Синдром Уиппла (Whipple) - синонимы, авторы, клиника

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России;
ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»;
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр им. акад. Е.Н. Мешалкина» Минздрава России

ГБУЗ НСО «Государственная Новосибирская областная клиническая больница»

Болезнь Уиппла: обзор литературы и клиническое наблюдение

Журнал: Доказательная гастроэнтерология. 2020;9(4): 74‑82

Болезнь Уиппла — редкое хроническое мультисистемное заболевание, вызванное грамположительным микроорганизмом Tropheryma whipplei. Заболевание характеризуется длительным продромальным периодом и хроническим течением. В отсутствие этиотропного лечения болезнь Уиппла заканчивается летальным исходом, но при своевременном назначении терапии исход благоприятный. Пациенты с болезнью Уиппла попадают в поле зрение врачей различных специальностей, так как клиническая картина отличается крайней вариабельностью, а проявления неспецифичны, что в сочетании с низкой клинической настороженностью определяет существенные трудности в установлении правильного диагноза. Представлено клиническое наблюдение с описанием диагностики и лечения болезни Уиппла у пациента 48 лет, находившегося в отделении гематологии ГБУЗ НСО «ГНОКБ» по поводу периферической и абдоминальной лимфаденопатии неясной этиологии. Диагноз подтвержден морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, шейных и внутрибрюшных лимфатических узлов.

Дата принятия в печать:

Болезнь Уиппла (БУ) — это редкое хроническое системное заболевание, вызванное известным инфекционным агентом — Tropheryma whipplei. Первое описание БУ появилось в 1907 г., когда американский патолог Дж. Х. Уиппл (George Hoit Whipple) доложил результаты секционного исследования тридцатишестилетнего пациента, который в течение 5 лет предъявлял жалобы на лихорадку, боли в суставах, кашель, диарею и снижение массы тела [1—3]. В ходе патологоанатомического исследования у пациента обнаружены увеличенные лимфатические узлы и полисерозит. В стенке кишки и лимфатических узлах определялись множественные отложения липидов и большое число макрофагов с аргирофильными палочкообразными структурами. Автором выдвинуты два предположения об этиологии заболевания: инфекционная и нарушение метаболизма липидов (как наиболее вероятная причина). Он же предложил термин «интестинальная липодистрофия». В качестве дополнительной находки в 1949 г. B. Black-Schaffer в биоптатах лимфатических узлов и тонкой кишки у пациентов с БУ обнаружил PAS-позитивные макрофаги, содержащие гликопротеин или мукополисахариды [1, 4]. В 1961 г. J. Gardley и T. Hendrix при электронной микроскопии выявили палочкообразные тельца в цитоплазме макрофагов, а в 1992 г. методом молекулярного секвенирования удалось идентифицировать возбудителя (Tropheryma whipplei) [5, 6].

Tropheryma whipplei является широко распространенным комменсалом, который редко вызывает заболевание [1, 2, 5—7]. До 7% людей являются здоровыми носителями с положительными тестами полимеразной цепной реакции (ПЦР) кала [8]. Считается, что заражение происходит фекально-оральным путем (преимущественно в раннем детстве) и протекает без симптомов или в одной из первичных форм — гастроэнтерита, бактериемии или пневмонии [1]. Длительное бессимптомное носительство может продолжаться несколько десятилетий и способно развиться в локальные хронические формы или привести к генерализации процесса с классической симптоматикой БУ [1, 8].

Иммунологический дефект связан с человеческим лейкоцитарным антигеном (HLA)-B27, поскольку встречаемость данного антигена среди пациентов с БУ выше, чем в общей популяции [2, 3, 6], но прямая причинно-следственная связь между наличием HLA-B27 и инфекционной восприимчивостью не продемонстрирована [6].

Эпидемиология БУ ограничена малым размером выборки. Предполагаемая заболеваемость составляет 0,5—1:1 000 000. Мужчины поражаются в 3—5 раз чаще женщин, а пик заболеваемости приходится на возраст 50—60 лет [1, 8, 9]. БУ более распространена среди представителей европеоидной расы, но единичные случаи болезни описаны у испанцев, индусов, а также у представителей негроидной и монголоидной рас. Среди заболевших преобладают жители сельской местности, чаще — работники сельского хозяйства. Описаны и семейные случаи заболевания [1, 8, 10].

Клинические проявления БУ разнообразны из-за мультисистемности поражения. Для БУ характерно постепенное начало и хроническое течение. Выделяют три стадии заболевания. Первая стадия, как правило, проявляется полиартритами, лимфаденопатией, повышением температуры тела, иногда с ознобом и проливным потоотделением. При второй стадии появляются диарея и синдром нарушенного всасывания с потерей массы тела и метаболическими расстройствами. Третья стадия БУ характеризуется кахексией и симптомами поражения центральной нервной системы, органов дыхания, сердца, глаз [3, 11]. В зарубежных литературных источниках выделяют только две стадии БУ: продромальную, и стационарную (steady-state stage) [6].

При первой стадии, как отмечено ранее, возникают внекишечные проявления с полиартритами, лимфаденопатией и повышением температуры, иногда с ознобом и профузным потоотделением [11]. Суставной синдром при БУ является наиболее ранним проявлением и почти в 75% случаев единственным до развернутой клинической картины; характеризуется приступообразным мигрирующим олиго- или полиартритом (реже моноартритом). Продолжительность первой стадии БУ колеблется в широких пределах: от 1,5 до 6,7—7 лет [1, 8]. В то же время у некоторых пациентов БУ может манифестировать с явлений трахеобронхита [3].

При второй стадии (период развернутой клинической картины) возникают желудочно-кишечные проявления с болями в животе, диареей (до 5—10 раз в сутки), стеатореей и синдромом мальабсорбции, приводящим к полигиповитаминозу и нарушениям метаболизма. При этом поражения суставов и бронхов становятся для больного менее существенными [1, 11, 12].

При третьей стадии могут развиться кахексия, лимфаденопатия, полисерозиты, симптомы поражения органов дыхания, сердца, центральной нервной системы, глаз и кожи [1, 3, 11, 13, 14].

Поражение органов дыхания может проявляться в виде гидроторакса, пневмонита или гранулематозной медиастинальной лимфаденопатии. При БУ воспаление может затрагивать любую оболочку сердца, но чаще развивается эндокардит с отсутствием предшествующего клапанного поражения, нормотермией и отрицательной гемокультурой. Со стороны поражений центральной нервной системы чаще встречаются деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония. Увеит является самым распространенным поражением глаз при БУ, но могут развиться диффузный хориоретинит, глаукома или кератит [1, 11—13, 15, 16].

На момент установления диагноза у большинства (85%) пациентов отмечаются диарея на фоне артралгии, синдром мальабсорбции, потеря веса, лимфаденопатия, лихорадка и потливость [12, 17].

В связи с редкой встречаемостью и разнообразной клинической картиной с множеством симптомов и клинических проявлений часто наблюдаются неправильная диагностика и задержка установления диагноза БУ. Пациенты могут обследоваться у различных специалистов [18], чаще всего у гастроэнтерологов, ревматологов, неврологов или кардиологов [11, 15, 19—21]. Среднее время до правильного установления диагноза варьирует от 22 до 72 месяцев в зависимости от характера имеющихся симптомов [5].

Решающим в диагностике БУ является гистологическое исследование тонкой кишки, которое позволяет выявить крупные PAS-позитивные макрофаги с пенистой цитоплазмой в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки [9]. Гистологическое исследование является эталонным стандартом для диагностики классической БУ, вторым по значению методом диагностики БУ служит ПЦР [5].

Наиболее специфическим диагностическим признаком проявления БУ является поражение слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, поэтому требуется выполнение биопсии слизистой оболочки с целью патоморфологического подтверждения диагноза [3, 6, 22].

При эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с БУ выявляется бледно-розовая слизистая оболочка двенадцатиперстной и/или тощей кишки с диффузной лимфангиэктазией. При применении эндоскопии высокого разрешения и узкоспектральных режимов можно определить, что ворсинки отечны, булавовидно утолщены на концах, с белесоватыми включениями [6].

При этом чувствительность PAS-реакции биоптатов тонкой кишки зависит от инвазии и колеблется от 71% для неврологического варианта проявлений до 78% для кишечного варианта [11, 14]. Но у некоторых пациентов слизистая оболочка тонкой кишки может быть интактной, поэтому необходимо исследовать биоптаты иных локализаций [8]. Кроме тонкой кишки PAS-позитивные макрофаги выявляются во многих других органах и тканях, включая лимфатические узлы и синовиальную жидкость. PAS-позитивное вещество — это продукты распада фагоцитированных бактерий, и ранее их наличие считалось признаком исключительно БУ. На сегодняшний день известно, что положительная PAS-реакция может встречаться при поражении M. avium-intracellulare (у ВИЧ-инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах, саркоидозе [1].

Ранняя диагностика БУ позволяет начать соответствующее лечение и улучшить прогноз течения заболевания, а длительная антибактериальная терапия приводит к ремиссии [8], в то время как без лечения БУ смертельна [6]. Летальный исход может наступить через 1—2 года после появления кишечных симптомов [3].

Чаще лечение начинают с парентерального курса бактерицидных антибиотиков с хорошей пенетрацией в спинномозговую жидкость сроком 14 дней. Длительное (1—2 года) поддерживающее лечение проводится ко-тримоксазолом. Но в последнее время отмечают нарастание резистентности Tropheryma whipplei к ко-тримоксазолу. Альтернативная схема включает в себя комбинацию доксициклина с гидроксихлорохином с добавлением сульфадиазина в высоких дозах при наличии неврологической симптоматики. Применение глюкокортикоидов (преднизолон 30—40 мг/сут с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены) имеет вспомогательное значение. При необходимости проводится коррекция последствий синдрома мальабсорбции (нарушений метаболизма, водно-электролитного баланса, дефицита железа, гиповитаминоза и т.д.) [1, 3, 8].

Контроль лечения проводится при повторных морфологических исследованиях биоптатов тонкой кишки или методом ПЦР [1]. Несмотря на затухание клинических симптомов и эндоскопических проявлений БУ на фоне лечения, накопление макрофагов в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки может сохраняться [6].

Таким образом, БУ — редкая патология в рутинной практике врачей многих клинических специальностей, решающая роль в окончательной диагностике во многом принадлежит врачам-эндоскопистам.

Представляем наше клиническое наблюдение.

Клиническое наблюдение

Мужчина 48 лет, пастух, житель села, поступил в отделение гематологии с жалобами на боли постоянного характера в животе и в правом боку, частично купирующиеся приемом нимесулида, снижение веса на 10 кг за год, одышку при минимальной физической нагрузке, выраженную общую слабость.

Со слов больного, боли в животе беспокоят более года. Ранее обращался за медицинской помощью по месту жительства. Во время обследования выявлена язвенная болезнь желудка, при мультиспиральной компьютерной томографии органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены признаки стеатогепатоза 1—2 степени. Гепатомегалия. Выраженная абдоминальная лимфаденопатия. При видеоколоноскопии — тотальный дивертикулез толстой кишки. Дополнительно обнаружена шейная лимфаденопатия, а по результатам эксцизионной биопсии шейного лимфоузла выявлено нарушение структуры за счет обширных очагов макрофагальной инфильтрации с наличием многоядерных клеток и кистозного расширения просвета лимфатических сосудов.

На протяжении периода наблюдения и обследования в стационаре по месту жительства абдоминальный болевой синдром сохранялся на фоне постоянного приема нестероидных противовоспалительных препаратов (нимесулид).

Для уточнения диагноза госпитализирован в отделение гематологии ГБУЗ НСО «ГНОКБ».

Из анамнеза. Операции — аппендэктомия более 20 лет назад. Дважды сотрясение головного мозга. Эпидемиологический анамнез: контакта с инфекционными больными не было. Венерические заболевания, туберкулез, вирусные гепатиты отрицает. Наследственность отягощена по сахарному диабету (брат). Отец умер от рака губы. Вредные привычки: ранее злоупотреблял алкоголем, в течение 10 лет не употребляет алкоголь и не курит. Аллергологический анамнез не отягощен. Гемотрансфузий не было.

По результатам лабораторных тестов выявлена нормоцитарная гипохромная анемия, ускорение СОЭ, повышение уровня C-реактивного белка, гипопротеинемия (вероятно, за счет гипоальбуминемии). Все результаты представлены в таблице.

Таблица. Данные лабораторных методов исследования при поступлении (клиническое наблюдение)

Болезнь Уиппла

Болезнь Уиппла — редкое заболевание кишечника инфекционной природы с разнообразными клиническими проявлениями. Впервые описано американским патологоанатомом Джорджем Уипплом (англ. George H. Whipple ) в 1907 году [1] , наблюдавшим в аутопсийном материале выраженное увеличение мезентериальных лимфатических узлов в сочетании с воспалением серозных оболочек. При гистологическом исследовании кишечника и лимфоузлов им были выявлены множественные отложения липидов и большое количество макрофагов, содержащих аргирофильные палочкообразные структуры. Автор предположил, что в основе заболевания лежит нарушение метаболизма жира, которое он предложил назвать «интестинальной липодистрофией».

Содержание

Этиология

Джордж Уиппл первым обнаружил в слизистой оболочке тонкой кишки микроорганизмы, схожие с бледной спирохетой. Однако, длительное время многие учёные оспаривали инфекционную природу этого заболевания. В 1949 году было установлено, что в биоптатах из лимфатических узлов и тонкой кишки содержатся PAS-позитивные (англ. PAS — periodic acid Schiff ) макрофаги с включениями, похожими на продукты распада бактерий. Возбудителями болезни объявлялись многие бактерии, выделявшиеся в культуре из биоптата (коринебактерии, бруцеллоподобные микроорганизмы, L-форма стрептококка и др.) В 1991 году R. Wilson, а затем в 1992 году D. Realman с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) выделили грамположительную бациллу из материала инфицированных тканей больного, названную Tropheryma whippelii (от греческого trophe — питание, eryma — барьер).

T. whippeli — это грамположительная бактерия. На основании схожести 165 последовательностей рибосомной РНК, установлено её родство с актиномицетами группы Б (семейство Cellulomonadaceaea). Бактерия имеет трёхслойную клеточную оболочку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома. Полагают, что патогенными могут быть не все, а строго определённые штаммы возбудителя. Tropheryma whippelii была культивирована в клеточной среде человеческих фагоцитов, дезактивированных интерлейкином (ИЛ-4, ИЛ-10) и дексаметазоном.

Патогенез

Выявление типичных пенистых макрофагов в периферических лимфатических узлах, печени, легких, ЦНС и других органах, а также вовлечение в патологический процесс сердца и суставов свидетельствует о системном характере заболевания. В патогенезе болезни Уиппла наряду с генерализацией инфекции большое значение придается иммунологическим нарушениям, в частности, изменениям соотношения регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, утрате способности макрофагов лизировать возбудителя и др. Болезнь Уиппла часто ассоциируется с антигеном гистосовместимости HLA B27.

Симптомы

Болезнью Уиппла страдают мужчины в возрасте 40-50 лет, однако оно не исключается и в других возрастных категориях. Болезнь поражает различные органы и системы.

В клинической картине заболевания преобладают симптомы мальабсорбции. В течении заболевания выделяют 3 стадии:

I — внекишечные симптомы (лихорадка, полиартрит);
II — диарея, потеря массы тела, белковая недостаточность, признаки гиповитаминоза, нарушения всасывания питательных веществ.
III — системные проявления (неврологическая симптоматика, панкардит, полисерозит)

Возможны следующие внекишечные проявления болезни Уиппла:

Симптомы надпочечниковой недостаточности — низкое артериальное давление, пигментация кожи, анорексия, гипонатриемия, гипогликемия.
Поражение кожи — эритема, узловатая эритема.
Поражение глаз — увеит, ретинит, кератит.
Поражение сердечно-сосудистой системы — фиброзный эндокардит, миокардит, перикардит, полисерозит, коронарит.
Поражение центральной и периферической нервной системы — нарушение слуха, зрения, атаксия, поражение черепных нервов, полинейропатии.

Диагностика

Для постановки диагноза необходимо морфологическое исследование биоптата слизистой оболочки верхних отделов тонкой кишки.

Лечение

Лечение должно включать бактерицидные антибиотики, хорошо проникающие через гематоэнцефалический барьер, например тетрациклин или его аналоги доксициклин, метациклин, тайгециклин в течение 2-5 месяцев. Затем для поддержания ремиссии следует перейти на интермиттирующую (до 9 месяцев) терапию с приемом препарата через день или 3 дня в неделю с перерывом в 4 дня.

Для лечения болезни Уиппла также используется триметоприм-сульфаметоксазол (Бисептол, Ко-тримоксазол).

При церебральных поражениях рекомендуется следующая схема терапии: 1,2 млн ЕД бензилпенициллина (пенициллин G) и 1 г стрептомицина парентерально ежедневно в течение 2 недель с последующим назначением Ко-тримоксазола (триметоприм — 160 мг и сульфаметоксазол — 800 мг) дважды в день в течение 1-2 лет до отрицательного результата ПЦР и исчезновения T. whipplii в биоптатах из двенадцатиперстной кишки.

Длительная, в течение 1-2 лет, поддерживающая терапия Ко-тримоксазолом считается наиболее успешной в плане профилактики неврологической симптоматики.

В качестве вспомогательной терапии рассматривается назначение кортикостероидов 30-40 мг/сут с последующим постепенным снижением дозы, коррекция метаболических и водно-электролитных расстройств, восполнение дефицита витаминов.

Другие нарушения всасывания в кишечнике (K90.8) - Болезнь Уиппла

Примечание. Болезнь Уиппла с артропатией может кодироваться дополнительно - "Артропатия при других уточненных болезнях, классифицированных в других рубриках" - M14.8*.

Этиология и патогенез

Отдельные авторы полагают, что возбудителем болезни Уиппла могут быть анаэробные коринебактерии, гемофильные бактерии, L-формы стрептококков.
Таким образом, вопрос об этиологии заболевания остается открытым.

Патогенез
Инфицирование бактериями слизистой кишечника приводит к массивной инфильтрации собственной пластинки и, как следствие, блокаде лимфатических путей кишечника. Аналогичные изменения, в частности - блокаду лимфатических путей, выявляют в серозных оболочках других органов (печени, суставов, плевры перикарда). Изменения обнаруживают в миокарде и головном мозге. Изменения в кишечнике, в свою очередь, вызывают нарушения всасывания и транспортировки всех питательных веществ и развитие тяжелой мальабсорбции. Высокое гидростатическое давление в лимфатической системе и нарушение проницаемости слизистой способствуют экссудации воды и белка в просвет кишечника и развитию у больных тяжелой белковой недостаточности.

Наряду с генерализацией инфекции, большое значение в патогенезе болезни Уиппла придается иммунологическим нарушениям, в частности - изменениям соотношения регуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, утрате способности макрофагов лизировать возбудителя и прочим.

Патанатомия
Характерные для болезни Уиппла изменения:
- стенка тонкой кишки уплотнена и растянута;
- слизистая оболочка имеет зернистую поверхность;
- ворсинки слизистой утолщены и укорочены;
- поражение кишки имеет пятнистый характер;
- мезентериальные лимфатические узлы увеличены;
- отмечается утолщение брыжейки.
В пораженных органах (тонкая кишка, мезентериальные лимфатические узлы, селезенка, печень) можно обнаружить макрофаги с крупными гранулами в цитоплазме, визуализирующиеся при окраске бриллиантовым фуксином (краситель Шиффа).
При электронной микроскопии внутри макрофагов выявляются микроорганизмы Tropheryma whippelii (палочковидные структуры размером от 0,3-1,5 до 2,5 мкм). В результате антибиотикотерапии бациллы исчезают в фазе стойкой ремиссии заболевания, а при обострении появляются снова.
В лимфатических узлах и брыжейке выявляются гранулы, содержащие включения жира. Жировые инфильтраты обнаруживаются также на плевре, перикарде, в печени.

Эпидемиология

Возраст: преимущественно старше 30 лет

Признак распространенности: Крайне редко

Соотношение полов(м/ж): 4

Факторы и группы риска

Клиническая картина

Клинические критерии диагностики

мигрирующие боли в суставах, припухлость суставов, миалгии, миозит, диарея, стеаторея, приступообразные боли в животе после еды, потеря массы тела, лимфаденопатия, лихорадка, кашель, боль в грудной клетке, расстройства психики

Cимптомы, течение

3. Симптомы поражения органов дыхания:
- непродуктивный кашель, связанный с рецидивирующим трахеобронхитом, плевритом (в 50% случаев);
- боль в грудной клетке (в результате плеврита или перикардита).

5. Повышение температуры тела (в 45% случаев), сопровождающееся ознобом с последующим выраженным потоотделением.

6. Симптомы поражения кожи:
- сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация в основном на открытых участках тела (у 40% больных гиперпигментированы участки кожи вокруг глаз и в области скул);

- ломкость ногтей, выпадение волос.

7. Симптомы поражения сердечно-сосудистой системы (в 30-55% случаев). Наиболее часто отмечается эндокардит, возникающий на фоне отсутствия предшествующей патологии клапанов сердца. Повышение температуры тела при эндокардите может не наблюдаться.

- нарушения памяти и мотивационной сферы.

Заболевание начинается постепенно и имеет хроническое течение со склонностью к рецидивам (возникают в 40% случаев).

3. Стадия генерализации заболевания: характеризуется нарастанием кахексии и длится около 5 лет; при отсутствии своевременной диагностики и лечения завершается летальным исходом.

Диагностика болезни Уиппла представляет значительные сложности и большинству пациентов правильный диагноз выставляется через несколько лет безуспешной терапии по поводу других заболеваний.

- синхронные сокращения жевательных мышц или лицевых мышц;
- выявление возбудителя Tropheryma whippelii в биоптатах тонкого кишечника;
- обнаружение ДНК возбудителя методом ПЦР.

Подозрение на болезнь Уиппла может возникнуть при наличии одного из следующих критериев:
1. Повышение температуры неустановленной этиологии, ночная потливость, озноб.
2. Появление стеатореи, диареи, боли в животе.
3. Мигрирующие артралгии и полиартралгия.
4. Лимфаденопатия неясного генеза.
5. Наличие одного из следующих неврологических признаков:
- суправентрикулярная офтальмоплегия;
- ритмичные миоклонии;
- деменция;
- депрессия, тревожность, психозы;
- признаки поражения гипоталамической области (полидипсия, булимия, снижение либидо, аменорея, бессонница).

Инструментальная диагностика

1. Рентгенография кишечника. Специфические признаки отсутствуют. Могут выявляться:
- расширение тонкой кишки (более чем у 50% больных);
- грубый рельеф слизистой оболочки тонкой кишки;
- дефекты наполнения в результате сдавления увеличенными мезентериальными лимфатическими узлами.

2. Эндоскопическое исследование тонкой кишки. Специфические признаки отсутствуют. Могут отмечаться гиперемия и отечность слизистой оболочки тонкой кишки.

3. УЗИ органов грудной клетки и брюшной полости. Выявляются увеличенные забрюшинные, медиастинальные, мезентериальные лимфоузлы, визуализирующиеся как очаги повышенной эхогенности. Возможно обнаружение асцита Асцит - скопление транссудата в брюшной полости
, гепатоспленомегалии Гепатоспленомегалия - одновременное значительное увеличение печени и селезенки
, плеврального или перикардиального выпота.

4. Компьютерная томография органов грудной клетки и брюшной полости. Выявляются увеличенные забрюшинные, медиастинальные, мезентериальные лимфоузлы, визуализирующиеся как очаги пониженной плотности. Могут обнаруживаться асцит, гепатоспленомегалия, плевральный или перикардиальный выпот.

5. Биопсия кишечника. При световой микроскопии выявляются внутриклеточные и внеклеточные включения жира в слизистой оболочке тонкой кишки и в брыжеечных лимфатических сосудах. Наблюдается расширение брыжеечных лимфатических сосудов.
Возможно обнаружение инфильтрации слизистой оболочки тонкой кишки "пенистыми" макрофагами, которые содержат гранулы с PAS-положительной реакцией (свидетельствуют о грамположительных микроорганизмах в слизистой оболочке). PAS-позитивное вещество представляет собой продукты распада бактерий, фагоцитированных Фагоцитоз - процесс, при котором специально предназначенные для этого клетки крови и тканей организма (фагоциты) захватывают и переваривают чужеродные частицы, разрушенные клетки, бактерии и пр.
макрофагами. Следует иметь в виду, что PAS-позитивные включения в цитоплазме макрофагов могут также выявляться при других инфекциях (гистоплазмоз, саркоидоз и прочие).

6. МРТ головного мозга - выполняется при наличии симптомов со стороны центральной нервной системы. Могут обнаруживаться очаги пониженной плотности в коре головного мозга (неспецифичный для болезни Уиппла признак), диффузные изменения в полушариях мозжечка, в области гипоталамуса, базальных ганглиев, гиппокампа Гиппокамп - часть лимбической системы головного мозга (обонятельного мозга). Участвует в механизмах формирования эмоций, консолидации памяти (то есть перехода кратковременной памяти в долговременную)
.

Лабораторная диагностика

1. Общий анализ крови:
- гипохромная микроцитарная анемия (у 90% больных); при дефиците фолиевой кислоты анемия приобретает смешанный характер;
- снижен уровень гемоглобина;
- возможно повышение количества лейкоцитов и тромбоцитов, СОЭ.

3. Биохимический анализ крови:
- могут выявляться гипопротеинемия, гипохолестеринемия, гипоальбуминемия (обусловлена нарушением синтеза альбуминов и потерей больших количеств сывороточного альбумина через сосуды пищеварительного тракта);
- в сыворотке крови снижено содержание калия, кальция, магния, железа.

4. ПЦР позволяет выявить наличие возбудителя заболевания, даже если в пробе присутствует всего несколько молекул ДНК возбудителя.

5. Тест с D-ксилозой (оценка абсорбционной функции тонкой кишки): после приема 25 г D-ксилозы пациент в течение 5 часов собирает мочу. При ненарушенных процессах всасывания в тонкой кишке количество выделенной за это время D-ксилозы должно быть не менее 5 г.

6. Тест Шиллинга (оценка всасывания витамина В 12) . Пациент принимает меченый витамин В 12, в норме показатели его экскреции с мочой в течение суток составляют не менее 10%. Если данные показатели ниже 5%, всасывание витамина B 12 в тонкой кишке нарушено.

7. Исследование кала. В 90% случаев выявляется стеаторея. Кал собирается в течение 72 часов, затем в нем определяется содержание жира. В норме этот показатель составляет 7 г . При болезни Уиппла потери жира с калом могут достигать 50 г в сутки.

Дифференциальный диагноз

В связи с редкостью заболевания, многообразием клинических проявлений и поражением многих органов и систем, дифференциальная диагностика болезни Уиппла чрезвычайно затруднительна.

Следует предполагать наличие всех заболеваний, сопровождающихся синдромом мальабсорбции (хронической диарея, потеря веса, анемия), а также синдром раздраженного кишечника, хронический панкреатит с секреторной недостаточностью.

Хроническое поражение эпителия кишечника, как правило, наблюдается при амилоидозе, болезни Крона, радиационном энтерите, ишемии кишечника, тропической мальабсорбции, целиакии, кишечной лимфангиэктазии.

Болезнь Уиппла также должна быть дифференцирована с кишечной инфекцией, в особенности - с инфекцией, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare (MAI), ввиду схожести гистологических признаков. При обработке кислым красителем MAI окрашиваются позитивно. Диагноз может быть подтвержден при помощи ПЦР.

Гистологические изменения тощей кишки при определенных мальабсорбционных нарушениях

Пальцевидные ворсинки, покрытые микроворсинками: соотношение крипт около 4:1; цилиндрические эпителиальные клетки с нормальным числом микроворсинок (щеточная кайма); умеренная круглоклеточная инфильтрация собственной пластинки

Фактическое отсутствие ворсинок и удлиненных крипт; увеличенное скопление лимфоцитов и круглых клеток (главным образом плазматических клеток) в собственной пластинке; кубовидные эпителиальные клетки со скудными, беспорядочными микроворсинками

Собственная пластинка плотно инфильтрирована PAS-положительными макрофагами; ворсинчатые структуры могут быть сглажены в тяжелых случаях

Осложнения

Осложнения характеризуются кахексией, анемией, энергетической недостаточностью вследствие мальабсорбции.

Цели лечения:
- устранение симптомов заболевания;
- нормализация массы тела;
- эрадикация микроорганизмов Tropheryma whippelii.

Методы лечения

Диета с ограничением жиров, повышенным содержанием белка и витаминов. Лечебное питание должно способствовать борьбе с диареей и восполнять нутритивные дефициты. Целесообразно использовать специальные смеси для энтерального питания с коротко- и среднецепочечными триглицеридами, которые всасываются не в лимфатических, а в кровеносных сосудах.

Медикаментозное лечение

Назначаются глюкокортикостероиды (спорный подход), антибиотики, ферменты. Осуществляется коррекция поливитаминной недостаточности.
В ряде случаев показана симптоматическая терапия.

1. Антибактериальная терапия

Спектр рекомендуемых антибактериальных препаратов различен и включает стрептомицин, хлорамфеникол, пенициллин, ко-тримоксазол, цефалоспорины. Большинство авторов, однако, останавливается на антибиотиках тетрациклинового или пенициллинового ряда.
Если у пациента отсутствует неврологическая симптоматика, лечение может сразу же начинаться с ко-тримоксазола.
Лечение у больных с неврологической симптоматикой начинается с парентерального введения антибиотиков (в течение 14 дней).

Одна из рекомендованных схем: цефтриаксон (2 г в/в ежедневно) или прокаин (1,2 млн ЕД в/м 1 раз в день), или пенициллин G (1,5-6 млн ЕД в/в каждые 6 часов) в сочетании со стрептомицином (1,0 г в/м 1 раз в день, в течение 10-14 дней) + триметоприм-сульфаметоксазол (160/800 мг перорально 2 раза в день, в течение 1 года).
Пациентам с аллергией на сульфаниламиды указанные выше препараты могут быть заменены пероральным приемом пенициллина VK или ампициллином.

В результате антибактериальной терапии отмечается быстрое клиническое улучшение, в течение нескольких дней стихают лихорадка и боли в суставах. Кишечные симптомы обычно исчезают в течение 1-4 недель.

Антибактериальная терапия должна проводиться не менее 1 года.

Показатели эффективности лечения:
- отрицательный результат ПЦР;
- исчезновение Tropheryma whippelii в биоптатах слизистой оболочки тонкой кишки (микроорганизмы Tropheryma whippelii исчезают через 4-8 недель, а пенистые макрофаги - в течение года после начала лечения).
Контроль эффективности лечения необходимо начинать через 2-3 месяца после назначения антибактериальных препаратов.
После получения первых негативных результатов терапия продолжается в течение 1 года, так как рецидивы могут возникать через несколько месяцев и даже лет после отмены лечения.
Выявление бактерий после отмены антибактериальных препаратов может быть предвестником рецидива болезни (возникает в 40% случаев). В случае рецидива терапия продолжается еще в течение 1-2 лет.

2. Гормональная терапия: преднизолон в дозе до 20-30 мг в сутки. Этот метод лечения не относится к числу основных.

3. Полиферментные препараты.

4. Коррекция дефицита витаминов. В большинстве случаев при болезни Уиппла нарушено всасывание жирорастворимых витаминов (А, Е, К). Витамины можно применять парентерально.

5. Симптоматическая терапия: при наличии судорожного синдрома пациенты нуждаются в приеме антиконвульсантов, например, вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс).

Хирургическое лечение
Иногда у пациентов с поражением центральной нервной системы развивается гидроцефалия. Таким больным проводится вентрикулоперитонеальное шунтирование.

Прогноз

При отсутствии лечения в 100% случаев исход заболевания - летальный. Показатели 5-летней выживаемости у нелеченных больных составляют 80% после появления артралгий и 20% после развития симптомов поражения желудочно-кишечного тракта.

При адекватной терапии ремиссия достигается у 60-70% пациентов. В 30-40% случаев отмечаются рецидивы.

Госпитализация

Профилактика

Мальабсорбция - синдром нарушенного всасывания кишечника

Запись опубликована: 05.08.2020
Reading time: 6 минут чтения

Мальабсорбция - затруднение способности организма усваивать питательные вещества из пищи из-за недостаточности их всасывания в тонкой кишке. Чаще всего мальабсорбция кишечника связана с проблемами усвоения определенных сахаров, жиров, белков или витаминов. Одновременная потеря всасывания сразу нескольких питательных веществ встречается реже.

Виды мальабсорбции

первичную мальабсорбцию, наследственно приобретенную;
вторичную мальабсорбцию, возникающую после различных заболеваний;
ятрогенную, искусственно созданную для лечения генетически обусловленного (морбидного) ожирения.

Причины развития мальабсорбции

1. Патологии или повреждения тонкого кишечника, которые приводят к проблемам поглощения важных питательных веществ:

глютеновая болезнь;
болезнь Крона;
Болезнь Уиппла;
побочный эффект от лучевой терапии;
чрезмерный рост бактерий в тонком кишечнике;
паразитическая инфекция;
операция по удалению всего или части тонкого кишечника.

2. Ферменты, вырабатываемые поджелудочной железой, помогают усваивать жиры и другие питательные вещества. Снижение активности этих ферментов затрудняет усвоение жиров и некоторых питательных веществ. Проблемы с поджелудочной железой вызывают:

кистозный фиброз;
инфекции или отек поджелудочной железы;
травма поджелудочной железы;
операция по удалению части поджелудочной железы.

Некоторые из других причин мальабсорбции включают в себя:

СПИД и ВИЧ;
некоторые лекарства - тетрациклин, некоторые антанциды, некоторые лекарства, используемые для лечения ожирения, колхицин, акарбоза, фенитоин, холестирамин;
резекция желудка и хирургическое лечение ожирения;
холестаз;
хроническое заболевание печени;
непереносимость белка коровьего молока;
непереносимость белка сои.

Симптомы мальабсорбции

У детей текущий вес или скорость набора веса часто намного ниже, чем у других детей аналогичного возраста и пола. Ребенок не может нормально расти и развиваться.
Взрослые с мальабсорбцией страдают потерей веса, истощением мышц, слабостью, апатией, утомляемостью и даже проблемами мышления. Изменения в стуле присутствуют часто, но не всегда.

Чаще всего со стороны ЖКТ наблюдается:

вздутие живота, спазмы;
полифекалия;
хроническая диарея;
жирный стул (стеаторея).

В начале заболевания диарея нерегулярная, с течением времени она становится постоянной и изнурительной. При малосимптомных формах отмечается учащенная дефекация и вздутие живота со зловонной флатуленцией. Кожные покровы чаще всего сухие, часто развивается стоматит и глоссит (язык красный).

Диарея

Для мальабсорбции характерно наличие гиповитаминоза, БЭН (белково-энергетической недостаточности) и многочисленных синдромов:

анемического;
сидеропенического;
геморрагического;
дисэлектролитного.

Осложнения мальабсорбции

Вследствие недостатка всасывания микроэлементов развивается остеомаляция, анемия, размягчение ногтей.

Вначале развивается белковая и жировая дистрофия печени, которая затем переходит в атрофию.

Со временем развивается атрофия мышечной ткани и истощение вплоть до кахексии.

Диагностика синдрома мальабсорбции

После общего физикального осмотра и выяснения жалоб для диагностики синдрома мальабсорбции назначается расширенная лабораторное и инструментальное обследование.

Лабораторные диагностические тесты

клинический анализ, выявляется анемия, эозинофилия (при аллергической реакции), лейкоцитоз, повышение СОЭ (при воспалительных процессах, например, болезни Крона);
биохимический анализ (пониженное содержание белка, электролитов - гипонатриемия, гипокальциемия, гипокалиемия и гипомагниемия);
исследование на толерантность к глюкозе (гликемическая кривая плоская);
коагулограмма (оценка свертывающей способности) - содержание фибриногена, протромбина, протромбиновое время понижено;
кровь на гормоны - содержание тиреотропных гормонов (Т3, Т4, ТТГ), половых гормонов и кортизола понижено.

Кроме этого проводят иммунологический анализ крови, объем исследований зависит от предполагаемой причины и определяется лечащим врачом. Например, при подозрении на целиакию - определение антител к тканевой трансглутаминазе, антител Ig A r эндомизию (EMA). Часто назначается общая иммунограмма (все иммуноглобулины понижены).

Для исключения гельминтного и паразитарного заражения рекомендуется комплексное обследование, не только копрограмма, но и ПЦР на инфекции.

Обязательно проводится тест Шиллинга на дефицит витамина В12, водородный дыхательный тест, тест на стимуляцию секретина.

Исследование мочи - суточный диурез снижен, оксалатурия выражена.

на дисбактериоз;
на инфекции (простейшие, гельминты);
на кальпротектин - белок, который вырабатывают нейтрофилы кишечника (при подозрении на ВЗК);
для оценки наличия примесей, жира.

Инструментальное исследование: УЗИ брюшной полости, ЭГДС и эндоскопия кишечника (в том числе с биопсией для последующей гистологии), рентген кишечника назначается в обязательном порядке.

Дальнейший объем инструментального исследования определяется врачом. Например, назначается МРТ брюшной полости для исключения опухолей, ретроградная холангиопанкреатография (ЭРХПГ) для оценки состояния поджелудочной железы.

Лечение мальабсорбции

Лечение синдрома мальабсорбции зависит от причины и направлено на облегчение симптомов и обеспечение организма достаточным количеством питательных веществ.

Необходимо соблюдать высококалорийную диету. Рацион питания должен содержать:

Из рациона питания исключаются:

алкогольные напитки;
кофеин;
продукты, раздражающие кишечник (острые блюда, горчица, хрен и т.д.);
щавель, шпинат;
консервированные продукты и полуфабрикаты;
жареные жирные мясные блюда;
свежая сдобная выпечка.

при необходимости назначаются инъекции некоторых витаминов и минералов или специальных факторов роста;
если есть повреждение поджелудочной железы, нужно принимать панкреатические ферменты.
для улучшения состояния слизистой назначаются вяжущие, обволакивающие средства (например, Де-нол, растительные экстракты коры дуба, лапчатки);
лечение диареи зависит от причины и заключается в применении противомикробных средств (например, Альфа-нормикс, Эрсефурил), средств, влияющих на моторику (Имодиум), адсорбентов (смектит диоктаэдрический);
необходимо восстановление эубиоза кишечника после проведения противомикробной терапии с помощью про- и пребиотиков.

В тяжелых случаях назначается частичное или полное парентеральное питание.

Прогноз и предупреждение синдрома мальабсорбции

Прогноз заболевания зависит от причины развития синдрома и стадии его развития. Например, при врожденной непереносимости лактозы или глютена необходимо пожизненное соблюдение безлактозной и безглютеновой диеты соответственно. При обращении на ранних стадиях коррекция диеты и медикаментозная терапия имеет хорошие результаты (позволяет нормализовать вес и работу внутренних органов).

Поскольку синдром мальабсорбции быстро развивается и прогрессирует при заболеваниях ЖКТ, своевременные профилактические осмотры у проктолога и гастроэнтеролога совместно с УЗИ брюшной полости, ЭГДС, эндоскопией кишечника позволяют своевременно обнаружить и лечить патологии и избежать синдрома мальабсорбции.

Болезнь Уиппла - редкая хроническая мультисистемная патология инфекционного происхождения. Чаще всего с ней сталкиваются врачи общей практики (терапевты) и гастроэнтерологи, ведь наиболее распространенным поводом для первичного обращения к специалисту становятся признаки поражения суставов и желудочно-кишечного тракта.

Ранее болезнь Уиппла в 100% случаев была летальной, но в настоящее время она имеет благоприятный прогноз. Адекватно подобранные схемы антибиотикотерапии позволяют не только сохранять пациентам жизнь, но и значительно улучшать ее качество даже на выраженных стадиях заболевания.

Историческая справка

Болезнь Уиппла — заболевание бактериальной природы, которое передается фекально-оральным путем.

Болезнь Уиппла была выделена как самостоятельная патология не так давно, она носит название по фамилии впервые описавшего ее английского патологоанатома Джорджа Х. Уиппла (George Hoit Whipple). В 1907 году он опубликовал статью с посмертным паталогоанатомическим разбором одного клинического случая госпиталя Дж. Гопкинса.

Д. Уиппл обнаружил комплекс необычных изменений в органах 36-летнего пациента, который в течение 5 лет до смерти страдал от лихорадки, увеличения лимфоузлов, упорного кашля, хронической диареи и прогрессирующей потери веса. У него были выявлены:

признаки поражения всех серозных оболочек (полисерозит);
значительное множественное увеличение лимфатических узлов в брюшной полости;
нетипичное отложение липидов в стенке кишечника и лимфоидной ткани;
значительное увеличение количества макрофагальных клеток и появление в них пенистых структур с аргирофильными палочкообразными включениями.

Уиппл назвал выявленное заболевание интестинальной липодистрофией и предположил, что она носит инфекционный характер. Но этиология этой патологии достоверно была выявлена лишь во второй половине XX века, причем уже после получения положительных результатов от антибиотикотерапии.

В настоящее время по МКБ-10 болезнь Уиппла относится к классу болезней органов пищеварения и кодируется шифром К 90.8, при необходимости используются также дополнительные коды для обозначения развившихся внекишечных проявлений. На данный момент подтверждено чуть более 1000 случаев, а всего в медицинской литературе описано около 2000 наблюдений пациентов с симптомами болезни Уиппла.

Уиппл описал характерные изменения в лимфатических узлах и стенке кишечника и выделил болезнь как отдельную нозологическую единицу, но однозначно доказать ее бактериальную этиологию он не мог, хотя и указал на наличие в тканях тонкого кишечника схожих со спирохетами микроорганизмов. Уиппл ошибочно счел, что причина заболевания - нарушение метаболизма липидов.

В 1949 году при биопсии лимфатических узлов были выявлены так называемые PAS-позитивные макрофаги, включения в пенистой цитоплазме которых сходны с продуктами распада бактериальных клеток. Бактериальную природу болезни подтверждали также благоприятные результаты массивной антибактериальной терапии. Несколько исследователей обнаруживали палочкообразные бактериальные включения в макрофагах, но не могли их верифицировать.

Возбудитель был определен значительно позже, в самом конце XX века, с помощью полимеразно-цепной реакции. Им оказалась грамположительная бактерия, родственная одному из семейств актиномицетов. Ее назвали Tropheryma whipplei (T. whipplei или TW), что происходит от греч. слов trophe - питание, eryma - барьер.

Tropheryma whipplei имеет продолговатую форму и 3х-слойную клеточную стенку, размером она примерно 0,2х2,0 мкм (иногда до 3,0 мкм). Небольшой геном этой бактерии расположен в единственной кольцевой хромосоме, а ее поверхностные антигены сходны с тканевыми антигенами человека и потому не провоцируют выраженную иммунную реакцию. Это является важным моментом патогенеза заболевания.

Tropheryma whipplei - повсеместно встречающаяся бактерия, но все же наибольшее число заболевших принадлежит к населению Северной Америки и Центральной Европы. При этом патогенными для человека являются лишь некоторые штаммы, да их попадание в организм далеко не всегда приводит к развитию заболевания. Tropheryma whipplei нередко высевается из фекалий абсолютно здоровых людей.

Патогенез. Роль иммунных нарушений

Заражение человека происходит фекально-оральным путем. Возбудителю для проникновения через стенки желудочно-кишечного тракта не требуется наличия дефектов слизистой оболочки. Скорее всего, входными воротами становятся ткани тонкого кишечника, здесь отмечаются наиболее выраженные изменения. При этом энтероциты (клетки слизистой оболочки кишки) первично не поражаются, основные нарушения возникают в толще тканей и в регионарных брызжеечных (мезентериальных) лимфатических узлах.

Tropheryma whipplei для размножения и распространения требуются особые клетки иммунной системы - макрофаги. Именно нарушение их функционирования и являются ключевым моментом патогенеза при болезни Уиппла.

В норме макрофаги захватывают проникающие в организм чужеродные клетки, окружая их выростами и затем как бы погружая в свою цитоплазму. Этот процесс напоминает питание амебы и называется фагоцитозом. В результате болезнетворные микроорганизмы оказываются в пузырьке внутри цитоплазмы макрофага, где они под действием ферментов гибнут и расщепляются. Но с Tropheryma whipplei этот защитный механизм не срабатывает.

Предполагают, что предпосылкой для развития болезни Уиппла являются определенные иммунные нарушения, которые изначально имеются у заразившегося человека. Такой дефект очень специфичен и не приводит к повышению риска развития других инфекций. Он дополняются другими расстройствами иммунитета, возникающими после внедрения T. whipplei.

Макрофаги при болезни Уиппла сохраняют способность фагоцитировать возбудителя, но им не удается после этого лизировать (растворить) их. Поэтому Tropheryma whipplei получает возможность не только сохранять жизнеспособность в цитоплазме этих иммунных клеток, но и активно размножаться. Фактически макрофаги становятся вместилищем и транспортировщиком для бактерий, создавая условия для их диссеминации (диффузного распространения) по всему организму.
Изменение соотношения между регулирующими субпопуляциями CD4 и CD8 Т-лимфоцитов.
Снижение способности макрофагов и некоторых других иммунных клеток продуцировать специфические антитела, что объясняется нарушением распознавания поверхностных антигенов Tropheryma whipplei.
Активация выработки интерлейкина-16 (ИЛ-16), который снижает продуктивность макрофагального лизиса и одновременно способствует усиленной репликации генома возбудителя. Чем больше концентрация этого цитокина в крови, тем выше активность болезни.

Все эти иммунологические нарушения способствуют генерализации инфекции при болезни Уиппла. Поэтому-то симптомы носят хронический, прогрессирующий и мультисистемный характер.

Механизм развития основных симптомов

Обязательным признаком болезни Уиппла является поражение стенок тонкого кишечника. Они инфильтрируются множественными скоплениями крупных неправильно функционирующих макрофагов, что значительно ухудшает лимфоотток от кишечных ворсинок и процесс усвоения жиров. В результате развиваются нарушения всасывания всех питательных веществ (синдром панмальабсорбции) с соответствующей кишечной симптоматикой, а в тканях начинают оседать жировые включения. Пораженные участки кишки растягиваются и уплотняются, ворсинки в этих зонах укорачиваются и утолщаются.

Поглотившие бактерии макрофаги мигрируют по всему организму, преодолевают тканевые барьеры и формируют жиросодержащие инфильтраты в других органах. Оседая на серозных оболочках, они приводят к развитию серозитов и полиартрита. Причем в ряде случаев такая симптоматика носит рецидивирующе-прогрессирующий характер и предшествует типичным кишечным проявлениям болезни.

На определенном этапе заболевания пораженные макрофаги проникают и за гематоэнцефалический барьер. Возникающие при этом в головном мозге изменения включают:

Инфильтрация мозговой ткани вдоль сосудов различного калибра. Множественные разнокалиберные очаги поражения возникают и в белом, и в сером веществе.
Появление в коре и подкорковых структурах микроглиальных узелков с астроцитозом на периферии. Образующие их клетки содержат PAS-позитивные включения (как в цитоплазме макрофагов) или даже сами бактерии.
При нарастании процесса - вовлечение в процесс нейрональной сети. Отмечается демиелинизация нервных отростков, вакуолизация клеток и появление в их цитоплазме бактериалных включений. Прогрессивно уменьшается объем мозговой ткани, снижается продуктивность работы головного мозга.

Не исключено также появление микрокровоизлияний различной локализации, что усугубляет неврологическую симптоматику. Это объясняется закупоркой сосудов малого калибра в головном мозге эмболами сердечного (кардиогенного) происхождения.

Без лечения патологические изменения при болезни Уиппла неуклонно и достаточно быстро прогрессируют, смерть пациента наступает на фоне множественных критичных мозговых нарушений и полиорганной недостаточности.

На ранней стадии болезни у человека появляются боли в суставах, увеличиваются периферические лимфоузлы, а также развиваются симптомы общей интоксикации.

Продолжительность инкубационного периода на данный момент достоверно не известна. Болезнь Уиппла имеет 3 клинические стадии:

Начальная фаза, или стадия неспецифических проявлений. Характеризуется поражением суставов, периферических лимфатических узлов, суставов, кожи, мышц, общеинтоксикационными симптомами. Несмотря на обязательно возникающее поражение стенок пищеварительного тракта, болезнь Уиппла в подавляющем большинстве случаев дебютирует внекишечными проявлениями. Симптомы появляются и нарастают постепенно, их наличие нередко приписывают банальным инфекциям или имеющейся у пациента хронической патологии.
Развернутая или абдоминальная стадия, характеризующаяся в первую очередь развитием кишечных расстройств. При этом к уже имеющимся симптомам присоединяются нарушения всасывания с развитием синдрома мальабсорбции, боли в животе, хроническая диарея (обычно по типу стеатореи из-за избытка непереваренного жира в кале), метеоризм. Это приводит к нарастающим гиповитаминозам и анемии, способствует нарушениям водно-минерального обмена и в целом истощает заболевшего.
Стадия генерализации инфекции, с поражением многих органов. В процесс обычно вовлекаются сердечные клапаны, эндокард, плевра, легочная ткань, центральная нервная система (в первую очередь - головной мозг) и оболочки глазных яблок. Не исключено появление жировых инфильтратов и другой локализации. Симптоматика становится полиморфной, нарастающей. Состояние неуклонно утяжеляется, и без адекватного лечения болезнь Уиппла приводит к гибели заболевшего.

Общая продолжительность течения заболевания бывает различной. Суммарная длительность 1 и 2 стадий может достигать 20-25 лет. Неблагоприятный признак, свидетельствующий о существенном утяжелении и явной прогрессии заболевания - присоединение неврологических симптомов. После их появления диагностируют 3 стадию, продолжительность этого этапа без лечения обычно не превышает 5 лет.

В то же время иногда неврологические симптомы обнаруживаются еще до характерных кишечных расстройств. Это не служит критерием исключения при диагностике болезни Уиппла, но расценивается как прогностически неблагоприятный признак.

Неврологические проявления болезни Уиппла

Неврологическая симптоматика при болезни Уиппла достаточно полиморфна. Ее характер и выраженность зависят от локализации и размера образующихся в головном мозге инфильтратов и кровоизлияний, выраженности атрофических процессов.

Неврологические проявления болезни Уиппла включают:

Нарастающее интеллектуально-мнестическое (когнитивное) снижение, нередко достигающее степени деменции (слабоумия). Нарушения носят корково-подкорковый характер и необратимы даже после устранения инфекционного агента. Когнитивное снижение разной степени выраженности со временем развивается у 50% пациентов с болезнью Уиппла.
Гиперкинетический синдром, обычно в виде миоклоний. Чаще всего развивается окулофасциальная миоритмия - комбинация спонтанного маятникообразного конвергирующего (сходящегося) нистагма и ритмичных движений нижней челюсти, мягкого неба, губ, языка, век. Такие синхронные миоклонии глазных яблок и лицевой мускулатуры многими врачами рассматриваются как патогномоничный для болезни Уиппла симптом, хотя они и отмечаются примерно у 20% пациентов. В ритмичном гиперкинезе могут быть также задействованы мышцы шеи, различных отделов конечностей, туловища, в этом случае говорят о развитии скелетной миоритмии.
Супрануклеарная офтальмоплегия, диагностирующаяся примерно у 40-50% заболевших. Для нее характерно ограничение произвольного движения глазных яблок, преимущественно отмечается парез вертикального взора. При этом отсутствует двоение (диплопия) и косоглазие, сохранны рефлекторные сочетанные движения. Синдром офтальмоплегии связан с поражением нервных структур, которые отвечают за иннервацию глазодвигательных мышц и расположены выше ядер соответствующих черепно-мозговых нервов.
Судорожный синдром с развитием генерализованных или парциальных эпилептиформных припадков.
Гипоталамические нарушения. Могут отмечаться полидипсия (избыточное потребление воды), булимия (неконтролируемое поедание чрезмерного количества пищи), различные виды инсомнии (нарушения сна), сексуальные расстройства, аменорея у женщин. Клинические признаки поражения гипоталамической области отмечаются примерно в 30% случаев. . В различной степени выраженности имеется почти у ¼ пациентов с болезнью Уиппла.

Реже встречаются корковые нарушения зрения, гемипарезы, обусловленный миелопатией нижний спастический парапарез, гипокинезия.

В значительном проценте случаев отмечаются и психические расстройства, причем они могут возникать на разных этапах болезни Уиппла. Возможны тревожные и депрессивные состояния, психотические симптомы.

У половины лиц с болезнью Уиппла развиваются нарушения интеллекта вплоть до деменции.

Основной способ подтверждения болезни Уиппла - исследование биоптата тонкой кишки. При этом морфологически в тканях обнаруживаются:

Инфильтраты собственной пластинки слизистой оболочки кишечника, которые образованы ШИК (или PAS)-положительными крупными макрофагами с пенистой цитоплазмой и крупнозернистыми включениями.
Утолщение, укорочение и изменение формы ворсинок слизистой оболочки кишечника. Они становятся булавовидными, с избыточным содержанием лимфы и жировых включений.
Вне- и внутриклеточное накопление жира в слизистой оболочке тонкого кишечника.
Наличие палочковидных бактерий в межклеточном пространстве и внутри клеток, что выявляется преимущественно при электронной микроскопии биоптата.

Морфологическое исследование рекомендуется дополнять методом ПЦР, что позволяет достоверно верифицировать возбудителя. Для этого могут быть использован различный биологический материал: биоптаты кишки, почек, печени, лимфоузлов, образцы ликвора и синовиальной жидкости. ПЦР обладает высокой чувствительностью и специфичностью, позволяя диагностировать заболевание даже при сомнительных и ложноотрицательных результатах патоморфологического исследования.

Все остальные методы исследования дают лишь косвенные и неспецифичные данные. Поэтому общеклинические и биохимические анализы крови, копрограмма, инструментальные способы визуализации тканей не могут выступать как способ подтверждения или исключения болезни Уиппла.

Болезнь Уиппла на любой стадии требует системной антибактериальной терапии, именно начало применения противомикробных средств в свое время позволило уменьшить летальность этой патологии. Назначаемые антибиотики должны обладать бактерицидным действием, хорошо проникать во все ткани, в суставную жидкость и в ликвор.

Согласно современным клиническим рекомендациям, лечение болезни Уиппла включает:

Стартовый период (первые 2 недели терапии), во время которого предпочтение отдается парентеральному введению антибактериальных препаратов. Могут использоваться цефтриаксон (2 г/сут) или меропенем (3 г/сут) или комбинация бензилпенициллина (12 млн ЕД/сут) со стрептомицином (1 г/сут).
Поддерживающее лечение (в течение последующего года, иногда до 2 лет). Чаще всего используют ко-тримоксазол, при появлении признаков резистентности пациента переводят на комбинацию доксициклина и гидроксихлорохина. А при наличии неврологических симптомов схему лечения дополняют приемом сульфадиазина до 4 мг/сут.

При необходимости к такому этиотропному лечению добавляют симптоматическое. Оно может быть направлено на коррекцию нарушений водно-солевого обмена и дефицита витаминов и базовых нутриентов, смягчение имеющихся симптомов. На начальных этапах лечения необходима диета.

Без грамотно подобранной антибиотикотерапии болезнь Уиппла является однозначно летальной. Введение в схему получаемого лечения противомикробных средств эффективно даже на стадии генерализации инфекции. В настоящее время прогноз при болезни Уиппла в целом благоприятный.

На фоне адекватной антибактериальной терапии уже к концу первой недели лечения обычно уменьшается выраженность кишечных расстройств и лихорадки. В течение месяца нивелируется суставной синдром, отмечается положительная динамика при поражении глаз. Достаточно быстро улучшается общее самочувствие, начинается набор веса. Но неврологические симптомы редко удается полностью устранить, хотя и они на фоне длительной комбинированной терапии постепенно могут смягчиться.

Даже при хорошем ответе на антибактериальное лечение и соблюдение пациентом всех врачебных рекомендаций не исключено развитие рецидивов, лечение которых проводится по схеме стартовой антибактериальной терапии.

В настоящее время продолжается подбор эффективных и результативных методов диагностики и лечения болезни Уиппла.

Врач-гастроэнтеролог Е. Н. Зиновьева представляет доклад на тему «Болезнь Уиппла»:

Читайте также: