Влияние имипрамина на эмоции. Расщепление комплекса ориентировочной реакции
Добавил пользователь Дмитрий К. Обновлено: 14.12.2024
Эмоции играют важную роль в жизни человека, обеспечивая интегральную субъективную оценку внешних и внутренних стимулов в плане их биологической значимости для индивидуума. Нарушения нормального функционирования механизмов регуляции эмоций при ряде психических заболевания — эмоциональные (аффективные) расстройства и прежде всего депрессии дезорганизуют целесообразное приспособительное поведение.
АНАТОМИЧЕСКИЙ СУБСТРАТ ЭМОЦИЙ
Принято считать, что анатомическим субстратом эмоций являются структуры мозга, входящие в так называемую лимбическую систему:
• гиппокамп с проводящими путями,
• ядра миндалевидного комплекса,
Действительно, при депрессиях методами нейро-морфологии и нейровизуализации показано расширение боковых желудочков мозга человека, что можно интерпретировать как атрофию гиппокампа [Stoll A. et al, 2000]. У животных в ситуации хронического стресса (одна из экспериментальных моделей депрессии) развивается атрофия дендритов пирамидных клеток поля САз гиппокампа. Показано, что предшествующее стрессорному воздействию введение одного из антидепрессантов — тианептина предотвращает атрофию дендритов САз [Watanabe Y., et al, 1992].
Нарушения при депрессиях цикла сон — бодрствование указывают на вовлечение в патогенез ряда ядер, лежащих в ретикулярной формации ствола, моста и среднего мозга. В совокупности с гиппокампом эти структуры часто называют лимбико-ретикулярным комплексом.
Широкий круг вегетативных нарушений, отмечаемых при депрессивных расстройствах, свидетельствует о вовлеченности в их патогенез:
• центральных отделов вегетативной системы,
Об этом косвенно свидетельствуют отклонения от нормы регистрируемых при функциональной диагностике депрессий вегетативных показателей [Мельникова Т. С., Никифоров А. И., 1992]:
— частоты сердечных сокращений (ЧСС),
— кожно-гальванических реакций (КГР),
— электрокожного сопротивления (ЭКС),
Кроме того, при депрессиях отмечается нарушение целого ряда высших (корковых) функций:
— изменение восприятия цвета и эмоциональной мимики,
— нарушение движений глаз,
— затруднения мышления, вероятностного прогнозирования, принятия решения,
— другие когнитивные дисфункции,
что требует включения в состав структур, участвующих в патогенезе депрессий, следующих зон коры больших полушарий:
• а также базальных ганглиев соответственно.
Таким образом, морфологическим субстратом эмоций и эмоциональных расстройств можно считать практически весь головной мозг, а также нейроэндокринную систему.
НЕЙРОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕПРЕССИЙ
Результаты многочисленных мультидисциплинарных исследований в области нейронаук указывают на то, что в основе эндогенных психических расстройств, по-видимому, лежат нарушения синаптической передачи.
Многообразие клинических проявлений депрессивных расстройств, множественность молекулярных механизмов действия антидепрессантов разных групп свидетельствуют об участии в патогенезе депрессий взаимосвязанных нарушений ряда нейрохимических систем. В настоящее время считается наиболее обоснованным, что ключевые патогенетические механизмы депрессии связаны с функциональным дефицитом серотонинергической системы и со сложной дисрегуляцией норадренергической системы [Ашмарин И. П. и др., 1999; van Praag Н. М., 1994; Ressler К. J., Nemeroff Ch. D., 2000].
Кроме того, обе эти системы тесно взаимодействуют с дофаминергической, холинергической, глутаматергической и ГАМКергической системами.
О снижении уровня функционирования серотонинергической системы при депрессии свидетельствуют данные:
• об уменьшении метаболизма серотонина (снижение концентрации основного катаболита серотонина — 5-окси-индолуксусной кислоты в спинномозговой жидкости больных в депрессивной фазе и ее некотором увеличении при клиническом улучшении);
• о появлении или обострении симптомов депрессии при недостатке в диете предшественника серотонина — триптофана;
• о снижении плотности белков-транспортеров, осуществляющих обратный захват серотонина через пресинаптическую мембрану.
В результате молекулярно-генетических исследований обнаружен и полиморфизм участка гена белка — переносчика серотонина, а также ассоциация между одним из вариантов этого участка и монополярной формой эндогенной депрессии.
На участие норадренергической системы указывают:
• терапевтическая эффективность ингибиторов обратного захвата норадреналина (мапротилин, миансерин);
• снижение концентрации метаболитов норадреналина в спинномозговой жидкости и моче больных.
Предполагается, что антидепрессанты оказывают свое терапевтическое влияние путем потенцирования синаптической передачи в норадренергических и серотонинергических синапсах. В связи с различиями эффективности терапии разными антидепрессантами допускается существование нескольких нейрохимических типов депрессий, связанных преимущественно с дефицитом серотонина, с избытком серотонина, но снижением чувствительности постсинаптических рецепторов, с истощением норадреналина и серотонина (поздние депрессии) или с нарушением баланса этих нейротрансмиттеров [Costa e Silva 3. A., 1980; Nair N. P. V., Sharma M., 1989].
В последние годы появились данные об участии в патогенезе депрессий регуляторных пептидов, в первую очередь кортикотропин рилизинг-фактора (КРФ). Кортикотропин рилизинг-фактор синтезируется клетками гипоталамуса и вызывает выделение в кровь из передней доли гипофиза адренокортикотропного гормона (АКТГ), который, в свою очередь, провоцирует выброс кортизола корой надпочечников. В норме кортизол тормозит функционирование гипоталамо-гипофизарной системы по механизму отрицательной обратной связи. При депрессии этот механизм нарушается, в результате чего в крови большинства больных постоянно повышено содержание АКТГ и кортизола, причем концентрация последнего прямо коррелирует с тяжестью депрессии [Murphy В. Е. Р., 1991]. О гиперактивности гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы при депрессии свидетельствуют также и результаты дексаметазонового теста, когда введение синтетического стероида дексаметазона не вызывает закономерного снижения уровня кортизола в крови. В настоящее время проводятся клинические испытания антидепрессивной активности синтетических пептидов-антагонистов КРФ и олигонуклеотидов, препятствующих синтезу предшественника КРФ.
Другой нейропептидной системой, связанной с развитием депрессий, является система эндогенных опиоидных пептидов, о чем свидетельствуют изменение плотности опиоидных рецепторов в мозге депрессивных больных и снижение у них порога болевой чувствительности, что может объяснять различные алгии, отмечаемые при соматизированных депрессиях.
НЕЙРОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕПРЕССИИ
Несмотря на впечатляющие успехи клеточной и молекулярной нейро-биологии, приведшие, в частности, к созданию целого ряда высокоспецифичных психотропных препаратов новых поколений, достаточно сложно представить, каким образом описанные тонкие изменения нейрохимических процессов на уровне нейронов могут вызывать нарушения психического состояния и поведения человека.
При анализе спектральной мощности и когерентности фоновой ЭЭГ, а также реактивности ЭЭГ и ряда вегетативных показателей (ЧСС, КГР) на индифферентные и эмоционально значимые стимулы у больных с преобладанием в клинической картине депрессии тоскливого аффекта были выявлены электрофизиологические признаки повышенного тонуса парасимпатической системы (в том числе более высокие, чем в норме, индексы альфа-ритма). В соответствии с вышеизложенными представлениями этот тип депрессии более вероятно связан с преобладанием активности серотонинергической системы. У больных с тревожной депрессией и дистимическими расстройствами характер электрофизиологических показателей указывал на повышенный симпатический тонус, хотя отмечены признаки его функциональной недостаточности. Этот тип депрессии, по-видимому, связан с дефицитом как серотонинергической (в большей степени), так и норадренергической систем, и с дисбалансом их взаимодействия. У больных с апатической депрессией, судя по ЭЭГ и вегетативным показателям, отмечался близкий к норме характер реагирования, но с ослаблением его интенсивности.
По данным ряда авторов, разные группы антидепрессантов при их тестировании на здоровых добровольцах также имеют разные ЭЭГ-профили:
• седативные (три- и тетрациклические) антидепрессанты снижают альфа-активность и повышают содержание высоких и низких частот в ЭЭГ;
• «стимулирующие» (имипрамин, ингибиторы МАО, а также серотонинергические и норадренергические антидепрессанты последних поколений) увеличивают содержание альфа-ритма и угнетают другие виды ЭЭГ-активности.
На этой основе разработан компьютерный метод предикции эффективности курсовой терапии по реакции ЭЭГ на однократную тестовую дозу антидепрессанта [Itil Т. М. et al, 1994].
Депрессии и нарушения биологических ритмов
Одна из теорий патогенеза аффективных расстройств подчеркивает значение нарушений биологических ритмов, что проявляется в изменениях ритмической структуры многих физиологических функций — десинхронозе.
Общеизвестно, что при депрессии возникают нарушения сна, которые проявляются в трудности засыпания, неглубоком ночном сне, раннем пробуждении по утрам. В то же время в утренние и дневные часы больные испытывают ощущения сонливости, вялости, разбитости, снижения работоспособности. Проблемы сна не являются специфическими для депрессивных расстройств, они встречаются и при других психических заболеваниях, однако при депрессиях отмечаются как один из наиболее частых симптомов. Субъективно отмечаемые нарушения сна подтверждаются результатами полисомнографических исследований. Для депрессивных больных характерно снижение общей продолжительности ночного сна, значительное сокращение длительности его медленноволновых стадий и укорочение циклов сна. При этом фаза сна с быстрыми движениями глаз (REM sleep) не угнетается, напротив, наблюдается существенное сокращение латентного периода наступления первой фазы REM (примерно с 65 минут в норме до 20 минут при тяжелой депрессии), что является одним из биологических маркеров депрессии.
Согласно моноаминергической теории регуляции цикла сон — бодрствование, такое соотношение фаз сна должно свидетельствовать о снижении активности серотонинергической системы, ответственной за медленноволновые фазы сна, при сохранности или усилении функций норадренергической системы, управляющей фазой «быстрого» сна. Это подтверждается тем, что большинство используемых в клинике серотонинергических антидепрессантов оказывает однотипное влияние на структуру сна, избирательно подавляя фазу REM и увеличивая продолжительность медленноволнового сна [Mendlewicz J., Kerkhofs M., 1991].
Снижение общей длительности и нарушения структуры сна могут быть не только эпифеноменом, но и играть важную роль в патогенезе аффективных расстройств. Показано, что у здоровых людей недостаток сна или нарушения его периодичности (связанные, например, с работой в ночные смены или с трансмеридиональными перелетами) могут вызвать развитие депрессивной симптоматики. С другой стороны, полная депривация сна в течение 40 часов может в отдельных случаях значительно уменьшать депрессивные симптомы.
Нарушения биоритмов при депрессии касаются не только цикла сон — бодрствование. Показано, что у больных депрессией извращаются присущий норме суточный градиент колебаний артериального давления и температуры тела, ритмическая структура экскреции ряда гормонов, изменений частотного спектра ЭЭГ в течение дня, что соответствует субъективно более тяжелому состоянию больных в утренние часы. Более того, оказалось, что больные с большей степенью выраженности суточных колебаний физиологических функций и настроения более чувствительны к психофармакотерапии антидепрессантами.
Наряду с циркадными при депрессии также нередко нарушаются биологические циклы и с более длительными периодами. В качестве примеров можно назвать нарушения менструального цикла, а также сезонные аффективные расстройства.
Морфофункциональной основой регуляции биоритмов являются структуры переднего гипоталамуса (прежде всего, супрахиазматическое ядро), входящие в парасимпатический отдел вегетативной нервной системы и тесно связанные с серотонинергическими ядрами ствола мозга, а также эпифиз, клетки которого продуцируют гормон мелатонин.
Одним из основных внешних факторов, синхронизирующих мозговую систему контроля биоритмов, являются изменения освещенности при смене дня и ночи, а также времен года. Восприятие этих изменений обеспечивается прямыми ретиногипоталамическими путями, причем в норме увеличение освещенности тормозит гипногенные зоны переднего гипоталамуса и серотонинергические ядра ствола. Нарушения функционирования этих систем при депрессии, возможно, опосредуют не только суточные колебания, но и сезонные аффективные расстройства.
Эти данные также подтверждают наличие при депрессивных расстройствах дисфункции (по типу дефицита торможения) диэнцефальных структур головного мозга.
На основе этих представлений, а также с учетом важной роли серотонинергических проекций в деятельности задних областей коры разработаны и используются в клинике различные методы фототерапии депрессивных состояний (особенно случаев, когда в клинической картине доминируют нарушения сна).
Межполушарная асимметрия мозга и эмоциональные расстройства
На основе данных клиники локальных поражений головного мозга в литературе сложилось представление о том, что полушария мозга специфически связаны с регуляцией эмоционального состояния, причем левое полушарие «ответственно» за проявления положительных, а правое — отрицательных эмоций [Flor-Henry P., 1983; Брагина Н. Н., Доброхотова Т. Д., 1988].
Так, при поражении височного отдела правого полушария у больных-правшей наряду с другими психическими расстройствами были описаны:
— моторная и речевая расторможенность,
Напротив, при поражении левого полушария у правшей наблюдались:
— нарушения и обеднение речи,
— аспонтанность (при поражении лобных отделов),
— тревога и растерянность (при поражении височных зон),
— аффект страдания (при поражении задних областей).
При этом известное несоответствие ряда опубликованных данных гипотетическим представлениям об эмоциональной специфичности полушарий (например, случаи развития тоскливой депрессии, расстройств сна в виде увеличения частоты и продолжительности сновидений, периодической смены гипоманиакального и депрессивного состояний при правополушарных поражениях) можно объяснить тем, что локальное повреждение нервной ткани в зависимости от его объема и локализации может вызывать как раздражение (с более или менее генерализованной гиперактивацией по эпилептиформному типу), так и функциональную инактивацию пораженного полушария (с растормаживанием структур контралатеральной половины мозга).
В электрофизиологических исследованиях было установлено, что у больных депрессией по показателям фоновой ЭЭГ [Бочкарев В. К., Панюшкина С. В., 2000], а также асимметрии реакций ЭЭГ и КГР на сенсорные стимулы и при выполнении различных заданий [Михайлова Е. С., 1984] выявляется относительно более высокий уровень активации правого полушария. По данным ПЭТ, при депрессиях выявляется снижение метаболизма в передних отделах левого полушария.
Функциональная специализация полушарий находит подтверждение и в их нейрохимической асимметрии [Flor-Henry P., 1983]. Так, в норме выявлено преобладание содержания:
• норадреналина и серотонина в коре правого полушария,
• дофамина, ацетилхолина и ГАМК — в левом полушарии. В таламусе также выявлена асимметрия содержания норадреналина:
• в передних областях (тесно связанных с лимбической системой) его концентрация выше справа,
• в других областях — слева.
По-видимому, вследствие нарушения межполушарного баланса и гиперактивации правого полушария у больных депрессией развиваются изменения ряда «правополушарных» высших корковых функций. Такие больные обнаруживают достоверно отличную от нормы реакцию на эмоциогенные музыкальные фрагменты [Михайлова Е. С., 1992], у них затрудняется зрительное восприятие мимической экспрессии, отмечаются нарушения эмоциональной оценки запаха и цвета [Михайлова Е. С. и др., 1994; Chayanov N. V. et al, 1992; Iznak A. F., Monosova A. Zh. et al., 1994]. Последний феномен нашел практическое применение в виде диагностически информативного при депрессиях психометрического цветового теста Люшера.
Данные о межполушарной асимметрии в отношении регуляции эмоций и эмоциональных расстройств легли в основу ряда способов нелекарственной терапии депрессий. В частности, было обнаружено, что правосторонняя электросудорожная терапия (ЭСТ) более эффективна в отношении ослабления симптомов депрессии, чем левосторонняя или двусторонняя ЭСТ [Трауготт Н. Н., 1979]. А. П. Чуприковым с соавт. [1994] разработан широкий спектр латерализованных физиотерапевтических методов (массаж, холодовое воздействие, латеральная чрескожная электростимуляция, аудиостимуляция, постоянной и ритмической, а также цветовая фотостимуляция) для купирования симптомов ряда психопатологических состояний (в том числе аффективных расстройств) как при изолированном применении, так и в сочетании с психофармакотерапией.
Приведенные факты и гипотезы указывают на тесную (и, возможно, причинно-следственную) связь депрессии:
• с нарушениями обмена ряда моноаминов,
• с дисфункцией тормозных систем коры и диэнцефальных отделов мозга,
• с десинхронизацией биологических ритмов, в частности механизмов регуляции цикла сон — бодрствование,
• с полушарной специализацией контроля положительных и отрицательных эмоций.
Они также указывают на значительно большую сложность взаимодействия нейрохимических и нейрофизиологических систем при депрессии, чем это следует из обычно обсуждаемых упрощенных «биполярных» моделей:
В ряде случаев методы, разработанные на основе этих данных, уже практически используются для диагностики и терапии депрессивных состояний.
Влияние нейролептиков на память , внимание и мышление
Несмотря на то, что всем известно , что нейролептики нельзя дозировать на глазок , а надо смотреть концентрацию этих психотропных препаратов в России , - по -прежнему, игнорируют этот факт . В нашей клинике мы уже больше 10 лет всегда определяем концентрацию не только нейролептиков в крови , но и даже смотрим , что происходит с метаболитами последних и какова концентрация активного вещества в крови наших пациентов. Значимость подбора дозы нейролептика на основании его концентрации в крови определяется не только безопасностью его использования , минимизацией побочных эффектов, пониманием причин устойчивости к тому или иному нейролептику , но и его негативным влиянием излишней дозы ( количества таблеток ) на память внимание и мышление наших пациентов. Слишком высокая доза нейролептика может ухудшить когнитивные функции.
Механизмы повреждения памяти , внимания и мышления при приеме нейролептиков
Параллельно с антагонизмом к рецепторам D2 многие нейролептики проявляют значительную аффинность связывания с холинергическими мускариновыми рецепторами. Фармакологическое лечение высокой суточной дозой холинолитиков (CDD) значительно снижает внимание и память, что мы кстати видим на примере бесполезного назначения многим больным шизофренией таких холинолитиков, как циклодол ( тригексифенидил) и акинетон ( бипериден) . Конечно , тяжелая экстрапирамидная симптоматика нередко требует их назначения, но зачем же их принимать годами , как это советуют многие психиатры государственных психиатрических больниц и диспансеров, опять - таки , не контролируя концентрацию этих препаратов в крови больного. Результаты ряда исследований показали значительное отрицательное влияние нейролептиков на производительность при тестировании скорости обработки информации и вербальной памяти. Однако , не было обнаружено никаких эффектов для стандартных доз холинолитиков.
Блокада рецепторов дофамина
Одной из причин повреждения памяти , внимания и мышления нейролептиками является блокада дофаминовых D2 рецепторов. Модель кортикально-полосато-таламо-кортикальной петли, предложенная Alexander et al. постулирует наличие прямых и непрямых путей, которые у здоровых субъектов модулируют когнитивные процессы, происходящие от передачи , в которой непосредственно задействованные дофаминергические рецепторы. Несбалансированная блокада дофаминовых рецепторов приводит к значительно меньшей активности полосатого тела и конечного мозга, когда когнитивные задачи выполняются в качестве индикатора нарушения когнитивного функционирования, причем наиболее значимые эффекты сказываются на скорости моторики и внимании. На индивидуальные вариации уязвимости к этим механизмам могут указывать различные исходные эндогенные уровни дофамина и различная скорость его обмена, что приводит к ухудшению у одних с и улучшению когнитивных функций у других пациентов. Другое исследование показало, что у здоровых людей субхроническая доза (7 дней) антипсихотических препаратов оказывала отрицательное влияние на скорость обработки информации, внимания и обучения по сравнению с плацебо.
Холинергическая блокада
Второй механизм, объясняющий когнитивную дисфункцию под действием психотропных препаратов, используемых при лечении шизофрении, - это эффект холинергической блокады. Это объяснение подтверждается на биологическом уровне наблюдением профиля связывания лекарственного средства с церебральными мускариновыми рецепторами, обнаруженного почти во всех известных холинергических системах мозга. В частности, затрагиваются теменные и фронтальные кортикальные проекции базального ядра, причем декларативная память и комплексное внимание в основном ухудшаются высокими суточными дозами холиноблокаторов (CDD). Вышеупомянутые схемы ( нейронные сети) теряют способность нормативно модулировать приток сигналов и, в конечном итоге, ухудшают когнитивные функции, особенно, при интеллектуальной нагрузке. Более того, одно исследование показало, что пациенты с шизофренией получали меньше пользы от когнитивных тренировок, когда сывороточная антихолинергическая нагрузка перед тренировкой была высокой.
Как соблюдать правильный баланс между нейромодуляторами ?
Подводя краткий итог, можно сказать, что нейролептики оказывают лишь небольшое клинически значимое влияние на когнитивные функции, и есть некоторые свидетельства того, что превышение определенного уровня суточной дозы антипсихотиков может ухудшить когнитивные функции и способствовать потере ткани мозга у пациентов. Точно так же большинство исследований показали, что высокий уровень CDD связан с нарушением когнитивных функций. Кроме того, вещества, стимулирующие дофамин и ацетилхолин, могут улучшить когнитивные функции, поэтому для нормального когнитивного функционирования необходим оптимальный баланс этих нейромодуляторов.
Нарушений памяти , внимания и мышления и без нейролептиков хватает при шизофрении
У многих больных шизофренией наблюдается когнитивный дефицит в таких областях, как внимание, память и различные подтипы исполнительного функционирования ( планирование, прогнозирование , мотивация , решение проблем и пр.). Когнитивные симптомы шизофрении - ее атрибут , который появляется во время или даже до появления "позитивных" симптомов ( бред , галлюцинации дезорганизация мышления) и остаются относительно стабильными в течение болезни вместе с негативной симптоматикой ( апатия, абулия, алогия, аффективная уплощенность , ангедония) , с который они нередко коррелируют в своей выраженности. Напомню читателю моего Блога, что в отличие от "позитивных симптомов", когнитивные симптомы связаны с функциональным результатом, то есть с тем, насколько хорошо пациенты интегрируются в социальную жизнь и в работу. Исполнительная функция, вербальная память и концентрация внимания , точнее "бдительность" (vigilance), по-видимому, являются лучшими предикторами функционального результата деятельности человека. И , действительно , примерно от 8% до 35% больных шизофренией только работают на постоянной основе. Пациенты с лучшими познавательными способностями с большей вероятностью будут работать полный или неполный рабочий день в течение хотя бы двух лет после постановки диагноза.
Влияние нейролептиков на мышление, память и внимание
Фармацевтические компании повсюду трезвонят о том, что лечение антипсихотиками может иметь небольшой положительный эффект на когнитивные функции. Однако постулируемое преимущество антипсихотиков второго поколения перед антипсихотиками первого поколения не было подтверждено ни для хронических пациентов в исследовании CATIE , ни у пациентов с первым эпизодом в исследовании EUFEST. На самом деле , нейролептики могут иметь не только положительный эффект, но и отрицательное влияние на когнитивные функции. Было показано, что классические нейролептики , типа галоперидола ( антипсихотические препараты первого поколения) ухудшают процесс обучения и память, особенно в высоких дозах. Также имеются данные о сильной связи между высокими дозами моно- или полипрагмазии ( одновременное назначение нескольких нейролептиков) и значительным ухудшением когнитивных функций. Кроме того, нейролептики могут способствовать потере мозговой ткани, если их назначают в течение длительного времени и в высоких дозах.
Стоит ли отказаться от нейролептиков ?
По данным нашей клинике ( ООО "Психическое здоровье" пациенты, не принимавшие нейролептики , как правило, работали лучше, чем пациенты, принимавшие эти лекарства, однако им все еще мешали многие "позитивные" симптомы ( бред, галлюцинации и дезорганизация мышления ).Мы обнаружили, что более высокий уровень концентрации нейролептиков в крови значительно связан с более медленной обработкой информации.
Что лучше оланзапин или арипипразол?
Пациенты, получавшие антипсихотические препараты с антихолинергическим действием (такие как оланзапин), имели значительно более медленную скорость обработки информации при возрастающей интеллектуальной нагрузке. Этот результат не наблюдался у пациентов, получавших нейролептики без антихолинергического связывающего профиля (таких как арипипразол,). Это предполагает, что дополнительная антихолинергическая нагрузка на антипсихотические препараты способствует более медленной обработке информации при шизофрении. Отметим, что один значительный отрицательный эффект нейролептиков на декларативную память был обнаружен у больных , получавших арипипразол. Тем не менее, интерпретация этого эффекта, сила и уровень значимости которого колеблются в зависимости от количества и типа включенных предикторов, не совсем ясна, в отличие от значительное влияние нейролептиков на скорость обработки информации.
Одного нейролептика более чем достаточно
Полипрагмазия 9 назначения нескольких нейролептиков однвоременно) показало отрицательную корреляцию когнитивных показателей при использовании антипсихотических препаратов. Аналогичным образом, исследование показало, что полипрагмазия и / или чрезмерная дозировка (эквиваленты хлорпромазина 1000 мг / сут) связаны с худшими показателями зрительной памяти, задержкой воспоминаний , коэффициентом интеллекта (IQ) и исполнительной функцией.. Снижение дозы в "рамках терапевтического окна" было связано с улучшением памяти , внимани яи мышления.
Антихолинергические эффекты нейролептиков
Вредное влияние антихолинергических препаратов на когнитивные функции у пациентов с шизофренией хорошо известно. Имеются убедительные доказательства того, что более высокая антихолинергическая нагрузка ухудшает познавательную способность, особенно вербальную память и внимание, а также отмечается улучшение памяти при снижении доз антихолинергических препаратов. Побочные эффекты антихолинергической нагрузки более заметны у пациентов с более высоким риском когнитивных нарушений (например, у пациентов с неврологическими или психическими расстройствами или у пожилых людей). Вредный когнитивный эффект длительного использования этих препаратов хорошо известен. У больных , принимавших оланзапин скорость обработки информации снижалась из-за усиления антихолинергического эффекта. Кроме того, вербальная память ухудшалась из-за увеличения ADD, когда дозировка превышала 4,26 мг.
Клозапин
Самые высокие антихолинергические дозы могут быть получены исключительно от введения клозапина, который обладает высоким сродством к 5-HT и дофаминовым рецепторам типа D4 и агонизмом NMDA, а также большим антихолинергическим потенциалом (M1, M2 и M3) и агонистическими свойствами M4. В то время как клозапин неоднократно приводил к умеренным улучшениям точности исполнительной функции в терапевтических дозах , при высоких эквивалентных дозах антихолинергическая нагрузка ухудшала обработку информации так же, как и были заметны нарушения в других доменах когнитивной сферы. Доказано, что антихолинергическая активность в сыворотке крови у клозапина выше, чем у рисперидона[или оланзапина ; но нет различий среди этих препратов в пагубном влиянии на глобальное познание, измеренном по шкале MMSE. Еще предстоит определить, компенсирует ли очень широкий профиль связывания рецептора клозапином («грязное лекарство») без сильного сродства к рецептору D2 пагубное влияние антихолинергических эффектов на когнитивную сферу. Модель кортикально-полосато-таламо-кортикальной петли дофамин-зависимой когнитивной модуляции может указывать на то, что меньший дофаминергический дисбаланс приведет к сравнительно лучшим когнитивным функциям. Более того, можно предположить, что потенциальные когнитивные свойства агонизма клозапина NMDA и агонизма M4 компенсировать пагубные эффекты антихолинергической активности.
Что в итоге?
Подводя итог, можно сказать, что результаты многих исследований подтверждают клиническую важность правильно составленного плана психофармакологического лечения, необходимость определения концентрации нейролептиков в крови поскольку даже умеренные дозы антипсихотических препаратов могут ухудшать память , внимание и мышление.Несмотря на то, что более точно подобранная начальная доза нейроптика является ценным инструментом для ослабления острых симптомов психоза , таких как бред и галлюцинации, препараты для предотвращения рецидивов следует выбирать с учетом их потенциального воздействия на когнитивные функции и функциональный результат, то есть исполнительное функционирование. Как показано в исследовании EUFEST , когда дозировка нейролептиков поддерживается в диапазоне от нормы до низкого уровня и избегается полипрагмазия, можно обнаружить небольшой положительный эффект на когнитивные функции.
О целесообразности использования препаратов карнитина при лечении синдрома вегетативной дистонии у детей
Е. В. Неудахин д.м.н., профессор, главный научный сотрудник НПЦ специализированной медицинской помощи детям им. В. Ф. Войно-Ясенецкого, г. Москва; О. Е. Талицкая, к.м.н., зав. детским отделением ЦДиР филиала ООО «Газпром трансгаз Москва»
Проблема вегетативных нарушений у детей является одной из наиболее актуальных в педиатрии. Это связано с большой их распространенностью (от 15 до 80%, по данным разных авторов), высоким риском трансформации в хронические заболевания различных органов и систем организма, что инициирует поиск наиболее патогенетически обоснованных лекарственных препаратов для их лечения.
Ключевые слова: вегетативная нервная система, нейромедиаторы, эрготропная и трофотропная системы, фазы адаптационно-компенсаторных реакций, L-карнитин.
Key words: the autonomic nervous system, neurotransmitters, and trophotropic ergotropic system, phases of adaptive-compensatory reactions, L-carnitine.
В процессе эволюции первоначально сформировавшаяся примитивная нервная система разделилась на анимальную (соматическую) и вегетативную нервные системы. Соматическая нервная система, связанная с деятельностью органов чувств и произвольной скелетной мускулатуры, обеспечивает приспособление организма к действию факторов окружающей среды. Ее функции контролируются сознанием. Вегетативная нервная система (ВНС), регулируя деятельность внутренних органов, сосудов и эндокринных желез, а также активность метаболических процессов, способствует сохранению постоянства внутренней среды организма (гомеостаза). Наряду с этим она мобилизует адаптационно-компенсаторные механизмы организма в ответ на негативное влияние средовых факторов, т.е. способствует выполнению функций соматической нервной системы. При этом деятельность ВНС осуществляется без участия сознания.
Основным предназначением ВНС является регуляция функционального состояния внутренних органов, приспособление их жизнедеятельности к общим потребностям организма. Нормальное функционирование внутренних органов невозможно без организующего влияния высших вегетативных центров и коры головного мозга.
ВНС (автономная, висцеральная, чревная, ганглионарная) имеет надсегментарные и сегментарные центры. Первые обеспечивают адаптивный гомеостаз, вторые - гомеостаз покоя [1].
Надсегментарные центры обеспечивают высокий уровень адаптации к неблагоприятным факторам внешней среды, используя для этих целей сегментарные структуры. Главными звеньями надсегментарного отдела ВНС являются лимбическая система мозга и ретикулярная формация мозгового ствола, совокупность которых обозначается как лимбико-ретикулярный комплекс (ЛРК). Лимбическая система, которую H. Heine [2] называет «вратами души», осуществляет соматовегетативную интеграцию. Она обеспечивает взаимодействие специализированных систем мозга (сенсорной, вегетативной, моторной). Основное ее предназначение - организация приспособления организма к действию факторов окружающей среды, формирование адаптационно-компенсаторных процессов.
ЛРК координирует взаимосвязь психоэмоционального состояния с вегетативными, эндокринными и висцеральными реакциями, принимает участие в регуляции холинэргических, норадреногенных, дофаминэргических и серотонинэргических механизмов, контролирует функции обучения и памяти, аффективные поведенческие реакции, эмоции страха и агрессивности [3].
Важную роль в вегетативной регуляции играет и кора головного мозга. С ней связано опережающее улучшение кровообращения мышц при зарождении мысли совершить то или иное движение, с ней связано вегетативное обеспечение речи и пения [4].
По мнению А. М. Вейна [4], в гипоталамусе так же как и во всем ЛРК следует различать эрготропную и трофотропную зоны.
Эрготропная система осуществляет приспособление организма к влиянию факторов внешней среды благодаря усилению энергопродукции за счет активации катаболических процессов. Основную роль в обеспечении эрготропных реакций играют симпатико-адреналовые механизмы. Сначала возникает неврогенная фаза, а затем (вторично) - гуморальная, связанная с накоплением стрессреализующих гормонов.
Трофотропная система способствует сохранению и накоплению (депонированию) энергии в организме за счет активации анаболических процессов. В осуществлении трофотропных реакций принимают участие парасимпатический отдел ВНС, а также гормоны, обладающие анаболическим эффектом (инсулин, минералокортикоиды, половые гормоны).
Указанные системы действуют синергически. Однако в определенных ситуациях может отмечаться преобладание одной из них.
Сегментарная ВНС состоит из симпатического и парасимпатического отделов. Сегментарные вегетативные нейроны этих отделов находятся на разных уровнях спинного мозга и ствола головного мозга.
Симпатическая нервная система обеспечивает адаптацию организма к условиям внешней среды, усиливая эрготропные реакции за счет увеличения продукции стрессреализующих гормонов и активации катаболических процессов, тем самым поддерживает процессы гомеокинеза.
Парасимпатическая нервная система способствует сохранению постоянства внутренней среды организма (гомеостаза), выполняя в основном трофотропную функцию. Это осуществляется за счет усиления анаболических процессов, увеличения синтеза белка, активации генетического аппарата клеток.
ВНС обладает определенной автономностью благодаря наличию большого количества собственных афферентных нейронов, расположенных в вегетативных узлах всего организма, а также определенным автоматизмом, в основе которого лежит непроизвольное возникновение возбуждения в интрамуральных ганглиях при сохранении соответствующего уровня обменных процессов в тканях [4].
Комплекс микроганглионарных образований, расположенных в стенках внутренних органов, обладающих моторной активностью, предлагается называть метасимпатической нервной системой [5]. Эта система имеет необходимые для обеспечения автономной рефлекторной деятельности звенья: афферентное (сенсорное), вставочное (ассоциативное) и эфферентное (двигательное). С автономной рефлекторной деятельностью связан и собственный автоматизм названной системы. Следовательно, микроганглионарные образования метасимпатической системы могут функционировать как самостоятельные интегративные образования при полной децентрализации и как передатчики центральных влияний к тканям.
Для сегментарной ВНС характерно двухнейронное строение (преганглионарные и постганглионарные нейроны). Медиатором преганглионарных как симпатических так и парасимпатичеаких волокон является ацетилхолин. На окончаниях постганглионарных волокон выделяется норадреналин, а парасимпатических волокон - ацетилхолин.
Передача сигнала из ЦНС к метасимпатическим нейронам осуществляется по симпатическим и парасимпатическим волокнам. В связи с этим в преганглионарном звене метасимпатической системы происходит взаимодействие обоих вегетативных медиаторов: ацетилхолина и норадреналина, в то время как медиатором постгаглионарного эфферентного нейрона является АТФ.
В осуществлении адаптационно-трофических функций ВНС особое место принадлежит метаболическим процессам, в первую очередь энергетическому обмену. Хорошо известно, что под влиянием симпатической нервной системы усиливается образование энергии за счет повышения активности энерготропных (катаболических) процессов, под влиянием парасимпатической нервной системы усиливается накопление энергии за счет повышения активности трофотропных (анаболических) процессов.
Важнейшую роль в обеспечении энергетического процесса, в образовании нейромедиаторов (АТФ, ацетилхолина) играет L-карнитин. L-карнитин связан с множеством биохимических процессов в клетке, являясь важнейшим фактором регуляции энергетических и пластических процессов. Основная его функция - биоэнергетическая. Он обеспечивает транспорт длинноцепочечных жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где происходит их бета-окисление в цикле Кребса с образованием ацетил-КоА.
Последний необходим для процессов глюконеогенеза и окислительного фосфорилирования, образования кетоновых тел (энергетический субстрат для миокарда) и АТФ, синтеза холина и его эфиров, из которых образуется ацетилхолин. Он является основным нейромедиатором как соматической, так и вегетативной нервных систем, причем как симпатического, так и парасимпатического ее отделов.
Кроме нейромедиаторного ацетилхолина, который образуется в синапсах, важную роль в обеспечении метаболических процессов, в регуляции иммунной, сердечно-сосудистой и других систем организма играет немедиаторный ацетилхолин, который образуется в клетках разных тканей.
Доказано, что внутриклеточный ацетилхолин, образующийся под влиянием L-карнитина, активно синтезируется определенными субпопуляциями Т- и В-лимфоцитов [6]. После этого он взаимодействует с ацетилхолиновыми рецепторами на макрофагах селезенки, ингибирует активность воспалительного медиатора (ФНО-альфа), ответственного за развитие системного воспаления, благодаря чему повышается общая устойчивость ткани. Однако при значительном образовании ацетилхолина возрастает его повреждающее действие (например, развитие язв 12-перстной кишки). Синтез ацетилхолина индуцируется секрецией адреналина. Именно при их взаимодействии осуществляется адекватная регуляция вегетативной нервной и иммунной систем [7, 8].
Метаболические процессы в митохондриях, по данным М. Н. Кондрашовой и соавт. [9, 10, 11], имеют сигнальную связь с вегетативной нервной системой. Установлено, что симпатический отдел с помощью своих посредников (адреналина и норадреналина) стимулирует активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ) и тем самым способствует окислению янтарной кислоты, а парасимпатический отдел с помощью ацетилхолина стимулирует активность альфа-кетоглутаратдегидрогеназы и тем самым способствует окислению альфа-кетоглутаровой кислоты. Особенно следует отметить, что ответы митохондрий в виде активации процессов энергообеспечения опережают физиологические реакции организма [11].
Наиболее признанным понятием, отражающим вегетативные расстройства, является «синдром вегетативной дистонии» (СВД). В основе патогенеза СВД лежит дезинтеграция высших вегетативных центров, нарушение равновесия между симпатическим и парасимпатическим отделами, расстройство взаимодействия различных органов и систем организма.
Тесная взаимосвязь ВНС с психоэмоциональными структурами, эндокринной и иммунными системами, а также с метаболическими процессами свидетельствует о ее важной роли в осуществлении приспособительно-компенсаторных реакций в организме. Информация о состоянии функциональных систем организма поступает к высшим (надсегментарным) вегетативным центрам, которые с помощью эрго- и трофотропных механизмов оказывает стимулирующее действие на, так называемый, автономный контур (сегментарный отдел) ВНС. Последний осуществляет уже избирательное непосредственное симпатико-парасимпатическое влияние на органы и системы организма, приспосабливая его к реальным условиям. Симпатико-парасимпатический баланс является одним из основных составляющих компонентов адаптационно-регуляторных механизмов, определяющих адаптоспособность функциональных систем организма.
Несмотря на то, что симпатический и парасимпатический отделы ВНС оказывают антагонистическое влияние на организм, в настоящее время общепризнанным является представление об их синергическом взаимодействии. При усилении активности одного из отделов ВНС у здоровых людей происходит компенсаторное повышение активности другого отдела, благодаря чему возникает новый уровень динамического равновесия в обеспечении вегетативной регуляции [4]. Такое взаимодействие отделов ВНС И. Хаулик [12] обозначает термином «взаимостимулирующий антагонизм». Чем выше исходная активность одного отдела ВНС, тем более высокая активность необходима для стимуляции другого. Чем выше исходная активность отдела ВНС, тем меньше его резервные возможности, тем быстрее наступает его истощение. Кроме того, следует подчеркнуть, что увеличение концентрации биологически активных веществ одной из альтернативных (например, эрготропной) систем уравновешивается нарастанием содержания веществ другой (трофотропной) системы [13].
На основании данных литературы и результатов собственных исследований нами установлен фазовый характер адаптационно-компенсаторных реакций ВНС [14]. В дебюте развития СВД отмечается адекватное усиление активности симпатического и парасимпатического отделов ВНС (компенсаторное повышение активности одного из них в ответ на повышение активности другого), что характеризует собой фазу напряженной адаптации.
При длительном существовании раздражителя (состояние хронического стресса) подключаются гормональные механизмы, которые поддерживают ВНС. При этом повышается приспособительная значимость гормонов и относительно уменьшается приспособительная роль нервных механизмов. В связи с этим следующий этап вегетативных расстройств характеризуется тем, что при повышении активности одного из отделов ВНС компенсаторное изменение другого отдела хотя и является однонаправленным, но недостаточным Подобный характер вегетативных сдвигов отражает фазу относительной компенсации.
В дальнейшем, при сохранении повышенной активности одного из отделов ВНС, вместо однонаправленного изменения другого отдела, возникает его противоположная направленность, что на вегетативном уровне отражает фазу декомпенсации. При этом определяется либо резко выраженная симпатикотония, либо - ваготония (рис.).
Рис. 1. Характер фазовой структуры при разных типах исходного вегетативного тонуса у детей (Неудахин Е. В., 2003)
При дисбалансе ВНС (значительном преобладании симпатического или парасимпатического отдела) заметно повышаются энергетические потребности органов и тканей организма, что приводит к развитию гипоксии и энергетическому дефициту. При этом в тканях возникает внутриклеточный ацидоз, усиливается перекисное окисление липидов [15, 16].
В качестве средств метаболической коррекции авторы использовали такие препараты как Пантогам® и Элькар® (20% раствор) в общепринятых дозах. Элькар® назначался до 10 часов утра, Пантогам® в 12-13 часов. Курс лечения составил один месяц. На фоне указанной комбинированной терапии отмечалась положительная динамика клинических проявлений, показателей активности митохондриальных ферментов, а также параметров вегетативного гомеостаза. Особый интерес вызывают данные о том, что более выраженная положительная динамика активности митохондриальных ферментов отмечалась у детей с нормотоническим вариантом вегетативной реактивности, чем у детей с асимпатикотоническим. Следовательно, при асимпатикотоническом варианте резервные возможности организма более низкие.
Значительное уменьшение клинических проявлений вегетативной дистонии при использовании энерготропных препаратов наблюдали Н. А. Коровина и соавт. [18]. В своей работе авторы применяли L-карнитин и Коэнзим Q10 в виде моно- или комбинированной терапии. У наблюдаемых детей (49 в возрасте от 8 до 13 лет) и подростков (23 в возрасте от 14 до 16 лет) отмечались нормализация сна, повышение устойчивости к интеллектуальным нагрузкам, отсутствие жалоб на повышенную утомляемость, головную боль, кардиалгии, сердцебиение. Кроме того, под влиянием указанных препаратов наблюдалась тенденция к уменьшению массы миокарда и индекса массы миокарда, улучшались систолическая и диастолическая его функции. В исследовании С. О. Ключникова с соавт. [19] на фоне 4-недельного приема L-карнитина (500 мг/сут) в виде монотерапии и/или в сочетании с Коэнзимом Q10 (15 мг/сут) у детей и подростков с вегетативной дистонией также отмечалось повышение адаптации к психоэмоциональным нагрузкам, определялись нормализация вегетативного статуса, уменьшение ситуационной тревожности. С целью оценки эффективности двух энерготропных препаратов: L-карнитина и Коэнзима Q10 группой авторов [16] обследовано 100 детей и подростков с кардиальным типом СВД, у которых наблюдались нарушения процессов реполяризации (100%), миграция водителя ритма (66%), синоатриальные блокады (16%), наджелудочковые экстрасистолы (18%). Дети получали указанные препараты в виде монотерапии или в комбинации. Установлено, что наиболее эффективна комбинация этих препаратов. Она позволяет предупреждать развитие миокардиодистрофии, наиболее часто возникающей на фоне СВД.
Заключение
В настоящее время препараты L-карнитина применяются в комплексной терапии очень многих заболеваний у детей, причем значительно различающихся по своим клиническим характеристикам и патогенезу. В связи с этим возникает вопрос: почему препараты L-карнитина оказывают положительный эффект при коррекции противоположных, на первый взгляд, состояний?
Дело в том, что любое отклонение в деятельности организма в сторону ослабления его функций или в сторону их усиления (нарушение гомеостаза) - это стрессовое состояние, при котором поддержание жизнедеятельности организма достигается за счет обеспечения равновесия между альтернативными процессами: катаболическими и анаболическими, возбуждающими и тормозящими, стимулирующими и ослабляющими и т.д. При стрессовых состояниях изменяются все виды обмена веществ, накапливаются недоокисленные соединения, продукты перекисного окисления липидов, свободные радикалы, дестабилизируются клеточные мембраны, нарушаются функции митохондрий, возникает энергетическая недостаточность. Все это вызывает расстройство функционального состояния всех органов и систем организма, в том числе - дисфункцию ВНС.
Препараты L-карнитина, обладающие энерготропной и трофотропной, а также стресслимитирующей активностью, коррегирующим воздействием на описанные патологические процессы, оказались как раз теми лекарственными средствами, применение которых обосновано при альтернативных состояниях.
Из препаратов L-карнитина в нашей стране наиболее широко используется Элькара ® (левокарнитин) - лекарственный препарат отечественной компании «ПИК-ФАРМА». В настоящее время, наверное, нет педиатров, которые не знают этого препарата. Показания к применению Элькара постоянно расширяются. И все-таки еще необходимо продолжать исследования по его использованию при различных патологических состояниях. Особое внимание хотелось бы обратить на исследования по применению Элькара с учетом суточного ритма и по его парентеральному использованию (в/м, в/в) при угрожаемых состояниях у детей.
Влияние окситоцина и вазопрессина на поведение во время психоза
Два филогенетически древних нейропептида, окситоцин (ОТ) и аргинин-вазопрессин (АVP), регулируют специфические социальные и когнитивные процессы, ненормальные при шизофрении. Хотя ОТ широко известен своей ролью в родах и кормлении грудью, а АVP — антидиуретическим средством, оба препарата оказывают значительное влияние на эмоции и когнитивные функции у здоровых людей. Взаимодействия между окситоцином и вазопрессином облегчают переход от позитивного социально ориентированного состояния к защитному. ОТ ослабляет реакцию на стресс, улучшает обработку эмоций и может оказывать негативное влияние на вербальное обучение и память у здоровых людей. Напротив, AVP усиливает реакцию на стрессоры и при некоторых условиях может оказывать благотворное влияние на внимание, вербальное обучение и память.
Несколько линий доказательств предполагают, что изменения в этих эндокринных системах могут быть вовлечены в патофизиологию шизофрении. Во-первых, в некоторых исследованиях сообщалось о различиях в спинномозговой жидкости и периферических уровнях ОТ и АVP при шизофрении. Аналогичные результаты недавно были получены при биполярном расстройстве. Во-вторых, существует заметное совпадение между нейроповеденческими функциями, модулируемыми ОТ и АVP, у здоровых взрослых с теми, которые изменены при шизофрении, такими как социальное познание и память. Например, у мышей с нокаутом AVP 1b обнаруживаются нарушения памяти и социального поведения. В-третьих, эти гормоны регулируют физиологическую активность в областях мозга, в которых при расстройстве наблюдаются функциональные и структурные изменения.
Концентрация ОТ-рецепторов самая высокая в гиппокампе, перегородке и миндалевидном теле , а самый высокий уровень экспрессии рецептора AVP 1b в головном мозге находится в гиппокампе, который является важной структурой мозга для памяти и является измененным в плане структуры и функции при шизофрении. В доклинических моделях гаплонедостаточные мыши reeler, животная модель когнитивного дефицита при шизофрении, обнаруживают снижение OT-рецепторов, особенно в гиппокампе и грушевидной коре. Крысы Brattleboro с дефицитом AVP также демонстрируют несколько фенотипов шизофрении, включая сенсомоторную походку и дефицит социальных когнитивных функций, некоторые из которых устраняются антипсихотическими препаратами. В-четвертых, посмертные концентрации АVP снижаются в височной коре у больных шизофренией.
Окситоцин (ОТ) и аргинин-вазопрессин (АVP) оказывают сильное влияние на социальную принадлежность и специфические когнитивные процессы у здоровых людей. Аномалии в этих нейроэндокринных системах наблюдались при психотических расстройствах, но их связь с нарушениями поведения, которые модулируют эти эндокринные системы, изучена сравнительно мало.
Более высокие уровни ОТ связаны с лучшим распознаванием эмоций и общей нейропсихологической функцией у здоровых людей. При шизофрении более высокие уровни ОТ связаны с большей тяжестью бреда и галлюцинаций . Диссоциация уровней ОТ и поведения во всех группах больных с психозом и родственников предполагает, что факторы риска и болезни, связанные с психотическими расстройствами, связаны не со снижением уровней ОТ, а с нарушением способности физиологических уровней ОТ модулировать социальное познание и нейропсихическую функцию. . Снижение уровня вазопрессина может быть маркером биологической уязвимости при шизофрении, поскольку изменения наблюдались у пробандов и родственников, а семейность была высокой.
Читайте также: