Взаимодействие лекарств с натриевыми и кальциевыми каналами. Блокаторы Nа+-каналов

Добавил пользователь Skiper
Обновлено: 14.12.2024

Денис Борисович Тихонов,
доктор биологических наук, заведующий лабораторией биофизики синаптических процессов, Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И. М. Сеченова РАН
«Химия и жизнь» №3, 2014

Яды природного происхождения — необыкновенно интересный объект для исследований. Только в последние десятилетия стало известно, какие удивительные молекулярные конструкции создала эволюция, чтобы сделать смертельно опасными маленьких лягушек из колумбийских лесов или рыбу фугу. Растительных, животных и бактериальных токсинов известно огромное количество — пожалуй, в этой области биохимия посрамит неорганическую химию, да и решения проблемы нейтрализации врага, представленные живой природой, гораздо изящнее. Остановимся на нескольких, объединенных общей мишенью — все они воздействуют на потенциал-управляемые натриевые каналы в мембранах нервных клеток.

Немного о мишени

Потенциал-управляемые натриевые каналы — ключевой элемент нервной системы животных. Когда нейрон находится в состоянии покоя, на его мембране (представляющей собой конденсатор) за счет работы специальных систем поддерживается определенный электрический потенциал. В это время натриевые каналы закрыты. Когда же происходит деполяризация мембраны, они реагируют на падение мембранного потенциала и открываются (отсюда название «потенциал-управляемые»; бывают и другие каналы, например лиганд-управляемые, которые открываются или закрываются в ответ на присоединение определенной молекулы). Ионы Na + текут внутрь клетки, перенося положительный заряд с внешней стороны на внутреннюю, — потенциал покоя сменяется потенциалом действия.

Строение натриевого канала бактерии Arcobacter butzleri (Horn R., Nature, 2011, 475, 305-306). Каналы имеют тетрамерную структуру — четыре отдельные субъединицы или четыре повтора в одной белковой цепи формируют пору в центре (а). На периферии расположены управляющие домены; в них находятся сенсоры потенциала, которые несут положительный заряд и смещаются в мембране при изменении электрического поля. Наиболее узкую часть канала — селективный фильтр — образуют P-петли, а в нижней части (ближней к внутренней стороне мембраны) расположены «ворота» (б). Когда внутренние спирали прямые и сложены в «плетенку», канал закрыт, а при активации они отгибаются в стороны, образуя открытый вестибюль канала, пропускающий ионы

Генерация и распространение потенциала действия — основа работы всей нервной системы, и главная роль здесь принадлежит именно потенциал-управляемым натриевым каналам. Понятно, что один из самых быстрых и эффективных способов нейтрализовать врага состоит в том, чтобы нарушить деятельность его нервной системы. Поэтому натриевые каналы — прекрасная мишень для разнообразных токсинов.

Ионный канал — это белковая молекула, пронизывающая липидный бислой клеточной мембраны. Как и многие другие белки, канал «собран» из двух больших доменов — блоков, отвечающих за основные функции. У каналов обычно бывает не меньше двух доменов: один формирует собственно пору в мембране, а другой реагирует на внешние воздействия и управляет открытием и закрытием поры. Сборка сложных белков из таких больших блоков обеспечивает широкие возможности их молекулярной эволюции. Другой типичный прием эволюции — создавать семейства гомологичных (то есть имеющих одно происхождение и общую принципиальную структуру) белков. По-разному изменяя свойства «прототипа», природа получает сходные белки с различной специализацией. Так, потенциал-управляемые натриевые каналы гомологичны ряду других каналов — прежде всего, потенциал-управляемым калиевым и кальциевым каналам. Различаются они главным образом конструкцией «селективного фильтра» — узкого участка поры, где на основе тонких молекулярных взаимодействий происходит отбор ионов, для которых канал проницаем.

Первые детальные сведения об устройстве каналов этого семейства,— результаты рентгеноструктурного анализа для калиевых каналов бактерий — были опубликованы в 1998 году. Руководитель работы, Родерик Маккиннон из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, стал нобелевским лауреатом по химии всего через пять лет, в 2003-м, — настолько очевидно было научному сообществу значение этих результатов. Без преувеличения, они открыли новую эру в понимании устройства и функций ионных каналов.

Практически все структурные элементы канала могут стать мишенями токсинов. Мы расскажем только о трех типах токсинов, которые воздействуют на пору натриевых каналов. Тетродотоксин рыбы фугу, конотоксины моллюсков Conus и батрахотоксин лягушек-листолазов — три независимые «военные разработки», решающие одну и ту же задачу.

Прежде чем перейти к тому, как действуют токсины (а «механику» их работы мы будем описывать достаточно подробно, иногда с разрешением до атомарного), сделаем еще одно отступление. Откуда эти сведения берутся? Кажется, что в XXI веке можно «просто посмотреть», то есть получить рентгеновскую структуру канала в комплексе с токсином. Но не тут-то было. Проблема в том, что каналы не относятся к водорастворимым белкам: они существуют внутри мембраны, при этом наружная и внутренняя части находятся в водной среде. Получение кристаллов для таких белков — неимоверно трудная задача, а нет кристаллов — нет и рентгеноструктурного анализа. Хотя со времен прорыва, осуществленного Маккинноном, появилось довольно много рентгеновских структур каналов, в общем виде задача далека от решения. Каждая новая структура — плод многолетних методологических ухищрений и ценится буквально на вес золота. В частности, для интересующих нас (в том числе и по практическим нуждам) потенциал-управляемых каналов позвоночных таких структур не было и нет. Тем более, увы, в комплексах с токсинами.

Имеющиеся у ученых данные собраны буквально по крупицам. Прежде всего это результаты огромных усилий нейрофизиологов, которые описывают действие токсинов на клетку и организм — конечный эффект заметить нетрудно, но необходимы специальные эксперименты, чтобы понять, что именно пошло не так, когда сработал токсин. Затем это работа нейрохимиков и фармакологов, которые выясняют, как зависит действие токсинов от их структур. Дальше приходит черед молекулярных биологов — они получают мутантных подопытных животных, чтобы показать, каким образом та или иная мутация изменяет чувствительность к яду. (Конечно, устойчивые к ядам особи и даже виды могут встречаться и в природе: в эволюции всегда есть место «гонке вооружений».) Если знать, какой аминокислотный остаток в каком участке белка заменен у животного, устойчивого к токсину, можно заключить, что с этим участком токсин и связывается. Для воссоздания структурной картины действия ядов используют данные по рентгеноструктурному анализу родственных белков, близких по строению. Занимаются этим теоретики, разрабатывающие молекулярные модели и пытающиеся уложить весь набор разнородных данных в единую концепцию. К этим последним принадлежит и автор статьи.

Тетродотоксин как пробка

Рыба фугу — японский деликатес, популярный у любителей острых ощущений. «Хочешь есть фугу — напиши завещание», «Кто ест фугу, тот глуп, и кто не ест, тоже глуп». Фугу делают из нескольких видов рыб семейства иглобрюхих (Tetraodontidae). Не все иглобрюхие ядовиты, и даже внутри опасного вида возможны вариации по этому показателю — так, менее ядовитых рыб можно получить в аквакультуре, контролируя их диету. Тем не менее готовить рыб фугу разрешено только поварам, имеющим специальные сертификаты. Малейшее нарушение технологии, и гурман, получив порцию тетродотоксина, умирает. Это не шутки: каждый год происходит по нескольку таких случаев.

Тетродотоксин — один из самых высокоактивных токсинов в природе. (Справедливости ради, в последние годы среди ученых крепнет убеждение, что тетродотоксин вырабатывают не сами рыбы, а бактерии рода Vibrio, обитающие в их организме.) Естественно, изучению того, как и где эта сложно устроенная молекула связывается с натриевым каналом, посвящено множество работ, выполненных на протяжении нескольких десятилетий. Однако более-менее разобраться в этом вопросе удалось сравнительно недавно. Тетродотоксин связывается во внешнем вестибюле канала, аккурат там, где расположен селективный фильтр. Если использовать не вполне научную терминологию, то данное действие можно уподобить затыканию бутылки пробкой. Да и коническая форма молекулы тетродоксина наталкивает на такую аналогию.

Подобно пробке, тетродотоксин входит во внешний вестибюль натриевого канала. При этом каждая его активная группа взаимодействует со своим аминокислотным остатком (см. рисунок справа)

Чтобы понять причины необычайно высокой активности тетродотоксина, надо приглядеться к самой молекуле. Она сравнительно небольшая, но имеет жесткий каркас, который «декорирован» большим числом функционально активных групп. Поразительно, но, по данным экспериментов, КАЖДАЯ из них имеет специфического «ответчика» в поре (см. рисунок). При этом сама геометрия тетродотоксина практически идеально соответствует воронкообразной структуре внешнего вестибюля канала. Малейшие изменения в структуре токсина или канала нарушают химико-стерическую комплементарность и приводят к резкой потере активности.

Конотоксин как крышка

Молекулы совершенно иного типа — конотоксины, которые синтезируют хищные брюхоногие моллюски рода Conus. Как и многие другие ядовитые существа, конусы очень красивы, их крупные гладкие раковины покрыты замысловатыми узорами. Яд помогает им добывать пищу: конусы выбрасывают особый вырост ротового аппарата, как гарпун с отравленным наконечником, и поражают им других моллюсков или рыб. Но их яд весьма опасен и для человека.

Конотоксины — пептиды, как правило, с несколькими цистеиновыми S-S-мостиками, которые обеспечивают более или менее жесткую укладку аминокислотной цепочки. При этом если тетродотоксин — это одна высокоспецифическая молекула, то конусы производят множество пептидных токсинов, принадлежащих к разным семействам и атакующих различные мишени.

Те из них, которые воздействуют на потенциал-управляемые каналы, — так называемые мю-конотоксины — также высокоспецифичны. Они связываются в том же внешнем вестибюле натриевого канала, что и тетродотоксин. Но размеры у них совершенно другие — пептидный токсин внутрь узкой части канала пройти не может, поэтому он садится на канал сверху. Продолжая нашу аналогию, это уже не пробка, а крышка.

Моллюск Conus textile и структура конотоксина. Справа — конотоксин в канале; в отличие от тетродотоксина, он прикрывает канал сверху

Однако пептидные токсины (в отличие от тетродотоксина) обладают известной гибкостью. Плотно прижать такую крышку, чтобы даже маленький ион натрия не проскочил, невозможно. Поэтому конотоксины реализуют иную стратегию для блокирования канала. Чтобы войти в его узкую часть, положительно заряженный ион натрия должен взаимодействовать там с отрицательно заряженными остатками аспартата и глутамата. Такие взаимодействия позволяют иону избавиться от «шубы» из молекул воды. Именно на аспартаты и глутаматы внешнего вестибюля охотится конотоксин. У него много положительно заряженных остатков лизина и аргинина. Эти остатки, как щупальца осьминога, опускаются на вестибюль канала и связывают необходимые для прохождения натрия остатки аспартатов и глутаматов. В результате канал не перекрыт полностью, но все равно блокирован.

Интересно, что некоторые мю-конотоксины (в том числе искусственно созданные мутанты) не блокируют проводимость полностью, а лишь в той или иной степени ее уменьшают. Долгое время никто не понимал, как реализуется эта остаточная проводимость. Сейчас нам представляется, что если у конотоксина есть некий дефицит положительно заряженных аминокислот, то он не может иммобилизовать и нейтрализовать все необходимые для проводимости ионов натрия остатки, и там, где хотя бы один из них остается свободным, ионы все же могут проходить в канал.

Батрахотоксин как распорка

Третий класс соединений, воздействующих на потенциал-зависимые натриевые каналы, представляет батрахотоксин южноамериканских лягушек листолазов (Phyllobates). Примечательно, что ядовитыми их делает диета: алкалоиды, необходимые для синтеза батрахотоксина, содержатся в членистоногих, которыми они питаются в природе; новорожденные листолазы и те, которые содержатся в неволе, неядовиты. Это один из сильнейших ядов: полулетальная доза, рассчитанная для употребления внутрь, — 2-7 мкг/кг (у стрихнина, например, миллиграммы на килограмм, у тетродотоксина — сотни микрограммов на килограмм).

Известны также аналоги батрахотоксина другого происхождения. Самые знаменитые их них — растительные токсины вератридин и аконитин. Как видно на рисунке, это достаточно сложно организованные органические соединения, и феноменология их действия на натриевые каналы также сложна.

Главное их отличие от рассмотренных выше тетродотоксина и конотоксинов состоит в том, что они канал не блокируют. Наоборот, связывание этих токсинов приводит к тому, что канал удерживается в открытом состоянии и непрерывно пропускает ионы. Но хотя механизм действия абсолютно противоположный, биологический эффект тот же — плачевный для жертвы. И в том и в другом случае генерация и распространение потенциалов действия становятся невозможными, поскольку нарушены механизмы нормальной, управляемой потенциалом мембраны, активации канала.

Долгое время считалось, что батрахотоксин и его аналоги действуют на канал через липидную фазу (так как они способны проникать в мембрану) и загадочным образом меняют его характеристики. Концепция эта держалась до тех пор, пока не стали доступны данные точечных мутаций. Они однозначно показали, что эти токсины должны связываться в поре ионного канала и нигде более. Что же они там делают, за счет чего свойства канала так радикально изменяются? Достаточно долго это оставалось загадкой, и ее решение впервые предложил мой коллега Б.С. Жоров.

Молекула батрахотоксина сидит в канале и не дает ему закрыться, пропуская ионы натрия. Стрелкой показан ток ионов

Если мы посмотрим на пространственную структуру батрахотоксина, вератридина и аконитина, то увидим, что для них характерно наличие кислородной триады: в каждой молекуле присутствуют три атома O, расположенные определенным образом. Предполагалось, что они нужны для специфического связывания. Борис Соломонович Жоров заметил, что эти три кислорода в молекуле токсина по геометрии точно соответствует кислородам молекул воды из первой гидратной оболочки иона Na + .

Отсюда возникла модель, которую мы разрабатывали в дальнейшем. Суть ее в том, что молекула токсина связывается в поре канала и при этом обращает внутрь поры эти самые три кислорода. И несмотря на то что такая относительно большая молекула находится в канале, она его не перекрывает, проницаемость для ионов натрия сохраняется — можно сказать, что молекула батрахотоксина скользкая для ионов, именно за счет кислородной триады. Это предположение позволило объяснить все основные эффекты. Если снова использовать ненаучную аналогию, батрахотоксин — своего рода распорка, подобие стента, который хирург вставляет в сосуд кровеносной системы, чтобы не дать ему схлопнуться. Батрахотоксин, вератридин и аконитин садятся в канал, распирают его и не позволяют закрываться, тем самым обеспечивая непрерывный ток ионов.

На основании этой концепции было сделано несколько работ, предсказаны новые мутации, причем все наши предположения достаточно хорошо подтвердились. На сегодня это наиболее современное представление о том, как действует данный класс активаторов потенциал-зависимых натриевых каналов.

Итак, на нескольких примерах мы увидели, какими разнообразными и изощренными могут быть молекулярные механизмы действия токсинов на натриевые каналы. А это лишь несколько кусочков огромной мозаики действия токсинов на специфические белки. Многие проблемы пока еще остаются нерешенными.

Зачем все это нужно?

Практическая польза от подобных фундаментальных исследований очевидна. Из всего объема медицинской фармакологии порядка 10% соединений имеют мишенями именно ионные каналы. Это анестетики, анальгетики, антиаритмики и множество других классов фармакологических агентов. С блокаторами потенциал-управляемых каналов на практике сталкивался каждый, кому доводилось бывать у стоматолога. Ведь используемые для обезболивания местные анестетики — тоже блокаторы именно этих каналов. Все их отличие от тетродотоксина в том, что они действуют только в высоких концентрациях — иначе говоря, только вблизи места укола. Местные анестетики препятствуют возникновению потенциалов действия, а значит, и передаче в мозг болевых сигналов.

Современная медицина постоянно нуждается в новых активных и избирательных фармакологических агентах, чтобы по возможности минимизировать побочные эффекты применения лекарств. На разработку новых препаратов тратятся огромные деньги. Но как же искать новые вещества, если мы не знаем, каковы механизмы действия уже известных соединений? Случайный перебор слишком дорого обходится. Рациональный поиск может основываться только на глубоком научном понимании механизмов действия препаратов — во всем диапазоне от молекул до целых организмов.

Гасители импульсов

Эпилепсия — распространённое и часто тяжёлое заболевание, которым, по данным ВОЗ, страдает более 50 млн человек во всём мире. Каждый год регистрируется до 134 новых случаев на 1000 человек, поэтому актуальность противоэпилептических препаратов (ПЭП) остаётся высокой [1]. Вспомним их фармакологические свойства и особенности.

Классификация ПЭП

Терапия эпилепсии является симптоматической: современные ПЭП подавляют судороги, но ни эффективная профилактика, ни этиотропное лечение этого заболевания на сегодня не доступны.

Действие ПЭП может быть направлено на предупреждение возникновения и распространения патологической импульсации в головном мозге и подавление процессов возбуждения или усиление процессов торможения в головном мозге.

Большинство ПЭП имеют несколько путей воздействия на очаг патологической электрической активности в головном мозге. В зависимости от механизма действия выделяют несколько подгрупп противоэпилептических средств [2, 3]:

1. ГАМК-ергические препараты: барбитураты, бензодиазепины, вальпроаты.
2. Блокаторы Ca 2+ каналов: габапентин, прегабалин, сукцинимиды.
3. Блокаторы Na + каналов: иминостильбены и производные гидантоина (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, ламотриджин.
4. Ингибиторы возбуждающих аминокислот, блокаторы Na + и Са 2+ каналов.
5. Препараты, купирующие эпилептический статус: диазепам, клоназепам, лоразепам, фенобарбитал, фенитоин, средства для наркоза.
6. Новые противоэпилептические препараты (разного механизма действия).

Кроме того, на основании особенностей фармакокинетики и фармакодинамики ПЭП, а также с учётом их влияния на активность микросомальных ферментов печени выделяют 3 поколения препаратов [2, 3]:

• I поколение — фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота;
• II поколение — ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепин, диазепам, лоразепам, клоназепам, габапентин, тиагабин, этосуксимид, топирамат;
• III поколение — бриварацетам, эсликарбазепин, клобазам, вигабатрин, зонисамид, лакосамид, прегабалин, перампанел, руфинамид.

Основные механизмы действия ПЭП

Противосудорожные препараты направлены на подавление разрядов из эпилептогенного очага и их распространение без существенного влияния на физиологическую нервную активность. Они действуют по одному из пяти различных механизмов.

Как правило, для лечения эпилепсии применяют несколько препаратов из разных классов, чтобы достигать более чем одной контрольной точки и обеспечивать синергический эффект.

Снижение электрической возбудимости — так работают фенитоин, карбамазепин, ламотриджин, лакозамид. Эти препараты снижают проницаемость клеточной мембраны для ионов, особенно быстрых потенциалзависимых натриевых каналов, отвечающих за входящий ток, который генерирует потенциал действия. Блокада рецепторов обычно частичная: блокируются только многократно активирующиеся клетки. Ещё один путь снижения деполяризации нейронов заключается в активировании калиевых каналов Кv7. Так работает новый ПЭП ретигабин [4].

Снижение высвобождения синаптических пузырьков (везикул) — габапентин, прегабалин, леветирацетам, этосуксимид. Для высвобождения синаптических пузырьков необходима активация кальциевого канала, поэтому блокаторы кальциевых каналов могут действовать за счёт уменьшения синаптической передачи и блокирования распространения активности. Кроме того, блокада кальциевого канала может уменьшить эксайтоксичность — патологический процесс, при котором повторяющаяся деполяризация нейронов приводит к проникновению в них кальция, вследствие чего клетка погибает. Габапентин и прегабалин специфичны для высоковольтных кальциевых каналов закрытого типа P/Q, в то время как этосуксимид специфичен для низкопотенциальных кальциевых каналов Т-типа. Леветирацетам уникальным образом ингибирует белок синаптических везикул 2А (SV2A), уменьшая рециркуляцию синаптических пузырьков [4].

Повышение ГАМК-ергической трансмиссии — этот механизм действия характерен для бензодиазепинов, фенобарбитала, вигабатрина, тиагабина. При повышении уровня ГАМК — ведущего тормозного медиатора головного мозга — увеличивается проницаемость для ионов хлора, что вторично снижает возбудимость клеток. Бензодиазепины и барбитураты активируют рецептор ГАМК через специфические рецепторы [4].

Ингибирование возбуждающих нейротрансмиттеров, например, глутамата — топирамат, фелбамат. Ингибирование глутамата останавливает возбуждение нейронов на короткое время, а также эксайтотоксичность и гибель клеток в долгосрочной перспективе [4].

Другие механизмы действия, например, в случае с лакосамидом, который, помимо ингибирования проводимости натриевых каналов, нацелен на нейрональный белок CRMP2 [4].

Рассмотрим некоторые противоэпилептические средства подробней.

ГАМК-ергические препараты

Барбитураты. Одни из первых эффективных ПЭП, которые стали доступными в клинической практике. Препараты этой группы связываются с барбитуратными рецепторами в макромолекулярном ГАМК-рецепторном комплексе, потенцируя ГАМК-ергическое торможение в ЦНС.

Барбитураты, изменяя функцию ГАМК-ергических синапсов, повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к ГАМК и могут выступать сами в качестве ГАМК-миметиков. Вместе с тем они подавляют эффекты возбуждающих аминокислот, вследствие чего происходит увеличение тока ионов хлора через хлорные каналы мембран нервных клеток и гиперполяризация клеточных мембран. Это, в свою очередь, ведёт к снижению активности нейронов в различных отделах головного мозга [3].

Самый широко применяемый барбитурат — фенобарбитал, имеющий два преимущества: мощный противоэпилептический эффект и парентеральную форму, позволяющую вводить препарат внутривенно. Считается препаратом первой линии при лечении фебрильных судорог у новорождённых. Его также назначают в составе комплексной терапии для долгосрочного контроля рефрактерных парциальных приступов, однако широкое использование ограничивается из‑за нежелательных эффектов, особенно седативного, а также лекарственного взаимодействия с большим количеством препаратов за счёт индуцирования монооксигеназных ферментов печени [4].

Бензодиазепины. Препараты этой группы почти не применяются для длительного лечения эпилепсии, что связано с развитием толерантности и побочных эффектов. Являются препаратами первой линии для быстрого контроля острых приступов эпилепсии всех форм (кроме тонико-клонических припадков). Особенно востребованы лекарственные формы, обеспечивающие быстрый эффект — суппозитории, ректальные растворы [2, 3].

Вальпроат натрия. Используется с конца 60‑х годов, активен при различных эпилептических синдромах и приступах. Является препаратом выбора при лечении у пациентов с эпилепсией и сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями, патологией органов дыхания, психическими нарушениями. Широко применяется в педиатрии, чему способствует высокая эффективность и спектр действия [2].

Блокаторы кальциевых каналов

Габапентин. Аминокислота, структурно сходная с ГАМК, однако, в отличие от неё, не связывающаяся с ГАМК-рецепторами и не ингибирующая обратный захват ГАМК. Достаточно жирорастворим, чтобы преодолеть гематоэнцефалический барьер. Точный механизм действия препарата неизвестен. Предполагается, что основное действие заключается в ингибировании потенциалзависимых кальциевых каналов, а также облегчении ГАМК-ергической передачи. Эффективен только при парциальных припадках и вторичной генерализованной эпилепсии, а также при нейропатической боли. Может вызывать сонливость, головокружение и усталость, вероятность побочных эффектов снижается, если лечение начинается с очень низкой дозы, которая постепенно увеличивается [2, 4].

Прегабалин. Действует аналогично габапентину, применяется при неэффективности последнего при рефрактерных парциальных припадках. Главные побочные эффекты — спутанность сознания, головокружение и увеличение массы тела. Используется при нейропатической боли, а также как анксиолитик [2, 4].

Этосуксимид. В отличие от других ПЭП, этосуксимид блокирует определённый тип кальциевых каналов. Он активен как при первично-генерализованной эпилепсии, особенно при абсансах (кратковременное потере сознания без приступа судорог), так и при миоклонической эпилепсии, дебютирующей в подростковом возрасте. Поэтому его широко применяют в педиатрии [2, 4].

Блокаторы натриевых каналов

Карбамазепин. Действует преимущественно как потенциалзависимый блокатор натриевых каналов, уменьшающий мембранную возбудимость. Эффективен при парциальных припадках, не рекомендуется при первично-генерализованных припадках, особенно при миоклонической эпилепсии. Является препаратом первой линии терапии невралгии тройничного нерва.

Угнетает электрическую возбудимость, что приводит к дисфункции мозжечка и ствола мозга и развитию побочных эффектов — головокружения, атаксии, тошноты, обратимой нечёткости зрения, сонливости [2, 4].

Окскарбазепин, как и карбамазепин, блокирует потенциалчувствительные натриевые каналы. Переносится лучше по сравнению с карбамазепином, поскольку, в отличие от последнего, не образует метаболит эпоксид.

Фенитоин — первый неседативный противоэпилептический ПЭП, применяется с 1938 года. Пролонгирует инактивированное состояние натриевых каналов нейронов, в высоких дозах потенцирует ГАМК-ергическое торможение в ЦНС. Неэффективен при абсансах, миоклонических судорогах и атонических припадках [2].

Ингибиторы возбуждающих аминокислот, блокаторы Na+ и Ca2+-каналов.

Ламотриджин блокирует потенциалзависимые натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выделение глутаминовой и аспарагиновой аминокислот, а также блокирует кальциевые каналы Т-типа. Применяется при парциальных и тонико-клонических судорогах, абсансах, неэффективен при миоклонических судорогах [2, 4].

Леветирацетам проявляет комплекс эффектов, и прежде всего регулирует выброс нейротрансмиттеров из пресинаптических везикул. Применяется при фокальных и других припадках, а также назначается при нейропатической боли, фибромиалгии и других неврологических и психиатрических заболеваниях [2, 4].

Новые ПЭП

Лечение пациентов с эпилепсией остаётся серьёзной проблемой, поскольку 20-40 % больных остаются резистентными к проводимой терапии. К тому же препараты первого и второго поколений нередко вызывают серьёзные нежелательные эффекты, что не позволяет применять их в оптимальных дозах и достичь эффекта от терапии [2].

Эти факторы обусловили поиск новых мишеней для ПЭП, а также препаратов, имеющих более благоприятное соотношение эффективности и безопасности по сравнению с уже используемыми средствами для лечения эпилепсии. Так появились ПЭП III поколения: зонисамид, лакосамид, бриварацетам и другие препараты.

Новые ПЭП имеют ряд существенных отличий от предшественников. Прежде всего, их механизм действия позволяет воздействовать на разные звенья заболевания, благодаря чему у врача появляется возможность использовать рациональные комбинации и повысить эффективность лечения. Кроме того, препараты имеют различные лекарственные формы, в том числе ректальные и буккальные гели, гранулы, сиропы, отличаются высокой биодоступностью при приёме внутрь, легко проникают через гематоэнцефалический барьер, обладают благоприятными фармакокинетическими свойствами (стабильная концентрация в крови, длительный период полувыведения, линейная фармакокинетика). Они не влияют на активность микросомальных ферментов печени, что сопряжено со снижением частоты лекарственных взаимодействий, и не образуют токсичных метаболитов [2, 5].

Новые ПЭП могут применяться у женщин репродуктивного возраста, поскольку, в отличие от предшественников, не снижают эффективность пероральных контрацептивов и обладают низкой тератогенностью. Стоит отметить, что при приёме новых ПЭП, как, впрочем, и их предшественников, снижается скорость психомоторных реакций, поэтому их нельзя применять при управлении транспортными средствами, механизмами и т. д. [5].

7 лучших блокаторов кальциевых каналов последнего поколения

Блокаторы кальциевых каналов (БКК) применяют для лечения сердечно-сосудистых заболеваний: ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии и аритмии 1 . Эти препараты известны с 60-х годов прошлого века и хорошо зарекомендовали себя в клинической практике. Вместе с экспертами врачом-кардиологом Викторией Старосветской и врачом-кардиологом, к. м. н. Татьяной Чернушенко разбираемся, как действуют блокаторы кальциевых каналов последнего поколения, чем отличаются друг от друга и в каких случаях назначаются.

Что такое блокаторы кальциевых каналов

Кальций играет важную роль в организме человека. Этот макроэлемент необходим для сокращения мышечных клеток, в том числе клеток кровеносных сосудов и сердечной мышцы. Но при некоторых заболеваниях поступление кальция в клетки нужно ограничить - этим и занимаются блокаторы кальциевых каналов. Они замедляют движение ионов кальция по специальным кальциевым каналам, которые в большом количестве присутствуют в сердце и сосудах 1,2 . Поэтому другое название БКК - антагонисты кальция.

После приема блокаторов кальциевых каналов снижается артериальное давление, уменьшаются частота и сила сердечных сокращений, а значит, снижается нагрузка на сердце и сосуды 1,2 .

Комментирует врач-кардиолог Татьяна Чернушенко: «По химической структуре все блокаторы кальциевых каналов делятся на несколько групп. Препараты из разных групп отличаются своим действием на сердечно-сосудистую систему:

• производные дигидропиридина (нифедипин, фелодипин, амлодипин, лерканидипин) помогают снизить артериальное давление, но практически не влияют на работу сердечной мышцы;
• производные фенилалкиламина (верапамил) уменьшают частоту и силу сердечных сокращений, однако почти не снижают давление;
• производные бензодиазепина (дилтиазем) в равной мере влияют на сердце и сосуды, поэтому снижают давление и частоту сердечных сокращений;
• производные дифенилпиперазина (циннаризин) расширяют сосуды головного мозга и при этом не действуют на сердце и другие сосуды, поэтому назначаются при нарушениях мозгового кровообращения 1 .

Существует и другая классификация блокаторов кальциевых каналов - не по химической структуре, а по продолжительности действия и специфичности, то есть способности блокировать только определенные кальциевые каналы.

По этой классификации выделяют 3 поколения БКК:

• 1 поколение - это препараты короткого действия, которые для поддержания постоянного эффекта принимают 3 или даже 4 раза в день (нифедипин, коринфар, кордафлекс, верапамил, дилтиазем);
• 2 поколение - препараты с более избирательным действием на кальциевые каналы, а также пролонгированные лекарственные формы тех же самых нифедипинов, обладающие способностью постепенно поступать в организм (нифедипин SR, нифедипин-ГИТС, нифекард-XL, дилтиазем SR, верапамил SR, изоптин СР):
• 3 поколение - это дигидропиридины с иной молекулярной структурой (фелодипин, лерканидипин, амлодипин) 2 .

Препараты 2 и 3 поколения имеют большую продолжительность действия (их принимают не 3-4 раза в сутки, как препараты 1 поколения, а только 1-2 раза), они действуют на различные органы более специфично и дают меньше побочных эффектов 3 . Дело в том, что препараты второго и третьего поколений создают более равномерную концентрацию в крови и поэтому реже оказывают негативное влияние на организм.

Список топ-7 недорогих и эффективных блокаторов кальциевых каналов для взрослых по версии КП

Вместе с экспертами мы составили рейтинг лучших блокаторов кальциевых каналов, которые наиболее популярны у врачей и пациентов. Однако «лучшие» не означает «универсальные». У каждого препарата есть показания, противопоказания и побочные эффекты.

Например, блокаторы кальциевых каналов 2 и 3 поколения используются для постоянной терапии гипертонии, но не подходят для купирования гипертонического криза 3 . Поэтому при резком повышении артериального давления на помощь приходит эффективный блокатор кальциевых каналов 1 поколения - нифедипин. Через полчаса после приема 1 таблетки нифедипина артериальное давление снижается на 20% 3 .

Для лечения аритмии подходят только два БКК - верапамил и дилтиазем. Эти простые примеры показывают, что в каждом конкретном случае эффективный блокатор кальциевых каналов должен подбирать врач.

1. Амлодипин

Амлодипин - самый часто назначаемый препарат из группы БКК. Препарат относится к блокаторам кальциевых каналов последнего поколения, очень хорошо снижает артериальное давление даже при однократном приеме.

Амлодипин не оказывает влияния на проводимость и сократимость сердца, а также сокращает частоту приступов стенокардии 4 .

Противопоказания к применению Амлодипина: выраженная артериальная гипотензия, беременность, лактация, возраст до 18 лет, гиперчувствительность к препарату, кардиогенный шок 4 .

Амплодипин выпускается под разными торговыми названиями: Амлотоп, Норваск, Нормодипин, Омелар Кардио, Амловас, Тенокс. Поэтому цена препарата варьирует в широком диапазоне и во многом зависит от производителя.

Плюсы и минусы

2. Лерканидипин

Лерканидипин - блокатор кальциевых каналов последнего поколения, который используют для лечения артериальной гипертензии 1-2 степени (мягкой и умеренной) 5 . Назначается 1 раз в сутки, хорошо переносится пациентами и очень редко дает такой побочный эффект, как отеки стоп и голеней.

Противопоказания к применению: нелеченая сердечная недостаточность, индивидуальная непереносимость, нестабильная стенокардия, тяжелая почечная и печеночная недостаточность, беременность, лактация, возраст до 18 лет 5 .

Другие торговые названия Лерканидипина - Леркамен, Лерканорм, Лерникор. Цена препарата зависит от производителя и дозировки.

3. Верапамил

Верапамил - самый первый блокатор кальциевых каналов, который был синтезирован в 1961 г и до сих пор не утратил актуальности. Препарат снижает потребность сердца в кислороде за счет снижения сократимости миокарда и уменьшения частоты сердечных сокращений, расширяет сосуды сердца и увеличивает коронарный кровоток 6 .

Верапамил активно назначается пациентам с наджелудочковыми нарушениями ритма, а также используется для терапии и профилактики хронической стабильной стенокардии 6 .

Противопоказан при выраженной брадикардии, острой сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности 2 и 3 стадии 6 .

Верапамил выпускают отечественные и зарубежные производители. Препарат считается бюджетным - упаковку из 30 таблеток дозировкой 80 мг можно купить за 50 рублей.

как и другие БКК 1 поколения, препарат нужно принимать 3-4 раза в сутки (этого недостатка лишены пролонгированные формы Верапамила).

4. Нифедипин

Нифедипин относится к блокаторам кальциевых каналов 1 поколения, снижает артериальное давление и потребность миокарда в кислороде, но не обладает антиаритмическим эффектом 7 . Препарат используется для лечения стенокардии Принцметала и артериальной гипертензии 7 .

Также существуют препараты Нифедипина пролонгированного действия, которые назначаются 1 раз в сутки для контроля артериального давления (в частности, к ним относится Нифекард ХL). Препараты короткого действия предназначены для быстрого снижения артериального давления: примером служит хорошо известный Коринфар.

Противопоказания к применению: индивидуальная непереносимость, гипотензия, кардиогенный шок, тяжелый аортальный стеноз, тяжелая сердечная недостаточность 7 .

В аптечной сети продаются разные препараты на основе нифедипина. Большинство из них относится к бюджетным. Например, Нифедипин в таблетках 10 мг стоит около 40-60 рублей (за упаковку из 50 таблеток).

недорогой блокатор кальциевых каналов, есть препараты с коротким и пролонгированным действием, которые подходят для быстрого снижения АД и постоянной терапии гипертонической болезни.

5. Дилтиазем

Дилтиазем обладает практически теми же эффектами, что и Верапамил. Он может использоваться в лечении артериальной гипертензии, для профилактики стенокардии и наджелудочковой аритмии 8 . Однако Дилтиазем хуже переносится пациентами и поэтому реже применяется в медицинской практике.

Препарат противопоказан при острой сердечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности 2 и 3 стадии, гипотензии, кардиогенном шоке, беременности, лактации, нарушении функций печени и почек 8 .

В аптеках продается Дилтиазем российского и зарубежного производства. Препарат относится к недорогим блокаторам кальциевых каналов - упаковка из 30 таблеток пролонгированного действия стоит около 200 рублей.

6. Фелодипин

Блокатор кальциевых каналов 2 поколения Фелодипин обладает ярко выраженным гипотензивным действием. Препарат понижает давление через 15-45 минут после приема, а эффект сохраняется до 24 часов 9 .

Фелодипин используется для лечения артериальной гипертензии и стабильной стенокардии 9 . Доказано, что его эффективность не зависит от возраста пациента и наличия хронических заболеваний. Препарат не влияет на обмен веществ, поэтому подходит пациентам с сахарным диабетом 2 типа.

Фелодипин противопоказан при индивидуальной непереносимости, беременным женщинам, детям и подросткам до 18 лет. Нельзя принимать препарат при остром инфаркте миокарда, стенозе клапанов сердца, декомпенсированной сердечной недостаточности 9 .

Фелодипин стоит дороже по сравнению с другими препаратами из рейтинга. Средняя цена за упаковку из 30 таблеток - 600 рублей.

7. Циннаризин

Циннаризин в терапевтических дозах оказывает расширяющее действие на сосуды головного мозга и не оказывает существенного влияния на работу сердца и уровень артериального давления 10 . Этот препарат применяется при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах (головокружении, шуме в ушах, морской и воздушной болезни) 10 .

Циннаризин не назначают беременным и кормящим женщинам, людям с индивидуальной непереносимостью препарата, детям до 12 лет.

Циннаризин стоит недорого - за упаковку из 50 таблеток нужно заплатить 70-80 рублей. В продаже есть и другие препараты циннаризина, самый известный среди них - Стугерон.

Как выбрать блокаторы кальциевых каналов

- Выбор эффективного блокатора кальциевых каналов - задача врача. Специалист ориентируется в первую очередь на клиническую ситуацию, то есть исходные данные, которые мы имеем. Это симптомы и жалобы пациента, уровень артериального давления, наличие сопутствующих заболеваний, возраст, сердечно-сосудистый риск, нарушение функции печени, аллергический анамнез и другие факторы, — отмечает врач-кардиолог Виктория Старосветская.

Отзывы врачей о блокаторах кальциевых каналов

- Блокаторы кальциевых каналов - очень часто используемая группа лекарственных препаратов, - продолжает наш эксперт. - В своей 14-летней практике я ежедневно назначаю БКК при лечении артериальной гипертензии, нарушений ритма сердца, ишемической болезни сердца и т. д.

- Антагонисты кальция используются в кардиологии с середины 70-х годов и являются высокоэффективными препаратами с хорошей переносимостью, - говорит к.м.н., врач-кардиолог Татьяна Чернушенко. - Безусловно, данная группа завоевала популярность среди врачей. Но наличие у антагонистов кальция нежелательных и побочных действий говорит о необходимости индивидуального подхода как к назначению данной группы вообще, так и к выбору конкретного препарата.

Популярные вопросы и ответы

Блокаторы кальциевых каналов назначают многим пациентам, но не все знают, как действуют эти препараты и какие побочные эффекты они могут вызвать. На самые популярные вопросы о блокаторах кальциевых каналов отвечают наши эксперты: врач-кардиолог Виктория Старосветская и врач-кардиолог, к.м.н. Татьяна Чернушенко.

Для чего назначают блокаторы кальциевых каналов?

Антагонисты кальция оказывают положительное влияние на ишемию миокарда и поэтому применяются для лечения стабильной стенокардии напряжения. Они повышают переносимость больными физических нагрузок, уменьшают количество приступов стенокардии, позволяют реже принимать препараты нитроглицерина (нитраты). По эффективности БКК практически не уступают нитратам и превосходят бета-адреноблокаторы.

Блокаторы кальциевых каналов активно используются в лечении артериальной гипертензии, гипертонической болезни и гипертрофической кардиомиопатии.

Сколько поколений препаратов выделяется у блокаторов кальциевых каналов?

Три поколения. К первому относятся препараты короткого действия - Нифедипин, Коринфар, Кордафлекс. Во вторую группу входят БКК двух видов - пролонгированные формы препаратов 1 поколения (Нифекард-XL, Дилтиазем SR, Верапамил SR) и препараты с более избирательным действием на кальциевые каналы. Препараты третьего поколения - это Амлодипин, Лерканидипин, Нормодипин и другие.

Чем опасны блокаторы кальциевых каналов?

У разных БКК есть свои противопоказания, их определяет только врач. Если говорить о самых частых побочных эффектах, то это отеки голеней, стоп, покраснение кожи с ощущением жара и жжения, чрезмерное снижение АД, замедление пульса, запор.

Для избежания негативного действия блокаторы кальциевых каналов, как и все другие лекарственные препараты, должны приниматься строго по назначению врача, с учётом показаний и противопоказаний. Самолечение недопустимо.

Артериальная гипертензия: 3 группы ЛС

Для длительного лечения гипертензии на сегодняшний момент рекомендовано пять основных групп лекарственных препаратов. О двух из них — ингибиторах АПФ и антагонистах рецепторов ангиотензина II, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), — мы уже рассказывали ранее. В этой статье мы опишем еще три группы антигипертензивных средств и подскажем, на что обратить внимание первостольнику, обслуживающему рецепты на эти препараты, и о чем ему стоит предупредить покупателя. Итак, сегодня в фокусе внимания диуретики, бета-адреноблокаторы и блокаторы кальциевых каналов.

Диуретики

Сохранение водно-солевого баланса в организме — важнейшее условие поддержания стабильных показателей артериального давления. Почечные нефроны регулируют объем жидкости и содержание электролитов в организме посредством секреции и реабсорбции. Водно-солевой баланс может нарушаться при ряде состояний, в том числе при гипертонической болезни, сердечной или почечной недостаточности, а также при нефротическом синдроме, циррозе и др.

Нормализовать водно-солевое равновесие позволяют диуретики, увеличивающие скорость потока мочи и экскреции Na+ и сопутствующего аниона, обычно Cl-. Основной детерминантой объема внеклеточной жидкости в организме является NaCl, и большинство диуретиков уменьшают объем внеклеточной жидкости путем снижения общего содержания NaCl в организме [1].

Сегодня для лечения артериальной гипертензии применяются как тиазидные и тиазидоподобные, так и петлевые диуретики.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

Механизм действия

Тиазидные и тиазидоподобные мочегонные средства действуют главным образом в кортикальном сегменте петли нефрона, на участке ингибирования реабсорбции катионов (калия, натрия, магния). Они блокируют транспортный белок, обеспечивающий перенос натрия и хлора в клетки канальцевого эпителия, вследствие чего увеличивается выведение этих электролитов с мочой. Выведение же ионов кальция, напротив, снижается [2]. Это сопровождается усилением диуреза и уменьшением объема циркулирующей крови [3].

У больных пожилого возраста более эффективны тиазидные и тиазидоподобные средства, чем β-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ [3].

Даже в низких дозах они обладают довольно высокой антигипертензивной активностью, не уступающей эффекту антагонистов кальция, α1‑адреноблокаторов [4].

По данным исследований, на фоне регулярного приема тиазидных и тиазидоподобных диуретиков систолическое артериальное давление (АД) снижается в среднем на 10-20 мм рт. ст., а диастолическое — на 5-15 мм рт. ст. Кроме того, препараты этой группы снижают периферический сосудистый тонус [2].

Показания и свойства

Препараты этой группы применяются как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипотензивными средствами при артериальной гипертензии. Кроме того, их назначают при хронической сердечной недостаточности, нарушениях работы почек, предменструальном синдроме (для уменьшения сопутствующих ПМС отеков).

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики, как и большинство других классов современных антигипертензивных ЛС, проявляют комплексный сердечно-сосудистый эффект [3]:

• снижают АД;
• предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений;
• уменьшают сердечно-сосудистую смертность.

Влияние на сердечно-сосудистые риски обусловлено способностью препаратов этой группы обеспечивать обратное развитие гипертрофии левого желудочка. Еще одно положительное их свойство — повышение эффективности антигипертензивных препаратов остальных четырех фармакологических групп.

При приеме некоторых препаратов этой группы увеличивается уровень мочевой кислоты, незначительно — глюкозы и атерогенных липидов [2].

Отдельные представители

• Гидрохлоротиазид относится к числу самых изученных и популярных диуретиков, применяющихся для лечения артериальной гипертензии. Эффективность и высокий профиль безопасности были доказаны в длительных рандомизированных исследованиях, поэтому именно этот диуретик является одним из препаратов выбора для длительного лечения гипертензии [4].
• Индапамид, в отличие от других тиазидных (и тиазидоподобных) диуретиков блокирует кальциевые каналы мышечной стенки артерий, снижая периферическое сосудистое сопротивление и оказывая прямое сосудорасширяющее действие [2, 5]. Индапамид доказал значительные органопротективные эффекты — регрессию гипертрофии левого желудочка, защиту почек. По влиянию на уровень систолического давления значительно превосходит гипотиазид [5]. Кроме того, препарат не влияет на уровень глюкозы и подходит для применения при сахарном диабете [2].

Переносимость

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики в низких дозах хорошо переносятся и не вызывают существенных изменений углеводного и липидного обмена. Изредка, как правило у мужчин, на фоне приема препаратов может развиться подагра [4]. Кроме того, для тиазидных диуретиков свойственно неблагоприятное влияние на эректильную функцию.

О чем предупредить клиента?

• На фоне лечения может нарушаться электролитный баланс, поэтому при появлении сухости во рту, жажды, нарушения сердечного ритма, необычной усталости на фоне лечения следует как можно быстрее связаться с лечащим врачом [6].
• При совместном приеме с алкоголем может возникать ортостатическая гипотензия (резкое снижение давления при перемене положения тела с горизонтального на вертикальное) [6].
• В начале лечения препаратами этой группы не рекомендуется водить автомобиль и выполнять работы, требующие повышенного внимания. Длительность этого периода индивидуальна [6].
• Тиазидные и тиазидоподобные диуретики могут способствовать развитию эректильной дисфункции. Если клиент приобретает препараты этой группы (в том числе и в составе комбинированных средств) и ингибиторы ФДЭ-5, уместно предупредить его о возможном негативном влиянии первых на сексуальную функцию.

Петлевые диуретики

Действующие на уровне петли Генле диуретики являются наиболее сильнодействующими представителями этого класса препаратов, поскольку через этот сегмент нефрона реабсорбируется 20-30 % всего профильтрованного натрия. Уменьшая объем циркулирующей крови, петлевые диуретики снижают нагрузку на миокард, уменьшают застойные явления в легких и расслабляют стенку сосудов. Им свойственны быстрое начало действия и мощный краткосрочный эффект [7].

Область применения петлевых диуретиков, как правило, ограничена неотложными ситуациями. Их назначают при отечном синдроме различного происхождения. При артериальной гипертензии препараты этого ряда используются при гипертонических кризах, устойчивости к тиазидным диуретикам, а также при сопутствующей тяжелой почечной недостаточности [7]. Исключение может составлять современный петлевой диуретик торасемид.

• Фуросемид — мощный петлевой диуретик. Расширяет сосуды, увеличивает почечный кровоток, обладает антиагрегационной активностью. Применяется при острых состояниях, редко — для лечения гипертонической болезни [6]. Препарат «резервируют» для пациентов, устойчивых к традиционной антигипертензивной терапии.
• Торасемид — петлевой диуретик, который характеризуется менее выраженным пиковым эффектом и большей продолжительностью действия по сравнению с фуросемидом. Антигипертензивный эффект доказан в ряде клинических исследований. Применяют как для долгосрочного лечения гипертонии, так и в составе комбинированной терапии хронической сердечной недостаточности [7]. Тем не менее, в современных руководствах по лечению АГ препарат не упоминается в качестве средства первой линии терапии [3].

Петлевые диуретики могут способствовать резкому снижению давления и развитию ортостатической гипотензии.

• На фоне приема петлевых диуретиков может происходить чрезмерная потеря жидкости и/или электролитов. Важно рассказать покупателю, что при появлении сухости во рту, повышенной жажды, головокружения следует как можно быстрее связаться с лечащим врачом.
• Петлевые диуретики не рекомендуется применять водителям транспортных средств и людям, работа которых связана с повышенной концентрацией внимания.
• Препараты этой группы не следует принимать на ночь из‑за мощного мочегонного эффекта.

Бета-адреноблокаторы

Бета-адреноблокаторы (БАБ) на протяжении многих лет применяются в качестве первой линии терапии артериальной гипертензии.

В основе действия препаратов этой группы лежит блокада β1- и β2‑адренорецепторов, расположенных в различных органах. В зависимости от селективности блокады, которая определяется по отношению β1/β2, БАБ делятся на селективные и неселективные. Последние (пропранолол, пиндолол, соталол) сегодня практически не применяются в кардиологии [8].

Современные кардиоселективные БАБ (метопролол, бисопролол, бетаксолол и другие) проявляют комплекс сердечно-сосудистых эффектов [8]. Они снижают частоту сердечных сокращений и уменьшают активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы за счет блокады синтеза ренина в почках. Таким образом они проявляют антиангинальный и антиаритмический эффекты, а также снижают АД.

Препараты этой группы показаны для длительного лечения АГ с сопутствующей стенокардией, а также для лечения после перенесенного инфаркта миокарда и при некоторых видах аритмии.

Однако БАБ имеют и существенный недостаток: они не влияют на частоту развития сердечно-сосудистых событий и жесткость артерий, а также не оказывают благоприятного влияния на состояние органов-мишеней [8].

• Бисопролол — один из наиболее популярных селективных β1‑адреноблокаторов. Обеспечивает контролируемое снижение давления, зависящее от дозы. Благодаря высокой селективности может применяться у особых групп пациентов — больных диабетом и пациентов с нарушением липидного обмена [9].
• Карведилол — препарат, выделяющийся из ряда селективных БАБ. Проявляет дополнительный вазодилатирующий эффект. Он блокирует β1- и β2‑рецепторы, а также (незначительно) α1‑рецепторы периферических артерий, способствуя снижению периферического сосудистого сопротивления и более выраженному снижению АД по сравнению с другими представителями этой группы.
• Небиволол — БАБ нового поколения, обладающий высокой селективностью в отношении β1‑адренорецепторов. Оказывает непосредственное сосудосуживающее действие за счет стимуляции выработки эндотелием сосудов оксида азота. Переносится значительно лучше, чем другие БАБ [9].

БАБ могут проявлять ряд побочных эффектов, негативно влияющих на качество жизни. Среди них:

• нарушение сердечного ритма;
• неврологические реакции — депрессия, бессонница;
• диспепсические явления — тошнота, рвота, запор или диарея.

У 1 пациента мужского пола из 199‑ти на фоне приема препаратов этой группы развивается эректильная дисфункция [8].

Посетители, изучив инструкцию по применению и ознакомившись с внушительным перечнем побочных эффектов, могут засомневаться, стоит ли принимать такой «вредный» препарат. Задача первостольника — объяснить, что при наличии показаний (артериальной гипертензии на фоне ишемической болезни сердца, нарушений ритма сердца, сердечной недостаточности, мигрени, беременности, глаукомы) польза от приема БАБ значительно выше, чем потенциальный риск побочных эффектов. К тому же, по данным исследований, лишь 3-5 % больных не могут принимать препараты этой группы из‑за развивающихся неблагоприятных реакций [8].

Для лечения АГ сегодня в основном используются дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (БКК) — амлодипин, фелодипин и исрадипин.

БКК блокируют кальцийпроводящие каналы гладкомышечных клеток, снижая поступление в них кальция. Это приводит к уменьшению периферического сосудистого сопротивления и снижению давления. Недостатком БКК является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), в результате которой дигидропиридины, прежде всего короткого действия (нифедипин, верапамил), могут приводить к развитию тахикардии и увеличению потребности миокарда в кислороде [9].

В целом все БКК проявляют несколько ключевых эффектов [9]:

• снижают тонус коронарных сосудов, увеличивают коронарный кровоток;
• снижают нагрузку на сердце;
• увеличивают доставку кислорода к миокарду;
• оказывают кардиопротективное действие;
• благоприятно влияют на почки, снижая тонус почечных артерий и улучшая клубочковую фильтрацию;
• проявляют антиатерогенный эффект.

Препараты этой группы имеют гипотензивные, а также антиангинальные и вазодилатирующие свойства, что позволяет использовать их при артериальной гипертензии (как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированного лечения), а также при стенокардии [6].

БКК не влияют на липидный, углеводный, минеральный и пуриновый обмен [2]. Благодаря комплексному действию снижают сердечно-сосудистые риски. Доказано, что амлодипин снижает частоту инсульта и транзиторного нарушения мозгового кровообращения (ТИА) на 50,4 %, а также уменьшает прогрессирование атеросклероза более чем на 70 % [10].

• Верапамил — первый БКК, на сегодняшний момент при гипертензии применяется редко, основные показания — тахикардия, аритмия [9].
• Нифедипин — быстро и краткосрочно снижает артериальное давление, применяется для купирования гипертонических кризов. Для длительного применения при АГ не показан. При длительном применении способствует развитию тахикардии и повышению риска развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда [2].
• Амлодипин —действующий на протяжении долгого времени БКК, назначают для длительного лечения гипертонии, стенокардии.

Переносимость

В большинстве случаев назначенные по показаниям БКК хорошо переносятся.

Посетителей с рецептами на нифедипин уместно предупредить о противопоказаниях к длительному применению.

Таким образом, мы перечислили все ключевые особенности трех важных групп антигипертензивных препаратов в контексте общения с клиентом аптеки. Эта информация может помочь первостольникам грамотно и внятно проконсультировать потребителя с назначениями на эти ЛС. Читайте и другие статьи нашей рубрики, посвященной ассортименту лекарственных препаратов и особенностям работы с ними.

Читайте также:

  
• УЗИ, ЭхоКГ при атриовентрикулярном септальном дефекте сердца плода
  
• Роль глюкокортикоидов в иммунитете и аллергии. Действие кортизола на клетку
  
• Показания, этапы и техника операции при дивертикуле Меккеля
  
• Семейный рак яичников
  
• Коагулопатии новорожденных. Врожденные коагулопатии