Типы серотониновых рецепторов и их характеристика

Добавил пользователь Дмитрий К.
Обновлено: 14.12.2024

Уже в ранних работах по изучению влияния серотонина на внутренние органы высказывалась мысль о том, что разнообразные эффекты этого вещества могут быть объяснены наличием множества рецепторов. Последующие фармакологические исследования и, наконец, данные молекулярного клонирования полностью подтвердили эту гипотезу. Оказалось, что ни для какого другого из известных медиаторов не существует такого количества рецепторов. Серотониновые рецепторы различаются по локализации, хотя разные их типы одновременно присутствуют в разных органах и тканях (Palacios et al., 1990). Кроме того, они сопряжены с разными системами вторых посредников (табл. 11.1). В настоящее время выделяют 4 основных типа серотониновых рецепторов с более или менее установленными функциями — 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3 и 5-НТ4; кроме того, описаны типы 5-НТ5,5-НТ6 и 5-НТ7. Рецепторы всех типов, кроме 5-НТ3, принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками. Эти рецепторы включают семь трансмембранных доменов, внеклеточный (N-концевой) и внутриклеточный (С-концевой) домены (гл. 2 и 12). Напротив, 5-НТ3-рецептор сопряжен с ионным каналом, пропускающим Na+ и К+, и по своему расположению в мембране сходен с N-холинорецептором (гл. 9).

В 1957 г. Гаддум и Пикарелли (Gaddum and Picarelli, 1957) впервые предположили существование двух типов серотониновых рецепторов, которые они назвали М- и D-рецепторами. Считалось, что М-рецепторы располагаются на окончаниях парасимпатических нервов и регулируют высвобождение ацетилхолина, а D-рецепторы локализованы на гладких мышцах. В многочисленных дальнейших исследованиях центральных и периферических серотониновых рецепторов эта гипотеза находила косвенные подтверждения, однако лишь в 1979 г. Пираутка и Снайдер (Peroutka and Snyder, 1979) методом связывания меченых лигандов впервые получили прямые доказательства существования двух типов участков связывания серотонина. Оказалось, что 5-НТ1-рецепторы обладают высоким сродством к [Н ]-серотонину, а 5-НТ2-рецепторы — низким сродством к [Н3]-серотонину и высоким сродством к [Н3]-спиперону. После этих работ именно сродство к серотонину стало критерием принадлежности рецепторов к типу 5-НТ1. К сожалению, этот критерий оказался ненадежным. Так, рецепторы сосудистых сплетений головного мозга были первоначально названы 5-НТ1С-рецепторами (это были третьи из открытых рецепторов с высоким сродством к серотонину). Однако в дальнейшем оказалось, что по своим фармакологическим свойствам, связи с системами вторых посредников и аминокислотной последовательности эти рецепторы явно принадлежат к типу 5-НТ2, и теперь они называются 5-НТ2С-рецепторами. Всовре-менной общепринятой классификации (Hoyer et al., 1994) выделяют 7 типов серотониновых рецепторов (табл. 11.1). Возможно, и эта классификация потребует пересмотра. Например, есть убедительные данные о том, что 5-НТ1Dβ-рецептор человека — это гомолог 5-НТ1В-рецептора, выделенного (и впоследствии клонированного) из головного мозга грызунов. Разные обозначения для гомологичных рецепторов разных видов животных вносят путаницу и в ближайшее время, видимо, будут устранены. Интересно, что, хотя 5-НТ1В-рецептор крысы и 5-HT1Dβ-peцeптop человека гомологичны более чем на 95%, их фармакологические свойства различны: сродство 5-НТ1В-рецептора к р-адреноблокаторам (например, пиндололу и пропранололу) на 2—3 порядка выше, чем 5-НТ1Dβ-рецептора. Эти различия, по-видимому, обусловлены единственной аминокислотной заменой в одном из трансмембранных доменов: там, где в 5-НТ1Dβ-рецепторе имеется треонин, в 5-НТ1В-рецепторе присутствует аспарагин.

Все пять подтипов 5-НТ1-рецепторов ингибируют аденилатциклазу. Кроме того, по меньшей мере один из подтипов этих рецепторов (5-НТ1А-рецептор) открывает также хемочувствительный калиевый канал и снижает вероятность открывания потенциалзависимых кальциевых каналов; это общая черта рецепторов, сопряженных с чувствительными к коклюшному токсину белками Gj и G0 (Limbird, 1988). 5-НТ1А-рецепторы обнаружены в ядрах шва ствола мозга. Здесь они располагаются на телах и дендритах серотонинергических нейронов, выполняя функцию тормозных ауторецепторов (рис. 11.3). 5-НТ1Dβ-рецепторы (у крыс — гомологичные им 5-НТ1B-рецепторы) локализуются на пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов, также играя роль тормозных ауторецепторов. Кроме того, в черной субстанции и базальных ядрах, где 5-НТ1Dβ-рецепторы содержатся в изобилии, они могут регулировать частоту разрядов дофаминергических нейронов и выделение из их окончаний дофамина.

Описание к рис. 11.3. Два типа серотониновых ауторецепторов. 5-НТ1А-ауторецепторы, расположенные на телах и дендритах серотонинергических нейронов шва ствола мозга, вызывают торможение этих нейронов. 5-НТ1А-ауторецепторы активируются серотонином, выделяющимся из коллатералей этих же нейронов или окончаний других нейронов. 5-НТ1Dβ-ауторецепторы у человека или 5-НТ1В-ауторецепторы у крыс локализуются на пресинаптических окончаниях серотонинергических нейронов в переднем мозге. Эти рецепторы снижают высвобождение серотонина. Показаны также постсинаптические серотониновые рецепторы.

Все 3 подтипа 5-НТ2-рецепторов сопряжены с фосфолипазой С. Вторыми посредниками в этом случае служат ДАТ (активирует протеинкиназу С) и ИФ3 (вызывает выход Са2+ из внутриклеточных депо). Эти рецепторы сопряжены с нечувствительными к коклюшному токсину белками Gq и G11. Впрочем, 5-HTM-pe-цепторы в некоторых клеточных культурах могут быть сопряжены и с чувствительными к коклюшному токсину белками G, и G0.5-НТ2д-рецепторы широко представлены в ЦНС и прежде всего — в тех структурах, где заканчиваются аксоны серотонинергических нейронов. Их плотность высока в префронтальной коре и ограде. Кроме того, их много на тромбоцитах. Видимо, 5-HTM-peцепторы ЖКТ соответствуют D-рецепторам, описанным Геддамом и Пикарелли (см. выше). 5-НТ2В-рецепторы были первоначально обнаружены в дне желудка. Показано, что плотность 5-НТ2С-рецепторов высока в сосудистых сплетениях головного мозга (структурах, где образуется СМЖ), однако функция их не известна. Синтез этих рецепторов регулируется путем так называемого пост-транскрипционного редактирования РНК (Burns et al.,1997). Можно предположить, что должны существовать несколько изоформ 5-НТ2С-рецепторов, различающиеся по меньшей мере по трем аминокислотным заменам во второй внутриклеточной петле и по эффективности сопряжения с G-белками.

Это единственные из рецепторов моноаминов, которые сопряжены с хемочувствительным каналом. Они соответствуют описанным Геддамом и Пикарелли М-рецепторам (Richardson et al., 1985). При их активации возникает деполяризация, обусловленная входом катионов; затем быстро развивается десенситизация. В ЖКТ 5-НТ3-рецепторы располагаются на окончаниях парасимпатических нервов, в том числе на афферентных окончаниях блуждающих нервов и нервов чревного сплетения. В ЦНС их плотность особенно высока в ядре одиночного пути и в самом заднем поле ромбовидной ямки (area postrema). 5-НТ3-рецепторы ЖКТ и ЦНС участвуют в рвотном рефлексе, что и объясняет противорвотные свойства блокаторов серотониновых рецепторов. В большинстве случаев хемочувствительные каналы состоят из нескольких субъединиц; в случае же 5-НТ3-рецептора одной (первоначально выделенной и клонированной) субъединицы оказалось достаточно для формирования катионных каналов в ооцитах шпорцевой лягушки или в клеточной культуре (Maricq et al., 1991). В то же время фармакологические и физиологические данные, полученные на тканевых культурах и in vivo, четко свидетельствуют о наличии нескольких компонентов 5-НТ3-рецепторов. Недавно были обнаружены разные варианты этих рецепторов, образующиеся в результате альтернативного сплайсинга; это может объяснять разнообразие их функций.

Эти рецепторы распространены чрезвычайно широко. В ЦНС они обнаружены на нейронах верхних и нижних холмиков четверохолмия и в гиппокампе, в ЖКТ — на нейронах межмышечного сплетения гладких мышцах и железах. Полагают, что активация 5-НТ4-рецепторов сопровождается усилением секреции и перистальтики ЖКТ. Эти рецепторы стимулируют аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ (Hedge and Eglen, 1996). Этим можно объяснить эффективность бензамидов при желудочно-кишечных нарушениях (гл. 38).

5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы, полученные методом молекулярного клонирования, активируют аденилатциклазу. Выявлены несколько вариантов 5-НТ7-рецепторов, хотя функциональные различия между ними не ясны. Отсутствие избирательных стимуляторов и блокаторов 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторов не позволяет определить их физиологическую роль. Косвенные данные свидетельствуют о том, что 5-НТ7-рецепторы играют роль в расслаблении гладких мышц кишечника и сосудов. Высоким сродством к 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторам обладает атипичный нейролептик клозапин. Пока не ясно, обусловливает ли эта особенность более высокую эффективность клозапина по сравнению с обычными нейролептиками. Клонированы также два подтипа 5-НТ5-рецепторов. Недавно было выяснено, что 5-НТ5А-рецепторы ингибируют аденилатциклазу. Системы передачи сигнала от 5-НТ5В-рецепторов пока не известны.

Рецептор медиатора настроения

Новость

Психонейрофармакологическая важность серотонина столь высока, что его химическая формула даже является узнаваемым образом во многих субкультурах, — в частности, её часто татуируют или исполняют в виде ювелирных украшений.

Автор

Редакторы

Драг-дизайн
Ионные каналы
Нейробиология
Нейромедиаторы
Рецепторы
Структурная биология
Фармакология

Серотонин — нейромедиатор, участвующий во множестве нейрофизиологических и психических процессов в центральной нервной системе. Одним из хорошо известных «аналогов» серотонина является галлюциногенный наркотик ЛСД, а серотониновая система в целом — мишень действия лекарств от мигрени, нейролептиков, антидепрессантов и малых транквилизаторов. Американские и китайские исследователи определили пространственную структуру двух рецепторов серотонина в комплексе с эрготамином — алкалоидом спорыньи, применяемым при мигрени. Выявленные тонкие структурные отличия помогут создать новое поколение лекарств, лишённых побочных эффектов.

В 1948 году, когда был открыт серотонин (5-гидрокситриптамин), никто и не думал, что он настолько важен для физиологии человека [1]. Серотониновая система является молекулярной мишенью при лечении мигреней, депрессии, тревожных расстройств, тошноты, слизистого колита и других заболеваний, своим разнообразием подчёркивающих многогранность роли серотонина в работе всего организма [2]. В некотором смысле серотонин можно считать нейрофармакологической основой духовной сферы человека, — в частности, религиозного и мистического чувств [3].

По химической структуре серотонин является моноамином, и действует он на семейство из 15 рецепторов, один из которых (5-HT₃) является лиганд-управляемым ионным каналом, а остальные (5-HT_1,2,4-7) — G-белоксопряженными рецепторами (см. врезку), известными широкой публике по Нобелевской премии 2012 года [4]. В майском номере журнала Science за 2013 год вышло сразу две статьи, описывающие пространственное строение двух рецепторов серотонина — 5-HT_1B и 5-HT_2B — в комплексе с алкалоидом спорыньи эрготамином, применяемым при лечении мигреней [5], [6]. Также были проведены биохимические исследования и компьютерное моделирование, которые объясняют различные механизмы передачи сигнала, вызываемого эрготамином, серотонином и наркотиком ЛСД, действующими на одни и те же рецепторы.

G-белоксопряженные рецепторы

«Биомолекула» довольно скрупулёзно следит за структурной биологией G-белоксопряженных рецепторов, а поэтому об их роли и истории изучения можно весьма подробно прочесть на нашем сайте:

«Зрительный родопсин — рецептор, реагирующий на свет» [12]
«Новый рубеж: получена пространственная структура β₂-адренорецептора» [7]
«Рецепторы в активной форме» [15]
«Структуры рецепторов GPCR “в копилку”» [16]
«Нобелевская премия по химии (2012): за рецепторы наших первого, третьего и четвертого чувств» [4]

Рецепторы серотонина являются интегральными белками мембран нейронов, и экспериментальное их изучение затруднено необходимостью использовать мембраномоделирующие среды, позволяющие сохранить природное строение этих белков. Дополнительной хитростью является генно-инженерное встраивание вместо одной из цитоплазматических петель рецептора термостабильного бактериального белка апоцитохрома b562RIL (BRIL), стабилизирующего пространственную структуру и позволяющего формироваться кристаллам дифракционного качества, но не меняющего активность рецепторов. Структуру β₂-адренорецептора получили в 2007 году тем же способом, только там вставляли не апоцитохром, а лизоцим, что произвело революцию в структурной биологии GPCR-рецепторов [7].

Структурная информация и компьютерный докинг показали, что и серотонин, и эрготамин, и ЛСД схожим образом связываются с консервативным «карманом» в рецепторе, объясняя широкий спектр действия самого серотонина. Однако детальное сравнение выявило и различия в связывании с двумя рецепторами (рис. 1): в подтипе рецептора 5-HT_1B 5-я трансмембранная α-спираль на 3 Å сдвинута по сравнению с ее положением в 5-HB_2B, что образует более «вместительный» сайт связывания и объясняет селективность лигандов к одному из подтипов рецептора.

Рисунок 1. Молекулярные основы передачи сигнала серотониновыми рецепторами. а — Природный (серотонин) и синтетические (эрготамин, ЛСД) лиганды с общим индоламинным ядром. б — Кристаллографические структуры рецепторов 5-HT_1B (слева) и 5-HT_2B (справа) в комплексе с эрготамином. в — Эрготамин стабилизирует различные конформации у двух серотониновых рецепторов, объясняя биохимически установленный феномен «смещенной» рецепторной передачи.

Как уже было сказано, все серотониновые рецепторы, кроме 5-HT₃, относятся к GPCR-рецепторам и передают сигнал в клетку либо через активацию G-белка, либо связываясь с альтернативным белком-эффектором — β-аррестином [8]. Близкое химическое строение серотонина и других биологически активных аминов — дофамина и адреналина, — а также высокое сходство рецепторов этих молекул объясняют, почему вещества, действующие на серотониновые рецепторы, могут действовать также на рецепторы других моноаминов, приводя к побочным эффектам. В частности, высокие дозы эрготамина и родственных ему алкалоидов, действующих, предположительно, через 5-HT_1B и 5-HT_1D рецепторы, могут запустить также α-адренорецепторы, что вызовет нежелательное сосудосуживающее действие [9]. Ещё один довольно скандальный пример связан с фенфлурамином — регулятором аппетита амфетаминовой природы, действующим через рецептор 5-HT_2B и приводящим к появлению пороков сердца. Изъятие этого препарата с рынка в 1997 году было крупнейшим в истории фармакологии.

Уже известны примеры рационального дизайна лекарств [10], специфическим образом нацеленных на 5-HT₁ рецепторы и используемых для избавления от мигреней [11], однако определение пространственной структуры серотониновых рецепторов обещает сделать процесс этого дизайна более прямолинейным. Детальное сравнение строения двух рецепторов позволит создать вещества, селективно действующие на рецептор 5-HT_1B и лишённые кардиотоксического побочного действия, оказываемого через рецепторы 5-HT_2B.

На первый взгляд, строение обоих серотониновых рецепторов такое же, как и у наиболее известного представителя семейства А рецепторов GPCR — родопсина [12]. Среднеквадратичное отклонение, используемое в качестве меры схожести двух пространственных структур, здесь составляет всего лишь 2.3-2.7 Å для 80% C_α-атомов любого из серотониновых рецепторов и родопсина, подчеркивая высочайшую похожесть пространственной организации этих рецепторов при совершенно различных функциях и аминокислотных последовательностях. Однако наличие структур двух рецепторов, определенных в комплексе с одним и тем же лигандом, открывает замечательную возможность для тонкого сравнения рецепторных сайтов распознавания и областей, в которых рецептор взаимодействует с цитоплазматическими белками-эффекторами. В частности, удалось объяснить, почему в случае 5-HT_2B рецептора эрготамин активирует β-аррестин, в то время как для 5-HT_1B это G-белок. Выявление таких тонких молекулярных нюансов — пока редкость для молекулярной биологии, но именно они позволяют предсказывать сигнальный ответ, вызываемый тем или иным соединением, а значит, и прогнозировать и создавать требуемое лекарственное воздействие.

Семейство рецепторов серотонина иногда сравнивают с двуликим Янусом, поскольку одни из них могут быть опасны (5-HT_2B называют рецептором смерти из-за его кардиотоксического действия), а другие доставляют нам удовольствие. Например, при поедании шоколада в наш организм поступают предшественник серотонина аминокислота триптофан и некоторые другие серотониноподобные моноамины, и серотониновые рецепторы позволяют нам почувствовать это удовольствие [13].

Знание о деталях строения серотониновых рецепторов, несомненно, найдет применение в дизайне некардиотоксичных аналогов серотонина, которые будут выполнять свою целебную функцию и окажутся приятны во всех отношениях — как шоколад.

Серотониновые сети

Обзор

Редактор

Нейромедиаторы осуществляют передачу сигналов между клетками в нервной системе. Разные группы нейронов объединяются в целые функциональные системы, которые «работают» на определенном веществе. В психиатрии и нейробиологии особое внимание уделяется серотонину — нейромедиатору, о котором и пойдет речь.

Сырное настроение

Ранее я уже писал о том, чем занимается дофамин в нашем мозге [1]. Сейчас речь пойдет о другом нейромедиаторе — серотонине. Как и в случае с дофамином, предшественником серотонина является аминокислота — триптофан. В состав триптофана входит ароматическое ядро индола, а само соединение синтезируется довольно сложным путем. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) получается из триптофана всего за две реакции: сначала к индоловой части присоединяется гидроксильный радикал, а затем от получившейся молекулы отщепляется карбоксильная группа (рис. 1).

Схема распространения отростков серотониновых нейронов напоминает дофаминовую систему. Из глубоких отделов мозга — из комплекса скоплений нейронов, называемых ядра шва — сигналы разбегаются почти по всему органу (рис. 2). Уже на месте серотонин взаимодействует с рецепторами на постсинаптической мембране, осуществляя свои психофизиологические эффекты. Существует семь основных типов серотониновых рецепторов и множество их подтипов [2], но подробное описание их роли займет слишком много места.

Рисунок 2. Серотониновые и дофаминовые пути в головном мозге человека. Дофаминовые волокна из глубоких отделов мозга распространяются в подкорковые отделы и в лобную долю. Отростки серотониновых нейронов распространяются шире и влияют на большее количество функций. Рисунок из Википедии (англ.).

Лучше обратить внимание на то, как содержание триптофана, предшественника серотонина, может повлиять на наше поведение. Логично предположить, что повышение количества триптофана в пище приведет к тому, что увеличится и уровень серотонина. При депрессии содержание серотонина в центральной нервной системе снижается. Можно представить такой эксперимент: из рациона человека исключается триптофан. Вследствие этого страдает синтез серотонина, и мы наблюдаем снижение настроения — типичный симптом депрессии. На практике это работает немного по-другому. При уменьшении поступления триптофана с пищей снижение настроения отмечается только у тех людей, которые раньше болели депрессией [3]. Отказ от триптофана не оказывал значимого влияния на испытуемых без депрессивных эпизодов в прошлом. По всей видимости, это связано с изменёнными путями метаболизма серотонина у пациентов с депрессивными расстройствами, которых нет у здоровых людей.

Интересно, что если уровень триптофана в пище будет высоким, это может привести к щедрости. В исследовании голландских психологов [4] была выявлена именно такая связь. Испытуемые, принявшие большую дозу триптофана, жертвовали больше денег, чем те участники эксперимента, которые ее не получили. Сами исследователи объясняют повышенную щедрость связью между серотониновой и окситоциновой системами в головном мозге. Неспецифическое повышение интенсивности сигнала в серотониновой системе приводит к увеличению активности всех связанных с ней структур. Окситоциновые нейроны не становятся исключением, и в мозге появляется больше окситоцина. Такое повышение приводит к тому, что мозг человека становится более предрасположенным к выбору в пользу других людей. Кстати, лидером по содержанию триптофана среди пищевых продуктов является сыр, и было бы интересно проследить взаимосвязь между потреблением сыра и щедростью у разных народов.

Нейромедиатор контроля

Рисунок 3. Изменение содержания нейромедиаторов у крыс в состоянии агрессии. Во время драки (серая вертикальная полоса) и после неё повышается содержание дофамина в добавочном ядре (А), регулирующем поведение и мотивацию, и снижается высвобождение серотонина в лобных отделах коры (B). Звездочки указывают на существенные различия с базовыми уровнями нейромедиаторов. Рисунок из [5].

Как уже говорилось, серотонин распространяется из продолговатого мозга, из ядер шва. Существенная разница с дофаминовой системой заключается в более широком охвате структур головного мозга серотониновыми волокнами. Такой охват позволяет серотонину влиять на процессы памяти и когнитивные способности: темп и качество мышления. При депрессии снижение интенсивности серотониновой передачи приводит к ухудшению сообразительности и замедлению мышления.

Кроме влияния на интеллект серотонин оказывает серьезное воздействие на агрессивное поведение. Например, у крыс сравнивалось содержание дофамина и серотонина в подкорковых структурах и лобной доле при драках [5]. Ученые выяснили, что агрессивное поведение животных связано со снижением уровня серотонина в лобных отделах коры, отвечающих за планирование и контроль поведения (рис. 3). У людей также показана связь между пониженным уровнем серотонина в лобных отделах коры и агрессивным поведением, но только импульсивным, возникающим внезапно [6].

Серотонин снижает активность нейронов префронтальной коры не прямым воздействием на них, а через тормозные нейроны, выделяющие гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Нейромедиатор попадает на рецепторы, расположенные на теле и отростках ГАМК-ергических нейронов, блокируя или запуская передачу сигнала [7]. Примечательно, что при уменьшении активности отдельных нейронов под воздействием серотонина увеличивается упорядоченная активность нейронных систем, то есть серотонин упорядочивает совместную работу нейронов, не давая им перебивать друг друга в многоголосой беседе.

В вопросах влияния серотонина на личность стоит обратить внимание на один из генов серотониновой системы — ген белка-транспортёра серотонина (5-HTT, SERT). Существуют два варианта промоторной последовательности этого гена (serotonin transporter linked polymorphic region, 5-HTTLPR), различающиеся длиной, причем короткий вариант выполняет свою работу хуже, чем длинный. При исследовании влияния полиморфизма 5-HTTLPR на особенности социальной жизни оказалось, что обладатели короткого аллеля более склонны к тревожным реакциям при социальном взаимодействии [8]. Носители короткого варианта в гомозиготном и гетерозиготном состоянии проявляли повышенную чувствительность к эмоциональным стимулам и хуже контролировали своё поведение. В исследовании, опубликованном в 2013-м году в The Journal of Neuroscience [9], было показано, что у обладателей короткого аллеля 5-HTTLPR префронтальная кора хуже контролирует работу миндалины — центра эмоционального реагирования (рис. 4), который чувствителен и к другим «эмоциональным» аллелям, например, к полиморфизму гена моноаминоксидазы-А [10]. Выяснилось, что в течение жизни на активность 5-HTT может оказывать влияние опыт негативного взаимодействия с окружающими, например, жестокое обращение в детстве. Такие события ухудшают и без того слабую работу белка-транспортёра, приводя к нарушениям в работе головного мозга, вроде описанных выше.

Рискованные лекарства

Учитывая вовлеченность серотонина в психические процессы, ряд лекарств, которыми пользуются психиатры и психотерапевты, прицельно воздействует на серотониновые системы. Самым известным классом подобных препаратов являются антидепрессанты [11]. Среди антидепрессантов стоит отметить селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Рисунок 5. Антидепрессанты — лидеры по поведенческим побочным эффектам [12].

Принцип работы этих лекарств довольно прост. Под воздействием электрического сигнала из одного нейрона в синаптическую щель начинает выделяться серотонин. Связавшись с рецептором на поверхности другого нейрона, он удаляется из синапса при помощи специального фермента. При применении СИОЗС нарушение деятельности фермента, осуществляющего обратный захват серотонина, приводит к увеличению силы сигнала в серотониновой системе мозга. К классу СИОЗС относится всем известный прозак (флуоксетин). Другая группа препаратов — СИОЗСН — подавляет обратный захват как серотонина, так и норадреналина; среди них широко применяются венлафаксин и дулоксетин. На похожем принципе — подавлении обратного захвата нейромедиаторов — основана работа классического антидепрессанта амитриптилина, который «берёт еще шире»: не только тормозит захват серотонина и норадреналина, но и меняет активность транспортёров этих нейромедиаторов.

Однако с СИОЗС возник ряд проблем. В британском исследовании, которое объединило данные по нежелательным эффектам лекарств за 13 лет, эта группа антидепрессантов проявила себя не с самой лучшей стороны [12]. Среди всех препаратов, которые вызывали при приеме депрессию, пароксетин занял третье место. В случае суицидальных попыток, не приведших к смерти, чаще всего фигурировали СИОЗС пароксетин (1-е место), циталопрам (3-е место) и флуоксетин (4-е место). Если же смотреть по завершенным самоубийствам, то 2-е, 3-е и 4-е места заняли циталопрам, флуоксетин и пароксетин соответственно. Чаще всего именно антидепрессанты были связаны со всеми перечисленными нежелательными эффектами (рис. 5).

С одной стороны, эта информация выглядит пугающе и непонятно: как могут антидепрессанты провоцировать самоубийства? С другой стороны, у этого феномена могут быть два объяснения. Антидепрессанты назначаются в случае депрессии, а при депрессии часто бывают суицидальные мысли и намерения, поэтому нет ничего удивительного, что у человека с депрессией, даже принимающего препараты, может случиться суицидальный эпизод. Другое объяснение лежит в принципе действия группы СИОЗС: они напрямую вмешиваются в нейрометаболизм. Мы до сих пор не очень хорошо разбираемся в работе головного мозга и не можем выделить точные критерии для применения того или иного препарата. По этим причинам назначение СИОЗС может привести к нарушению работы головного мозга, усугублению проблем с нейромедиаторами. Но даже несмотря на это, в подавляющем большинстве случаев антидепрессанты работают должным образом, а описанные побочные эффекты остаются весьма редкими.

Рисунок 6. Механизм развития серотонинового синдрома. Применение СИОЗС приводит к увеличению концентрации серотонина в синаптической щели. ИМАО вызывают повышение количества этого нейромедиатора в пресинаптическом нервном окончании. Вместе эти два фактора обеспечивают избыток серотонина в нервных путях. Рисунок из [13].

Другим серьезным побочным эффектом, возникающим при применении серотонинергических препаратов, является серотониновый синдром. Серотониновый синдром — это состояние организма, при котором отмечается усиленное воздействие этого нейромедиатора на организм, чрезмерная активация серотонинергических структур головного мозга. Такое происходит, например, при одновременном назначении двух типов антидепрессантов — СИОЗС и ингибитора моноаминоксидазы (ИМАО). Если СИОЗС препятствуют удалению серотонина из синаптической щели, то ИМАО подавляют разрушение серотонина в пресинаптическом окончании. Последствием этих процессов будет повышенное содержание серотонина в синапсе и увеличение интенсивности сигналов в серотонинергической системе (рис. 6).

Кроме лекарственных средств серотониновый синдром может вызываться приемом экстази. Клинически это состояние проявляется следующим набором симптомов: у пациента повышается температура, он беспокоен или находится без сознания, у него могут участиться сердцебиение и дыхание, появиться одышка. Довершают картину болезни колебания артериального давления, диарея и беспорядочные мышечные сокращения. В случае диагностированного серотонинового синдрома отменяются все серотонинергические препараты; пациенту проводится дезинтоксикация [13]. Как и в случае с суицидальным поведением, серотониновый синдром встречается крайне редко, поэтому не стоит бояться их при лечении антидепрессантами группы СИОЗС.

Исследование серотониновой системы человеческого мозга еще раз возвращает нас к тому, насколько мы зависим от биологических, а не только социальных, факторов. Количество съедаемого сыра, гены, переданные нам от родителей, назначенные лекарства — всё это меняет метаболизм в мозге, а значит, меняет и нас. Конечно, можно сказать, что есть общение с другими людьми, различия в индивидуальном опыте, то есть чисто социальные моменты, но не надо забывать, что социальная составляющая нашей личности реализуется всё теми же биологическими — и доступными для исследования — механизмами нашей психики.

Серотониновые рецепторы

Рецепторы серотонина

В настоящее время известно 14 типов рецепторов серотонина ( 5-НТ) , все они относятся к G - протеин связанным рецепторам , но 5-НТ3 подтип , относится к лиганд - открытываемым катионовым каналам. 5-НТ1 рецепторы ( 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D ).

5-НТ1 рецепторы ( 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1D, 5-НТ1Е, 5-НТ1F) принимают участи в процессе торможения и негативно связаны для аденил циклазы. 5-НТ1А рецепторы также связаны с ионными каналами ( G - протеин подобные направленные внутрь каналы калия ( GIRK) и каналы кальция - Са2+.

5-НТ1А рецепторы обнаружены, как на соматодендритических , так и на постсинаптических сайтах. Соматодендритические 5-НТ1А рецепторы находятся в дорсальном и медиальном ядрах шва и представляют собой ауторецепторы , регулирующие 5-НТ нейрональную активность ( вспышки). Постсинаптические 5-НТ1А рецепторы обнаружены в различных регионах мозга , включая гиппокамп и PAG , где они принимают активное участие в регуляции поведения , например, импульсивности , гибкости, задержка интенсивного ответа на стресс , впрочем, как и на когнитивные функции. 5-НТ1А рецептор серотонина является одной из основных мишеней антидепрессантов.

5-НТ2 рецепторы ( 5-НТ2А, 5-НТ2В и 5-НТ2С ) относятся к рецепторам возбуждения и действуют посредством пути фосфолипазы С / инозитол 5-НТ2А рецепторы обнаружены в коре и ассоциированы с сенсорной перцепцией . Галлюциноген LSD является парциальным агонистом 5-Нт2А рецептора . Активация 5-НТ2С рецептора серотонина может редуцировать потребление пищи и индуцировать появление тревоги и панических атак.

5-НТ3 рецепторы возбуждают лиганд - открываемые ионные каналы и обнаружены в большой концентрации в области пострема и ядрах одиночного тракта . Антагонист 5-НТ3 рецептора ( ондастерон ) обладает противорвотным эффектом . Также известно , что 5-НТ3 рецепторы регулируют выделение дофамина из прилежащих адер ( nucleus accumbens).

5-НТ4, 5-НТ5, 5-НТ6, 5-НТ7 рецепторы позитивно связаны с аденилат циклазой и являются рецепторами процесса возбуждения. Антагонисты 5-НТ6 рецепторов серотонина, как показали экспериментальные исследования, модулируют процессы памяти и внимания , влияют на когнитивные функции , в то время как 5-НТ7 рецептор принимает участие в генезе депрессиии и цмркадианных ритмов.

Читайте также: