Влияние минералкортикоидов на желудок. Желудочные эффекты дезоксикортикостерона — ацетата (ДОКСА)

Добавил пользователь Евгений Кузнецов
Обновлено: 14.12.2024

В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами? Какие виды гормональной терапии используются? История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была изве

В каких случаях проводится терапия глюкокортикоидами?
Какие виды гормональной терапии используются?

История применения глюкокортикостероидов (ГКС) в клинической практике насчитывает чуть более полувека, хотя «антиревматическая субстанция Х» была известна еще с 20-х годов ХХ столетия. Детальное изучение клинической значимости гормонов коры надпочечников, начатое Edward Calvin Kendall и Tadeus Reichstein, было продолжено только после того, как Philip Hench в конце 40-х годов обратил внимание на улучшение течения ревматоидного артрита при желтухе и беременности. В 1950 году всем троим была присуждена Нобелевская премия за «. открытия в отношении гормонов коры надпочечников, их структуры и биологических эффектов».

В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

Заместительная терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф), обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли) бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови. При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.
При блокирующей (подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов. ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов. Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон, бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие (фармакодинамические) дозы.
Большинство показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС — уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

начиная с наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;
начиная с максимальных суточных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500-4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25-150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80-200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25-60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

Результат терапии ГКС зависит не только от дозы, но и от режима дозирования. Наиболее перспективными можно считать прерывистые схемы применения, когда за счет увеличения суточной дозы препарат принимается не каждый день. Самой эффективной представляется внутривенная пульс-терапия максимальными дозами, однако она оказывается и самой небезопасной. Значительно более безопасным должен быть признан режим «мини-пульс», который, однако, уступает по эффективности пульс-терапии. Столь же эффективно назначение умеренной/высокой дозы, разделенной на несколько приемов; но по безопасности этот режим уступает «мини-пульсу». Далее по эффективности следуют альтернирующий режим (через день удвоенные суточные дозы с последующим постепенным уменьшением) и режим ежедневного однократного назначения умеренной/высокой дозы; первый из них безопаснее и по этому критерию приближается к «мини-пульсу». Наиболее безопасна терапия низкими дозами, которая, однако, обеспечивает лишь поддерживающий эффект. При всех ежедневных схемах ГКС следует назначать в ранние утренние часы (между 6 и 8 часами); если же одноразовый прием невозможен из-за величины дозы, 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — днем (около полудня). При любом режиме дозирования по достижении планируемого эффекта доза постепенно снижается до поддерживающей или препарат отменяется вовсе.

Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.

Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах.

В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).

Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.

Частым побочным действием ГКС оказываются инфекционные осложнения, которые в этом случае протекают атипично, что связано с противовоспалительной, аналгетической и жаропонижающей активностью этих средств. Это затрудняет своевременную диагностику и требует проведения ряда профилактических мероприятий. Из-за склонности к генерализации, затяжному течению, тканевому распаду и резистентности к специфической терапии эти осложнения становятся особенно грозными. Столь же коварны и «стероидные язвы», отличающиеся бессимптомным течением и склонностью к кровотечениям и перфорациям. Между тем желудочный дискомфорт, тошнота, другие диспепсические жалобы на фоне приема ГКС чаще не связаны с поражением слизистой. Экзогенный синдром Кушинга как осложнение терапии ГКС встречается далеко не всегда, однако отдельные нарушения метаболизма, гормональной регуляции и деятельности тех или иных систем развиваются почти во всех случаях глюкокортикоидной терапии.

С сожалением приходится отметить, что утверждение Е. М. Тареева, назвавшего терапию ГКС трудной, сложной и опасной, до сих пор справедливо. Как писал Тареев, такую терапию гораздо легче начать, чем прекратить. Однако ответственный подход к лечению позволяет значительно повысить его безопасность. Это достигается благодаря строгому учету противопоказаний (абсолютных среди которых нет) и побочных эффектов ГКС (оценка отношения «ожидаемый эффект/предполагаемый риск»), а также проведению «терапии прикрытия» в группах риска (антибактериальные препараты при хронических очагах инфекции, коррекция доз сахароснижающих средств или переход на инсулин при сахарном диабете и др.). Особое место при длительном применении ГКС занимает метаболическая терапия, которая проводится в целях предупреждения и коррекции нарушений электролитного обмена и катаболических процессов в первую очередь в миокарде (дистрофия) и костной ткани (остеопороз). Однако наиболее надежным путем обеспечения безопасности терапии ГКС остается соблюдение основного принципа клинической фармакологии и фармакотерапии — назначение лечения по строгим показаниям.

В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук

ДЕЗОКСИКОРТОН (DESOXYCORTONE) ОПИСАНИЕ

Минералокортикоид. Регулирует водный и электролитный баланс. Воздействуя на дистальные отделы почечных канальцев, повышает обратное всасывание натрия и изоосмотического количества воды; при этом одновременно повышается выведение ионов калия. Оказывает незначительное влияние на углеводный обмен, не обладает противоаллергическим и противовоспалительным действием. Способствует повышению тонуса и работоспособности мышц.

Фармакокинетика

Показания активного вещества ДЕЗОКСИКОРТОН

Заместительная терапия при недостаточности функции коры надпочечников (в т.ч. при болезни Аддисона), миастения, астенический синдром, адинамия, общая мышечная слабость.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
E27.1	Первичная недостаточность коры надпочечников
E27.4	Другая и неуточненная недостаточность коры надпочечников
G70.2	Врожденная или приобретенная миастения
M62.9	Нарушения мышц неуточненные
R53	Недомогание и утомляемость

Режим дозирования

Сублингвально - 2.5-5 мг 1 раз/сут ежедневно или через день.

Внутримышечно. Дозу устанавливают в зависимости от показаний, клинической ситуации и применяемой лекарственной формы.

Побочное действие

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия; в тяжелых случаях - левожелудочковая недостаточность с отеком легких.

Со стороны водно-электролитного баланса: возможны отеки.

Прочие: возможны аллергические реакции.

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к дезоксикортону; артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность с отечным синдромом, атеросклероз, стенокардия, нефротический синдром, цирроз печени.

Применение при беременности и кормлении грудью

При необходимости применения при беременности и в период грудного вскармливания следует тщательно взвесить предполагаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода или ребенка.

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Особые указания

Антагонистом, который избирательно устраняет действие минералокортикоидов на почечные канальцы, является спиронолактон.

Дезоксикортон следует применять под тщательным врачебным контролем в связи с высоким риском возникновения побочных эффектов; необходимо регулярное определение уровня электролитов в сыворотке крови. Во избежание развития гипокалиемии пациентам следует употреблять пищу, богатую калием.

Лекарственное взаимодействие

Кортикостероиды могут уменьшать действие антихолинэстеразных средств при миастении, рентгеноконтрастных средств для проведения холецистографии, салицилатов.

Действие кортикостероидов может уменьшаться под влиянием фенитоина, фенобарбитона, эфедрина и рифампицина.

Информация о препаратах, отпускаемых по рецепту, размещенная на сайте, предназначена только для специалистов. Информация, содержащаяся на сайте, не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных препаратов и не может служить заменой очной консультации врача.

Свидетельство о регистрации средства массовой информации Эл № ФС77-79153 выдано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор) 15 сентября 2020 года.

Дезоксикортон (Desoxycortonum)

Белый или белый со слабым кремовым оттенком кристаллический порошок без запаха, практически нерастворим в воде; в виде ацетата — растворим в спирте и маслах, в виде триметилацетата — мало растворим в спирте.

Фармакология

Изменяет проницаемость эпителия извитых канальцев для ионов, задерживает натрий и воду, способствует выведению калия. Инактивируется в печени. Экскретируется с желчью и мочой. Повышает гидрофильность тканей, ОЦК , АД . Усиливает тонус и улучшает работоспособность поперечнополосатых мышц.

Применение вещества Дезоксикортон

Болезнь Аддисона, временное снижение функции коры надпочечников (гипокортицизм), миастения, астения, адинамия, гипохлоремия, мышечная слабость, адреногенитальный синдром.

Противопоказания

Гиперчувствительность, артериальная гипертензия, тяжелая сердечная недостаточность с отечным синдромом, атеросклероз, стенокардия, нефрит, нефроз, цирроз печени.

Побочные действия вещества Дезоксикортон

Периферические отеки, повышение АД , развитие или усугубление сердечной недостаточности, аллергические реакции.

Взаимодействие

Эффект усиливают адреномиметики, ослабляют и повышают риск развития гипокалиемии — диуретики. Совместим с глюкокортикоидами и натрия хлоридом (при болезни Аддисона).

Способ применения и дозы

В/м; при болезни Аддисона, в зависимости от тяжести заболевания, вводят от 5 мг 3 раза в неделю до 10 мг (высшая разовая доза) ежедневно до уменьшения выраженности симптомов заболевания, а затем — по 5 мг 1-2 раза в неделю; при острой недостаточности коры надпочечников и при аддисоническом кризе — по 5-10 мг 4 раза в сутки (высшая суточная доза — 25 мг); при аддисонизме назначают по 5 мг через день (15-20 инъекций на курс лечения), при гипотонических состояниях на фоне гипофункции коры надпочечников — по 5 мг через день или через 2 дня (всего 12-15 инъекций).

Сублингвально (таблетки держат под языком или за щекой до полного рассасывания, не разжевывая) — по 2,5-5 мг ежедневно или через день.

Меры предосторожности

Лечение должно проводиться под тщательным врачебным контролем в связи с высоким риском возникновения побочных эффектов; необходимо регулярное определение уровня электролитов в сыворотке крови. Во избежание развития гипокалиемии больные должны употреблять пищу, богатую калием (фрукты, овощи).

Материалы сайта предназначены исключительно для медицинских и фармацевтических работников, носят справочно-информационный характер и не должны использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении лекарственных средств.

Кортизон (Cortisone)

Приведенная научная информация является обобщающей и не может быть использована для принятия решения о возможности применения конкретного лекарственного препарата.

Владелец регистрационного удостоверения:

Лекарственная форма

Форма выпуска, упаковка и состав препарата Кортизон

10 шт. - упаковки ячейковые контурные (8) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

ГКС. Оказывает значительное влияние на углеводный обмен и в меньшей степени - на водный и электролитный обмен. Обладает минералокортикоидной активностью: задержка натрия, потеря калия, задержка жидкости в организме. Способствует накоплению гликогена в печени, повышает содержание глюкозы в крови, увеличивает выведение азота в мочой. Оказывает противовоспалительное, десенсибилизирующее и противоаллергическое действие, обладает иммунодепрессивной активностью.

Противовоспалительное действие обусловлено угнетением фосфолипазы А 2 , что приводит к торможению синтеза простагландинов, снижению выделения макрофагального хемотаксического фактора, уменьшению миграции макрофагов и лимфоцитов в очаг воспаления, стабилизации мембран лизосом и предотвращению выделения лизосомальных ферментов. Иммунодепрессивное действие связано со снижением количества иммунокомпетентных клеток, с уменьшением связывания иммуноглобулинов с клеточными рецепторами, подавлением бласттрансформации B-лимфоцитов, снижением количества интерлейкинов, лимфокинов, циркулирующих иммунокомплексов, фракций комплемента.

Увеличивает выведение кальция с мочой, активирует лизис костной ткани путем опосредованного повышения количества кальцитонина, повышает активность остеокластов, снижает функцию остеобластов.

Обладает катаболическим действием, увеличивает распад белков. Оказывая липолитическое действие, повышает содержание жирных кислот в крови. Снижает выработку АКТГ передней долей гипофиза, что приводит к подавлению активности и последующей атрофии коры надпочечников.

Показания активных веществ препарата Кортизон

Болезнь Аддисона, вторичная хроническая недостаточность коры надпочечников (при гипопитуитаризме). Аллергические, воспалительные, инфекционно-аллергические, аутоиммунные заболевания.

Способ применения и режим дозирования конкретного препарата зависят от его формы выпуска и других факторов. Оптимальный режим дозирования определяет врач. Следует строго соблюдать соответствие используемой лекарственной формы конкретного препарата показаниям к применению и режиму дозирования.

Индивидуальный. Ежедневная суточная доза составляет 10-300 мг в несколько приемов. Максимальные дозы для взрослых: разовая - 150 мг, суточная - 300 мг. У детей применяют в меньших дозах. При этом следует иметь в виду, что индивидуальная доза кортизона определяется скорее тяжестью заболевания, чем возрастом пациента.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: отеки, артериальная гипертензия.

Со стороны водно-электролитного баланса: увеличение экскреции калия вплоть до развития гипокалиемического алкалоза, отрицательный азотистый баланс.

Со стороны эндокринной системы: гипергликемия, повышение аппетита, увеличение массы тела, синдром Иценко-Кушинга, аменорея.

Со стороны костно-мышечной системы: остеопороз, асептический некроз костей.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: психические и неврологические нарушения, повышение внутричерепного давления.

Со стороны свертывающей системы крови: повышение свертываемости крови и увеличение риска развития тромбоэмболических осложнений.

Со стороны пищеварительной системы: геморрагический панкреатит, эрозивно-язвенные поражения ЖКТ, прободение нераспознанной язвы.

Прочие: гипергидроз, снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям.

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, болезнь Кушинга, склонность к тромбоэмболии, почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертензия, системные микозы, вирусные инфекции, период вакцинации, активная форма туберкулеза, глаукома, остеопороз, продуктивная симптоматика при психических заболеваниях, повышенная чувствительность к кортизону.

При беременности (особенно в I триместре), а также в период лактации (грудного вскармливания) кортизон применяют с учетом ожидаемого лечебного эффекта и отрицательного влияния на плод. При длительной терапии не исключена возможность нарушений роста плода. В случае приема кортизона в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного.

При циррозе печени действие кортизона может усиливаться.

Противопоказан при почечной недостаточности.

Применение у детей

У детей во время длительного лечения необходимо тщательное наблюдение за динамикой роста и развития. Детям, которые во время лечения находились в контакте с больными корью или ветряной оспой, профилактически назначают специфические иммуноглобулины.

С осторожностью применяют у пациентов с НЯК, при дивертикулите, недавно созданном анастомозе кишечника, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, почечной недостаточности, миастении, артериальной гипотензии, сахарном диабете, психических заболеваниях, гипоальбуминемии. При гипотиреозе, а также при циррозе печени действие кортизона может усиливаться. При исходной эмоциональной нестабильности или психотических тенденциях указанные явления могут усилиться.

При применении кортизона у пациентов с герпесом роговицы следует иметь в виду возможность ее перфорации.

В ходе лечения необходимо контролировать внутриглазное давление и состояние роговицы. При внезапной отмене лечения, особенно в случае предшествующего применения в высоких дозах возникает так называемый синдром отмены ГКС (не обусловлен гипокортицизмом): анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость. После отмены кортизона в течение нескольких месяцев может сохраняться относительная недостаточность коры надпочечников. Если в этот период возникают стрессовые ситуации, назначают (по показаниям) на время ГКС, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

Роль минералокортикоидов в лечении больных с хронической надпочечниковой недостаточностью

Хроническая надпочечниковая недостаточность (ХНН) — клинический синдром, обусловленный недостаточным содержанием гормонов коры надпочечников, в результате нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой сис

Классификация надпочечниковой недостаточности

Первичная надпочечниковая недостаточность

Аутоиммунная деструкция коры надпочечников:
- изолированная первичная надпочечниковая недостаточность;
- аутоиммунный полигландулярный синдром 1 типа;
- аутоиммунный полигландулярный синдром 2 типа.
Центральная (гипоталамо-гипофизарная) надпочечниковая недостаточность

Вторичная надпочечниковая недостаточность
- Терапия препаратами глюкокортикоидов.
- В рамках гипопитуитаризма.
- Изолированный дефицит АКТГ.
Третичная надпочечниковая недостаточность (повреждения гипоталамуса различного генеза)

Классическое описание первичной хронической надпочечниковой недостаточности было сделано Томасом Аддисоном в 1855 г., тогда как проведение эффективной заместительной терапии заболевания оказалось возможным только в 30-х гг. ХХ в. Первая попытка лечения больных экстрактом надпочечников, который назначался внутрь, была предпринята R. Stockman в 1867 г. и оказалась неудачной. В 1936 г. E. C. Kendall et al. впервые получили из экстракта коры надпочечников кортикостерон и дегидрокортикостерон в кристаллической форме, а в 1937 г. M. von Steiger и T. Reichstein выделили дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА) и синтезировали его из сигмастерола. С 1939 г. ДОКСА в виде внутримышечных инъекций начали с успехом использовать в лечении первичной хронической надпочечниковой недостаточности. В середине 70-х гг. ДОКСА применялся в виде подкожных подсадок кристаллов по 100 мг, что избавляло пациента от необходимости делать инъекции. Однако это затрудняло подбор дозировки из-за индивидуальной скорости всасывания препарата и невозможности регулирования его действия при нестабильном АД, а сама манипуляция подсадки требовала специальной квалификации персонала. В 1953 г. Freed и Sabo синтезировали пероральный минералокортикоид 9α-фторкортизол (кортинефф), который с тех пор широко используется во всем мире и в конце 70-х гг. пришел на смену препарату ДОКСА, применявшемуся до этого в России [2].

Современная заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности заключается в обязательном комбинированном назначении препаратов глюко- и минералокортикоидов. Типичной ошибкой является лечение первичной хронической надпочечниковой недостаточности с помощью монотерапии глюкокортикоидами. Часто в этой ситуации, несмотря на увеличение дозы препарата, состояние больных не нормализуется, а дозировки продолжают увеличивать, что в ряде случаев приводит к развитию экзогенного синдрома Кушинга [1, 3].

По данным Нидерландского исследования (P. M. J. Zelissen, 1994), назначение монотерапии глюкокортикоидами можно считать обоснованным не более чем в 6,6% случаев, при этом следует учитывать, что практически все обследованные пациенты получали таблетированный гидрокортизон или кортизон-ацетат, который обладает большей минералокортикоидной активностью, чем синтетические глюкокортикоиды.

При вторичной надпочечниковой недостаточности дефицит минералокортикоидов не наблюдается, и в назначении минералокортикоидов (кортинефф) необходимости, как правило, нет, за исключением тех случаев, когда у пациента имеется выраженная артериальная гипотензия [5].

Заместительная терапия первичной хронической надпочечниковой недостаточности минералокортикоидами подразумевает использование только одного препарата — 9α-фторкортизола (9α-FF, кортинефф). Естественный минералокортикоид альдостерон не назначается для заместительной терапии по той же причине, что и ДОКСА, — из-за полной метаболизации при первом прохождении через печень; кроме того, препарат чистого альдостерона стоит достаточно дорого.

Основные преимущества 9α-FF заключаются в его эффективности при пероральном применении, а также в минералокортикоидной активности. После приема внутрь препарат быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Своего пика плазменная концентрация 9α-FF достигает через 1,5 ч после приема. Период полувыведения составляет 18—36 ч, что позволяет имитировать практически не имеющую циркадного ритма секрецию альдостерона, благодаря ежедневному однократному приему 0,05—0,2 мг препарата. Метаболизируется 9α-FF в печени, выделяется с мочой в виде неактивных метаболитов. Интересен тот факт, что, как и сам альдостерон, кортизол и 9α-FF имеют одинаковую аффинность к рецепторам альдостерона в почках. Однако если альдостерон и 9α-FF достигают рецептора, то кортизол, попав в клетку, в результате действия 11-b-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в неактивный кортизон. Именно поэтому минералокортикоидная активность 9α-FF в 200—400 раз выше, чем у кортизола, хотя эти соединения отличаются друг от друга всего на один атом фтора, который делает 9α-FF неуязвимым для указанного фермента. Глюкокортикоидными эффектами 9α-FF на практике можно пренебречь, поскольку ощутимо они проявляются, если доза препарата превышает 0,5 мг/сут. Глюкокортикоидный эффект 1мг 9α-FF (10 таблеток кортинеффа) эквивалентен 20 мг гидрокортизона.

Фармакологическое действие кортинеффа заключается в воздействии на дистальную часть почечных канальцев, усилении обратного всасывания ионов натрия и воды, а также увеличении выделения ионов калия и водорода. Кортинефф влияет также на выделение воды и электролитов толстым кишечником, потовыми и слюнными железами. Увеличение объема внеклеточной жидкости и задержка натрия в организме приводят к повышению АД. При длительном применении кортинеффа повышение АД связано с увеличением периферического сопротивления, а не только с его влиянием на водно-электролитный обмен [3].

Кортинефф в дозах, превышающих терапевтические, может угнетать функцию коры надпочечников, у молодых пациентов — функцию вилочковой железы, тормозить секрецию АКТГ гипофизом, а также ускорять процесс отложения гликогена в печени, а при недостаточном количестве белка в пище приводить к отрицательному азотистому балансу. По данным литературы, частым симптомом передозировки 9α-FF являются отеки, которые, как правило, не сопровождаются значительным подъемом АД у пациентов с первичной ХНН. Отечность на фоне терапии носит преходящий характер, развиваясь при первом назначении или увеличении дозы препарата.

Кортинефф назначается один раз в сутки в дозе 0,05—0,1 мг (максимально 0,2 мг), ежедневно утром, после еды, его необходимо запивать большим количеством жидкости. В ряде случаев дозу 9α-FF приходится увеличивать летом, особенно в условиях жаркого климата, что связано с повышением потерь натрия и воды, выводящихся из организма с потом.

Если имел место пропуск приема препарата, следует принять его как можно быстрее. Если же приближается время следующего приема, пропущенную дозу нужно отменить. При необходимости доза препарата уменьшается постепенно. Во время терапии кортинеффом не следует проводить вакцинацию. Препарат может маскировать проявление симптомов инфекционно-воспалительных заболеваний. На фоне применения кортинеффа в высоких дозах обязательно определение концентрации электролитов в плазме крови (Na, K) [4].

На сегодняшний день разработаны следующие критерии адекватности минералокортикоидного компонента заместительной терапии первичной ХНН [1, 3]:
- нормальные уровни калия и натрия плазмы;
- нормальное (комфортное) артериальное давление;
- отсутствие отечности, задержки жидкости (признаки передозировки препарата);
- нормальный или умеренно повышенный уровень активности ренина плазмы (АРП).
Как показало исследование M. Jadoul et al. (1991), артериальное давление при первичной ХНН коррелирует с АРП (см. рисунок) и, таким образом, с дозой 9α-FF. Следовательно, первым шагом в лечении артериальной гипертензии у больных первичной ХНН является ограничение потребления пищевой соли в сочетании с уменьшением дозы 9α-FF. Назначение диуретиков и спиронолактона вместе с кортинеффом не оправдано, поскольку эти препараты действуют как антагонисты [5].

Нами был составлен регистр больных с ХНН г. Москвы. Из 300 человек минералокортикоиды были назначены 180 (60%). Большая часть пациентов, принимающих кортинефф, имеют первичную ХНН аутоиммунной природы или развившуюся вследствие оперативного вмешательства. Относительно низкий процент использования минералокортикоидов свидетельствует о недостаточной информированности врачей различных лечебных учреждений г. Москвы о современных подходах к заместительной терапии первичной ХНН. Доза кортинеффа составляла от 0,1 до 0,2 мг и принималась однократно утром. Побочных эффектов (подъемы АД и задержка жидкости) не наблюдалось.

Следует отметить некоторые особенности заместительной терапии кортинеффом во время беременности. При беременности происходит постепенное и значительное увеличение уровня прогестерона, который является антагонистом минералокортикоидов. Поэтому необходимая доза 9α-FF в этот период может значительно возрастать. Подбор дозы должен осуществляться по уровню калия плазмы и артериальному давлению. Уровень АРП неинформативен, поскольку во время беременности он и в норме значительно повышен. Описаны случаи, когда, основываясь на перечисленных критериях, дозу 9α-FF приходилось увеличивать до 0,3 и даже до 0,6 мг в день (S. Diederich et al., 1994).

Дети, рожденные от матерей, получавших 9α-FF, требуют тщательного медицинского наблюдения из-за опасности развития у них недостаточности функции надпочечников. При назначении препарата женщине в период кормления грудью следует решить вопрос о переводе ребенка на искусственное вскармливание [2, 5].

Надпочечниковая недостаточность представляет собой одну из самых серьезных по своим проявлениям и осложнениям эндокринопатий. Больных с хронической надпочечниковой недостаточностью необходимо обследовать два раза в год. Следует подчеркнуть, что для оценки эффективности заместительной терапии решающую роль имеют клинические данные. Не следует добиваться оптимальных лабораторных показателей за счет назначения высоких доз глюко- и минералокортикоидов, что может привести к передозировке и клиническим симптомам гиперкортицизма. В условиях заместительной терапии прогноз заболевания будет зависеть от ее адекватности, что делает обязательным обучение пациентов приемам самоконтроля и наблюдение за ними в специализированном лечебном учреждении.

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию

Г. А. Мельниченко, доктор медицинских наук, профессор
Г. Ф. Александрова, кандидат медицинских наук
М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук, профессор
Т. С. Елисеева, С. Ф. Машков
ГУ ЭНЦ, Диабетологический центр РАМН, Москва

Читайте также: