Случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с преимущественным поражением печени

Добавил пользователь Cypher
Обновлено: 14.12.2024

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - чрезвычайно редкое генетическое заболевание, которое имеет не наследуемую природу. (Другой вариант определения из национальных клинических рекомендаций: Пароксизмальная ночная гемоглобинурия является редким приобретенным заболеванием крови, возникающим в результате мутации гена). Болезнь Маркьяфавы-Микели или болезнь Штрюбинга-Маркиафавы, иные названия этой патологии. Заболеваемость составляет 1,3 случая на 1 миллион человек в год, а распространенность — 16 случаев на 1 миллион человек. Пароксизмальная ночная гемоглобинурия проявляется в возрасте от 20 до 45 лет (средний возраст - 35 лет), правда известны единичные случаи болезни у детей и подростков. Болезнь проявляется одинаково у обоих полов и не делает различий между расами.

Заболевание пароксизмальная ночная гемоглобинурия приобретается в течение жизни, под воздействием провоцирующих факторов происходят изменения в структуре клеток крови (больше всего эритроцитов), которые приводят к преждевременному разрушению их оболочки и внутрисосудистому распаду (гемолизу).

Причины пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Причины и факторы риска развития заболевания пароксизмальная ночная гемоглобинурия в настоящее время неизвестны. Патология развивается из-за мутации гена PIG-A, расположенного в коротком плече Х-хромосомы. Мутация нарушает синтез гликозилфосфатидилинозитола. Что приводит к этой мутации - не ясно. Примерно в 30% случаев установлена связь с апластической анемией, это другое заболевание крови.

При пароксизмальной ночной гемоглобинурии в клетках крови отсутствуют примерно 20 белков, и время от времени количество пораженных клеток меняется. При этом не все клетки являются измененными, в некоторых количествах остаются нормальные стволовые клетки и клетки крови.

Пролиферация дефектного клона стволовых клеток костного мозга также может вызывать пароксизмальную ночную гемоглобинурию. Такой клон дает начало, по меньшей мере, трем популяциям эритроцитов, различающихся по чувствительности к активированным компонентам комплемента. Повышенная чувствительность к комплементу в наибольшей степени присуща молодым циркулирующим эритроцитам.

Какие бывают виды заболевания?

Заболевание пароксизмальную ночную гемоглобинурию принято делить на несколько видов:

— Классическая форма. При ней все симптомы заболевания присутствуют, встречаются частые приступы болезни. При анализах крови видно, что поражены не только эритроциты, но и лейкоциты с тромбоцитами. Гаптоглобин снижен, а показатели ретикулоцитов, билирубина возрастают. Каких-либо изменений костного мозга нет.

— Субклиническая форма. Проявляется отсутствием гемолиза. Эту разновидность пароксизмальной ночной гемоглобинурии очень сложно выявить, клиническая картина отсутствует вовсе, либо довольно смазана. Зачастую эту форму сопровождает апластическая анемия.

— Форма, связанная с недостатком костно-мозгового процесса созревания клеток крови. Это нарушение процесса кроветворения. Анализы показывают значительное разрушение клеток эритроцитов.

Клиническая картина пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Заболевание развивается постепенно. Лишь иногда можно наблюдать острую клиническую картину с возникновением гемолитического криза. Болезнь характеризуется хроническим течением с кризами.

Проявление заболевания может быть вызвано инфекционными заболеваниями, чрезмерно активной физической нагрузкой, негативно влияющей на организм, известны случаи развития болезни после вакцинации. Также спусковым механизмом служит переохлаждение, сепсис, ожоги, отравление сульфаниламидами, и травмы различного происхождения. К сожалению, единого мнения на этот счет пока не существует, очевидно, что этот стрессовое воздействие на организм.

Возникновению острого гемолиза способствует реакция организма на избыток железа или аскорбиновой кислоты. В десяти процентах случаев пациенты погибают, так как их организм не в состоянии бороться с проявлениями болезни.

Основные симптомы болезни пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Наиболее распространенными симптомами этого заболевания являются:

Общее недомогание, связанное с часто возникающей болью в спинном отделе.
Изменение цвета мочи. Иногда оттенок доходит до черного. Заметить такое изменение возможно лишь ночью или рано утром, в остальное время все как обычно.
Часто могут возникать кровопотери, связанные со снижением количества тромбоцитов или из-за варикозного расширения вен. У основной массы больных происходит нарушение функции почек.
боли в животе;
боли в грудной клетке разной интенсивности и локализации — боли разной локализации связаны с тромбозом мелких ветвей артериального русла и образованием очагов ишемии во внутренних органах;
признаки анемии (слабость, головокружение, головные боли) — вызваны повышенным разрушением и недостаточной продукцией эритроцитов, кроме того, исследования указывают на дефицит железа и фолиевой кислоты в крови больных;
желтушность кожи и склер — показатель выхода в кровь прямого билирубина, переработанного печенью из излишков гемоглобина;
нарушение глотания;
эректильную дисфункцию у мужчин — проявляется не только на фоне кризов, но переходит в хроническую форму, вызвана сниженной концентрацией оксида азота в плазме, нарушением мышечного и сосудистого тонуса.
повышенную утомляемость;
одышку, сердцебиение;
локальные признаки тромбофлебитов (покраснение участка кожи над веной, припухлость, болезненность при пальпации, повышение температуры);
при осмотре пациента врач может отметить увеличенные печень и селезенку, особенно важен этот признак для диагностики развития в них тромбозов, инфарктов.Хроническое течение болезни способствует развитию:

лёгочной гипертензии с тромбозами в ветвях легочных сосудов;
хронической почечной недостаточности, вызванной отложением продукта распада гемоглобина (гемосидерина) в почечных канальцах, тромбозом сосудов с образованием микроинфарктов;
высокой чувствительности к присоединяющейся инфекции.

Постановка диагноза пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Положительный исход гарантирован тем пациентам, кому вовремя был поставлен этот диагноз, особенно если больной относится к группе с повышенным риском.

На начальных этапах выставить диагноз болезни Маркиафавы-Микели достаточно сложно ввиду разносторонней клинической симптоматики и разрозненных жалоб пациентов. Появление характерных изменений цвета мочи, как правило, направляет диагностический поиск в нужное русло.

Основные диагностические тесты, применяемые при пароксизмальной ночной гемоглобинурии:

Общий анализ крови - для определения количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.
Проба Кумбса - анализ, позволяющий определить наличие антител на поверхности эритроцитов, а также циркулирующих в крови антител.
Проточная цитометрия - позволяет провести иммунофенотипирование, то есть определить наличие того или иного белка на поверхности мембран эритроцитов.
Измерение уровней сывороточного гемоглобина и гаптоглобина.
Общий анализ мочи.

Комплексный диагностический подход позволяет вовремя выявить болезнь Штрюбинга — Маркиафавы и начать ее лечение до манифестации тромботических осложнений.

Для постановки диагноза иногда требуется несколько месяцев наблюдений. Классический симптом - специфическое окрашивание мочи - проявляется во время кризов и не у всех пациентов. Основаниями для подозрения на болезнь Маркиафавы-Микели являются:

дефицит железа неизвестной этиологии;
тромбозы, головные боли, приступы боли в пояснице и животе без видимых причин;
гемолитическая анемия невыясненного происхождения;
расплавление клеток крови, сопровождающееся панцитопенией;
гемолитические осложнения связанные с переливанием свежей донорской крови.

В процессе диагностики важно установить факт хронического внутрисосудистого распада эритроцитов и выявить специфические серологические признаки ПНГ.

Больным, с диагнозом пароксизмальная ночная гемоглобинурия, проводят тесты на кислотную и сахарозную пробы. Иногда различные стадии заболевания имеют признаки разрушения в полости сосудов эритроцитов крови, с выделением в окружающую среду гемоглобина, а названные пробы показывают положительные результаты. В случае ложноположительного результата сахарозной пробы, необходимо провести дифференциальную проверку пароксизмальной ночной гемоглобинурии с применением тепловых гемолизинов.

Лечение болезни (Маркиафавы-Микели) пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Определенной методики лечения ПНГ (пароксизмальной ночной гемоглобинурии) нет. Все терапевтические меры направлены на устранение симптоматических проявлений. Единственным действенным способом полного избавления от мутированных клеток является пересадка красного костного мозга. При развитии гемолитического криза, острой формы гемолиза, больному назначается многократное переливание эритроцитной массы. Таких переливаний может быть 5 и более. Количество процедур и их частота определяется повторными анализами и проводится при очередном размножении разрушенных эритроцитов.

Остальные терапевтические меры заключаются в приеме разно групповых препаратов, которые облегчают течение патологии. Основными лекарствами являются препараты групп стероидных гормонов, цитостатиков, а также препараты железа и фолиевой кислоты.

Самым частым в назначении медиков для борьбы с симптоматическим проявлением пароксизмальной ночной гемоглобинурии является препарат Неробол. Это гормональный препарат группы анаболических стероидов.

Гепарин является прямым антикоагулянтом - средством для торможения свертываемости крови. При пароксизмальной ночной гемоглобинурии его назначают с целью предотвращения тромбообразований, которые усложняют течение болезни.

Экулизумаб - это препарат, который состоит из гуманизированных моноканальных антител. Принцип действия препарата заключается в остановке внутрисосудистого гемолиза и непосредственному противостоянию комплименту крови. Вследствие чего, останавливается естественное разрушение дефектных эритроцитов иммунной системой организма.

При нарушениях в работе красного костного мозга возникает дефицит железа и фолиевой кислоты, которые необходимы для нормального кроветворения. В лечебную терапию ПНГ входит прием препаратов этих микроэлементов, для возмещения патологических потерь.

Усиленная терапия в борьбе с пароксизмальной ночной гемоглобинурией сильно влияет на печень. В случае отсутствия поддерживающей терапии для печени, она может просто отказать. Поэтому важно принимать препараты гепатопротекторного действия.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - это тяжелое заболевание, которое даже при интенсивной терапии может привести к летальному исходу. Единственным возможным оздоровлением считается трансплантация красного костного мозга, в котором формируются клетки крови. К тому же патология влечет за собой развитие сопутствующих болезней, которые не менее опасны для состояния больного. При таких серьезных болезнях, главным вопросом является время. Следует беречь себя и свой организм, вовремя принимать все прописанные препараты и регулярно наблюдаться у врача.

Случай пароксизмальной ночной гемоглобинурии с преимущественным поражением печени

В середине марта 2017 года при нарастающих признаках иктеричности кожи, выявлении тромбоцитопении, с целью уточнения диагноза пациент 22 лет был направлен на консультацию в ФГБОУ «НИМЦ гематологии» г. Москва.

Жалобы

Мигренеподобные приступы неопределённой локализации, которые возникали без видимых провоцирующих причин, беспокоили пациента с начала 2017 года. Головная боль продолжалась несколько дней, сопровождалась повышенной утомляемостью, снижением работоспособности. Существенного облегчения тяжести цефалгии после приёма анальгетиков группы ибупрофена и парацетамола пациент не отмечал. В марте 2017 года к прочим симптомам добавилась желтушность кожи и потемнение цвета мочи. Периодически стала подниматься температура до субфибрильных цифр (37,6-37,9°C), которая плохо купировалась после приёма антипиретиков группы парацетамола. Снизить температуру помогала лишь литическая смесь с дексаметазоном.

Гепатоспленомегалия и асцит утяжеляли состояние пациента. Однако молодой возраст больного являлся облегчающим фактором течения заболевания.

Анамнез

До февраля 2017 года пациент считал себя абсолютно здоровым, на диспансерном учёте не состоял, к врачам не обращался. В конце февраля его стала беспокоить головная боль неопределённой локализации. По этой причине он обратился к неврологу муниципальной поликлиники. По результатам МРТ сосудов головного мозга установлен диагноз «Субарахноидальное кровоизлияние». В связи с ухудшением состояния в середине марта больной обратился в неврологическое отделение, где получил консультацию гематолога. Врач отметил у пациента наличие тромбоцитопении (на гематологическом анализаторе - до 46 тыс/мкл, в мазке тромбоциты крови по Фонио - 59 тыс/мкл) и лейкоцитоза - до 11,4 тыс/мкл, а также повышенный уровень ЛДГ до 486 МЕ/л (норма - 135-240 МЕ/л) и свободного гемоглобина в крови до 165 г/л. В мае 2017 года пациент был госпитализирован в гастроэнтерологическое отделение по причине гепатоспленомегалии и нарастающего асцита. На основании результатов КТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства диагностированы гепатоспленомегалия, асцит, конфигурационные и диффузные изменения структуры печени. Результаты КТ с контрастированием не подтвердили наличие признаков тромбоза мезентериальных сосудов, однако данное исследование выявило признаки дилатации портальных вен с ускорением афферентного кровотока (градиент давления в воротной вене - 540 мм вод.ст.). Диагноз, установленный на момент выписки — «Идиопатический цирроз печени, панцитопения, гепатоспленомегалия, асцит, секвестрационная тромбоцитопения и неуточнённая анемия». Стационарно проводилась симптоматическое лечение: назначен приём гепатопротекторов, стероидов, а также гемостатическая и реокоррегирующая инфузионная терапия. Однако самочувствие пациента ухудшалось. Возник кожный геморрагический синдром: петехии и экхимозы на туловище, гематурия (эритроциты до 3500 в пробе мочи по Нечипоренко), единичные подкожные флебэктазии на коже живота. В июле больной госпитализирован в Федеральный Гематологический научный центр г. Москва с выраженными признаками анемии (Hb - 83 г/л), высоким уровнем ретикулоцитов (57%) и прогрессивным снижением уровня тромбоцитов (31 тыс/мкл в мазке крови). Клинически сохранялись субфебрилитет (37-37,5 °С), спленомегалия (+3 см), асцит и минимальный левосторонний гидроторакс.

Пациент был рождён на 35 неделе путём осуществления кесарева сечения по причине развития у матери тяжёлой формы преэклампсии с тромбоцитопенией (до 67 тыс/мкл) и резкого повышения уровня ЛДГ и АСТ, осложнённого декомпенсированной плацентарной недостаточностью. Рос и развивался в соответствии с возрастом, без отклонений, в детстве возникали частые простудные заболевания. Профилактические прививки проводились согласно возрасту, поствакцинальных реакций не наблюдалось. Операции: аппендэктомия в 18 лет. Аллергический анамнез спокоен. Наличие вредных привычек отрицает. Наследственность по онкологическим и эндокринным заболеваниям не отягощена, у дедушки по материнской линии — ишемический инсульт в возрасте 57 лет.

Обследование

Состояние средней тяжести, обусловлено симптомами интоксикации. Помимо жалоб при госпитализации (потемнение мочи, повышение температуры и другие), наблюдалась иктеричность кожных покровов. Слизистые оболочки бледно-розового цвета. Язык влажный, зев спокоен. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Границы сердца не увеличены. Тоны сердца ясные, звучные, ритмичные. Пульс 76 ударов в минуту. Живот мягкий при пальпации, печень +1,5 см из-под рёберного края, селезёнка +1,0 см из-под левого рёберного края. Края мягко-эластической консистенции, безболезненные. Периферические лимфоузлы не пальпируются. Стул и диурез в норме. Неврологический статус в норме.

Случай стероидорезистентного синдрома Фишера — Эванса тяжёлой степени тяжести

Пациентка А. 44 лет в апреле 2017 года обратилась на приём к гематологу с жалобами на обильные менструации, сыпь на коже и боли в мышцах.

Появление кожной геморрагической сыпи пациентка ни с чем не связывает. Мышечные боли возникали преимущественно в предплечьях.

Кожные высыпания и маточные кровотечения усиливались при обострении ОРВИ и приёме НПВС с анальгезирующей и антипиретической целью.

15 лет назад на 32-й неделе беременности у пациентки была выявлена тяжёлая форма идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (уровень тромбоцитов — 27 тыс/мкл), при этом геморрагический синдром никак себя не проявлял. Беременность разрешилась срочными родами на 39 неделе. Было проведено кесарево сечение. Кровопотеря составила 350 мл. Ребёнок родился гематологически здоровым. До наступления вышеописанной беременности было два случая замершей беременности. Замирание плода произошло на 8 и 11 неделе гестации соответственно. Причины потери плода не известны. После родов было проведено лечение препаратом «Преднизолон» в дозе 1,25 мг/кг. В результате проводимой терапии увеличился уровень тромбоцитов до 65 тыс/мкл. Со временем симптомы тромбоцитопении нарастали. В связи с этим в 2001 году больной проведена спленэктомия. В результате оперативного вмешательства возникло осложнение в виде тромбоза воротной вены. Для предотвращения данного осложнения была проведена гепаринотерапия ("Эноксапарин" 80 мг/сутки). Благодаря осуществлённой терапии «Преднизолоном» (доза 0,85 мг/кг) уровень тромбоцитов нормализовался до 189 тыс/мкл. Однако спустя год после перенесённого очередного обострения ОРВИ (грипп типа А) у больной снова упал уровень тромбоцитов до 6 тыс/мкл, а также усилились меноррагии (маточные кровотечения), степень анемии нарастала (Hb снизился до 60 г/л). Пациентке была назначена стероидная терапия (высокая доза "Преднизолона" — 1,15 мг/кг массы тела) с последующим снижением уровня тромбоцитов после снижения дозировки "Преднизолона" до поддерживающей (0,75 мг/кг). В результате проведённой терапии уровень тромбоцитов удалось незначительно повысить. Также пациентке было назначено применение гидроксихлорохина ("Плаквенила") в лечебной дозе 200 мг/сутки. Однако данный препарат также не позволил скорректировать уровень тромбоцитов. На фоне проводимого лечения возникли эпизоды артралгий, немотивированных головных болей, астении и артериальной гипертензии. Состояние пациентки также осложнилось мышечными болями в предплечьях и пяточной области. Выявлена гипохромная анемия (Hb 79 г/л). Для компенсации заболевания были показаны препараты железа и витамины группы В, но компенсация анемии достигалась только на время приёма указанных препаратов. После чего был назначен препарат "Ритуксимаб" ("Мабтера") в дозе 1000 мг/сутки. Эффективность препарата сохранялась на протяжении 1,5 лет. В марте 2013 года вновь возник рецидив тромбоцитопении, и уровень тромбоцитов снизился до 19 тыс/мкл. С этого момента пациентка снова стала непрерывно принимать стероиды ("Преднизолон"), причём долгое время в высокой дозировке (1 мг/кг) с периодическими трёхдневными приёмами препарата "Метилпреднизолон" в дозировке 500 мг/сутки. Повторно было проведено лечение препаратом "Мабтера" (два курса в дозе 500 мг 2 раза в сутки), но позже оно было приостановлено в связи с аллергической реакцией: появилась кожная сыпь, повысилась температура тела, снизилось артериальное давление. Гематологический ответ на терапию не был достигнут. В дальнейшем проводилось лечение пременопаузальных вегетативных расстройств с помощью трансдермальных эстрогенов ("Дивигель") и ВВИГ ("Октагам"), после которого возник приступ одышки с симптомами лёгочной эмболии (микро ТЭЛА). Причём данный приступ ТЭЛА проходил на фоне тромбоцитопении (уровень тромбоцитов — до 20 тыс/мкл). Через шесть месяцев пациентке было назначено четыре курса лечения препаратом "Мабтера" по 1500 мг/сутки, однако это также не оказало должного эффекта — уровень тромбоцитов не нормализовался. В июне 2013 года пациентка госпитализирована в гематологический центр, где было проведено дообследование.

Семейный анамнез: у родственников первой линии геморрагических и тромботических нарушений не наблюдалось, у бабушки пациентки — варикозное расширение вен. Травмы в анамнезе отсутствуют. Пациентка была трижды беременна, из них только одна беременность завершилась рождением ребёнка. Присутствует аллергия на ампициллин и цитрусовые.

Состояние удовлетворительное. Вес 67 кг, рост 168, ИМТ 24,5 кг/м2. АД 108/72 мм рт. ст, Ps 77 ударов в минуту. Температура тела в норме. Кожные покровы чистые, бледные, присутствуют единичные экхимозы на туловище, элементы сетчатого ливедо на бёдрах и сгибательных поверхностях предплечий, стрии на животе и бёдрах. Периферические лимфатические узлы и щитовидная железа не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипы отсутствуют. Сердечные тоны ритмичные, приглушённые. Пальпаторно все отделы живота мягкие, надлобковая область незначительно болезненна. Печень выступает на 1,0 см из-под рёберного края, край эластичный, безболезненный. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Нарушений стула и диуреза нет.

ОАК: RBC - 3,49⋅109/л, Hb - 122 г/л, MCV - 76,4 fl, HCT - 37,5%, МCV - 77,9 fl, RDW - 17,4% , MCH - 28%, MCHC - 30,2 пг, PLT - 26 тыс/мкл (на анализаторе) и 46 тыс/мкл (в мазке крови), WBC - 11,4⋅109/л, СОЭ - 9 мм/ч, лимфоцитоз - до 60% с положительными рецепторами Т-клеток CD4 и CD8. Группа крови: O(I) Rh - положительный. Прямая проба Кумбса - положительная реакция. Иммуноглобулин класса М (IgM) повышен, М-градиент не обнаружен. АСЛО - отрицательный. ОАМ: цвет тёмно-жёлтый, удельный вес - 1012, белок - следы, эритроциты - 0,1 в п/зр, лейкоциты - 1-2 в п/зр, ацетон и глюкоза - 0. Б/х крови: общий белок - 64 г/л, глюкоза - 5,1 ммоль/л, СРБ - 2,8 мг/л, общий билирубин - 26,4 мкМ/л, непрямой билирубин - 21,5 мкМ/л, АЛТ - 36 ед/л, АСТ - 32 ед/л, железо - 8,6 мкМ/л, трансферрин - 3,26%, ферритин - 3,0 мкМ/л, общий кальций - 2,31 ммоль/л, гомоцистеин - 6,44 мкмоль/л, магний - 0,75 ммоль/л. Миелограмма: гипоцеллюлярный костный мозг, небольшое количество гиполобулярных мегакариоцитов с усиленной отшнуровкой, эритроидный и гранулоцитарный ростки сохранены. Увеличено количество мелких лимфоцитов. Иммунологическое исследование: АСЛО - отрицательный результат, РФ - слабоположительный, АНФ - отрицательный, антитромбоцитарные антитела - титр 1/65 (норма - менее 1/10). Серологическое исследование на гепатит В и С, ВИЧ, ИФА Lues - результат отрицательный. ПЦР-анализ на вирус Эпштейна — Барра - положительный. ПЦР-анализ на цитомегаловирус - отрицательный.

Диагноз

Аутоиммунная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (АИТП) в сочетании с иммунной гемолитической анемией (синдром Фишера — Эванса) тяжёлой степени тяжести, рефрактерный вариант, стероидорезистентность. Вторичный антифосфолипидный синдром (АФА-позитивный синдром) средней степени иммунологической активности (поликомпонентный с триадой Снеддона) без ответа на лечение. Синдром сверхчувствительности (HSS) на «Ритуксимаб» (анти-CD20). Геморрагический мукозит («влажная пурпура»). Дифференциальный диагноз: СКВ - вторичный антифосфолипидный синдром, наследственная/приобретённая тромбофилия (дефицит ADAMTS-13), ночная пароксизмальная гемоглобинурия (клон НПГ), микротромботическая ангиопатия с тромбоцитопенией потребления.

Лечение

Осуществлено рекомендованное дообследование: ⠀• антиэритроитарные антитела: повышение титра 1/45 (норма - 1/10); ⠀• гемостазиограмма: АЧТВ - 32,5 сек, ТВ - 15,8 сек, МНО - 0,97, фибриноген - 4,54, Д-димеры - 675 нг/мл; ⠀• активность протеина С/S, АТ-3, АPС-R: резистентность FV к активированному протеину С; ⠀• антифосфолипидные антитела: антикардиолипины IgM - 19 GPU/ml, IgG - 24 GPU/ml; антитела к b2-гликопротеину-1 (суммарные) - 45 GPU/ml, волчаночный антикоагулянт (НО 1,21 - слабоположительный) - низкие титры антител к фосфолипидам из-за предшествующей терапии ГКС; ⠀• гомоцистеин - 4,59 мкМ/л ⠀• проба Кумбса: непрямая - резко положительная, прямая - слабоположительная; ⠀• свободный гемоглобин в моче повышен, гаптоглобин сыворотки крови умеренно снижен; ⠀• клон ПНГ - отрицательный, активность ADAMTS-13 в норме; ⠀• активность системы комплементов СH50, С3, С4,С5 - снижены (преимущественно С4); ⠀• суточная протеинурия; ⠀• содержание IgG/IgM/IgA в крови; ⠀• положительные антинуклеарные антитела (ANA) 1:320 с мелкозернистой структурой; ⠀• КТ брюшной полости на предмет исключения добавочных селезёнок; ⠀• дополнительно проведено ПЭТ-КТ, трепанобиопсия с иммугистофенотипированием костно-мозгового пунктата; ⠀• генетические тесты на тромбофилию - MTHFR, MTRR, FV, FII, FGB; ⠀• активность Г6ФД. Из-за отсутствия ответа на 1-2 линию терапии ИТП применены третья и альтернативная линии ИТП: ⠀• ВВИГ - «Сандоглобулин», «Цитотек», «Октагам», «Интраглобин», «Иммуновенин», «Имбиоглобин» и другие - в дозе 1000 мг; ⠀• агонисты рецепторов тромбопоэтинов (TPO) - «Револейд» и «Энплейт» - в дозе 75 мг; ⠀• иммунодепрессанты - "Циклоспорин А" («Сандиммун Неорал») с оценкой плазменной концентрации ЦС - в дозе 250 мг на 5 мл 1 раз в 3 дня или перорально 500 мг в неделю; ⠀• антикоагулянты - «Цибор» 2500 МЕ или «Фондапаринукс» («Арикстра») - в дозе 2,5 мл в сутки под контролем гемостаза (Д-димер, анти-Ха-активность плазмы); ⠀• оральные антикоагулянты - ривароксабан («Ксарелто») в дозе 10-15 мг в сутки под контролем уровня Д-димеров. В качестве дополнительных вариантов лечения в случае резистентной идиопатической тромбоцитопении (ITP) можно рассмотреть терапию препаратами «Cyclophosphamide», «Mycophenolate mofetil», «Vincristine», «Dapsone». Возможно применение препарата «Имуран» в дозе 50 мг 1 раз в 2 дня в течение двух недель, затем 1 раз в день в течение двух недель. После этого необходимо постепенное повышение дозировки до 125 мг/д на фоне дозы стероидов. Рекомендовано динамическое иммунологическое наблюдение и повторение ПЭТ-КТ и исследование миелограммы с ИФТ. В перспективе - мембранный плазмаферез (короткий эффект — три месяца). Показана аллогенная трансплантация костного мозга или СКК.

На фоне патогенетической терапии отмечена стабилизация состояния пациентки, уменьшение частоты и интенсивности геморрагических эпизодов. Терапия продолжается.

На фоне патогенетической иммунодепрессивной терапией («Имуран») и применения таргетных агонистов тромбопоэтиновых рецепторов («Энплейт») отмечена стабилизация состояния пациентки, уменьшение частоты и интенсивности геморрагических эпизодов. Терапия продолжается.

Заключение

Клинический пример демонстрирует сложность проведения дифференциальной диагностики между идиопатической иммунной тромбоцитопенической пурпурой и аутоиммунной гемолитической анемией (синдром Фишера — Эванса) и диктует необходимость комплексного подхода к терапии указанной категории пациентов.

Гемоглобинурия

Гемоглобинурия - ряд синдромов, в основе которых лежит внутрисосудистое повреждение эритроцитов с выходом гемоглобина за пределы сосудистого русла и в мочу. Основным симптомом гемоглобинурии является темная окраска мочи из-за присутствующего в ней оксигемоглобина. Возможны артралгии, лихорадочное состояние, рвота, бледность кожных покровов, желтуха. Диагноз гемоглобинурии требует подтверждения с помощью исследования общего анализа крови и мочи, миелограммы, проведения функциональных и лабораторных проб. С учетом патогенетической формы гемоглобинурии может быть показано переливание эритроцитов, применение гормонов, антикоагулянтов, проведение спленэктомии, ТКМ.

Понятием «гемоглобинурия» объединяются некоторые формы гемолитической анемии, протекающие с внутрисосудистым гемолизом эритроцитов и появлением в моче свободного гемоглобина. К ним относятся пароксизмальная ночная гемоглобинурия (болезнь Маркиафавы-Микели), токсическая, маршевая и холодовая пароксизмальная гемоглобинурия. Эти состояния, различные по этиологии, объединяет массивный, остро развившийся внутрисосудистый гемолиз, сопровождающийся выходом гемоглобина в плазму крови и преодолением почечного барьера. В гематологии различают однократную (симптоматическую) и повторяющуюся (пароксизмальную) гемоглобинурию.

У здоровых лиц в сосудистом русле происходит распад примерно 10% эритроцитов, а в плазме содержится 1-4 мг% гемоглобина. При этом избыток гемоглобина связывается специфическим белком гаптоглобином с образованием крупномолекулярного комплекса гемоглобин-гаптоглобин, не преодолевающим почечный барьер. Этот механизм предотвращает возникновение гемоглобинурии и гемосидероза почек. Однако при внезапном массивном распаде эритроцитов либо гипогаптоглобинемии, приводящей к снижению гемоглобинсвязывающей способности плазмы, гемоглобин преодолевает почечный фильтр и оказывается в моче. При нормальном содержании гаптоглобина гемоглобинурия развивается при концентрации гемоглобина в плазме, превышающей 125-135 мг%.

Причины и виды гемоглобинурии

В основе различных форм гемоглобинурии лежат свои причинно-значимые факторы. Так, пароксизмальная ночная гемоглобинурия развивается вследствие дефекта мембран эритроцитов, в результате чего последние становятся уязвимы перед комплементом сыворотки и при определенных условиях легко разрушаются. Поскольку часть лейкоцитов и тромбоцитов в этом случае также имеют дефектные мембраны, считается, что первичным звеном пароксизмальной ночной гемоглобинурии служит появление в результате соматической мутации аномального клона общей клетки-предшественницы миелопоэза.

Токсическая гемоглобинурия может являться следствием укусов ядовитых насекомых и животных, а также отравления различными веществами: химическими соединениями, лекарственными препаратами (сульфаниламидами), несъедобными грибами. Гемоглобинурия может являться посттрансфузионным осложнением при переливании крови, несовместимой по групповой или резус-принадлежности. Маршевая гемоглобинурия развивается после многокилометровых переходов (маршей) или беговых нагрузок. Такая форма гемоглобинурии обычно диагностируется у физически здоровых лиц, чаще - у солдат, спортсменов, путешественников. В данном случае разрушение эритроцитов провоцируется нагрузкой на стопы, однако данный феномен, открытый еще в годы Первой мировой войны, до сих пор не имеет научного объяснения. Предположительно, длительное и грубое механическое раздражение подошвенной части стопы первоначально вызывает гемолиз эритроцитов в капиллярах данной области, а затем распространяется на все сосудистое русло.

Холодовая пароксизмальная гемоглобинурия может развиваться вследствие длительного охлаждения организма (купания в холодной воде, пребывания на холодном воздухе), а также инфекционных заболеваний (гриппа, паротита, кори, инфекционного мононуклеоза, малярии, сифилиса, анаэробного сепсиса). Для данной формы характерно появление в крови двухфазных гемолизинов Доната-Ландштейнера, вызывающих активацию комплемента и внутрисосудистый гемолиз.

Известны другие формы гемоглобинурии - алиментарно-токсическая пароксизмальная миоглобинурия (гаффская болезнь), травматическая гемоглобинурия при краш-синдроме и пр. Преходящая гемоглобинурия встречается у пациентов, принимающих железосодержащие препараты.

Характеристика форм гемоглобинурии

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия

Отличительной особенностью пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы-Микели) служат приступы внутрисосудистого гемолиза (гемолитические кризы), развивающиеся преимущественно в ночное время. Заболевание регистрируется с частотой 1:500000. Гемолитические кризы могут провоцироваться переохлаждением, инфекцией, вакцинацией, гемотрансфузиями, физическими нагрузками, хирургическими вмешательствами.

Пароксизмы гемолиза эритроцитов сопровождаются лихорадочным состоянием, артралгиями, сонливостью, болями за грудиной, в животе и пояснице. Признаком нарастающей железодефицитной анемии служат общая слабость, желтушность кожных покровов и слизистых оболочек. Характерно увеличение печени и селезенки. Выделение мочи темного цвета отмечается только у четверти пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

Наиболее опасными проявлениями пароксизмальной ночной гемоглобинурии служат тромбозы брыжеечных сосудов, сосудов почек, периферических сосудов. Тромбоз печеночных вен сопровождается резким увеличением размеров печени, прогрессирующим асцитом, варикозным расширением вен пищевода. Постоянная гемосидеринурия часто приводит к возникновению канальцевого нефрита; на высоте гемолитического криза может развиться острая почечная недостаточность.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия нередко развивается у пациентов с апластической анемией, предлейкозом или острым миелоидным лейкозом, поэтому требует проведения полного гематологического обследования больного.

Маршевая гемоглобинурия

Симптоматика маршевой гемоглобинурии обычно более стертая и развивается постепенно. Озноб и повышение температуры нехарактерны. Отмечается слабость, которая также может быть следствием общего физического утомления от марш-броска. Вместе с тем, патогномоничным признаком данной формы гемоглобинурии является темная окраска мочи. После прекращения маршевой нагрузки самочувствие нормализуется, моча светлеет.

Замечено, что практически у всех лиц, столкнувшихся с маршевой гемоглобинурией, имеется выраженный поясничный лордоз. Самостоятельного клинического значения данная форма гемоглобинурии не имеет.

Холодовая пароксизмальная гемоглобинурия

Редкая форма гемолитической анемии - пароксизмальная холодовая гемоглобинурия протекает приступообразно. Пароксизмы холодовой гемоглобинурии обычно провоцируются переохлаждением и сопровождаются гипертермией (иногда до 40°С), потрясающими ознобами, тошнотой и рвотой, абдоминальными болями. Выявляется гепато- и спленомегалия, желтоватый цвет кожи и склер, характерная окраска мочи.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия, вызванная острыми вирусными инфекциями, обычно разрешается вместе с основным заболеванием. При сифилисе и малярии заболевание может длиться годами.

Диагностика гемоглобинурии

Основным макроскопическим признаком гемоглобинурии служит изменение цвета и структуры собранной мочи. Цвет мочи может быть темно-красным, коричневым или почти черным. При отстаивании моча отчетливо разделяется на 2 слоя: верхний - прозрачный и нижний - содержащий примесь в виде детрита. Лабораторными тестами, подтверждающими гемоглобинурию, служат проба с сульфатом аммония, обнаружение гемосидерина в осадке, исследование мочи методом электрофореза или иммуноэлектрофореза.

Для уточнения общей картины крови исследуется гемограмма. С целью выявления компонентов комплемента или антител, фиксированных на поверхности эритроцитов, проводится проба Кумбса. Показано исследование коагулограммы, биохимических показателей крови (билирубина, мочевины, щелочной фосфатазы и др.). Для оценки состояния кроветворения, особенно в случае панцитопении при пароксизмальной ночной гемоглобинурии, требуется проведение пункции костного мозга и исследование миелограммы.

Гемоглобинурию необходимо отличать от гематурии и заболеваний, для которых она характерна (камней в почках, острого гломерулонефрита), порфирии, аутоиммунной гемолитической анемии, апластической анемии.

Лечение гемоглобинурии

Лечебная тактика при различных формах гемоглобинурии определяется гематологом. Маршевая и пароксизмальная холодовая гемоглобинурия обычно разрешаются без специального вмешательства. В случае развития хронической аутоиммунной холодовой гемоглобинурии назначаются глюкокортикоиды и иммунодепрессанты (циклофосфамид, азатиоприн).

Терапия пароксизмальной ночной гемоглобинурии в основном симптоматическая: трансфузии эритроцитов, введение непрямых антикоагулянтов, прием препаратов железа. При гипоплазии красного костного мозга назначаются глюкокортикостероиды (преднизолон), анаболические препараты (метандиенон) или андрогены, антитимоцитарный иммуноглобулин. При выраженном гиперспленизме может быть оправдана спленэктомия. При отсутствии эффекта от других методов лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии решается вопрос о пересадке костного мозга, от совместимого по HLA-системе донора.

С целью предотвращения развития гемоглобинурии рекомендуется избегать провоцирующих факторов: отравлений, интоксикаций, инфекционной заболеваемости, чрезмерных физических нагрузок, травм и пр.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия ( Болезнь Маркиафавы-Микели , Болезнь Штрюбинга-Маркиафавы )

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - это редкое жизнеугрожающее гематологическое заболевание, характеризующееся внутрисосудистым гемолизом, артериальными и венозными тромбозами, системным поражением внутренних органов. Клиническая картина разнообразна. Наиболее типичные симптомы включают общую слабость, приступообразные абдоминальные, поясничные боли, потемнение мочи. Основной диагностический метод - проточная цитометрия (сниженная экспрессия GPI-связанных белков на клетках крови). В качестве основного патогенетического лечения применяются моноклональные антитела (экулизумаб). Также используются препараты железа, фолаты, переливания крови.

МКБ-10

Общие сведения

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ, болезнь Маркиафавы-Микели, болезнь Штрюбинга-Маркиафавы) - тяжелое хроническое заболевание крови с высоким уровнем смертности, в основе которого лежит внутрисосудистый гемолиз. При данной патологии происходит изменение структуры эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. ПНГ впервые подробно была описана итальянским патологоанатомом Е. Маркиафавой и его учеником Микели в 1928 году. Распространенность составляет 15,9 случаев на 100 000 человек. Средний возраст начала заболевания - 30 лет. Несколько чаще страдают женщины (соотношение с мужчинами 1,2:1). Патология нередко сочетается с миелодиспластическим синдромом, апластической анемией.

Причины

Главной причиной пароксизмальной ночной гемоглобинурии является соматическая мутация в стволовых клетках костного мозга, приводящая к нарушению регуляции системы комплемента, гемолизу, венозным и артериальным тромбозам, костномозговой недостаточности. Мутация локализуется в Х-сцепленном гене фосфатидилинозитолгликана класса А (PIG-A), Несмотря на этиологию, заболевание не передается по наследству, а приобретается в течение жизни.

При наличии патологического клона клеток в периферической крови многие физиологические и патологические факторы могут активировать систему комплемента, вызвав первую клиническую манифестацию либо обострение ночной гемоглобинурии. В качестве таких факторов выступают хирургические вмешательства, различные инфекции и даже интенсивная физическая нагрузка (особенно маршевая ходьба). Основной причиной обострения болезни Маркиафавы-Микели у женщин считается беременность.

Патогенез

Система комплемента - важная часть иммунной системы человеческого организма. В ходе его активации синтезируются специальные белки (компоненты комплемента), разрушающие чужеродные микроорганизмы (бактерии, вирусы, грибки). Чтобы эти белки не атаковали собственные клетки крови, на их мембране образуются специальные защитные маркеры - ингибиторы комплемента (на эритроцитах - CD 55, CD 59, на гранулоцитах - CD16, CD 24, на моноцитах - CD14, CD 48).

При пароксизмальной гемоглобинурии в результате мутации развивается дефицит гликозилфосфатидилинозитолового якоря (GPI-AP), что приводит к изменению структуры форменных элементов крови, а именно - к снижению экспрессии защитных белков на их поверхности. Наблюдается избыточная активация некоторых компонентов системы комплемента. C5b образует мембраноатакующий комплекс, обусловливающий внутрисосудистый гемолиз эритроцитов, при котором большое количество гемоглобина высвобождается в кровоток, затем попадает в мочу, что придает ей специфическую темную, а иногда черную окраску.

Разрушению также подвергаются гранулоцитарные лейкоциты (нейтрофилы). C5a стимулирует активацию и агрегацию тромбоцитов, вследствие чего возникают венозные и артериальные тромбозы по всему организму. При патологоанатомическом исследовании часто обнаруживают гемосидероз почек, дистрофию и некроз почечных канальцев, отложения солянокислого гематина. В костном мозге отмечаются признаки аплазии - уменьшение объема ростков кроветворения.

Классификация

Главные критерии, лежащие в основе классификации пароксизмальной ночной гемоглобинурии - обнаружение патологических клонов в крови, наличие или отсутствие гемолиза, а также сопутствующие заболевания, сопровождающиеся костномозговой недостаточностью - апластическая анемия (АА), миелодиспластический синдром (АА), миелофиброз (МЛФ). Различают три формы ПНГ:

Классическая. Имеются клинические и лабораторные признаки гемолиза без явлений недостаточности костного мозга.
ПНГ при болезнях крови. Выставляется в случаях, когда у пациентов с АА, МДС или МЛФ отмечаются признаки гемолиза, в крови определяется клон клеток с ПНГ-фенотипом.
Субклиническая. Диагностируется у больных АА, МЛФ или МДС, у которых в крови обнаруживаются клетки с фенотипом ПНГ, но отсутствуют признаки гемолиза.

Симптомы

Болезнь чаще начинается постепенно. Основные симптомы связаны с гемолизом. Вначале возникает выраженная общая слабость, недомогание, головокружение. Кожа, слизистая оболочка полости рта, склеры иногда окрашиваются в желтый цвет. Многие больные испытывают затруднения глотания и дыхания. Примерно четверть пациентов замечает, что моча становится темной или черной (преимущественно в ночное или утреннее время). У мужчин нередко наблюдается эректильная дисфункция.

Тромбозы являются причиной болей. Тромбы могут образоваться в любом месте, но их излюбленная локализация - брюшная полость и поясничная область. При тромбозе мезентериальных сосудов возникают приступы абдоминальной боли, при закупорке сосудов почек - боли в пояснице. Тромбоз печеночных вен (синдром Бадда-Киари) вызывает боль в правом подреберье, усиление желтухи, увеличение живота за счет гепатомегалии и скопления жидкости в брюшной полости. При развитии костномозговой недостаточности выявляется геморрагический синдром - кровотечения из носа, кровоточивость десен, петехиальные высыпания на коже.

Осложнения

Диагностика

Больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией курируют врачи-гематологи. При осмотре оценивается цвет кожных покровов, слизистых оболочек. Проводится пальпация живота на предмет увеличения печени. Устанавливаются обстоятельства, предшествующие возникновению симптоматики (переохлаждение, простудное заболевание). Специалисты уточняют, изменялся ли цвет мочи. Программа обследования включает:

Клинические анализы крови и мочи. В общем анализе крови обнаруживается снижение содержания гемоглобина и эритроцитов, высокий уровень ретикулоцитов. Иногда отмечается уменьшение тромбоцитов, гранулоцитарных лейкоцитов (нейтрофилов). В анализе мочи выявляется большое количество гемосидерина, свободного гемоглобина, железа.
Биохимический анализ крови. Биохимия крови показывает признаки гемолиза - высокую концентрацию непрямого билирубина и лактатдегидрогеназы, малое количество гаптоглобина. Уровень сывороточного железа, ферритина понижен. Нередко наблюдается превышение референсных значений мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
Верифицирующие тесты. Наиболее точный метод, позволяющий подтвердить пароксизмальную гемоглобинурию - проточная цитометрия. С помощью моноклональных антител обнаруживается снижение или полное отсутствие экспрессии защитных протеинов на мембранах эритроцитов CD55 и CD59. При использовании реактива FLAER (флуоресцентно меченый инактивированный бактериальный аэролизин) определяется дефицит CD24 на гранулоцитах, CD14 на моноцитах.
Инструментальные исследования. Инструментальные методы диагностики применяются только при подозрении на венозный или артериальный тромбоз. К ним относятся электрокардиография, эхокардиография, КТ головного мозга, органов грудной клетки и брюшной полости с контрастированием.

Пароксизмальную гемоглобинурию в первую очередь необходимо дифференцировать от других заболеваний, сопровождающихся гемолизом - врожденных и приобретенных аутоиммунных гемолитических анемий, гемоглобинопатий. В случае тромбозов следует отличать патологию от различных тромбофилий - антифосфолипидного синдрома, дефицита антитромбина, гомоцистеинемий. Сочетание острой абдоминальной боли и анемии требует исключения острой перемежающейся порфирии и хронического отравления свинцом.

Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии

Больных госпитализируют в отделение гематологии, а при выраженной анемии (ниже 50 г/л) - в отделение реанимации и интенсивной терапии. Во избежание летального исхода специфическое (таргетное) лечение должно быть начато как можно раньше. Пациенты с субклинической формой без признаков гемолиза не нуждаются в терапии, им показано наблюдение у гематолога и регулярная сдача анализов крови.

Консервативная терапия

Эффективные консервативные методы, полностью избавляющие от проявлений заболевания, пока отсутствуют. Проводятся мероприятия по поддержанию стабильного состояния пациента, уменьшению интенсивности гемолиза, риска развития жизнеугрожающих осложнений (тромбозов, почечной недостаточности). Консервативное лечение включает следующие направления:

Таргетная терапия. Основной препарат, обладающий высокой эффективностью и воздействующий на главное звено патогенеза ночной гемоглобинурии - экулизумаб. Это моноклональное антитело, которое связывается с С5-компонентом комплемента, блокирует его расщепление на С5а и C5b. Вследствие этого угнетается образование мембраноатакующего комплекса и провоспалительных цитокинов, вызывающих гемолиз, разрушение нейтрофилов, агрегацию тромбоцитов.
Другие методы устранения гемолиза. При недоступности экулизумаба для купирования гемолиза можно использовать глюкокортикостероиды (преднизолон), андрогены (даназол), однако их эффективность очень низкая. Поэтому из-за крайне высокой стоимости экулизумаба для большинства больных основным лечением остаются переливания цельной крови и ее компонентов (эритроцитарной массы или взвеси). Иногда требуется введение тромботического концентрата.
Симптоматическая терапия. Для повышения устойчивости эритроцитов назначается фолиевая кислота и витамин в12, при выраженном дефиците железа - пероральные формы препаратов железа с аскорбиновой кислотой, которые применяют с осторожностью, поскольку железо может спровоцировать усиление гемолиза. Для лечения и профилактики тромбозов назначаются антикоагулянты (низкомолекулярные гепарины, варфарин).
Иммуносупрессивная терапия. В некоторых случаях, особенно при сочетании ПНГ с апластической анемией и миелодиспластическим синдромом с целью восстановления нормального кроветворения используют цитостатики (циклофосфамид, циклоспорин). У небольшого числа пациентов оказывается эффективным введение антитимоцитарного глобулина.

Хирургическое лечение

Единственный способ, позволяющий добиться полного излечения от заболевания - это аллотрансплантация стволовых клеток по результатам HLA-типирования для подбора подходящего донора. К данной операции прибегают крайне редко, поскольку она сопряжена с возникновением большого количества несовместимых с жизнью осложнений (реакция трансплантат против хозяина, веноокклюзионная болезнь печени). Вмешательство рекомендовано при резистентности к консервативным методам терапии.

Экспериментальное лечение

Совсем недавно было завершено клиническое исследование нового препарата - равулизумаба. Он имеет сходный механизм действия с экулизумабом. Основным отличием является больший период полувыведения и, следовательно - более длительный лечебный эффект, что позволяет вводить его с меньшей частотой, чем экулизумаб. В настоящее время ведутся поиски других лекарственных методов патогенетического воздействия на ПНГ.

На самом раннем этапе находится разработка искусственных якорных структур (Prodaptin), способных восстановить экспрессию ингибиторных белков, в частности - CD59 на поверхности мембран клеток крови, что позволит защитить их от комплемента. Такой способ более физиологичен, поскольку не угнетает систему комплемента, атакующую чужеродные микроорганизмы. Новый препарат может оказаться эффективнее и безопаснее комплемент-связывающих антител (экулизумаба, равулизумаба).

Прогноз и профилактика

Экулизумаб повышает риск инфицирования инкапсулированными бактериями, особенно менингококком. Поэтому за 2 недели до начала приема препарата обязательно должна быть введена конъюгированная тетравалентная вакцина. При необходимости срочного использования лекарства у невакцинированного больного назначается 2-недельный курс профилактики антибиотиками, активными против Neisseria meningitidis (бензилпенициллин).

1. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению пароксизмальной ночной гемоглобинурии/ Кулагин А.Д., Лисуков И.А. - 2014 - №3.

3. Краткое руководство по пароксизмальной ночной гемоглобинурии/ Макферсон С., Кондеевски Д.М. - 2016.

4. Болезнь Маркиафава-Микели (пароксизмальная ночная гемоглобинурия): руководство по гематологии/ под ред. Воробьева А.И. - 1985.

Читайте также: