Синдром Вискотта-Олдрича - причины, симптомы, диагностика и лечение

Добавил пользователь Валентин П.
Обновлено: 14.12.2024

Синдром Вискотта-Олдрича - это наследственное заболевание, связанное с дефицитом или отсутствием белка WASp, обеспечивающего взаимодействие клеток крови для осуществления остановки кровотечений и защитных функций организма. Оно характеризуется первичным (врожденным - возникает внутриутробно) иммунодефицитом (нарушением функций иммунной системы; в случае синдрома Вискотта-Олдрича — нарушение взаимодействия клеток иммунитета), в результате которого у человека возникают тяжелые бактериальные, грибковые и вирусные инфекции, тромбоцитопенией (снижением количества тромбоцитов (клеток, ответственных за свертывание крови) и изменением их размера) и экземой (аллергическое заболевание, характеризующееся появлением на коже красных шелушащихся пятен (или эрозий, язв), располагающихся чаще на лице, конечностях или по всему телу (при генерализованной форме (поражении большей части кожных покровов)). Синдром Вискотта-Олдрича - Х-сцепленное (связанное с мутацией в Х-хромосоме) заболевание, при которой женщины являются носителями мутантного гена. Сами женщины не болеют синдромом Вискотта-Олдрича, но в 25% случаев для каждой беременности могут передать ген сыновьям, у которых болезнь проявится, или дочерям, которые станут носителями заболевания.

Симптомы синдрома Вискотта-Олдрича

  • Частые инфекционные заболевания в результате комбинированного нарушения иммунной защиты (при синдроме Вискотта-Олдрича нарушена функция клеток иммунитета и недостаточна выработка специфических белков, участвующих в уничтожении патогенных (болезнетворных) микроорганизмов).
  • Заболевания, вызванные разнообразными микроорганизмами, тяжело поддаются лечению. Это, прежде всего, оппортунистические инфекции (заболевания, вызванные условно-патогенными (нормальные обитатели организма человека, в определенных условиях вызывающие или осложняющие течение инфекционного процесса) представителями микрофлоры, не возникающие при нормальном иммунитете), а именно:
    • бактериальные инфекции (вызванные стафилококками, стрептококками, клостридиями, синегнойной палочкой) как правило, ЛОР-органов (глотка, ухо, носовая полость) глаз и дыхательных путей;
    • грибковые поражения слизистых оболочек органов желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, кожи;
    • вирусные инфекции (цитомегаловирус, вирус Эпштейн-Барра), вызывающие герпетические болезни (инфекционные болезни поражающие кожные покровы), гепатиты (заболевания печени чаще вирусной природы).
    • Кровотечения. Возникают из-за нарушения свертывающей функции тромбоцитов (клеток крови, обеспечивающих остановку кровотечения) и снижения их числа у пациента:
      • наружные (кровотечения из десен, при травмах, небольших порезах);
      • внутренние (из органов желудочно-кишечного тракта (понос с кровью), петехии (подкожные точечные кровоизлияния), гематомы (синяки), в полость суставов при травмировании и т.д.).
      • Экзема (заболевание кожи аллергической природы, проявляющееся появлением на коже различных дефектов, чаще с образованием язв и эрозий). Имеет хронический рецидивирующий характер с расположением пятен на лице, конечностях и ягодицах или в генерализованной форме (поражение всех кожных покровов) и чаще всего похожа на атопический дерматит (другое аллергическое заболевание кожи, характеризующееся появлением шелушащихся высыпаний, повышением иммуноглобулина Е (что говорит об аллергической природе заболевания); имеет сезонный характер).

      Причины

      • В основе заболевания лежат различные мутации в гене WASp, расположенном на коротком плече Х-хромосомы.
      • В результате мутации у человека не синтезируется (не производится) или синтезируется в очень малом количестве (и функция его нарушена) белок WASp, который играет важную роль во взаимодействии клеток иммунной системы.

      LookMedBook напоминает: что данный материал размещен исключительно в ознакомительных целях и не заменяет консультацию врача!

      Врач терапевт поможет при лечении заболевания

      Диагностика

      • Анализ анамнеза заболевания и жалоб. Наличие эпизодов поноса с кровью, заболеваний кожи неясной природы.
      • Анализ анамнеза жизни. Когда (как давно) появились кровотечения (каковы их характер и продолжительность), были ли у пациента какие-либо инфекционные заболевания (как часто и насколько тяжело пациент страдает от различных инфекций).
      • Анализ семейного анамнеза (так как это заболевание наследственное (передается от родителей к детям), его выявление у родственников пациента будет важнейшим диагностическим пунктом).
      • Осмотр. Выявляются признаки нарушения свертывания крови (гематомы (синяки), петехии (точечные подкожные кровоизлияния)) и экзематозные поражения кожи.
      • Исследование крови. Клинический анализ крови с микроскопией мазка крови помогает выявить:
        • тромбоцитопению — снижение количества тромбоцитов (клеток крови, обеспечивающих остановку кровотечения);
        • изменение размеров тромбоцитов;
        • изменение уровня иммуноглобулинов (вещества белковой природы, являющиеся индикаторами работы иммунной системы);
        • значительное снижение или отсутствие белка WASp (белок, обеспечивающий кооперацию клеток иммунитета; его отсутствие вызывает все вышеперечисленные симптомы и механизмы заболевания) в крови.
        • Генетическое исследование (выявление мутации в гене WASР).
        • Методы пренатальной диагностики (выявление заболевания до рождения ребенка), например, забор ворсин хориона (оболочки плода) на 9-12 неделе беременности c целью определения мутантного гена WASp в клетках плода.
        • Консультация аллерголога-иммунолога, гематолога, медицинского генетика.

        Лечение синдрома Вискотта-Олдрича

        • Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (пересадка костного мозга) в специализированных отделениях - основной метод лечения синдрома Вискотта-Олдрича.
          • Пациент, находясь в асептической палате-боксе (палата с системой замкнутой вентиляции и очистки воздуха; предполагает минимизацию контакта пациента с вредоносной микрофлорой), получает иммуносупрессионную (подавление собственного иммунитета), профилактическую антимикробную и поддерживающую терапию.
          • После достаточной иммуносупрессии и стабилизации состояния пациент получает донорский (заранее подобранный по совместимости и специально подготовленный для пересадки) костный мозг, не содержащий мутантных генов.
          • Далее следует период восстановления и приживления новой ткани.
          • В результате процедуры старый, продуцирующий дефектные клетки и белки костный мозг заменяется новым, нормально функционирующим.
          • Лечение инфекционных осложнений (включает лечение антибиотиками, противогрибковыми и противовирусными препаратами).
          • Трансфузионная терапия (переливание компонентов крови), предотвращение кровотечений и инфекционных осложнений. Включает в себя использование:
            • донорских тромбоцитов (клеток крови, обеспечивающих остановку кровотечения);
            • эритроцитарной массы (взвеси красных кровяных клеток, отвечающих за транспорт кислорода в организме);
            • плазмы крови (жидкой части крови, содержащей различные белки (в том числе факторы свертывания крови));
            • для увеличения количества тромбоцитов возможно использование ростовых факторов для этих клеток, например, тромбопоэтина (вещества белковой природы, синтезирующегося в организме человека, обеспечивающего созревание и увеличение количества тромбоцитов);
            • также возможна заместительная терапия иммуноглобулинами (переливание (внутривенное введение) иммуноглобулинов (белков, обеспечивающих распознавание чужеродных частиц иммунокомпетентными клетками) для улучшения функций иммунной системы).
            • Лечение экземы (аллергическое заболевание кожи) заключается в наружном применении глюкокортикостероидных (гормональные мази и кремы), успокаивающих (для снятия зуда) и антигистаминных препаратов (противоаллергические).
            • В настоящий момент разрабатываются методы генной терапии (изменение генотипа пораженных стволовых клеток путем внесения нужных генов различными посредниками (например, с помощью вирусов)).

            Осложнения и последствия

            • Инфекционные осложнения, например:
              • тяжелые пневмонии (воспаления легких);
              • сепсис (попадание микроорганизмов в кровь пациента и запуск каскада воспалительных реакций по всему организму).
              • Аутоиммунные заболевания (иммунная система человека воспринимает свои собственные клетки как чужеродные и начинает действовать против них), например, различные васкулиты (вредоносные иммунные комплексы (измененные белки собственного организма и антитела к ним) откладываются в стенке сосуда, где распознаются иммунными клетками и подвергаются атаке. В результате этой агрессии страдает стенка сосуда, где запускаются воспалительные процессы).
              • Онкологические осложнения (злокачественные опухолевые новообразования). Чаще всего возникают различные лейкозы и лимфомы (рак крови).

              Профилактика синдрома Вискотта-Олдрича

              При данном заболевании с детского возраста необходима серьезная профилактика осложнений, требующая от родителей, столкнувшихся с диагнозом « синдром Вискотта-Олдрича», особого внимания и участия.

              Первичные иммунодефициты

              Первичные иммунодефициты - группа патологических состояний преимущественно врожденного характера, при которых наблюдается нарушение работы определенных звеньев иммунитета. Симптомы варьируются, зависят от типа заболевания, в основном наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным и вирусным агентам. Диагностика патологии производится посредством лабораторных методов исследования, молекулярно-генетического анализа (при наследственных формах), изучения анамнеза больного. Лечение включает в себя заместительную терапию, трансплантацию костного мозга, мероприятия по борьбе с инфекциями. Некоторые формы иммунодефицитов являются неизлечимыми.


              Общие сведения

              Первичные иммунодефициты стали активно изучаться с 50-х годов XX века - после того, как в 1952 году американским педиатром Огденом Брутоном было описано первое состояние такого типа, получившее его имя. На настоящий момент известно свыше 25 разновидностей патологии, большая часть из них - генетически детерминированные болезни. Встречаемость разных типов иммунодефицита колеблется от 1:1 000 до 1:5 000 000. Подавляющее большинство больных - дети в возрасте младше 5 лет, слабовыраженные формы могут впервые обнаруживаться у взрослых. В отдельных случаях иммунодефицитное состояние выявляется только по результатам лабораторных анализов. Некоторые виды заболевания сочетаются с многочисленными пороками развития, обладают высокой летальностью.

              Причины первичных иммунодефицитов

              Иммунодефицитные состояния первичного характера начинают формироваться на этапе внутриутробного развития под воздействием различных факторов. Нередко они сочетаются с иными пороками (дистрофиями, аномалиями тканей и органов, ферментопатиями). По этиологическому признаку выделяют три основные группы врожденных патологий иммунной системы:

              • Вследствие генетических мутаций. Подавляющее большинство заболеваний возникает из-за дефектов в генах, ответственных за развитие и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Обычно отмечается аутосомно-рецессивное или сцепленное с полом наследование. Имеется небольшая доля спонтанных и герминативных мутаций.
              • В результате тератогенного воздействия. К врожденным проблемам с иммунитетом может приводить влияние на плод токсинов различной природы. Иммунодефицит часто сопровождает пороки развития, обусловленные TORCH-инфекциями.
              • Неясной этиологии. К данной группе относят случаи, когда выявить причину слабости иммунной системы не удается. Это могут быть еще неизученные генетические аномалии, слабое или неустановленное тератогенное воздействие.

              Изучение причин, патогенеза и поиск методик лечения первичных иммунодефицитов продолжается. Уже имеются указания на целую группу подобных состояний, которые не проявляют себя выраженными симптомами, но при определенных условиях могут провоцировать инфекционные осложнения.

              Патогенез

              Механизм развития недостаточности иммунитета зависит от этиологического фактора. При наиболее распространенном генетическом варианте патологии из-за мутации некоторых генов кодируемые ими белки либо не синтезируются, либо имеют дефект. В зависимости от функций протеина нарушаются процессы формирования лимфоцитов, их трансформации (в Т- или В-клетки, плазмоциты, натуральные киллеры) или выделения антител и цитокинов. Некоторые формы заболевания характеризуются снижением активности макрофагов или комплексной недостаточностью множества звеньев иммунитета. Разновидности иммунодефицита, обусловленные влиянием тератогенных факторов, чаще всего возникают из-за поражения зачатков иммунных органов - тимуса, костного мозга, лимфоидной ткани. Недоразвитие отдельных элементов иммунной системы приводит к ее дисбалансу, что проявляется ослаблением защитных сил организма. Первичный иммунодефицит любого генеза становится причиной развития частых грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

              Классификация

              Количество видов первичных иммунодефицитов достаточно велико. Это объясняется сложностью иммунной системы и тесной интеграцией ее отдельных звеньев, в результате чего нарушение работы или «выключение» одной части способствует ослаблению всей защиты организма в целом. На сегодняшний день разработана сложная разветвленная классификация подобных состояний. Она состоит из пяти главных групп иммунодефицитов, каждая из которых включает несколько наиболее распространенных типов патологии. В упрощенном варианте данную классификацию можно представить следующим образом:

              1. Первичные дефициты клеточного иммунитета. Группа объединяет состояния, обусловленные недостаточной активностью или низким уровнем Т-лимфоцитов. Причиной может выступать недостаточность тимуса, ферментопатии и иные (преимущественно генетические) нарушения. Наиболее распространенными формами иммунодефицитов такого типа являются синдромы Ди Джорджи и Дункана, оротацидурия, недостаточность ферментов лимфоцитов.
              2. Первичные дефициты гуморального иммунитета. Группа состояний, при которых понижена функция преимущественно В-лимфоцитов, нарушен синтез иммуноглобулинов. Большинство форм относится к категории дисгаммаглобулинемий. Наиболее известны синдромы Брутона, Веста, дефициты IgM или транскобаламина II.
              3. Комбинированные первичные иммунодефициты. Обширная группа заболеваний с пониженной активностью как клеточных, так и гуморальных звеньев иммунитета. По некоторым данным, этот тип включает более половины всех разновидностей иммунной недостаточности. Среди них выделяют тяжелые (синдром Гланцманна-Риникера), умеренные (болезнь Луи-Бар, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром) и минорные иммунодефициты.
              4. Первичная недостаточность фагоцитов. Генетические патологии, вызывающие пониженную активность макро- и микрофагов - моноцитов и гранулоцитов. Все заболевания этого типа разделяются на две большие группы - нейтропении и дефекты активности и хемотаксиса лейкоцитов. Примерами являются нейтропения Костмана, синдром «ленивых лейкоцитов».
              5. Дефициты белков комплемента. Группа иммунодефицитных состояний, развитие которых обусловлено мутациями генов, кодирующих компоненты комплемента. В результате нарушается образование мембраноатакующего комплекса, страдают другие функции, в которых участвуют данные белки. Это вызывает комплемент-зависимые первичные иммунодефициты, аутоиммунные состояния или наследственный ангионевротический отек.

              Симптомы первичных иммунодефицитов

              Клиническая картина различных форм дефицита иммунитета очень разнообразна, может включать не только иммунологические нарушения, но и пороки развития, опухолевые процессы, дерматологические проблемы. Это позволяет врачам-педиатрам или иммунологам дифференцировать разные типы патологии еще на этапе физикального осмотра и базовых лабораторных исследований. Тем не менее, существуют определенные общие симптомы, схожие у заболеваний каждой группы. Их наличие указывает, какое звено или часть иммунной системы были поражены в большей степени.

              При первичных дефицитах клеточного иммунитета превалируют вирусные и грибковые заболевания. Таковыми выступают частые простуды, более тяжелое, нежели в норме, протекание детских вирусных инфекций (ветряной оспы, паротита), выраженные герпетические поражения. Нередко возникает кандидоз полости рта, половых органов, велика вероятность грибковых поражений легких, ЖКТ. У лиц с недостатками клеточного звена иммунной системы повышен риск развития злокачественных новообразований - лимфом, рака различной локализации.

              Ослабление гуморальной защиты организма обычно проявляется повышенной чувствительностью к бактериальным агентам. У больных развиваются пневмонии, гнойничковые поражения кожи (пиодермия), часто принимающие тяжелый характер (стафило- или стрептодермия, рожистое воспаление). При уменьшении уровня секреторного IgA поражаются преимущественно слизистые оболочки (конъюнктива глаз, поверхности ротовой и носовой полостей), а также бронхи и кишечник. Комбинированные иммунодефициты сопровождаются как вирусными, так и бактериальными осложнениями. Зачастую на первый план выступают не проявления недостатка иммунитета, а иные, более специфические симптомы - мегалобластная анемия, пороки развития, опухоли тимуса и лимфоидной ткани.

              Для врожденных нейтропений и ослабления фагоцитоза гранулоцитов также характерно частое возникновение бактериальных инфекций. Нередки гнойно-воспалительные процессы с образованием абсцессов в различных органах, при отсутствии лечения возможно формирование флегмон, сепсис. Клиническая картина комплемент-ассоциируемых иммунодефицитов представлена либо как снижение устойчивости организма к бактериям, либо в форме аутоиммунных поражений. Отдельный вариант комплемент-зависимого нарушения иммунитета - наследственный АНО - проявляется рецидивирующими отеками различных участков тела.

              Осложнения

              Все виды первичного иммунодефицита объединяет повышенный риск тяжелых инфекционных осложнений. Из-за ослабления защиты организма болезнетворные микробы вызывают тяжелые поражения различных органов. Чаще всего страдают легкие (пневмонии, бронхиты, бронхоэктатическая болезнь), слизистые оболочки, кожа, органы желудочно-кишечного тракта. При тяжелых вариантах заболевания именно инфекция становится причиной смерти в младенческом возрасте. К усугублению патологии могут приводить сопутствующие нарушения - мегалобластная анемия, аномалии развития сердца и сосудов, поражение селезенки и печени. Некоторые формы иммунодефицитных состояний в отдаленной перспективе могут стать причиной образования злокачественных опухолей.

              В иммунологии используется огромное количество методик для определения наличия и идентификации типа первичного иммунодефицита. Чаще иммунодефицитные состояния являются врожденными, поэтому могут быть выявлены уже в первые недели и месяцы жизни ребенка. Поводом для обращения к специалисту становятся частые бактериальные или вирусные заболевания, отягощенный наследственный анамнез, наличие иных пороков развития. Разновидности слабо проявляющихся иммунодефицитов могут определяться позже, зачастую обнаруживаются случайно при проведении лабораторных исследований. Основными методами диагностики наследственных и врожденных нарушений иммунитета считаются:

              • Общий осмотр. Заподозрить наличие выраженного иммунодефицита можно еще при осмотре кожных покровов. У больных детей часто выявляют выраженные дерматомикозы, гнойничковые поражения, атрофии и эрозии слизистых оболочек. Некоторые формы также проявляются отеком подкожной жировой клетчатки.
              • Лабораторные анализы. Лейкоцитарная формула в общем анализе крови нарушается - отмечаются лейкопении, нейтропении, агранулоцитоз и другие аномалии. При некоторых разновидностях возможно увеличение уровня отдельных классов лейкоцитов. Биохимический анализ крови при первичном иммунодефиците гуморального типа подтверждает дисгаммаглобулинемию, наличие необычных метаболитов (при ферментопатиях).
              • Специфические иммунологические исследования. Для уточнения диагноза применяют ряд методик, направленных на определение активности иммунной системы. К таковым относят анализ на активированные лейкоциты, фагоцитарную активность гранулоцитов, уровень иммуноглобулинов (в целом и отдельных фракций - IgA, E, G, M). Также производят исследование уровня фракций комплемента, интерлейкинового и интерферонового статусов больного.
              • Молекулярно-генетический анализ. Наследственные разновидности первичных иммунодефицитов можно диагностировать путем секвенирования генов, мутации которых приводят к той или иной форме заболевания. Так подтверждают диагноз при синдромах Ди Джорджи, Брутона, Дункана, Вискотта-Олдрича и ряде других иммунодефицитных состояний.

              Дифференциальную диагностику в первую очередь производят с приобретенными вторичными иммунодефицитами, которые могут быть вызваны радиоактивным заражением, отравлением цитотоксическими веществами, аутоиммунными и онкологическими патологиями. Особенно тяжело бывает различить причину дефицита при сглаженных формах, определяемых преимущественно у взрослых людей.

              Лечение первичных иммунодефицитов

              Единых для всех форм патологии принципов лечения не существует из-за различий в этиологии и патогенезе. В наиболее тяжелых случаях (синдром Гланцманна-Риникера, агранулоцитоз Костмана) любые терапевтические мероприятия носят временный характер, больные умирают из-за инфекционных осложнений. Некоторые виды первичных иммунодефицитов лечат путем трансплантации костного мозга или эмбриональной ткани тимуса. Недостаточность клеточного иммунитета можно ослабить использованием специальных колоний-стимулирующих факторов. При ферментопатиях терапию производят применением недостающих энзимов или метаболитов - например, препаратов биотина.

              При дисглобулинемиях (первичном гуморального иммунодефиците) используют заместительную терапию - введение иммуноглобулинов недостающих классов. В лечении любых форм крайне важно уделять внимание устранению и профилактике инфекций. При первых признаках бактериального, вирусного или грибкового заражения больным назначают курс соответствующих препаратов. Нередко для полного излечения инфекционных патологий требуются повышенные дозировки лекарственных средств. У детей отменяют все вакцинации - они в большинстве случаев неэффективны, а некоторые даже опасны.

              Прогноз и профилактика

              Прогноз первичного иммунодефицита сильно варьируется при разных типах патологии. Тяжелые формы могут быть неизлечимыми, приводить к гибели в первые месяцы или годы жизни ребенка. Другие разновидности могут успешно контролироваться посредством заместительной терапии или иными методиками лечения, лишь незначительно ухудшая качество жизни пациента. Легкие формы не требуют регулярного врачебного вмешательства, однако больным следует избегать переохлаждения и контактов с источниками инфекции, при признаках вирусного или бактериального заражения обращаться к специалисту. Меры профилактики, учитывая наследственный и часто врожденный характер первичных иммунодефицитов, ограничены. К ним относят медико-генетическое консультирование родителей перед зачатием ребенка (при отягощенной наследственности) и пренатальную генетическую диагностику. В период беременности женщинам необходимо избегать контакта с токсичными веществами или источниками вирусных инфекций.

              Периодическая болезнь

              Периодическая болезнь - генетическая патология, характеризующая нарушением регуляции воспалительных процессов, особенно в области серозных (брюшины, плевры) и синовиальных оболочек. Проявления этого заболевания различны, чаще всего регистрируются боли в животе (картина острого перитонита), нарушения со стороны плевральной полости, приступы лихорадки, болезненность и отечность суставов. Диагностика производится на основании клинической картины, изучения наследственного анамнеза и молекулярно-генетических анализов, вспомогательную роль играет определение национальности больного. Лечение периодической болезни только симптоматическое и поддерживающее, специфической терапии на сегодняшний момент не существует.

              Встречаемость периодической болезни у различных этносов средиземноморского региона отличается, она наиболее высока у турок, арабов и армян, несколько ниже у евреев-сефардов, еще реже это заболевание встречается у греков, итальянцев и испанцев. По некоторым данным, носительство патологического гена в определенных регионах затрагивает 20% населения, а заболеваемость составляет 1:1000-2500. Периодическая болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному механизму и с одинаковой частотой поражает как мальчиков, так и девочек.

              Долгое время этиология и патогенез периодической болезни оставались неизвестными, лишь достижения современной генетики позволили больше узнать об этом заболевании. Наиболее часто причиной данной патологии являются мутации гена MEFV, расположенного на 16-й хромосоме. Ген кодирует белок под названием маренострин (другое название - пирин), который выполняет функции одного из центральных регуляторов воспалительной реакции и первичного иммунного ответа. Маренострин тормозит дегрануляцию нейтрофилов и угнетает их адгезивные свойства, тем самым ослабляя и ингибируя чрезмерную реакцию иммунной системы. При периодической болезни миссенс-мутации гена MEFV приводят к изменению структуры маренострина, тем самым нарушая его функции. Это снижает порог дегрануляции нейтрофилов, что облегчает развитие острых воспалительных реакций и формирует клиническую картину периодической болезни.

              Кроме того, дефекты маренострина приводят к каскадным патологическим реакциям в иммунной системе и организме в целом. Значительно уменьшается активность ингибитора одного из компонентов системы комплемента - С5а. Последний постепенно накапливается в серозных оболочках, а при достижении высоких концентраций провоцирует бурную воспалительную реакцию. Это обстоятельство объясняет определенные свойства периодической болезни - преимущественное поражение серозных оболочек, а также сезонность заболевания (для накопления достаточных концентраций С5а необходимо несколько месяцев). В некоторых случаях для периодической болезни характерно также раннее развитие амилоидоза, однако его патогенез остается неясным.

              Все вышеперечисленные процессы возникают при наличии у человека двух аллелей дефектного гена MEFV, то есть у гомозигот, так как периодическая болезнь является аутосомно-рецессивным заболеванием. Существует теория, согласно которой гетерозиготы из-за снижения ингибирования адгезивных свойств гранулоцитов обладают повышенной резистентностью к бактериальным инфекциям. Отчасти это может объяснить столь высокую встречаемость патологической формы гена и его носительства среди этносов средиземноморского региона. Кроме того, существуют указания, что некоторые формы периодической болезни обусловлены дефектом генов на 19-й хромосоме, однако точно идентифицировать их пока не удалось.

              Симптомы периодической болезни

              Клиническая картина периодической болезни отличается большим разнообразием, однако причины этого пока достоверно неизвестны - предполагается взаимосвязь между отдельными типами мутаций и формами заболевания. Удалось выяснить, что, например, амилоидоз, в среднем поражающий 30-35% больных, намного чаще возникает у арабов и турок, нежели у армян. Постоянным симптомом периодической болезни (наблюдается в 99% случаев) является выраженная лихорадка, которая не купируется традиционными жаропонижающими средствами и антибиотиками. В зависимости от клинической формы заболевания повышение температуры тела может сочетаться с другими проявлениями. На сегодняшний день выделяют четыре основные клинические формы периодической болезни: абдоминальную, торакальную, суставную и псевдомалярийную.

              Абдоминальная форма периодической болезни характеризуется типичной картиной «острого живота» при перитоните, включает в себя резкое повышение температуры тела до 40-41 градуса, опоясывающие боли, ригидность мышц брюшной стенки, тошноту и рвоту. Такие проявления сохраняются на протяжении нескольких суток, после чего постепенно стихают. За это время более чем у половины больных периодической болезнью ошибочно диагностируется гнойный перитонит (на самом деле при данной патологии развивается асептическое воспаление брюшины), аппендицит, прободная язва желудка, производятся ненужные хирургические операции. Торакальная форма периодической болезни создает картину выпотного плеврита, который может иметь одно- или двухсторонний характер. Это приводит к болям в грудной клетке, затрудненному дыханию, одышке и другим типичным проявлениям гнойного или экссудативного плеврита, что также нередко становится причиной постановки ошибочного диагноза. Проявления торакальной формы периодической болезни постепенно стихают на протяжении 7-10 дней.

              Суставная форма периодической болезни характеризуется развитием отеков и болезненности нескольких (реже - одного) суставов, резким покраснением кожи на пораженной области. Симптомы сохраняются на протяжении 2-4 недель, артралгия может наблюдаться в течение нескольких месяцев. При этом каких-либо постоянных нарушений в суставах (ограничение подвижности, контрактуры) при периодической болезни не возникает. Псевдомалярийная форма заболевания характеризуется приступами сильной лихорадки длительностью 3-7 дней, после чего температура тела больного приходит в норму. Никаких проявлений со стороны других органов на начальных этапах развития патологии при этом не определяется.

              По данным медицинской статистики, изолированные клинические формы (абдоминальная, торакальная и другие) имеют место примерно в 20% случаев периодической болезни. Намного чаще встречается сочетание нескольких клинических типов патологии (торакальной и суставной, лихорадки на фоне абдоминальных симптомов). При отсутствии лечения периодической болезни примерно у трети больных развивается амилоидоз почек, который приводит к хронической почечной недостаточности и уремии. В 20% случаев на фоне вышеперечисленных проявлений могут отмечаться дерматологические симптомы: папулезная сыпь, крапивница, рожеподобное воспаление. Редко при периодической болезни развиваются асептические менингиты и перикардиты, а также воспаление яичек (орхит).

              В ряде случаев диагностика периодической болезни может быть сопряжена со значительными сложностями по причине выраженности, и, в то же время, неспецифичности ее проявлений. Эта особенность заболевания может стать причиной диагностических ошибок с далеко идущими последствиями - так, при картине «острого живота» больным часто производят ненужные операции, при асептических плевритах и менингитах назначают высокие дозы антибиотиков. В случае артралгии и постановки неправильного диагноза (например, ревматоидный артрит) больному периодической болезнью могут назначать сильнодействующие иммуносупрессивные средства. Поэтому при наличии таких симптомов у пациентов, являющихся уроженцами средиземноморского региона, обязательно следует учитывать возможность наличия этого генетического заболевания.

              В процессе диагностики периодической болезни используют данные изучения наследственного анамнеза больных и молекулярно-генетических анализов. Как правило, наследственный анамнез у таких пациентов отягощен (крайне редко встречаются спорадические формы), подобные проявления выявляются у предков или родственников. Окончательно подтвердить или опровергнуть наличие периодической болезни может врач-генетик посредством генетического исследования. Существует распространенная методика поиска наиболее часто встречающихся при этом заболевании мутаций гена MEFV - M694V и V726A, которые обуславливают более 75% всех случаев данной патологии. Однако более редкие дефекты MEFV могут остаться незамеченными - для их определения применяют секвенирование всей последовательности гена.

              Лечение периодической болезни

              Лечение периодической болезни в основном симптоматическое. При выраженных болях в животе, груди, суставах применяют нестероидные противовоспалительные средства и другие анальгетики, в редких случаях (при болях, сопровождающих абдоминальную форму болезни) могут назначаться наркотические обезболивающие препараты. Гидроторакс устраняют пункцией и назначением диуретических средств. Для профилактики приступов, снижения выраженности симптомов и общего улучшения состояния пациентов назначают длительный прием колхицина. При развитии почечной недостаточности из-за амилоидоза больным периодической болезнью рекомендуется регулярный гемодиализ.

              Прогноз периодической болезни в значительной степени зависит от наличия или отсутствия амилоидоза. Если его нет, несмотря на тяжелые приступы заболевания, прогноз благоприятный, поскольку в межприступный период больные чувствуют себя удовлетворительно, продолжительность жизни практически не сокращается. В случае развития амилоидоза на фоне периодической болезни выживаемость пациентов резко снижается из-за поражения почек. Риск возникновения амилоидоза уменьшается при ранней диагностике средиземноморской семейной лихорадки и своевременно начатом лечении колхицином. Профилактика периодической болезни возможна только в рамках пренатальной диагностики, которая рекомендуется в тех случаях, когда у обоих родителей имеется подозрение на носительство дефектной формы гена MEFV.

              Вискотта-Олдрича синдром

              Синдром Вискотта-Олдрича (СВО) - редкое наследственное заболевание, которое характеризуется сочетанием трех симптомов: кожной экземы, тромбоцитопении (то есть низкого уровня тромбоцитов) и иммунодефицита. Таким образом, СВО относится к первичным иммунодефицитам. Кроме того, у больных СВО значительно повышен риск развития злокачественных опухолей и аутоиммунных нарушений.

              Частота встречаемости и факторы риска

              СВО - редкое заболевание; частота его оценивается как 4-10 случаев на 1 миллион живых новорожденных. Встречается во всех регионах.

              Так как СВО характеризуется Х-сцепленным наследованием, болеют почти исключительно мальчики (описаны лишь единичные случаи, где атипичная форма этого синдрома предполагается у девочек). Заболевание может быть унаследовано с вероятностью 50% в случае, если мать мальчика является носительницей дефектного гена; при этом сама она клинически здорова. Семьям, где уже были случаи СВО у детей, рекомендована консультация генетика.

              Признаки и симптомы

              Симптомы СВО обычно начинают проявляться уже в течение первых месяцев жизни. С возрастом они, как правило, прогрессируют.

              Тромбоциты при СВО имеют уменьшенный размер, а их функция нарушена. Эти аномальные тромбоциты разрушаются в селезенке; в результате уровень тромбоцитов снижается, а размер селезенки может увеличиваться. Тромбоцитопения проявляется возникновением синяков, подкожных кровоизлияний (петехий) и кровотечений - например, нередки кровавый понос, кровотечения из носа и десен. Из-за этого у больного может также развиться анемия.

              В большинстве случаев одним из симптомов является зудящая кожная сыпь, хотя у некоторых больных она может быть слабо выраженной или даже отсутствовать.

              Иммунодефицит связан как с нарушением функции В-лимфоцитов, так и с дефицитом Т-лимфоцитов, то есть речь идет о комбинированном иммунодефиците. Его следствием являются упорные, часто повторяющиеся бактериальные, вирусные и грибковые инфекции, которые могут поражать верхние и нижние дыхательные пути, пазухи носа, уши, глаза, кожу, слизистые оболочки, желудочно-кишечный тракт, мочевыводящие пути.

              У больных СВО существенно повышен риск возникновения злокачественных заболеваний, прежде всего лимфом и лейкозов; с возрастом этот риск увеличивается. В ряде случаев развиваются и аутоиммунные нарушения, такие как васкулит (поражение кровеносных сосудов) или гемолитическая анемия.

              Конкретные генетические дефекты (мутации), вызывающие СВО, могут различаться у разных детей. Соответственно, тяжесть протекания болезни зависит от того, каким именно дефектом она вызвана в каждом случае. Все эти дефекты касаются гена особого белка WASP (Wiskott-Aldrich syndrome protein), который выполняет определенные функции в клетках крови. Если в результате мутации выработка этого белка почти полностью прекращается, то наблюдаются «классические», более тяжелые формы болезни; если же возможна выработка некоторых количеств измененного белка, то болезнь протекает не так тяжело.

              СВО диагностируется на основе клинических симптомов, результатов клинического анализа крови, микроскопического исследования мазка крови (которое позволяет обнаружить, наряду с недостаточным уровнем тромбоцитов, их уменьшенный размер), а также измерения уровней различных иммуноглобулинов крови, которые изменены по сравнению с нормальными. Существуют и другие иммунологические методы, используемые при диагностике.

              Точное подтверждение диагноза может быть произведено на основе либо обнаружения мутации в соответствующем гене на Х-хромосоме больного, либо измерения уровня белка WASP (см. выше) в клетках крови. Существенное снижение уровня этого белка указывает на синдром Вискотта-Олдрича.

              Разработаны методы пренатальной, то есть до рождения ребенка, диагностики СВО.

              Лечение

              Лекарственная терапия не может привести к излечению СВО, но некоторые меры приводят к увеличению продолжительности и повышению качества жизни больных. Так, поскольку одной из основных проблем при СВО является иммунодефицит, для лечения инфекционных осложнений необходимо использовать соответствующие препараты - антибиотики и т.д. Возможно внутривенное введение иммуноглобулинов для коррекции их уровня в организме.

              Для облегчения состояния больного могут применяться переливания компонентов крови, прежде всего тромбоцитов.

              Так как тромбоциты разрушаются в селезенке, то иногда удаление селезенки (спленэктомия) может привести к улучшению состояния больного. Однако дети с удаленной селезенкой еще сильнее подвержены инфекциям.

              Кожная сыпь требует местного лечения и тщательного ухода за кожей.

              Больные СВО должны соблюдать ряд ограничений. Так, необходимы различные меры для профилактики инфекций. Противопоказаны прививки живыми вакцинами. Не следует давать ребенку аспирин и некоторые другие противовоспалительные средства, так как они влияют на свертываемость крови. Нужно избегать травм, которые могут вызвать кровотечения и кровоизлияния, а при очень низком уровне тромбоцитов детям младшего возраста иногда даже рекомендуют носить на голове защитный шлем - во избежание кровоизлияния в мозг при падениях.

              Генетический дефект, вызывающий СВО, нарушает нормальное функционирование клеток кроветворной системы - именно с этим и связаны проявления болезни. Соответственно, аллогенная трансплантация костного мозга в случае успеха приводит к выздоровлению, поскольку кроветворные клетки больного заменяются донорскими клетками с нормальной копией гена. Именно трансплантация, несмотря на связанные с ней серьезные риски, является фактически единственным излечивающим методом при СВО. К сожалению, у большинства больных нет совместимого родственного донора, но в последние годы все чаще возможны успешные пересадки от неродственных или частично совместимых доноров. Решение о трансплантации и ее сроках принимает врач в зависимости от состояния больного, наличия донора и других факторов. Изучается применение при трансплантациях по поводу СВО препарата плериксафор (“Мозобаил”); есть данные, что он существенно улучшает приживление и повышает шансы на полное восстановление именно при СВО.

              Прогноз

              Без лечения прогноз при СВО плохой: большинство пациентов погибает в раннем детском возрасте от кровотечений или инфекций. Сейчас при использовании адекватной поддерживающей терапии (иммуноглобулины, антибиотики, компоненты крови) и соблюдении необходимых ограничений больные могут доживать до подросткового или даже взрослого возраста, хотя опасность развития тяжелых осложнений все время сохраняется.

              Проведение трансплантации костного мозга существенно улучшает прогноз у многих больных СВО. Большинство трансплантаций от полностью совместимого родственного донора заканчивается успешно. Результаты трансплантаций от совместимых неродственных доноров и частично совместимых родственных доноров также постоянно улучшаются.

              На Западе известны пациенты, получившие трансплантацию по поводу СВО 30 и более лет назад; сейчас они ведут нормальную полноценную жизнь.

              Синдром Вискотта-Олдрича и «Мозобаил»

              Когда-то считалось, что этим детям нельзя бегать и прыгать, что они обречены на постоянные болезни. Но сейчас медицина может им помочь. А современные лекарства позволяют повысить шансы на успех.

              Среди наших подопечных есть дети с синдромом Вискотта-Олдрича (СВО). Это редкое нарушение встречается в основном у мальчиков, как гемофилия. И, опять-таки как гемофилия, передается оно от мамы ребенку: здоровая женщина живет, не зная, что она является носительницей «дефектного» гена. Но если у нее родится мальчик, унаследовавший этот дефект, он будет тяжело болен. Впрочем, бывает и так, что мутация возникает спонтанно — то есть ни у кого раньше в семье ее не было, но внезапно она все-таки возникла и вызвала болезнь.

              Вид мазка крови при СВО. Видны уменьшенные тромбоциты

              Зачастую синдром Вискотта-Олдрича начинается проявляться очень рано, с первых месяцев жизни. Есть характерная триада симптомов. Легче всего заметить кожные проявления: у детей возникает зудящая сыпь. Другую проблему показывает обычный анализ крови: у ребенка резко снижено число тромбоцитов, а сами они под микроскопом выглядят не так, как тромбоциты здорового человека. Тромбоциты отвечают за свертываемость крови — значит, детям с синдромом Вискотта-Олдрича угрожают тяжелые кровотечения и кровоизлияния. Конечно, нельзя никакой беготни, никаких травм, это просто опасно, ведь при падении и ударе возможно даже кровоизлияние в мозг. И, наконец, третья беда — дефект иммунной системы. Дефект, который резко повышает риск не только инфекций, но и аутоиммунных болезней, и злокачественных опухолей, таких как лимфомы. Поэтому, даже если изо всех сил беречься от травм и инфекций (но как нормальному ребенку жить без движения и общения?), опасность грозных осложнений все равно никуда не денется.

              Альфред Вискотт и Роберт Олдрич

              Синдром Вискотта-Олдрича был открыт еще в 1937 году: немецкий врач Альфред Вискотт наблюдал семью, где сразу три брата очень тяжело болели с самого младенчества и рано умерли. Потом, в 1954 году, аналогичные случаи описал американский педиатр Роберт Олдрич. В 90-е годы XX века была открыта и генетическая основа синдрома — мутации в гене WAS, который кодирует важный для организма белок. А вот «волшебной таблетки» для лечения синдрома Вискотта-Олдрича пока нет. Можно поддерживать детей переливаниями тромбоцитов, можно вводить им иммуноглобулины и другие лекарства для борьбы с инфекциями, можно использовать местные средства для лечения кожной сыпи, это продлевает и облегчает жизнь, но в целом никакие лекарства и никакие переливания не ведут к излечению.

              Тем не менее шанс есть. Детям может помочь трансплантация донорского костного мозга: ведь аномалии, связанные с синдромом Вискотта-Олдрича, проявляются прежде всего в клетках кроветворной и иммунной систем. А трансплантация заменяет эти клетки на донорские.

              500 000 рублей

              стоит один флакон препарата «Мозобаил»

              Но по мере того, как трансплантация стала применяться все чаще и чаще, выяснилось, что все не так просто и полный успех все же не гарантирован. Оказалось, что у таких детей довольно часто происходит отторжение донорских клеток или нарушено функционирование донорского костного мозга. И в таких случаях многие проблемы остаются: низкий уровень тромбоцитов, риск аутоиммунных заболеваний, необходимость частых госпитализаций. Получается очень обидная картина: тяжелое и сложное лечение, которое должно было бы подарить всем детям с синдромом Вискотта-Олдрича полноценное будущее, оказывается полностью успешным далеко не всегда…

              Врачи, в том числе специалисты НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева, тщательно изучали причину этих неудач и возможность борьбы с ними. Если совсем упрощенно, то проблема в следующем: собственные стволовые клетки больного слишком «крепко держатся» за свои ниши в костном мозге и мешают донорским клеткам приживаться. И — с учетом международного опыта — возникла идея: можно попытаться перед трансплантацией ввести больному лекарство, которое будет как бы «выгонять» стволовые клетки из костного мозга в кровь.

              Многие мальчики, получившие трансплантацию по поводу синдрома Вискотта-Олдрича, вместе с ней получили и шанс на долгую полноценную жизнь.

              Вообще-то подобные лекарства давно известны и успешно применяются. Но с совсем другой целью: они нужны для того, чтобы собрать донорские стволовые клетки для их последующего введения больному в ходе трансплантации. Или же — в случае аутотрансплантации, то есть использования собственных клеток — они применяются для сбора собственных клеток больного, то есть опять-таки с целью их последующего ввода. А вот идея использовать такие препараты не для сбора клеток, а для «освобождения» костного мозга является совсем новой. И тут большую роль сыграл «Мозобаил».

              А вот исследования возможности применения «Мозобаила» не перед сбором, а перед введением донорских клеток (в том числе при первичных иммунодефицитах) начались сравнительно недавно. В некоторых зарубежных публикациях высказывалась эта идея, была показана безопасность такого использования лекарства, обоснован механизм его возможной эффективности — но именно в НМИЦ ДГОИ имени Дмитрия Рогачева был впервые предложен уникальный подход и впервые была показана его реализация на примере трансплантации при синдроме Вискотта-Олдрича.

              Первые результаты оказались не просто многообещающими — речь идет прямо-таки о блестящих достижениях. Если раньше полного успеха трансплантации при этом диагнозе удавалось достичь, как уже говорилось, примерно в половине случаев, то с «Мозобаилом» доля успешных пересадок превысила 90 процентов!

              Вот одна из историй. Леша из Читы болел с первых недель жизни: то дерматит, то пневмония, то нарывы. Но диагноз «синдром Вискотта-Олдрича» был подтвержден, только когда мальчику было уже шесть лет. И Леше сразу рекомендовали трансплантацию. Генетически подходящего донора не нашлось не только в семье, но и в России, и даже в Европе: только в далекой Америке. Чтобы повысить Лешины шансы на успешную трансплантацию, ему перед пересадкой был введен препарат «Мозобаил». Донорские клетки мальчику ввели в апреле 2019 года, и все прошло вполне удачно: уже через два месяца Лешу выписали, он приезжает только на проверки. Костный мозг прижился, функционирует, Леша чувствует себя хорошо. Кстати, Лешиному брату Диме также провели трансплантацию по поводу того же заболевания, но годом раньше.

              Читайте также: