Синдром Лебера (Leber) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

ФГБУ "НИИ глазных болезней" РАМН

ФГБУ "Медико-генетический научный центр" РАМН, Москва

Медико-генетический научный центр РАМН, Москва

Наследственные оптические нейропатии: клинические и молекулярно-генетические характеристики

Журнал: Вестник офтальмологии. 2013;129(6): 82‑88

Ханакова Н.А., Шеремет Н.Л., Логинова А.Н., Чухрова А.Л., Поляков А.В. Наследственные оптические нейропатии: клинические и молекулярно-генетические характеристики. Вестник офтальмологии. 2013;129(6):82‑88.
Khanakova NA, Sheremet NL, Loginova AN, Chukhrova AL, Poliakov AV. Hereditary optic neuropathies: clinical and molecular genetic characteristics. Vestnik Oftalmologii. 2013;129(6):82‑88. (In Russ.).

В статье представлен обзор данных литературы о наследственных заболеваниях зрительного нерва: митохондриальной наследственной оптической нейропатии Лебера, аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной оптических нейропатий, X-сцепленной атрофии зрительного нерва. Рассмотрены клинические, молекулярно-генетические характеристики заболеваний. Описаны изолированные формы оптической нейропатии, а также наследственные заболевания зрительного нерва, являющиеся частью сложного синдромного заболевания.

Наследственные оптические нейропатии (ОН) — группа генетически гетерогенных заболеваний, приводящих к поражению ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов, составляющих зрительный нерв. Наследственные ОН встречаются с частотой 1 на 10 000 населения и являются важной причиной двустороннего поражения зрительного нерва и снижения зрительных функций [47, 63, 78].

Наследственные заболевания зрительного нерва классифицируют в зависимости от типа их наследования, выделяя четыре основные группы: аутосомно-доминантные (АДОН), митохондриальные, аутосомно-рецессивные и X-сцепленные ОН [78]. Возможность генетического анализа и выявления мутаций митохондриальной и ядерной ДНК в настоящее время позволяет систематизировать заболевания, используя более детализированную молекулярно-генетическую классификацию наследственных ОН.

Все наследственные ОН характеризуются несколькими общими клиническими симптомами: двусторонним симметричным снижением остроты зрения с образованием центральной или центроцекальной скотомы, дисхроматопсией, атрофией зрительного нерва (АЗН) с преимущественным истончением волокон папилломакулярного пучка. Тем не менее они различаются по характеру потери зрения, степени АЗН, течению заболевания и обратимости зрительных функций [51]. Эта патология зрительного нерва может протекать как изолированная форма ОН или быть частью сложного синдромного заболевания.

Среди всех наследственных ОН наиболее часто встречаются АДОН, возникающая в результате мутаций в ядерной ДНК (яДНК), и наследственная ОН Лебера (НОНЛ), связанная с мутациями в митохондриальной ДНК (мтДНК).

Аутосомно-доминантная оптическая нейропатия. АДОН — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается от одного из родителей и встречается у мужчин и женщин с одинаковой частотой 1:12 000—1:50 000 населения [42, 72]. В литературе употребляют различные синонимы этой патологии: аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва, ювенильная атрофия зрительного нерва, болезнь Кьера, атрофия зрительного нерва, тип 1.

Впервые клинически заболевание было описано F. Batten [12] в 1896 г. в одной британской семье. В 1959 г. датский офтальмолог P. Kjer [38] представил клинические характеристики и особенности АДОН на примере 19 семей из Дании. Но только в 2000 г. идентифицированы мутации гена OPA1 яДНК, ответственные за АДОН [22, 70].

Для АДОН характерно двустороннее и симметричное постепенное безболезненное снижение остроты зрения, начало которого в большинстве случаев выявляют в первые два десятилетия жизни, в среднем в 6—10 лет. По сравнению с НОНЛ Лебера при АДОН отмечают умеренное снижение показателей визометрии, около 25% пациентов сохраняют высокие зрительные функции [27, 39].

В таких случаях заболевание часто является незаметным для пациента, бессимптомным и идентифицируется как наличие двусторонней ОН только в случае тщательного обследования у офтальмолога. АДОН свойственна широкая внутри- и межсемейная вариабельность тяжести заболевания с разбросом показателей остроты зрения от 1,0 до движения руки у лица. У части пациентов умеренная потеря остроты зрения стабилизируется в юности, однако у 50—75% пациентов отмечено медленное прогрессирование заболевания в течение всей жизни с развитием в половине случаев практической слепоты (острота зрения 0,1 и ниже) [24, 80].

Мутации, выявленные в гене OPA1 у пациентов с различной клинической картиной, позволили расширить спектр вариантов начала и течения заболевания, включая тяжелые формы врожденной ОН [11], ОН с острым началом заболевания, подобным НОНЛ [6], ОН с поздним началом [57] и ОН с самопроизвольным восстановлением остроты зрения [21].

У большинства пациентов с АДОН выявляют нарушение цветового зрения в виде генерализованной дисхроматопсии и только в 10% случаев отмечают тританопию — частичную цветовую слепоту, характеризующуюся отсутствием цветовых ощущений в сине-фиолетовой области спектра, которую ранее считали патогномоничной особенностью этой ОН [13].

В связи с преимущественным поражением папилломакулярного пучка зрительного нерва типичным признаком АДОН является изменение поля зрения в виде центроцекальных, центральных, реже парацентральных скотом с сохранением периферических границ поля зрения [52]. Как и при НОНЛ, в отличие от ОН другой этиологии, при АДОН сохраняются живые реакции зрачка на свет вследствие относительной сохранности ретинотектальных волокон [17].

При осмотре глазного дна выявляют диффузную бледность или деколорацию височной половины диска зрительного нерва (ДЗН), офтальмоскопически плохо дифференцируемую в субклинических случаях заболевания. По данным А. Cohn и соавт. [20], у 1 /₃ пациентов с АДОН ДЗН не имеет видимых изменений. В некоторых случаях наблюдается глубокая расширенная экскавация, более 0,5 по отношению к диаметру ДЗН, перипапиллярная атрофия, что приводит к необходимости дифференциальной диагностики с нормотензивной глаукомой [79].

До 20% пациентов с АДОН, связанной с мутациями гена OPA1, могут иметь синдромальную форму заболевания, так называемую АДОН + , что характеризует патологию гена OPA1 как мультисистемную болезнь.

Самым частым внеглазным проявлением АДОН + является нейросенсорная глухота, которая обычно манифестирует на втором и третьем десятилетии жизни. Другие неврологические нарушения — атаксия, миопатия, периферическая нейропатия и хроническая прогрессирующая наружная офтальмоплегия — могут возникать у пациентов после 30 лет по мере прогрессирования заболевания. Некоторые пациенты с АДОН + могут иметь клинические проявления, трудно дифференцируемые с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как рассеянный склероз, наследственная спастическая параплегия, наследственная спиноцеребеллярная дегенерация [65, 75].

Несмотря на то что заболевание имеет наследственную природу, часто оно представлено спорадическими случаями. Так, M. Ferré и соавт. [23] выявили, что из 309 пациентов с АДОН 44% не имели родственников с АЗН. Подобные результаты обусловлены неполной пенетрантностью заболевания, в результате чего доля лиц, у которых обнаруживают проявление мутантного гена среди всех лиц, унаследовавших этот ген, значительно варьирует. Пенетрантность при АДОН варьирует от 43% (3 больных из 7 членов семьи) и 62% (8 из 13) при исследовании 2 семей [72] до 82,5% (130 из 157) и 90% (27 из 30) при обследовании 17 и 10 семей соответственно [20]. Неполная пенетрантность обусловлена, по-видимому, генетическими и экологическими факторами. Это подтверждает необходимость изучения известных мутаций при АДОН в случаях двусторонней АЗН даже без выявленного семейного анамнеза.

Наследственная оптическая нейропатия Лебера. НОНЛ — наследственное заболевание зрительного нерва, которое передается по материнской линии и встречается с частотой 1:31 000—50 000 населения [59, 66]. В литературе можно встретить несколько синонимов заболевания: оптическая атрофия Лебера, атрофия зрительного нерва Лебера, синдром Лебера.

Заболевание впервые было описано в 1871 г. немецким офтальмологом Теодором Лебером, который сообщил о клинических особенностях потери зрения на примере 15 пациентов из 4 семей [29, 35]. Дальнейшие клинические исследования выявили существенные особенности НОНЛ, включая передачу заболевания по материнской линии, преимущественное поражение мужчин. Неменделеевский митохондриальный тип наследования был полностью объяснен в 1988 г. D. Wallace и соавт., идентифицировавшими первую точковую мутацию мтДНК — G11778A в гене ND4. Вскоре были обнаружены еще две мутации — G3460A в гене ND1 и Т14484С в гене ND6 [18, 31, 44, 46]. Эти точковые мутации мтДНК являются первичными, не сочетаются друг с другом, не встречаются у здоровых людей и обусловливают развитие НОНЛ в 90—95% всех случаев. Самая распространенная мутация в Северной Европе, Австралии, на Дальнем Востоке — m.11778G>А [45, 48] во Франции, Канаде — m.14484T>C (87% случаев).

В России наиболее часто встречается мутация m.11778G>А [1, 4], которая, по данным Н.Б. Повалко [2], составляет 77,3% случаев, на втором месте находится мутация m.3460 G>A — 15,9%, наиболее редкой является мутация m.14484T>C — 6,8% .

В настоящее время известно еще около 10 первичных, но более редких мутаций (m.3635 G>A, m.3733 G>A, m.4171 C>A, m.10663 T>C, m.14459 G>A, m.14482 C>A, m.14482C>G, m.14495 A>G, m.14568 C>T), а также большое число условно-патогенных мутаций мтДНК, патогенность которых в настоящее время не доказана окончательно в силу единичных случаев наблюдения [28, 61].

Заболевание передается по материнской линии и развивается преимущественно у лиц мужского пола. В связи с неполной пенетрантностью НОНЛ развивается у 50—60% мужчин и 8—32% женщин в течение их жизни [54].

Клиническая картина НОНЛ характеризуется острым или подострым безболезненным снижением зрения на одном глазу с последующим (через 2—4 мес) вовлечением в процесс другого глаза. Одновременное двустороннее снижение зрения встречается в 25% случаев, однако некоторые пациенты затрудняются четко ответить на вопрос о бинокулярном или одностороннем характере начала снижения зрения. Некоторые авторы сообщают об одностороннем поражении зрительного нерва при НОНЛ, однако такие наблюдения очень редки [69].

Заболевание развивается, как правило, в возрасте 18—30 лет. Однако возрастной диапазон может варьировать от 3 до 80 лет, показатели дебюта составляют в среднем 25—26 лет у мужчин и 27—29 лет у женщин [19]. Острота зрения при НОНЛ ухудшается в течение 4—6 нед до 0,1 и ниже с формированием центральной или центроцекальной скотомы, ухудшением цветового зрения. Сохранность зрачковых реакций на свет при низких зрительных функциях является важным клиническим критерием для дифференциальной диагностики с поражениями зрительного нерва другой этиологии [33].

Офтальмоскопическая картина в острой стадии в большинстве случаев достаточно специфична, характеризуется гиперемией, умеренным отеком ДЗН и перипапиллярного слоя нервных волокон, извитостью ретинальных сосудов, перипапиллярными телеангиэктазиями, отсутствием ликеджа при флюоресцентной ангиографии [24]. Однако многие авторы отмечают, что приблизительно в 20% случаев НОНЛ ДЗН имеет нормальную офтальмоскопическую картину [26, 56]. В хронической стадии заболевания формируется частичная АЗН с бледностью височной половины ДЗН в результате преимущественной потери папилломакулярного пучка. В дальнейшем в связи с продолжающейся потерей аксонов ганглиозных клеток сетчатки может формироваться диффузная бледность ДЗН с развитием патологической экскавации.

Зрительный прогноз при НОНЛ неблагоприятен, итоговая острота зрения варьирует от 0,1 до 0,01. В наиболее тяжелых случаях зрение снижается до движения руки у лица, правильной светопроекции, причем такие зрительные функции чаще наблюдаются при мутации m.11778G>A как наиболее неблагоприятной. Острота зрения у некоторых больных с НОНЛ может частично восстанавливаться, что определяется главным образом типом мутации. Самая высокая вероятность восстановления зрения отмечается у пациентов с мутацией m.14484T>C, самая небольшая — с m.11778G>A; мутация m.3460G>A имеет промежуточный прогноз восстановления зрения [78].

Помимо зрительных нарушений, которые являются основными проявлениями НОНЛ, заболевание в некоторых случаях может протекать как НОНЛ + и сопровождаться аритмией сердца и неврологическими отклонениями, такими как периферическая нейропатия, миопатия, дистония и миоклония, которые, как отмечают многие авторы, более распространены среди носителей мутаций НОНЛ по сравнению с контрольной группой [16, 41, 49, 55, 74]. В редких случаях отмечают более тяжелые внеглазные проявления НОНЛ + , при которых ОН сочетается с психиатрическими расстройствами, ювенильной энцефалопатией. Кроме того, идентифицированы мутации m.3376G>A и m.3697G>A, которые приводят к случаям НОНЛ + , имеющим перекрестные клинические проявления с MELAS-синдромом, характеризующимся митохондриальной энцефаломиопатией, лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами [15, 67].

В 1992 г. A. Harding и соавт. выявили ассоциацию между первичными митохондриальными мутациями, связанными с НОНЛ, и демиелинизирующими заболеваниями у женщин. После снижения зрения у этих пациентов развивались клинические и МРТ признаки, типичные для рассеянного склероза, с перивентрикулярными изменениями белого вещества головного мозга и олигоклональными скоплениями в спинномозговой жидкости [34, 74]. В дальнейшем появились новые доказательства связи митохондриальных заболеваний и демиелинизирующих расстройств. В настоящее время показано, что демиелинизирующие изменения у носителей мутаций, характерных для НОНЛ, встречаются у 1 из 20 человек [58], что в 50 раз выше, чем распространенность рассеянного склероза у населения [40].

Аутосомно-рецессивная оптическая нейропатия (АРОН). В литературе встречается синоним: аутосомно-рецессивная атрофия зрительного нерва.

S. Hanein и соавт. [25] в 2009 г. описали 4 семьи из Северной Африки, в которых дети от близкородственных браков имели изолированную форму АРОН, и определили связь заболевания с мутацией в гене TMEM126A на хромосоме 11. Та же мутация была выявлена у двух сибсов в алжирской семье, у которых АРОН сочеталась со слуховой нейропатией, проявляющейся медленно прогрессирующей потерей слуха [50].

Однако в большинстве случаев АРОН является частью мультисистемного заболевания с поражением нервной системы и других органов, манифестирует в младенчестве и быстро прогрессирует в дальнейшем. Описано большое число аутосомно-рецессивных синдромов, в которых АЗН является одним из клинических проявлений (синдром Бера, оптикокохлеарный синдром, инфантильная АЗН Вента, оптикоакустическая атрофия с деменцией Йенсена и т.д.) [7, 71]. Для некоторых синдромов идентифицированы гены.

Метилглютаконовая ацидурия ІІІ типа (синдром АЗН Костеффа — Costeff optic atrophy syndrome) является аутосомно-рецессивным заболеванием, характеризующимся ранней двусторонней АЗН, спастичностью, экстрапирамидной дисфункцией и когнитивными нарушениями, повышенной экскрецией с мочой 3-метилглютаконовой и 3-метилглютаровой кислот [64]. Ген, отвечающий за развитие этого заболевания, ОРА3, идентифицирован в локусе 19q13.2-q13.3 [7]. При синдроме Вольфрама, для которого характерно сочетание АРОН с несахарным и сахарным диабетом, нейросенсорной глухотой, идентифицированы гены WFS1 (MIM 606201) и WFS2 в локусе 4q22-q24 (MIM 604928) [10]. АЗН выявляется при атаксии Фридрейха и врожденной спастической параплегии, тип 7, обусловленных мутациями в генах яДНК FXN и SPG7 соответственно [80].

Х-сцепленная атрофия зрительного нерва. Заболевание встречается крайне редко, в литературе описаны лишь единичные случаи Х-сцепленной АЗН, для которой характерно поражение только лиц мужского пола.

Впервые J. Lysen и C. Oliver [43] в 1947 г. описали 8 мужчин с АЗН в четырех поколениях, у некоторых из пациентов авторы отмечали наличие нистагма, катаракты, косоглазия. Следующее описание семьи с Х-сцепленной нейропатией зрительного нерва появилось в 1967 г. R. Rosenberg и А. Chutorian [60] обследовали двух братьев и их племянника с прогрессирующей АЗН, нейросенсорной тугоухостью и полинейропатией. В 1981 г. P. Jensen [30] описал похожий семейный случай, при этом наряду с нейросенсорной тугоухостью прогрессирующая АЗН сопровождалась деменцией.

Исходя из данных литературы, можно отметить некоторые особенности, характерные для Х-сцепленной АЗН: начало снижения зрения в детском возрасте, фенотипические различия заболевания внутри одной семьи, что связывают с влиянием на проявление признаков факторов внешней среды или других генетических факторов, в большинстве случаев сочетание Х-сцепленной АЗН с дополнительными неврологическими симптомами [32].

Таким образом, наследственные ОН — большая генетически гетерогенная группа заболеваний, которые имеют несколько паттернов наследования и обусловлены различными мутациями мтДНК и яДНК. Однако генетически разнородные ОН могут характеризоваться схожими клиническими проявлениями. В то же время ОН, возникающая в результате одного генетического дефекта, даже в пределах одной семьи может иметь различные фенотипические проявления. Изучение семейного анамнеза пациента помогает в оценке возможного наследственного генеза ОН, а также в формировании адекватной стратегии молекулярно-генетического анализа. Однако наследственный характер ОН по данным семейного анамнеза не представляется возможным подтвердить в случаях заболеваний с низкой пенетрантностью или у пациентов с небольшой родословной. Вместе с тем многие пациенты не знают об имеющихся в семье заболеваниях, а родственники с субклиническими проявлениями болезни не предполагают об имеющейся у них патологии зрительного нерва. Это приводит к тому, что наследственный характер заболевания в некоторых случаях может не учитываться при оценке генеза ОН, и при исключении всех возможных причин ОН этиология заболевания часто обозначается как неясная. Проведение молекулярно-генетического обследования пациента с двусторонней ОН даже в отсутствие известного семейного анамнеза во многих случаях позволяет выявлять генез заболевания зрительного нерва. Для улучшения диагностики наследственных ОН необходимо разрабатывать алгоритмы ДНК-диагностики наследственных форм ОН, оптимальные для различных этнических групп, проживающих на территории РФ, повышать уровень информированности окулистов. Определение основных генетических отклонений будет помогать генетическому консультированию. Кроме того, идентификация генного дефекта должна улучшить наше понимание патофизиологических механизмов дисфункции зрительного нерва с учетом развития направленных методов лечения.

Синдром Лебера (Leber) - синонимы, авторы, клиника

ФГАОУ ВО «Балтийский федеральный университет им. Иммануила Канта», ул. А. Невского, 14, Калининград, 236016, Российская Федерация

Альбертский университет, 85 Авеню, Эдмонтон, AB T6G 2R3, Канада

Наследственная оптическая нейропатия Лебера

Журнал: Вестник офтальмологии. 2018;134(2): 92‑97

Наследственная оптическая нейропатия Лебера характеризуется двусторонней безболезненной потерей зрения, как правило, в возрасте до 25 лет. С момента первого описания в 1871 г. к настоящему времени многое стало понятно в этиологии и патогенезе заболевания. В представленной работе наследственная оптическая нейропатия Лебера рассматривается с точки зрения офтальмологии, неврологии и молекулярной генетики. Приводятся данные экспериментальных методов лечения заболевания, один из которых проходит клинические испытания.

Теодор Карл Густаф фон Лебер — немецкий офтальмолог, чье имя стало частью названия отдельных нозологических форм — наследственной оптической нейропатии Лебера (LHON, Leber hereditary optic neuropathy) и амавроза зрительного нерва Лебера (LCA, Leber congenital amaurosis). Эти заболевания имеют разные патогенез и клинические проявления, поэтому их необходимо четко различать. В настоящем обзоре речь пойдет только о наследственной оптической нейропатии Лебера (НОНЛ).

В возрасте 31 года доктор Лебер публикует работу, в которой описывает 15 случаев из 4 семей, имевших наследственную атрофию зрительных нервов (основной клинический симптом НОНЛ) [1]. Долгие годы после этого ученые и врачи пытались выяснить характер наследования данного заболевания, пока американский биохимик Дуглас Уоллес в 1988 г. не обнаружил мутацию в митохондриальной ДНК (мтДНК), ассоциированную с НОНЛ [2]. К настоящему времени описаны 18 патогенных мутаций мтДНК, ассоциированных с НОНЛ, и столько же мутаций, патогенность которых еще предстоит доказать либо опровергнуть. Кроме того, все яснее становится молекулярный патогенез заболевания, что в свою очередь способствует развитию терапии НОНЛ. Причина НОНЛ связана с мутациями только мтДНК. Кроме того, данное заболевание является наиболее распространенной митохондриальной патологией. Частота НОНЛ составляет примерно 1:50 000, однако носители мутаций встречаются приблизительно в 5 раз чаще — 1:10 000 [3].

Клиническая картина болезни

Манифестация заболевания обычно наблюдается в юношеском возрасте и первом периоде зрелого возраста. Отмечено, что у мужчин мутации проявляются клинически в среднем в 5 раз чаще. Как правило, болезнь поражает глаза не одновременно, а с интервалом в несколько недель или месяцев. Дебют заболевания характеризуется резким безболезненным снижением центрального зрения, появляются абсолютные центроцекальные скотомы. Развитие болезни Лебера характеризуется двумя стадиями — острой и атрофической [4]. В острой фазе выделяют триаду признаков: 1) гиперемию и стушеванность границ зрительного диска; 2) перипапиллярную микроангиопатию; 3) отсутствие транссудации флюоресцеина вокруг диска зрительного нерва (ДЗН) при проведении флюоресцентной ангиографии сетчатки. Атрофическая стадия начинается с побледнения всего ДЗН или его височной половины уже через несколько недель или месяцев. Для семей характерно широкое варьирование клинического проявления и количества заболевших. Атипичные случаи клинического течения заболевания включают увеличение остроты зрения, уменьшение размеров центральных скотом и переход скотомы из абсолютной в относительную при сохранении на глазном дне картины частичной атрофии зрительных нервов [5].

Иногда снижение остроты зрения при НОНЛ проявляется совместно с другими неврологическими симптомами [6]. Это могут быть тремор, атаксия и спастические парезы. Полинейропатия проявляется нарушениями тактильной и вибрационной чувствительности в дистальных отделах нижних конечностей. Ахилловы рефлексы могут быть снижены либо полностью отсутствовать. Поскольку в 20% случаев при НОНЛ выявляется также и тремор, можно предположить их генетическую взаимосвязь. Были описаны случаи НОНЛ в сочетании со спастическим парапарезом, атаксией, нарушением чувствительности по полиневрическому типу. При компьютерной томографии больных были обнаружены диффузные повреждения белого вещества мозга, что косвенно свидетельствовало о возможной взаимосвязи с рассеянным склерозом. Помимо неврологических нарушений, у больных с НОНЛ могут наблюдаться некоторые костно-суставные изменения. В единичных случаях отмечаются кардиальные нарушения, проявляющиеся на ЭКГ удлинением интервала Q—T, глубоким зубцом Q и высоким зубцом R. Редко наблюдается нейросенсорная тугоухость.

Молекулярная генетика болезни

Поскольку НОНЛ ассоциирована с мутациями в мтДНК, это определяет характер наследования заболевания: мутацию наследуют все дети больной женщины (митохондриальное наследование). Стоит отметить, что митохондриальное наследование в первом приближении можно спутать с X-сцепленным рецессивным наследованием — в обоих случаях болеют дети больной женщины. Разница заключается в соотношении полов больного потомства: при митохондриальном наследовании все дети имеют равный шанс заболеть, в то время как при X-сцепленном рецессивном наследовании мутация клинически проявляется лишь у мужского пола. Стоит, однако, отметить неполную пенетрантность мутаций, ассоциированных с НОНЛ, — носитель мутации не всегда будет иметь определенные клинические проявления заболевания. Существуют также спорадические случаи — мутация, возникшая в мтДНК de novo, также может спутать понимание характера наследования. Таким образом, анализ родословных является неотъемлемой частью постановки диагноза.

В ходе молекулярно-генетического анализа патогенные мутации в мтДНК удается выявить лишь в половине случаев, клинически диагностированных как НОНЛ. Но когда мутация все-таки выявляется, в 95% случаев — это одна из трех так называемых первичных мутаций мтДНК (m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C). Оставшийся процент составляют «вторичные» мутации, число которых растет с каждым годом [7]. Описаны случаи, когда в одной семье удается выявить наличие сразу двух патогенных мутаций — m.11778G>A и m.3460G>A [8]. Кроме того, «первичные» мутации НОНЛ могут выявляться вкупе с мутацией m.1555A>G, ассоциированной с нейросенсорной тугоухостью (SNHL, sensorineural hearing loss) [9], делециями, ассоциированными с прогрессирующей внешней офтальмоплегией (PEO, progressive external ophthalmoplegia) [10], а также с «вторичными мутациями», которые обостряют клиническое течение заболевания [11]. Такие мутации, как m.3376A>G и m.3697G>A, могут приводить к одновременному проявлению у пациента симптомов НОНЛ и MELAS [12].

НОНЛ является одним из немногих митохондриальных заболеваний, для которого установлена корреляция между экспрессией патогенной мутации и принадлежностью к определенной филетической линии (гаплогруппе мтДНК). Так, мутации m.11778G>A и m.14484T>C часто ассоциированы с гаплогруппой J, в то время как мутация m.3460G>A — с гаплогруппой K. Показано, что мутация m.3460G>A, найденная на территории Сибири, ассоциирована с гаплогруппами — производными макрогаплогруппы M, которая с наибольшей частотой представлена у коренных жителей Сибири (алтайцев, тувинцев, бурят). В то же время мутация m.11778G>A, согласно опубликованным данным, экспрессируется на фоне гаплогрупп кластера TJ [13].

Поскольку в клетке присутствуют одновременно несколько мтДНК, мутирующие независимо, возникает ситуация, называемая гетероплазмией (состояние, при котором в клетке имеются разные варианты мтДНК), — в таком состоянии находятся многие патогенные мутации мтДНК. Причем уровень гетероплазмии, как правило, определяет фенотипическую экспрессию мутации. Однако для большинства мутаций НОНЛ (примерно 85%) характерно состояние гомоплазмии, т. е. когда все варианты мтДНК идентичны. В работе Н.В. Володько и соавт. (2006), в частности, была охарактеризована большая семья, включавшая 5 поколений, где удалось выявить мутацию m.3460G>A, возникшую de novo в 3-м поколении. В ходе оценки уровня гетероплазмии было показано, что данная мутация при появлении составляла 27% и через поколение, достигнув уровня более 80%, проявилась клинически [13]. Поскольку знание уровня гетероплазмии мутации необходимо для прогнозирования начала ее клинического проявления, разработка точных методов оценки гетероплазмии становится все более актуальной задачей. Мы, в частности, используем подход капельной цифровой полимеразной цепной реакции для определения абсолютного количества копий мутантных и диких типов мтДНК [14].

Столь неравномерное распределение больных с НОНЛ по половому признаку заставило задуматься о влиянии X-хромосомы на фенотипическое проявление мутаций мтДНК. Кроме того, возможно, что неполная пенетрантность данного заболевания также обусловлена модифицирующим действием каких-либо ядерных генов. Так, анализ сцепления между генными локусами (linkage analysis) позволил выявить два локуса — Xp21-Xq21 и Xq25−27.2, предположительно влияющих на проявление заболевания. В ходе экспериментов на цитоплазматических гибридах, содержащих мутации m.3460G>A, m.11778G>A и m.14484T>C было показано, что 17β-эстрадиол активирует митохондриальный биогенез. Поскольку эстрогеновые рецепторы локализуются в митохондриях ганглиозных клетках сетчатки человека, исследования на цибридах отчасти объясняют наблюдаемое распределение по полу пациентов с НОНЛ [15].

От генотипа к фенотипу

Изменения в последовательности мтДНК (мутации структурных генов) ведут к изменению полипептидной последовательности белков, синтезируемых с этих мтДНК в митохондриях. Такие белки, входящие в состав комплексов окислительного фосфорилирования, нарушают работу этих комплексов, что в конечном счете сказывается на выработке энергии митохондрией. Большинство мутаций при НОНЛ поражают ND-гены, т. е. гены, продукты которых участвуют в сборке комплекса I (NADH-убихинон редуктаза). В связи с этим основным биохимическим дефектом, наблюдаемым при НОНЛ, является снижение активности комплекса I. Мутации в генах, кодирующих субъединицы комплексов III, IV и V, вероятно, действуют по тому же механизму. Мутации в генах тРНК, теоретически, нарушают процесс трансляции всех генов мтДНК, ведя, таким образом, к снижению активности всех комплексов окислительного фосфорилирования. В итоге любые мутации мтДНК должны уменьшать синтез АТФ в митохондриях.

В 1995 г. J. Rizzo и более детально P. Riordan-Eva и соавторы предложили так называемую гипотезу «аксоплазматического стаза», согласно которой центральную роль в развитии заболевания играют клетки ганглиозного слоя сетчатки [16, 17]. В результате снижения количества АТФ ухудшается энергетически зависимый транспорт митохондрий на периферию аксона. Поскольку митохондрии образуются только в соме нейрона, продолжительность их жизни составляет от 1 до 2 нед, некоторые из них не успевают достигнуть дистальных частей аксона, что усиливает недостаточность АТФ на его периферии. Это особенно характерно для безмиелиновых, длинных, узких волокон с высоким отношением площади клеточной мембраны к объему клетки и высоким уровнем активности, какими являются клетки ганглиозного слоя сетчатки. Таким образом, возникает порочный круг, в котором мутации мтДНК ведут к снижению продукции АТФ, что в свою очередь отрицательно влияет на аксонный транспорт митохондрий к дистальным частям аксона, а это приводит к еще большему периферическому снижению продукции АТФ. В конце концов, наряду с повышенным образованием активных форм кислорода (АФК), это может вызвать запуск апоптоза. Этим можно объяснить феномен «все или ничего», наблюдаемый при НОНЛ, — клинически здоровый человек в течение нескольких дней превращается в практически незрячего. Однако одним из загадочных вопросов НОНЛ является природа межклеточных взаимодействий, которые позволяют вовлечь в процесс отмирания одновременно большое количество клеток. Как объяснить, каким образом после двух—трех десятилетий нормального функционирования большинство из примерно 1,2 млн аксонов зрительного нерва погибает одновременно? Для этого необходимо наличие общего резервуара неких факторов или способности быстро обмениваться апоптотическими сигналами. Одними из таких типов клеточных соединений, которые обеспечивают быстрое распространение волны апоптоза, могут быть щелевые соединения расширений аксонов клеток ганглиозного слоя сетчатки. В самом деле, исследования показывают, что щелевые контакты, позволяя клеткам обмениваться АФК и ионами кальция, ответственны за центростремительное распространение гибели нейронов, а химические агенты, закрывающие щелевые контакты, могут ограничивать распространение волны апоптоза. Другим механизмом быстрого распространения сигнала для запуска апоптоза могло бы стать уменьшение количества АТФ, играющего роль нейромедиатора при взаимодействии клеток нервной системы [18].

В рамках этой гипотезы неполную пенетрантность НОНЛ можно объяснить индивидуальными анатомическими особенностями. Например, врожденное повышенное количество аксонов ганглиозных клеток в ДЗН и перипапилярной области изначально затрудняет транспорт митохондрий к окончаниям аксона. Кроме того, строение решетчатой пластинки (lamina cribosa) также может обусловливать различия в пенетрантности, поскольку именно точка ее пересечения зрительным нервом является самым узким местом последнего.

Перспективы лечения

Несмотря на все большее понимание природы молекулярного патогенеза НОНЛ, терапия остается неадекватной. Основные подходы к терапии данного заболевания можно поделить на медикаментозное лечение и экспериментальные методы генной терапии. В рамках данного обзора не будет обсуждаться медикаментозная терапия, поскольку нет ни одного доказательства реальной помощи пациентам после использования тех или иных препаратов [19]. Исключением, видимо, является ибеденон, аналог коэнзима Q10, который проходит клинические испытания [20, 21].

Экспериментальные методы направлены на этиологическую терапию и, хотя в большинстве случаев они находятся на стадии тестирования на клеточных линиях или животных моделях, виден значительный прогресс. Используя стратегию аллотропной экспрессии, создали векторную систему, включающую последовательность гена ND4, не содержащего m.11778G>A. До трансфекции в цитоплазматических гибридах вся мтДНК была представлена мутантными вариантами, вследствие чего уровень АТФ был снижен на 60%. После трансфекции удалось достичь повышения уровня выработки АТФ в 3 раза [22]. Подобная стратегия была использована другими исследователями, которые добились экспрессии гена ND4, соединенного с частью гена COX10, кодирующей сигнальную последовательность соответствующего белка. В результате удалось достичь почти полного восстановления уровня АТФ [23]. Используя NADH-оксидредуктазу (NDI1) из Saccharomyces cerevisiae в качестве донора электронов дыхательной цепи, был восстановлен рост клеток с m.11778G>A на питательной среде с галактозой, хотя уровень АТФ не удалось восстановить полностью [24]. Была сконструирована векторная система, объединяющая ген ND1 и часть гена COX10, необходимого для доставки первого в митохондрии. В клеточной линии, содержащей мутацию m.3460G>A, в состоянии гомоплазмии наблюдалось значительное снижение синтеза АТФ, однако после введения вектора удалось добиться практически полного восстановления исходного уровня АТФ [25]. Для супрессии мутации m.14459G>A была использована модифицированная версия системы редактирования генома TALEN. На основе данного подхода были сконструированы так называемые mitoTALEN — белки, способные импортироваться в митохондрии и узнавать мтДНК. Направленной элиминации подвергались мтДНК с m.14459G>A, следствием чего было не только уменьшение количества мутантной мтДНК, но и повышение активности комплекса I окислительного фосфорилирования [26]. Далее mitoTALEN применили на ооцитах мышей, несущих мутацию m.14459G>A. Было обнаружено, что количество копий мутантной мтДНК снизилось через 24 ч после трансфекции mitoTALEN [27]. Стоит отметить, что мутация m.14459G>A находилась в клеточной линии в состоянии гетероплазмии — одновременного присутствия как мутантной, так и дикого типа мтДНК.

В другом оригинальном исследовании был сконструирован рекомбинантный вирусный вектор AAV2, который специфично проникает в митохондрии, доставляя вложенную в него генетическую конструкцию. Трансфекция такой конструкции культуры клеток, содержащих мтДНК с m.11778G>A (MT-ND4), приводила к нормализации уровня АТФ [28]. «Обратная система», содержащая мутантный вариант гена ND4 (m.11778G>A), была доставлена в полость стекловидного тела мышей. В результате у мышей были обнаружены дегенерация ганглиозного слоя сетчатки и атрофия зрительного нерва, что характеризует НОНЛ у людей. Эксперименты на моделях животных также показали, что ДНК, доставляемая внутрь митохондрий рекомбинантными вирусами AAV2, стабильно поддерживается на протяжении ряда поколений, стабильно экспрессируется и не интегрируется в мтДНК [29]. После ряда заключительных тестов конструкция была использована для первой фазы клинических испытаний (NCT02161380) на пациентах с НОНЛ [30—32]. Авторы исследований заключили, что никаких серьезных проблем с безопасностью подхода у первых 5 участников клинических испытаний не наблюдалось. Последующие исследования этих и дополнительных участников, запланированные на ближайшие 4 года, необходимы, чтобы подтвердить предварительные выводы. Несмотря на то что до создания генно-терапевтического препарата еще далеко, данные, полученные в лаборатории Джона Гая, впечатляют и обнадеживают.

Работа выполнена в рамках федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014—2020 годы» при финансовой поддержке государства в лице Минобрнауки России, соглашение № 14.575.21.0108 от 27 ноября 2014 г. Уникальный идентификатор RFMEFI57514X0108.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Сведения об авторах

Амавроз Лебера

Амавроз Лебера - это наследственное заболевание, характеризующееся врожденным поражением светочувствительных клеток сетчатки глаза и в некоторых случаях другими общими нарушениями (аномалии почек, ЦНС). При этой патологии в первые месяцы жизни ребенка или сразу после рождения появляется нистагм, ослабление или отсутствие реакции зрачка на свет. В дальнейшем ребенок может тереть глаза (симптом Франческетти), возникает дальнозоркость и светобоязнь, возможна полная потеря зрения. Диагностика основывается на данных осмотра пациента врачом-офтальмологом, электроретинографии, исследования наследственного анамнеза и генетических анализов. Специфическое лечение амавроза Лебера на сегодняшний день не разработано.

МКБ-10

Общие сведения

Врожденный амавроз Лебера представляет собой гетерогенную группу заболеваний, причиной которых выступают мутации в 18 генах, кодирующих различные белки сетчатки, в том числе опсин. Впервые амавроз был описан еще в XIX веке (в 1867 году) Т. Лебером, указавшим основные проявления этого заболевания - маятниковый нистагм, слепота, появление пигментных пятен и включений на глазном дне. Средняя распространенность заболевания составляет 3:100000 населения.

Амавроз Лебера в равной мере поражает как мужчин, так и женщин. Заболевание составляет примерно 5% от всех наследственных ретинопатий. Современная генетика разрабатывает методики лечения данной патологии, имеются обнадеживающие результаты генной терапии одной из форм амавроза Лебера, обусловленной мутацией в гене RPE65. Отдельно выделяют атрофию зрительных нервов Лебера, которая также характеризуется постепенной потерей остроты зрения и впоследствии полной слепотой. Однако это заболевание совершенно другой генетической природы и обусловлено повреждением митохондриальной ДНК, которая имеет свой уникальный тип наследования (по материнской линии).

Причины

Основной механизм расстройства зрения при амаврозе Лебера - нарушение метаболизма в палочках и колбочках, которое ведет к летальным повреждениям фоторецепторов и их разрушению. Однако непосредственная причина таких изменений различается в зависимости от того, мутация какого именно гена вызвала заболевание.

Один из наиболее распространенных типов амавроза Лебера (тип 2, LCA2) обусловлен наличием мутантного гена RPE65 на первой хромосоме. Известно более 80-ти мутаций этого гена, некоторые из которых, помимо амавроза Лебера, вызывают и определенные формы пигментной абиотрофии сетчатки. Белок, кодируемый PRE65, отвечает за метаболизм ретинола в пигментном эпителии сетчатой оболочки глаза, поэтому при наличии генетического дефекта этот процесс нарушается с развитием побочных метаболических путей. В результате этого синтез родопсина в фоторецепторах прекращается, что и приводит к характерной клинической картине заболевания. Мутантные формы гена наследуются по аутосомно-рецессивному механизму.

Менее распространенная форма амавроза Лебера (тип 14) вызвана мутацией гена LRAT на 4-й хромосоме. Он кодирует белок лецитин-ретинол-ацилтрансферазу, который располагается в микросомах гепатоцитов и обнаружен в сетчатке глаза. Этот фермент участвует в метаболизме ретиноидов и витамина А, из-за наличия мутаций в гене полученный протеин не может полноценно выполнять свои функции, из-за чего развивается дегенерация фоторецепторов, которая клинически проявляется амаврозом Лебера или ювенильной пигментной абиотрофией сетчатки. Имеет аутосомно-рецессивный характер наследования.

Амавроз Лебера тип 8 наиболее часто приводит к врожденной слепоте, ответственный за развитие этой формы заболевания ген CRB1 располагается на 1-й хромосоме и имеет аутосомно-рецессивный характер наследования. При этом выяснено, что кодируемый данным геном белок принимает непосредственное участие в эмбриональном развитии фоторецепторов и пигментного эпителия сетчатки. Более точных данных по патогенезу данной формы амавроза Лебера на сегодняшний день не накоплено. Аналогичная ситуация с мутацией гена LCA5, расположенного в 6-й хромосоме и ассоциированного с 5-м типом амавроза. В настоящее время выявлен только белок, кодируемым данным геном - леберцилин, но его функции в сетчатке непонятны.

Также выявлено две формы амавроза Лебера, которые наследуются по аутосомно-доминантному механизму - тип 7, обусловленный мутацией гена CRX, и тип 11, ассоциированный с нарушением гена IMPDH1. Ген CRX кодирует белок, который обладает множеством функций - контроль развития фоторецепторов в эмбриональный период, поддержание их адекватного уровня во взрослом возрасте, участие в синтезе других протеинов сетчатки (является фактором транскрипции). Поэтому в зависимости от характера мутации гена CRX клиника амавроза Лебера 7-го типа может быть разнообразной - от врожденной слепоты до относительно позднего и вялотекущего ухудшения зрения.

Инозин-5'-монофосфатдегидрогеназа 1, кодируемый геном IMPDH1, представляет собой фермент, регулирующий рост клеток и образование нуклеиновых кислот, однако это пока не позволяет прояснить патогенез того, как нарушения этого белка приводят к 11-му типу амавроза Лебера.

Классификация амавроза Лебера

В настоящее время полностью доказана взаимосвязь между клиническими проявлениями и мутациями определенных генов для 16-ти типов амавроза Лебера. Также имеются указания об открытии еще двух генов, повреждения в которых приводят к такому заболеванию, но пока в этом отношении проводятся дополнительные исследования.

Тип 1 (LCA1, от английского Leber’s congenital amaurosis) - поврежденный ген GUCY2D на 17-й хромосоме, тип наследования аутосомно-рецессивный.
Тип 2 (LCA2) - поврежденный ген RPE65 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование, имеются первые положительные результаты по генной терапии этой формы амавроза Лебера.
Тип 3 (LCA3) - поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 4 (LCA4) - поврежденный ген AIPL1 на 17-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 5 (LCA5) - поврежденный ген LCA5 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 6 (LCA6) - поврежденный ген RPGRIP1 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 7 (LCA7) - поврежденный ген CRX на 19-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование. Характеризуется вариабельной клинической картиной.
Тип 8 (LCA8) - поврежденный ген CRB1 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование. Статистически чаще остальных типов приводит к врожденной слепоте.
Тип 9 (LCA9) - поврежденный ген LCA9 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 10 (LCA10) - поврежденный ген CEP290 на 12-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 11 (LCA11) - поврежденный ген IMPDH1 на 7-й хромосоме, аутосомно-доминантное наследование.
Тип 12 (LCA12) - поврежденный ген RD3 на 1-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 13 (LCA13) - поврежденный ген RDH12 на 14-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 14 (LCA14) - поврежденный ген LRAT на 4-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 15 (LCA15) - поврежденный ген TULP1 на 6-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.
Тип 16 (LCA16) - поврежденный ген KCNJ13 на 2-й хромосоме, аутосомно-рецессивное наследование.

Кроме того, иногда в клинической классификации выделяют не только название поврежденного гена, но и характер мутации, поскольку это имеет значительное влияние на течение амавроза Лебера. Более того, различные типы мутаций в одном и том же гене могут приводить к совершенно разным заболеваниям - например, некоторые разновидности делеций в гене CRX могут приводить не к амаврозу, а к палочко-колбочковой дистрофии. Некоторые мутации генов RPE65, LRAT и CRB1 являются причиной различных форм пигментной абиотрофии сетчатки.

Симптомы амавроза Лебера

Симптоматика амавроза Лебера достаточно вариабельна и зависит от типа заболевания и характера мутации гена. В большинстве случаев при рождении ребенка патология не определяется - даже при осмотре глазного дна изменения наблюдаются лишь в нескольких процентах случаев. По мере его роста родители могут замечать, что ребенок не задерживает взгляд на предметах и окружающих, а в более старшем возрасте может болезненно реагировать на свет (появляется фотофобия), часто тереть глаза и указывать на них пальцем (симптом Франческетти, окулопальцевый синдром). Обнаруживается нистагм, который возникает еще в первые 2-3 месяца жизни и часто является одним из первых проявлений амавроза Лебера, замедленная реакция зрачка на свет или ее полное отсутствие.

В ряде случаев наблюдается врожденная слепота. Если же ребенок родился с относительно сохранной функцией зрения, то в первые годы жизни, помимо указанных симптомов, у его также развивается дальнозоркость, косоглазие, сильно страдает острота зрения. Обычно к 10-ти годам большинство больных с амаврозом Лебера полностью слепнут. В дальнейшем у них могут возникать и другие нарушения зрительного аппарата - кератоконус, катаракта, глаукома. При некоторых типах заболевания могут наблюдаться и сопутствующие нарушения - поражения ЦНС, глухота.

Диагностика

В современной офтальмологии диагностика амавроза Лебера производится на основании осмотра глазного дна, мониторинга динамики изменений в нем, данных электроретинографии. Немаловажную роль играет также изучение наследственного анамнеза, а для некоторых типов заболевания - генетическое секвенирование последовательности ключевых генов.

Дифференциальную диагностику производят с различными формами пигментной абиотрофии сетчатки (при ней сохраняется нормальная или немного сниженная амплитуда волн на электроретинограмме) и некоторыми типами атрофии зрительных нервов.

Лечение амавроза Лебера

На сегодняшний день специфического лечения любого типа амавроза Лебера не существует. На этапе клинических испытаний находится генно-инженерное введение гена RPE65 в сетчатую оболочку глаза больных амаврозом 2-го типа, имеются первые данные о значительном улучшении зрения подопытных больных. В случае же остальных форм заболевания такого прогресса пока нет. Поддерживающее лечение сводится к витаминной терапии, внутриглазным инъекциям сосудорасширяющих средств. При дальнозоркости назначается ношение очков.

Прогноз

В плане сохранения зрения прогноз крайне неблагоприятный, практически 95% больных полностью теряют способность видеть к 10-му году жизни. Кроме того, это наследственное заболевание может осложняться проблемами с ЦНС, почками, эндокринной системой, что требует более тщательного медицинского мониторинга для своевременного выявления подобных нарушений.

1. Современные представления о тапеторетинальном амаврозе Лебера/ Рудник А.Ю.// Материалы научной конференции офтальмологов

2. Клинические особенности, дифференциальная диагностика и профилактика врожденного амавроза Лебера/ Хлебникова О.В., Беклемищева Н.А.

Что такое оптическая нейропатия Лебера и можно ли ее вылечить?

Резкое двустороннее снижение остроты зрения может говорить о развитии опасной патологии — оптической нейропатии Лебера. Такое заболевание чаще затрагивает молодых людей мужского пола. Рассмотрим причины патологии, симптомы и особенности терапии в статье.

Впервые случаи заболевания, при котором острота зрения стремительно снижается из-за атрофии зрительного нерва, были описаны в 1871 году Теодором Лебером. Ученый наблюдал за развитием патологии у молодых людей из нескольких родственных семей, что указывало на наследственную причину заболевания. Механизм наследования болезни был тщательно изучен, поэтому удалось доказать, что патология передается по материнской линии преимущественно мужчинам.

До сих пор характер заболевания недостаточно хорошо изучен для того, чтобы удалось найти эффективные методы лечения такой болезни. Сейчас лечение больных заключается в поддерживающей терапии, но периодически группы ученых представляют новые методики генной терапии для клинических исследований, что, конечно, вселяет надежду людям с подобным диагнозом.

Оптическая нейропатия Лебера: симптомы, лечение болезни

Любые нарушения зрения, стремительно прогрессирующие, должны быть тщательно изучены и комплексно продиагностированы. Оптическая нейропатия Лебера редко сопровождается недомоганием, характерным для неврологических заболеваний, при этом зрение падает быстро, иногда даже не в течение нескольких месяцев, а за две-три недели. При такой остроте, зрение невозможно проверить по таблице Сивцева, потому что человек попросту не видит знаков, поэтому применяют аппаратную диагностику и метод «счета пальцев» на определенном расстоянии от лица пациента. Особенность заболевания в том, что зрительный нерв поражается из-за мутации гена. Вырабатывается избыточное количество токсичных молекул кислорода, что негативно сказывается на состоянии клеток нерва и зрение снижается.

Оптическая нейропатия Лебера — симптомы и особенности болезни:

болезнь чаще развивается у мужчин;

быстрая односторонняя, а затем и двусторонняя потеря зрения;

острота зрения снижается в течение нескольких недель;

нарушение цветового восприятия красного и зеленого цветов;

патология может сопровождаться симптомами, присущими митохондриальным болезням (судороги, нарушение проводимости сердца).

При атрофии зрительного нерва Лебера чаще всего процесс развития болезни начинается с одного глаза, но нередки случаи, когда поражаются сразу два глаза. Центральное зрение снижается постоянно. Это связано с постепенной смертью клеток зрительного нерва, передающего информацию об изображении в головной мозг. Иногда болезнь может сопровождаться симптомами, характерными для неврологических заболеваний. В этом случае больной человек страдает от дистонии, тремора, атаксии. Реже в начале развития патологии человек замечает искры, пятна, яркие вспышки перед глазами.

Причины наследственной оптической нейропатии Лебера

Причины нейропатии Лебера, при которой атрофируется зрительный нерв, — генетические. Болезнь, обусловленная специфической мутацией генов митохондрий, передается женщинами своему потомству. Мужчины и женщины наследуют патологию от матери. Почему так происходит? Огромное количество ДНК находится в ядре клеток и лишь небольшая его часть — в митохондриях. Гены ядра наследуются и от матери, и от отца, а вот гены митохондрии — только от матери. Мужчина, унаследовавший мутацию, не передаст ее своим потомкам.

У значительной части людей, которые являются носителем мутированного гена, болезнь не станет явной. Более 85% женщин и 50% мужчин, которые являются носителем гена синдрома LHON, болезнь не затронет. Причины, влияющие на прогрессирование заболевания, не ясны, но достоверно известно, что спровоцировать болезнь может неблагоприятная экологическая обстановка, стрессы, инфекции, токсическое воздействие табака и алкоголя.

Диагностика оптической нейропатии Лебера

Диагностика болезни осложнена схожестью ее симптомов с ишемической невропатией или с определенными патологиями — например, с рассеянным склерозом. Сложно отследить и анамнез, так как не у всех носителей мутировавшего гена развивается нейропатия Лебера. Расширенное офтальмологическое обследование может только установить наличие патологии, а вот для определения причины, понадобится генетическая диагностика.

Особенности диагностики наследственной оптической нейропатии Лебера:

общее клиническое обследование;

анализ митохондриальной ДНК;

исследование полей зрения;

осмотр глазного дна;

когерентная томография и электроретинография (необходимы, чтобы исключить патологии сетчатки).

Специалистам рекомендуется проводить дифференциальную диагностику синдрома LHON, сравнивая симптоматику и данные обследования с другими заболеваниями, поражающими глазной нерв. Например, с ишемической, токсической невропатией. Полное офтальмологическое обследование показывает, что диск зрительного нерва воспаленный, также заметны телеангиэктазии сосудов (расширение мелких капилляров).

Наследственная оптическая нейропатия Лебера — можно ли вылечить болезнь?

Пока наследственная нейропатия оптическая считается неизлечимым заболеванием, но учеными ведется постоянный поиск новых путей для терапии подобной патологии. Благодаря методам генной терапии можно существенно замедлить прогрессирование болезней и улучшить качество жизни пациентов.

Стремительное прогрессирование болезни Лебера приводит к быстрой потере зрения людьми, которые всю свою жизнь видели нормально и не имели проблем со зрением. Неутешительный диагноз, а также информация о том, что болезнь пока не лечится, серьезно сказываются на самочувствии таких пациентов, которые не были готовы к инвалидности. Многие из существующих методик лечения патологии оказались малоэффективными, в том числе и хирургическое вмешательство.

К счастью, ученые, занимающиеся редкими патологиями, прикладывают немало усилий к тому, чтобы найти средство излечения. Особую надежду специалисты возлагают на генную терапию, и у многих исследовательских групп уже есть неплохие результаты. Иногда препятствием к продолжению экспериментов является их этическая сторона, так как дальнейшие исследования предполагают использование разработанной методики на людях. Есть ли успехи хотя бы с использованием экспериментальных моделей? Да, генетикам уже удалось найти путь к решению проблемы.

Нейропатия Лебера: лечение и поддерживающая терапия

На данный момент медики могут предложить поддерживающую терапию, которая замедляет прогрессирование патологии. Пациентам необходимо кардинально пересмотреть уклад жизни, снизить уровень стресса и влияние негативных факторов на здоровье, отказаться от курения и алкоголя.

О появившейся проблеме обычно сигнализирует отек слоя нервных волокон (диагностика с использованием когерентной томографии). Также обнаружить изменения помогут цветовые тесты, которые сообщают о проблеме с распознаванием зеленого и красного цветов. Людям, у которых в семье были случаи оптической нейропатии Лебера, необходимо не забывать о высоких рисках развития этой опасной патологии.

Существуют разные методы терапии заболевания и пока ни один из них не имеет доказанной эффективности. Лечение ведется специалистами с учетом степени нарушения, а также имеющихся сопутствующих заболеваний у пациента, поэтому используются комбинированные протоколы терапии.

Поддерживающая терапия при атрофии зрительного нерва:

стимуляция кровообращения в сохранившихся нервных волокнах;

применение сосудорасширяющих средств, стимуляторов;

лечение нейропротекторами (средствами, предупреждающими повреждение нейронов мозга);

применение препаратов, улучшающих обменные процессы на клеточном уровне;

физиотерапевтические процедуры, ультразвуковая терапия, электрофорез с лекарственными препаратами и травами, магнитотерапия, электростимуляция зрительного нерва;

сбалансированное питание — в рацион необходимо включить продукты с высоким содержанием витаминов С, B1, B12;

биостимуляторы (алоэ, экстракт стекловидного тела);

комплексные витаминные препараты, глазные капли с витаминами.

Что касается прогноза заболевания, то в каждом случае он индивидуален, зачастую все зависит от возраста пациента. Чем моложе заболевший человек, тем выше шансы на то, что зрение хотя бы частично восстановится. Полная слепота развивается в редких случаях. При таком заболевании важно соблюдать все предписания специалиста, ограничить воздействие токсинов на организм (отказаться от вредных привычек, исключить прием токсичных лекарственных препаратов, некоторых видов антибиотиков).

Сложности в поддерживающей терапией возникают обычно на местах, ведь многие врачи не учитывают генетическую причину болезни как основную и ставят ошибочные диагнозы. Повышение уровня информированности о таком заболевании, как оптическая нейропатия Лебера, значительно увеличивает шансы на то, что на эту проблему будет обращено внимание разных специалистов и ученых генетиков.

Читайте также: