремиссию, что, однако, не исключает обострения болезни Рейтера много лет спустя. У четверти пациентов артрит переходит в хроническую фазу, приводя к дисфункции суставов, атрофии мышц, развитию плоскостопия. Исходом синдрома Рейтера может служить амилоидоз и другие висцеропатии.

Профилактика синдрома (болезни) Рейтера включает предупреждение кишечных и урогенитальных инфекций, проведение своевременной этиотропной терапии уретритов и энтероколитов.

Читайте также: