Субконъюнктивальное профилактическое введение антибиотика после травмы глаза

Добавил пользователь Владимир З.
Обновлено: 14.12.2024

Но глазные капли обладают весьма ограниченным действием, концентрация лекарственного препарата невелика, а вероятность проникновения препарата к глубинным структурам глаза (сетчатке, зрительному нерву) сводится к нулю.

воспалительные процессы (склерит, кератит, увеит, иридоциклит, нейроретинит)
аутоиммунные заболевания, протекающие с поражением глаз (эндокринная офтальмопатия, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, и др.)
состояния после оперативных вмешательств (при глаукоме, отслойке сетчатки и др.)
после травмы глаза

При простом закапывании капель в глаза, лекарство довольно быстро вымывается слёзной жидкостью. А при лечении интраокулярных заболеваний требуется более длительный контакт препарата с тканями глаза. Кроме того некоторые препараты могут оказывать негативное влияние на роговицу глаза. Поэтому при заболеваниях воспалительного и дистрофического характера необходимо вводить лекарство при помощи субконъюнктивальной инъекции (под конъюнктиву глаза).

В качестве препаратов, вводимых субконъюктивально могут выступать антибиотики, обезболивающие или гормональные средства, антиоксиданты, стимуляторы метаболизма и др. Введение осуществляют при помощи обычного инсулинового шприца. Проводить такие манипуляции имеет право только врач.

Перед проведением процедуры производится обезболивание при помощи троекратного закапывания в глаз растворов инокаина. После этого препараты вводят под коньюктиву глазного яблока.

Подконъюнктивально вводятся стероиды (гормональные препараты, антибиотики, сосудистые средства).
Так как инъекция болезненна, предварительно в глаза закапывают капли для анестезии, либо вводят некоторое количество анестетика.

Парабульбарная инъекция

Глазница со всех сторон состоит из костей скелета и представляет собой пирамиду с вершиной внутри черепа. Внутри глазницы размещается глазное яблоко, окруженное клетчаткой. Пространство между глазным яблоком (его капсулой) и надкостницей называется парабульбарным (за глазным яблоком - ретробульбарным).

Парабульбарная инъекция предполагает введение лекарственного препарата сквозь кожу нижнего века на глубину около 1 см под глазное яблоко. Эта инъекция менее болезненна, чем субконъюнктивальная.

При ряде заболеваний органов зрения возникает необходимость введения лекарственных препаратов под глазное яблоко. Для осуществления такого доступа существует два варианта инъекций: субконъюнктивальная и парабульбарная инъекция. Выбор метода введения лекарства остаётся за лечащим врачом.

При парабульбарной инъекции игла шприца вводится сквозь кожу нижнего века, непосредственно под глазное яблоко. Одноразовым шприцем в наружный край нижнего века проводится тонкая игла и продвигается на глубину примерно 1 см к задней стенке глазного яблока, куда и вводится лекарственное средство.

Ретробульбарная инъекция

Анестетики
Гормональные препараты
Антибиотики
Ферменты
Сосудисто-метаболические препараты

Мы работаем 7 дней в неделю с 8:00 до 20:00.

Имеются противопоказания. Ознакомьтесь с инструкцией или проконсультируйтесь у специалиста.

Субконъюнктивальное профилактическое введение антибиотика после травмы глаза

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Бойко Э.В. 1 ,
Даниличев В.Ф. 2 ,
Сажин Т.Г. 2 ,
Белогуров А.А. 3 ,
Дельвер Е.П. 3 ,
Агафонова О.В. 4 ,
Суворов А.С. 2

Санкт-Петербургский филиал ФГАУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. академика С.Н. Федорова» Минздрава России; ФГБВОУ ВО «ВМедА им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург; ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург

Научно-исследовательский институт экспериментальной кардиологии ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Совместными усилиями отечественных биотехнологов и офтальмологов в Российской Федерации более 20 лет назад был разработан и создан генно-инженерный высокоэффективный ферментный препарат для офтальмологии - рекомбинантная проурокиназа (Гемаза). Он относится к фибринолитикам последнего поколения и обладает уникальными свойствами: высокой специфичностью, низкой антигенностью, отсутствием аллергенности и минимальным риском развития кровотечения. Это позволяет достигать высоких результатов при лечении внутриглазных кровоизлияний и выпота фибрина, а также сосудистых окклюзий с использованием разнообразных методов введения, таких как форсированные инстилляции, субконъюнктивальные, парабульбарные, субтеноновые, в переднюю камеру, интравитреальные и субретинальные инъекции, а также комбинированные методы и электрофорез. Гемазу много лет с успехом применяют для лечения фибриноидного синдрома после экстракции катаракты и витреоретинальной хирургии, а также при увеитах, для рассасывания гифемы, травматического и диабетического гемофтальма, при больших ретрогиалоидных и субмакулярных геморрагиях в комбинации с введением газа, для индуцирования отслойки задней гиалоидной мембраны, ферментативного трабекуло (фистуло) клининга при глаукоме, артериальных и венозных сосудистых окклюзиях.

Ключевые слова: ферментотерапия, фибринолитики, Гемаза, выпот фибрина, гифема, гемофтальм, травма глаза, окклюзия вены сетчатки, окклюзия артерии сетчатки.

Methods of clinical application of recombinant prourokinase in ophthalmic practice
Boiko E.V. 1,2,3 , Danilichev V.F. 2, Sazhin T.G. 2, Belogurov A.A. 4, Delver E.P. 4, Agafonova O.V. 4, Suvorov A.S. 2

1 S. Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, St. Petersburg branch
2 Military Medical Academy named after S. M. Kirov
3 North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov, St. Petersburg
4 Russian Cardiology Research and Production Complex

More than 20 years ago Russian ophthalmologists together with biotechnologists developed a highly effective enzyme preparation for ophthalmology - recombinant prourokinase («Gemase»), which was created by genetic engineering method. It belongs to the fibrinolytics of the last generation and has unique properties - high specificity, low antigenicity, lack of allergenicity and minimal risk of bleeding. This allows to achieve high results in the treatment of intraocular hemorrhages and effusion of fibrin, as well as vascular occlusions, using a variety of methods of administration - forced instillations, subconjunctival, parabulbar, subtenon, anterior chamber, intravitreal and subretinal injections, as well as combined methods and electrophoresis. «Gemase» has been successfully used for many years for the treatment of fibrinoid syndrome after cataract extraction and vitreoretinal surgery, as well as for uveitis, for resolution of hyphema, traumatic and diabetic vitreous hemorrhage, for large retrogialoid and submacular hemorrhages in combination with gas injection, for inducing detachment of posterior hyaloid membranes, for enzymatic trabeculae (bleb) cleaning with glaucoma, in arterial and venous vascular occlusions.

Keywords: enzyme therapy, fibrinolytic, Gemase, fibrin exudate, hyphema, vitreous hemorrhage, eye trauma, retinal vein occlusion, retinal artery occlusion
For citation: Boiko E.V., Danilichev V.F., Sazhin T.G. et al. Methods of clinical application of recombinant prourokinase in ophthalmic practice // RMJ. Clinical ophthalmology. 2017. № 2. P. 118-129.

Освещены методы клинического применения рекомбинантной проурокиназы в офтальмологической практике

Инстилляции

Субконъюнктивальные инъекции

Субконъюнктивальные инъекции ферментных препаратов считаются наиболее эффективным способом введения, дающим положительный результат при воспалительных заболеваниях переднего сегмента глаза. Однако среди осложнений такого метода введения отмечают развитие гипосфагмы в 1,5-1,7% случаев, рубцевание - в 0,6-0,75% случаев, некроза конъюнктивы в месте инъекций - в 0,06-0,075% случаев, а также прободение глазного яблока с частотой 0,003-0,006% [54]. Применяют субконъюнктивальные инъекции РПУ при фибринозно-пластическом иридоциклите, который сопровождается выпотом воспалительного экссудата в переднюю камеру или формированием фибриноидных сращений. Первоочередными задачами лечения являются ликвидация задних синехий и рассасывание фибрина в передней камере. Для этих целей оптимальным является применение Гемазы в сочетании с противовоспалительными препаратами глюкокортикоидного или нестероидного ряда, а также с мидриатиками (рис. 2) Субконъюнктивальные инъекции 0,5 мл раствора Гемазы (5000 МЕ) продолжают до рассасывания фибрина и ликвидации задних синехий [55, 84]. Одновременно проводят терапию, включающую антибиотики и противовоспалительные препараты, и продолжают ее даже после рассасывания фибрина, до полного стихания воспалительного процесса [40].

Частым осложнением в послеоперационном периоде после первичной хирургической обработки проникающих ранений глазного яблока является выпот фибрина в переднюю камеру, что приводит к медленному восстановлению зрительных функций и офтальмогипертензии [56]. Эффективное лечение таких осложнений требует назначения мощной противовоспалительной терапии в сочетании с субконъюнктивальным введением Гемазы в виде инъекций в дозе 5000 МЕ 1 р./сут в течение 5-7 дней (рис. 3).

Геморрагии в переднюю камеру также являются показаниями для субконъюнктивального применения Гемазы [56, 84]. При свежих частичных травматических гифемах рекомендуется субконъюнктивальное введение 0,5 мл раствора Гемазы в дозе 5000 МЕ, начиная с 3-х сут от момента травмы 1 р./сут 7-10 дней (рис. 4). При рецидивирующей гифеме применение препарата противопоказано.

Парабульбарные инъекции

Субтеноновое введение

Исследование фармакокинетики РПУ при различных способах введения показало, что при экстраокулярных способах введения ее количество во внутренних структурах глаза значительно меньше, чем при интравитреальном введении, при котором тем не менее имеется ряд осложнений. Предварительное выполнение ЗТС значительно повышает эффективность более безопасного субтенонового введения [51].
В клинических исследованиях [62] были проанализированы результаты лечения больных 3-х групп с пролиферативной стадией диабетической ретинопатии, осложненной гемофтальмом: в 1-й группе (n=31) Гемазу вводили парабульбарно; во 2-й (n=28) - в субтеноново пространство с предварительным выполнением ЗТС; в 3-й (n=30) - интравитреально. К 30-м сут наблюдения самая высокая средняя острота зрения отмечалась в 3-й группе, во 2-й группе она была меньше, и самая низкая - в 1-й группе. Повторные кровоизлияния были отмечены: в 1-й группе - в 2 случаях, во 2-й группе - в 1 случае, в 3-й группе - в 4 случаях. Местных аллергических реакций и изменений общего состояния после введения препарата не выявлено.

Введение в переднюю камеру

Отсутствие антигенных свойств и низкая токсичность РПУ позволяют с успехом использовать введение в переднюю камеру, что создает ее максимальную концентрацию во влаге передней камеры с периодом полувыведения 3 ч [51].
Эффективность введения Гемазы в переднюю камеру показали А.В. Степанов с соавт. (2000) в лечении длительно не рассасывающейся травматической гифемы [63].
По данным Ж.Ю. Алябьевой с соавт. (2002), при введении Гемазы в переднюю камеру средний срок полного рассасывания тотальной гифемы составил около 4,5±1,5 дня. Гифема до 5 мм рассасывалась в течение 2-3 сут во всех случаях [64]. Для полного рассасывания гифемы высотой 5-9 мм требовалось 3-5 сут. Тотальная гифема рассасывалась за 5-7 сут.
Введение Гемазы в переднюю камеру А.В. Лапочкин (2010) предлагает использовать для ферментативного трабекулоклининга, что, по данным автора, повышает гипотензивный эффект при выполнении факоэмульсификации катаракты у больных с глаукомой [65].

Интравитреальное введение

РПУ (Гемаза) является практически первым препаратом, разрешенным для интравитреального введения в РФ [6], и с помощью этого метода введения успешно применяется в лечении посттравматического, диабетического гемофтальма, ТЦВС, субретинальных кровоизлияний [66].
Высокая эффективность интравитреального введения Гемазы при травматическом гемофтальме показана рядом авторов [51, 56, 84]. Данное лечение может быть самостоятельным методом. Показанием для интравитреального применения Гемазы является частичный гемофтальм с перспективой сохранения высоких зрительных функций. Однако при субтотальном и тотальном гемофтальме лечение фибринолитиками малоэффективно, и показано проведение витргемэктомии [67].
При сахарном диабете рассасывание гемофтальма фибринолитиками не является основным лечением, т. к. гемофтальм - признак пролиферативной диабетической ретинопатии, при которой наиболее эффективным лечением признана панретинальная лазеркоагуляция сетчатки [68]. Однако для ее проведения необходимо восстановить прозрачность оптических сред и усилить рассасывание крови и фибрина, что является показанием к применению Гемазы (рис. 6).

При локализации кровоизлияния в ретрогиалоидном пространстве между задней гиалоидной мембраной (ЗГМ) и внутренней пограничной мембраной макулярной области сетчатки у пациента резко снижается зрение за счет появления обширной положительной центральной скотомы. Скорость восстановления зрения зависит от эффективности рассасывающей терапии. Повысить скорость восстановления зрения позволяет современная методика сочетанного применения лазерного излучения и ферментов: транспупиллярно выполняется дисцизия ЗГМ в самой нижней точке ретрогиалоидного пространства, заполненного кровью, которая изливается в стекловидное тело [69]. После этого выполняют интравитреальное введение 0,1 мл раствора Гемазы в концентрации 5000 МЕ в 1 мл (рис. 7).

Интравитреальное введение Гемазы используется для лечения ретинальных геморрагий. Субмакулярные кровоизлияния могут быть причиной значительного снижения остроты зрения при возрастной макулодистрофии, пролиферативной диабетической ретинопатии, микроаневризмах сосудов сетчатки, закрытой травме глаза и других распространенных заболеваниях. Наличие крови под сетчаткой способствует быстрому токсическому поражению фоторецепторов сетчатки у животных в эксперименте, поэтому основной задачей лечения субмакулярных кровоизлияний является скорейшее удаление кровяного сгустка. В клинике офтальмологии ВМА проанализировали эффективность лечения субмакулярных кровоизлияний с помощью интравитреального введения Гемазы и газа. У 67 пациентов со свежими субмакулярными кровоизлияниями (давностью не более 10 сут) интравитреально были введены препарат Гемаза и газ (C3F8). После операции каждый пациент находился в лежачем положении лицом вниз до 3-х сут (в среднем 24 ч).
Во всех случаях удалось добиться полного рассасывания макулярного кровоизлияния в течение 21-45 сут. Острота зрения возросла у всех пациентов, на 7-е сут наблюдения у 28 пациентов она составила 0,1 и более. В конце срока наблюдения у 47 пациентов острота зрения возросла до 0,3 и более. Ожидаемые осложнения: частичный гемофтальм, эндофтальмит, офтальмогипертензия, отслойка сетчатки не отмечались. В 3 случаях через 3 мес. после окончания лечения было отмечено повторное кровоизлияние.
Таким образом, интравитеальное введение Гемазы в сочетании с введением газа и с последующей фиксацией головы больного лицом вниз является эффективным методом, позволяющим сместить кровяной сгусток из-под макулярной области сетчатки и повысить остроту зрения у большинства пациентов (рис. 8).

Возможность при интравитреальном введении Гемазы быстро повысить фибринолитическую активность ткани сетчатки используется в неотложной терапии острых окклюзий ретинальных сосудов [61]. В основе острого нарушения кровообращения в сосудах сетчатки лежат 3 различных по своему патогенезу состояния: спазм, тромбоз и эмболия, причем истинная эмболия является наиболее редкой причиной закупорки артерий. Для вен, вследствие присущих им анатомо-функциональных особенностей, острые нарушения в основном обусловлены процессом тромбообразования. Следует отметить, что и при артериальной непроходимости тромбирование играет значительную роль, т. к. к первичному спазму быстро присоединяется вторичный тромбоз, а эмбол может окутываться фибрином, как муфтой.
С учетом чрезвычайной чувствительности нервных элементов сетчатки к гипоксии оказание лечебной помощи при острой непроходимости центральной артерии сетчатки следует отнести к числу ургентных мероприятий. Интравитреальное введение 500 МЕ Гемазы в первые часы повышает шансы восстановить кровообращение (рис. 9). Выполнение данных мероприятий по истечении суток значительно ухудшает функциональный прогноз. При остром ТЦВС интравитреальное введение Гемазы позднее 7 сут не влияет на окончательную остроту зрения [61].

Интравитреальное введение препаратов с целью ферментативного витреолизиса особенно активно изучается в последние годы [70, 71]. Большинство исследователей сходятся во мнении, что отслойка задних отделов стекловидного тела происходит с участием системы плазмина [72, 73]. С точки зрения ферментативного действия эффект Гемазы реализуется через активацию эндогенного плазминогена [74]. Активированный таким образом плазмин вызывает разжижение структуры корковых отделов стекловидного тела и реализует витреоретинальное разделение ЗГМ от внутренней пограничной мембраны, что показано на донорских человеческих глазных яблоках [75]. В клинических исследованиях [76, 77] было показано, что интравитреальное введение препарата Гемаза предупреждает тракционное воздействие стекловидного тела на сетчатку и улучшает анатомо-функциональные результаты лечения регматогенной отслойки сетчатки, сопровождающейся пристеночным локальным гемофтальмом [78].
В исследуемой группе пациентов, где интравитреальное введение Гемазы проводилось в ходе эписклерального пломбирования места разрыва с криопексией и дренированием субретинальной жидкости (СРЖ), в 87% случаев во время офтальмоскопии удавалось увидеть кольцо Вейса - признак произошедшей задней отслойки стекловидного тела (ЗОСТ). Через 1 мес. после операции у большинства этих пациентов имелась ЗОСТ с коллапсом стекловидного тела. В контрольной группе динамика отслоения ЗГМ была незначительной, а ЗОСТ во всех случаях была локальной или частичной.
Применение предложенного метода индукции ЗОСТ препаратом Гемаза в хирургическом лечении регматогенных отслоек сетчатки уменьшает риск прогрессирования пролиферативных явлений и предупреждает ретракционное воздействие стекловидного тела на сетчатку в послеоперационном периоде, что положительно сказывается на эффективности полученных анатомо-функциональных результатов. Это позволяет рассматривать интравитреальное введение Гемазы как метод выбора в дополнение к хирургическому лечению регматогенных отслоек сетчатки.

Субретинальное введение

Современные витреоретинальные инструменты позволяют вводить лекарственные препараты под сетчатку, что является еще одним способом создания максимальной концентрации фермента в месте локализации субстрата. Субретинальное введение рекомбинантной проурокиназы в дозе 500 МЕ с тампонадой витреальной полости газовоздушной смесью при массивных субмакулярных кровоизлияниях [79] привело к полному их рассасыванию в сроки от 1 до 6 мес. [80].

Комбинированные методы введения

Для повышения фибринолитического эффекта неинвазивных методов введения Гемазы ряд исследователей предлагают авторские методики введения.
А.П. Нестеров и С.Н. Басинский (1991) предложили новый метод введения рекомбинантной проурокиназы в задний отдел субтенонового пространства с применением СИКИС [81]. В клинических исследованиях авторы показали высокую эффективность применения данного метода для рассасывания гемофтальма у больных с диабетической ретинопатией. В результате лечения полное рассасывание частичного гемофтальма с повышением остроты зрения на 0,08-0,5 произошло в 74%, в остальных случаях было частичное рассасывание. Полное рассасывание субтотального и тотального гемофтальма наблюдалось в 56% случаев с восстановлением зрительных функций на 0,05-0,7, кровоизлияние не рассосалось в 3-х из 16 глаз, в 2-х случаях наблюдали рецидив.

Заключение

Таким образом, совместными усилиями отечественных биотехнологов и офтальмологов в России был разработан высокоэффективный фибринолитический препарат для офтальмологии - рекомбинантная проурокиназа (Гемаза). Его уникальные свойства - высокая специфичность, низкая антигенность позволяют получать успешные результаты лечения, используя разнообразные методы введения - от инстилляций до интравитреальных и субретинальных инъекций.

Список литературы Свернуть Развернуть

Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Экспериментальное изучение протеолитической профилактики избыточного рубцевания в хирургии глауком

на правах рукописи
Макарова Анна Сергеевна
Экспериментальное изучение протеолитической профилактики избыточного рубцевания в хирургии глауком
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
14.01.07 — глазные болезни
М о с к в а — 2013
Диссертационная работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт глазных болезней» Российской академии медицинских наук
Научный руководитель: доктор медицинских наук Ермолаев Алексей Павлович

Официальные оппоненты:
Алексеев Игорь Борисович, доктор медицинских наук, профессор, ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения РФ, профессор кафедры офтальмологии
Ловпаче Джамиля Нурийдиновна, кандидат медицинских наук, ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Министерства здравоохранения РФ, научный сотрудник отделения глаукомы

Ведущая организация: Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Московской области «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»
Защита состоится «11» ноября 2013 г. в 14.00 на заседании диссертационного совета Д 001.040.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научно-исследовательский институт глазных болезней» Российской академии медицинских наук по адресу: 119021, Москва, ул. Россолимо, д. 11, корп. А,Б.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИГБ» РАМН.
Автореферат разослан «_____» _______________ 2013 г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Иванов М.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы.
В настоящее время глаукома является одной из наиболее частых причин развития слепоты и слабовидения. Ежегодно вновь заболевает глаукомой 1 из 1000 человек в возрасте старше 40 лет. Около 5,2 миллионов человек в мире страдает этим заболеванием (Либман Е.С., 2000). И до 20% слепых потеряли свое зрение вследствие глаукомы (Нестеров А.П., 2008).
Несмотря на большое разнообразие медикаментозных препаратов и их высокую гипотензивную эффективность, хирургические способы лечения не уступают своих позиций и остаются наиболее результативными и широко распространенными методами лечения глаукомы (Краснов М.М., 1966-1994; Нестеров А.П., 1982-1999; Еричев В.П.,1996-1999; McHam M.L. et al., 1994; Traverso C.E. et al. 1987-2000; Greve E.L. et al. 1996-2000). Однако с течением времени гипотензивный эффект антиглаукомных операций (АГО) постепенно снижается. Большинство авторов в качестве основной причины этого называют процессы избыточного рубцевания (ИР) тканей глаза в зоне хирургического вмешательства. Рубцовые изменения снижают гипотензивную эффективность хирургически образованных путей оттока и создают условия для повышения офтальмотонуса в послеоперационном периоде. В повторных операциях нуждается до 30% больных.
Определяющую роль в развитии ИР после АГО принадлежит местным трофическим изменениям соединительной ткани дренажной системы глаза и склеры. Эти проявления многообразны. Прежде всего, речь идет о деструкции коллагеновых волокон разной степени выраженности (Шмырева В.Ф., Зиангирова Г.Г., 2007). Местные трофические изменения служат основой развития аутоиммунных процессов, что создает предрасположенность к развитию послеоперационного воспаления, активации коллагенеза и, как следствие этого, грубому рубцеванию вновь созданных путей оттока водянистой влаги после АГО. Кроме того, операционная травма с рассечением хорошо кровоснабжаемых тканей глаза, вызывает процесс асептического воспаления с привлечением в рану макрофагов, которые участвуют в регуляции пролиферативных процессов, активируя деление фибробластов, эпителиальных, эндотелиальных клеток, способствуют ангиогенезу (Лебедев О.И. с соавт., 1989; Ловпаче Д.Н., 2000; Хорошилова-Маслова И.П., Ганковская Л.В., Еричев В.П., 2000; Шмырева В.Ф., 1988; Cordero F.et. al., Khaw P.T. et. al., Chang L.et al., 2000). Активный процесс коллагенеза препятствует формированию желаемого исхода АГО — формированию нежного порозного рубца в зоне раневого канала.
Развитие ИР в зоне операции в 15 — 45 % случаев диктует необходимость разработки действенных мер, направленных на предотвращение блокады хирургически созданных путей оттока новообразованной соединительной тканью (Алексеев В.Н., 1983-1986; Нестеров А.П., Егоров Е.А., Бабушкин А.Э., 1990; Лебедев О.И.,1981-2000; Зуев В.К. с соавт., 2000).
Один из способов борьбы с послеоперационным рубцеванием — это использование цитостатиков, что позволяет влиять непосредственно на процесс образования соединительной ткани. В этой области наибольшее применение в клинической практике получили два препарата: 5-фторурацил (5-ФУ) и митомицин С. Цитостатики используются, как правило, интраоперационно в виде аппликаций на склеральное ложе, либо в виде субконъюнктивальных инъекций в послеоперационном периоде. Однако, несмотря на успех применения этих препаратов (по данным разных авторов от 65,5% до 89%), следует остановиться на побочных действиях антиметаболитов, ограничивающих их широкое распространение в клинической практике (дефекты эпителия и буллезная кератопатия — до 69%, фистула фильтрационной подушки (ФП) — до 36%, прогрессирование катаракты — до 10%, цилиохориоидальная отслойка — до 14%, в более редких случаях — синдром мелкой камеры, расхождение краев конъюнктивальной раны, макулопатия) (Casson R. et al., 2001; Krupin T.H. et al., 1995; Mermoud A. et al., 1993; Song A. et al., 2002; Zacharia P.T. et al., 1993).
Известны попытки улучшить результаты АГО путем профилактики ИР с помощью применения в послеоперационном периоде различных протеолитических ферментов (гиалуронидазы, фибринолизина, коллализина, папаина) в виде инстилляций и субконъюнктивальных инъекций. Назначение ферментных препаратов после оперативного формирования путей оттока внутриглазной жидкости (ВГЖ) патогенетически обосновано, так как подавляет естественную воспалительную реакцию в зоне вмешательства и, соответственно, снижает интенсивность репаративных процессов, замедляется процесс формирования новообразованной рубцовой ткани, она “размягчается” и увеличивается ее проницаемость для камерной влаги (Киселев Г. А. и соав., 1984; Копущинская Р.Ф. и соав., 1978; Лебедев О.И., 1989; Полунин Г.С., 1989; Старков Г.Л., Савиных В.И., 1979).
Однако, либо по причине необходимости использования больших объемов дорогостоящих ферментных препаратов, либо из-за небольшого количества экспериментальных и клинических данных, либо по причине нестабильности ферментного препарата при парэнтеральном его введении и быстрой его инактивации в организме человека, эти предложения не получили широкого распространения.
Учитывая вышеизложенное, а также тот факт, что в настоящее время отсутствует радикальный метод борьбы с ИР в хирургии глауком, актуальным является поиск веществ, обладающих ингибирующим на репаративную регенерацию действием, а также способствующих рассасыванию уже сформировавшейся рубцовой.
На сегодняшний день в качестве одного из перспективных медикаментов, который может быть использован с этой целью в хирургии глауком, может рассматриваться отечественный препарат лонгидаза. Данное лекарственное средство не применялось ранее в офтальмологии, однако по известным характеристикам препарата можно предположить о его возможной высокой эффективности в противодействии ИР после АГО.
Для того, чтобы можно было перейти к развернутому клиническому изучению данного препарата, особую значимость имеет экспериментальная стадия изучения его действия. Только на основании правильно проведенного доклинического испытания лонгидазы, изучения ее возможных пробочных действий, доказанной эффективности и наличия перспективы получения положительных результатов возможен переход к применению ее в клинике.

Цель исследования: изучить в эксперименте влияние ферментного протеолитического препарата лонгидаза на репаративные процессы в зоне операционной травмы при фильтрующей хирургии, с целью обоснования целесообразности проведения клинических испытаний препарата для уменьшения избыточного рубцевания после антиглаукомных операций.

Задачи исследования:
1. Провести в эксперименте биомикроскопический мониторинг изменений в тканях интактного глаза после субконъюнктивального введения препарата лонгидаза в различных дозах и режимах.
2. Выявить характер гистологических изменений в тканях интактного глаза кролика при субконъюнктивальном введении препарата лонгидаза в различных дозах и режимах.
3. Определить в эксперименте безопасную дозу и схему введения препарата лонгидаза при использовании его в качестве противорубцового средства в послеоперационном периоде после фильтрующих операций.
4. Провести в эксперименте изучение терапевтической эффективности безопасных доз препарата лонгидаза при использовании после фильтрующих операций, сравнить его эффективность и раздражающее воздействие с цитостатическими препаратами.
5. Обосновать целесообразность клинического использования и разработать алгоритм перспективного клинического исследования по применению лонгидазы в послеоперационном периоде после антиглаукомных операций для профилактики избыточного рубцевания в зоне хирургического вмешательства.

Научная новизна. В условиях эксперимента на животных впервые подтверждена безопасность использования и противорубцовая эффективность нового отечественного препарата лонгидаза, при применении его для профилактики и устранения рубцовой блокады вновь созданных путей оттока после фильтрующих операций. Полученные данные открывают возможность для проведения клинического исследования, направленного на повышение эффективности антиглаукомных операций и могут быть использованы как базисные для построения дизайна и алгоритма предстоящего клинического исследования.

Практическая значимость. Полученные результаты позволили вплотную приблизиться к проведению клинических исследований лонгидазы в качестве противорубцового препарата в хирургии глаукомы, что имеет большое практическое значение для повышения эффективности оперативного лечения данного заболевания. Полученные результаты позволяют построить концепцию и определить алгоритм для дальнейшего развернутого клинического эксперимента с расчетом безопасности и эффективности экспериментально обоснованных доз.

Основные положения, выносимые на защиту:
1. Лонгидаза — новый отечественный препарат, экспериментальное изучение которого показало его безопасность по отношению к тканям глаза в рамках исследованных терапевтических доз.
2. По данным проведенного комплексного исследования, лонгидаза обладает противорубцовой эффективностью, влияя на характер репаративных процессов после антиглаукомных операций.
3. Изучение действия лонгидазы на ткани глаза и ее влияния на течение раневого процесса после фильтрующих операции в эксперименте, дает основание для перехода к обоснованному клиническому эксперименту по использованию препарата с целью профилактики избыточного тканевого рубцевания после антиглаукомных операций.

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены, доложены и обсуждены на заседании проблемной комиссии ФГБУ «НИИГБ» РАМН (Москва, 2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, 3 из них — в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и изданий, рекомендованных ВАК.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 107 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 35 рисунками и 5 таблицами. Список литературы содержит 145 источников (75 отечественных и 70 зарубежных).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Экспериментальное исследование проводили в два этапа на глазах 40 половозрелых кроликов породы «Шиншилла» (80 глаз) весом от 2,5 до 3 килограммов. В работе были использованы препараты лонгидаза (представлен в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного и подкожного введения в дозировке 1500 ЕД и 3000 ЕД в стеклянном флаконе), производимый НПО «ПЕТРОВАКС ФАРМ» (Россия), и 5-ФУ (прозрачная жидкость в стеклянных флаконах 250 мг/5 мл), производитель «Верофарм», Россия.

Результаты исследования
В настоящей работе проведено изучение противорубцовой эффективности нового отечественного препарата лонгидаза, обладающего ферментативной протеолитической (гиалуронидазной), иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью. Экспериментальная работа была произведена в два этапа: I этап — исследование токсичности препарата на конъюнктиву и токсического влияния на другие структуры глаза; II этап — исследование противорубцовой эффективности безопасных доз препарата.
Результаты первого этапа экспериментального исследования показали, что введение лонгидазы в дозах 1500 и 3000 ЕД субконъюнктивально при обоих режимах введения (ежедневно или через день) сопровождалось только развитием признаков местного воспаления: отмечали появление локального отека и гиперемии конъюнктивы. Ни в одном случае не было отмечено каких-либо изменений в других структурах глазного яблока.
Первая инъекция, независимо от того, была ли это лонгидаза или вода для инъекций, вызывала развитие отека и гиперемии конъюнктивы 2 степени на обоих глазах у всех кроликов. Дальнейшее течение воспалительного процесса имело небольшие различия во всех группах.
Тенденцию к наиболее быстрому снижению отечности и гиперемии конъюнктивы наблюдали во II группе (пятикратное введение 1500 ЕД лонгидазы через день), эти явления к 18 дню практически отсутствовали. В данной группе на протяжении всего периода наблюдения достоверных различий в течении воспалительного процесса в экспериментальных и контрольных глазах отмечено не было. Подобные результаты были отмечены на глазах кроликов IV группы (введение лонгидазы 3000 ЕД через день).
У кроликов I группы в течение первой недели наблюдения (введение 1500 ЕД лонгидазы ежедневно) тенденция к снижению отека и гиперемии конъюнктивы была менее выражена. При этом в экспериментальных глазах случаев полной ликвидации признаков воспаления не наблюдали.
У кроликов III группы (введение 3000 ЕД лонгидазы ежедневно) в течение первой недели отмечали наиболее выраженное развитие воспалительных явлений: отек 2 степени и гиперемию 2-3 степени. К концу наблюдения они также оставались на более высоком уровне по сравнению с глазами из других групп. При этом различия в показателях гиперемии относительно экспериментальных и контрольных глаз были достоверны, начиная со вторых суток наблюдения (р

Для эффективной антибиотикопрофилактики послеоперационных инфекционных осложнений большое значение имеет не только выбор лекарственного препарата, но и оптимальный метод его введения в ткани глаза. Используются несколько методов проведения профилактики внутриглазной инфекции. Приведена оценка основных из них: метода инстилляции, субконъюнктивальных, внутривенных и внутримышечных инъекций, введения антибиотика во влагу передней камеры, глазных лекарственных пленок.

Modern methods of antibiotic prophylaxis of intraocular infection in cataract surgery

For effective antibiotic prophylaxis of postoperative infectious complications is of great importance not only to drug choice, but the optimal method of administration in the eye tissues. It is used several methods to prevent intraocular infection. An assessment of the main ones: the method of instillation, subconjunctival, intravenous and intramuscular injections, administration of antibiotics in moisture anterior chamber, ocular medicinal films is represented.

В настоящее время около 20 млн человек во всем мире страдают катарактой. Ее удельный вес в структуре глазной заболеваемости, по данным ВОЗ, составляет 42%. Несмотря на все усилия офтальмологов, согласно авторитетным зарубежным источникам, число больных катарактой во всем мире постепенно возрастает и к 2025 году составит 40 млн человек [1]. В США около 20,5 млн людей старше 40 лет страдают катарактой, и, по прогнозам, к 2020 году их количество составит порядка 30,1 млн [2]. В России абсолютное число людей, страдающих данным заболеванием, превышает 1,7 млн [3]. Ежегодно в мире выполняется около 10 миллионов операций по экстракции катаракты, количество пациентов, нуждающихся в хирургическом лечении, ежегодно возрастает на 2 миллиона [4]. В РФ каждый год выполняется около 180 000 оперативныx вмешательств по поводу катаракты [1].

Среди известных способов удаления хрусталика наиболее прогрессивным является метод ультразвуковой факоэмульсификации [5]. Этот современный метод удаления катаракты с имплантацией искусственного хрусталика в подавляющем большинстве случаев обеспечивает стабильную остроту зрения и бинокулярное восприятие, предупреждает инвалидность и способствует социально-трудовой реабилитации пациентов.

В современной хирургии катаракты одной из основных причин, оказывающих серьезное неблагоприятное влияние на течение послеоперационного периода и исход операции, является внутриглазная инфекция. Инфекционные осложнения после операций на глазном яблоке наблюдаются до 4,8% случаев [6, 7]. В хирургии глаза особо тяжелым проявлением инфекционных осложнений является послеоперационный эндофтальмит. Частота данного осложнения варьирует от 0,06 до 0,5% [6, 8, 9, 10]. Число случаев эндофтальмита после катаракты увеличивается с каждым годом, так как увеличивается объем операции по поводу катаракты в связи с ростом численности пожилых людей, что подчеркивает важность эффективных и безопасных методов профилактики послеоперационных инфекционных осложнений.

Предоперационная антибиотикопрофилактика, согласно методическим рекомендациям, составленным и одобренным Международным обществом по химиотерапии, Европейским обществом и Российской ассоциацией специалистов по хирургической инфекции, определяется как короткий курс применения антибиотиков с целью создания терапевтической концентрации лекарственного средства в тканях [11]. Для проведения профилактики инфекционных осложнений большое значение имеет соблюдение трех основных принципов антимикробной терапии:

— выбор препарата с учетом чувствительности к нему возбудителя;

— рациональное дозирование — доза и путь введения препарата в организм;

— исключение или ограничение повреждающего действия [12].

Таким образом, история офтальмобиофармации, изучение фармакодинамики лекарственных средств и принципы антимикробной терапии показали, что для эффективного лечения большое значение имеет выбор не только лекарственного препарата, но и его оптимальной лекарственной формы, обеспечивающей пролонгированное терапевтическое действие [13, 14].

Описано множество методов проведения профилактики внутриглазной инфекции с помощью антибиотика. Основными из них являются: метод инстилляции, субконъюнктивальные, внутривенные и внутримышечные инъекции, введение антибиотика во влагу передней камеры непосредственно в конце операции, использование глазных лекарственных пленок. Профилактические подходы, принятые в различных странах мира, отличаются. Американские хирурги используют в каплях антибиотики до и после операции. Офтальмологи в Швеции используют исключительно внутрикамерные антибиотики. В Великобритании хирурги редко применяют антибиотики до операции и чаще всего назначают препараты после вмешательства. В Австралии и Пакистане капельные и внутрикамерные препараты используются редко, в основном инъекции под конъюнктиву [15].

Подавляющее большинство офтальмохирургов отдают предпочтение традиционной неинвазивной методике периоперационной антибиотикопрофилактики, заключающейся в частых инстилляциях антибиотика до и после операции. Главным из недостатков традиционно применяемых методов в офтальмологии, таких как закапывание или закладывание за нижнее веко лекарственных препаратов, является потеря значительного количества лекарственного препарата со слезой [16, 17, 18]. Известно, что до 80% лекарственного препарата выводится вместе со слезой при моргании из конъюнктивальной полости, а оставшаяся часть препарата контактирует с тканями глаза только в течение двух минут [16, 17].

Таким образом, при инстилляциях во влаге передней камеры глаза не достигается необходимая концентрация антибиотика для подавления роста микроорганизмов [19]. Потеря основной массы лекарственных средств вынуждает повышать дозу лечебного препарата до максимально возможной и осуществлять инстилляции до 10-12 раз в день, а закладывание мазей до 5-6 раз в сутки. Также доказано, что глазные капли нестойкие, достаточно быстро теряют свою активность, а продукты распада нарушают циркуляцию слезы, могут вызывать развитие аллергии и разрушать перикорнеальную пленку [17, 20]. Помимо всего капли вызывают дискомфорт у пациента, а консерванты, входящие в состав препаратов, повреждают эпителий роговицы. Кроме того, из-за отсутствия каких-либо жалоб пациент может нарушить режим закапывания. Терапевтические концентрации лекарственного вещества достигаются при постоянном поступлении препарата, в то время как при инстилляциях эффект носит транзиторный характер и длится лишь несколько часов.

Одним из методов антибиотикопрофилактики является введение лекарственного препарата под конъюнктиву. Однако, как показали исследования, большая часть лекарства после инъекции через инъекционное отверстие снова просачивается в конъюнктивальную полость, где происходит потеря лекарственно препарата [21]. При системном применении антибиотиков (пероральном, внутримышечном, внутривенном) прежде всего создается терапевтическая концентрация в крови пациента, а терапевтически эффективные концентрации антибиотика в тканях глаза не достигаются [22].

В офтальмологическом мире ведется дискуссия по поводу внутрикамерного использования препаратов в хирургии катаракты. Внутрикамерная инъекция позволяет сразу достичь необходимой высокой концентрации антибиотика в передней камере, что сокращает вероятность микробного заражения почти в пять раз. Одно из достоинств — быстрота доставки по сравнению с многократным закапыванием. Это устраняет проблемы, связанные с консервантами, содержащимися в капельных формах, в частности, бензалкония хлоридом. Отрицательный аспект данного метода введения — увеличение риска развития токсического синдрома переднего отрезка (TASS — Toxic Anterior Segment Syndrome) [23].

В Европе предложили вводить в переднюю камеру глаза после имплантации интраокулярной линзы цефазолин и цефуроксим. [8, 9, 24]. Однако в США метод внутрикамерного использования антибиотика пока не получил широкого распространения, что связано с отсутствием однократных готовых доз препарата [10]. Интересны данные опроса членов Американского общества катарактальных и рефракционных хирургов: 77% опрошенных не используют внутрикамерное введение антибиотиков, однако 82% стали бы это практиковать при наличии готового антибиотика по разумной цене [24].

Многие исследования показали эффективность и безопасность по отношению к структурам глаза внутрикамерного введения моксифлоксацина в качестве профилактики развития эндофтальмита после операции по поводу катаракты [25, 26]. Также в переднюю камеру с профилактической целью предложено вводить ванкомицин, гентамицин или клиндамицин в сочетании с гентамицином [27, 28].

В настоящее время Американская академия офтальмологов не рекомендует профилактическое применение ванкомицина, поскольку данный антибиотик вызывает частое развитие кистозного макулярного отека и зарезервирован для лечения метициллин-резистентного эндофтальмита, вызванного золотистым стафилококком [4]. Многие специалисты отмечают отсутствие убедительных доказательств преимущества внутрикамерного использования перед другими способами [4, 10]. Описаны аллергические и тяжелые анафилактические реакции на внутрикамерные антибиотики [29]. Отсутствие «идеального» антибиотика для внутрикамерного введения обуслoвливает неоднозначное отношение к этому методу профилактики воспаления. Также важно отметить, что лечебная концентрация антибиотиков при таком методе достигается не к моменту начала операции, а лишь к ее концу. Кроме всего, в нашей стране внутрикамерное введение цефалоспоринов не разрешено.

Некоторое распространение получило применение коллагеновых покрытий, колпачков и пластинок в профилактике и лечении глазных болезней [30]. Коллагеновые колпачки, изготовленные из свиной склеральной ткани, насыщали лекарственным препаратом. Исследователи доказали целесообразность использования коллагеновых колпачков, пропитанных 0,3% нетамицина. Однако высокая стоимость данной лекарственной формы препятствует ее широкому использованию в офтальмологии.

Оригинальным решением проблемы доставки в ткани глаза лекарственных средств явилось создание и применение растворимых глазных лекарственных пленок (ГЛП) на полимерной основе. ГЛП имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, применяемыми в офтальмологии. Прежде всего это точное контролируемое дозирование и выраженное пролонгирование лекарственного эффекта, повышение концентраций лечебных веществ в тканях глаза, уменьшение числа введений лекарственных препаратов с 5-8 до 1 раза в сутки, простота и удобство в обращении, снижение токсического и аллергического воздействия на ткани глаза.

Эффективность исследуемого метода можно объяснить медленными темпами освобождения вводимого вещества из полимерной основы и прилипанием ее к поверхности глазного яблока. Вследствие этого замедляется выведение лекарственного вещества из конъюнктивальной полости в слезоотводящие пути, возрастает продолжительность контакта его с поверхностью глаза и увеличивается проникновение через роговую оболочку. Кроме того, роговица и склера в области прилипания пленки становятся своеобразным вторичным депо, из которого вводимое вещество продолжает поступать внутрь глаза даже после полного растворения полимерной массы.

Изыскание новых лекарственных форм, позволяющих реже вводить лекарственный препарат, не снижая лечебного действия, представляет большой научный и практический интерес. Низкая стоимость компонентов, простота в изготовлении ГЛП позволит без лишних затрат обеспечить офтальмологов высокоэффективным методом профилактики и лечения. Методика применения ГЛП не требует высокой квалификации или специального обучения офтальмологов.

М.Т. Азнабаев, Г.А. Азаматова, С.Р. Авхадеева, Р.А. Батыршин, А.Ш. Загидуллина

Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа

Азаматова Гульнара Азаматовна — ассистент кафедры офтальмологии

Для цитирования: Офтальмологические фторхинолоны в лечении и профилактике глазных инфекций. Клиническая офтальмология. 2008;9(1):28.

Ophthalmologic fluoroquinolones in treatment and prevention of ophthalmic infections (review of the literature)

S.Yu. Astakhov, A.V. Vokhmyakov

Ophthalmology department of St.-Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov

The authors give the review of pharmacological and microbiological properties of fluoroquinolones usually used in ophthalmology as eye drops and analyze some results of in vitro and in vivo comparative studies of these medicines (related to solubility; concentration in tear film and aqueous humour; toxicity; spectrum of activity; resistance rates; clinical efficacy in treatment of bacterial conjunctivitis and in prophylaxis of endophthalmitis following eye surgery).

Читайте также: