Амоксициллин и клавулановая кислота туберкулез

В 2000 г. была собрана и проанализирована информация по туберкулезу из 211 стран мира. К концу 1999 г. было зарегистрировано 8,4 млн случаев патологии, из которых только о 3,7 млн имелось сообщение в ВОЗ. К сожалению, ВОЗ не располагает сведениями о фактической численности больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ). Однако по данным, поступающим из большинства регионов планеты, резистентность МБТ к антибактериальным препаратам (АБП) регистрируется повсеместно, обнаруживая тенденцию к росту. Частота ее варьирует в разных странах. Так, проведенные в 1998-1999 гг. исследования (США) показали, что у больных туберкулезом, проживающих в городах с наибольшей плотностью населения (например, в Нью-Йорке), МБТ оказались устойчивыми к одному препарату и более в 21% случаев, а полирезистентный туберкулез обнаруживался в 8%. По данным экспертов ВОЗ, особенно значительна его доля в республиках бывшего СССР и частично в Китае.

Не обсуждая проблему создания абсолютно новых препаратов, решение которой потребует колоссальных затрат и длительных научных изысканий, рассмотрим результаты исследований, связанные с упомянутыми модификацией и апробацией.

Перспективным представляется применение рифалацила, т.к. он практически не вызывает токсических гепатитов при длительном приеме. Эти свойства препарата объясняют изменением его метаболизма по отношению к цитохромам Р450.

Другим направлением современной фармакологии, связанным с повышением активности рифампицина, является поиск новых лекарственных форм, в состав которых включают липосомы. Использование подобной структуры позволит существенно снизить частоту побочных реакций и повысить бактериостатические свойства препарата.

В последнее десятилетие при резистентных формах туберкулеза начал применяться амикацина сульфат. Это полусинтетический аминогликозид, созданный H. Kawaguchi et al. (1972) посредством ацетилирования 1-аминогруппы 2-дезоксистрептаминовой половины канамицина А. Антибиотик обладает широким спектром действия, преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий, подавляет размножение МБТ. Он распределяется в определённых концентрациях в легком, печени, миокарде, селезёнке, других органах, избирательно накапливаясь в корковом слое почек; может проникать через гематоэнцефалический барьер - особенно выражено это свойство при воспалении менингеальных оболочек. Амикацин активен против стрептомицинустойчивых МБТ, однако отмечена перекрестная резистентность к препарату штаммов, не чувствительных к канамицину и частично к полипептиду капреомицину.

В связи с этим внимание фтизиатров привлекает новое поколение макролидов. Эти вещества, так же как и фторхинолоны, способны накапливаться внутриклеточно, особенно в макрофагах, что для лечения туберкулеза имеет принципиальное значение, т.к. возбудитель персистирует в макрофагах; кроме того, новые макролиды стимулируют действие на иммунокомпетентные клетки.

Исследования, посвященные применению полусинтетического макролидного антибиотика кларитромицина (ингибитор трансляции, реагирующий с 505-рибосомальной субъединицей бактериальной клетки), выявили, что в микробиологических тестах он оказался более активным по сравнению с рифампицином. Имеется клинический опыт и по использованию азитромицина (сумамед).

В настоящее время изучается производное эритромицина -кетолид телитромицин, ранее известный под шифром HMR-3647. Так же как и кларитромицин, он подавляет белковый синтез, реагируя с БОБ-рибосомальной субъединицей, но по местам прикрепления к мишени они совпадают лишь частично. Правда, действие телитромицина оценено пока только в отношении быстрорастущих микобактерий, но не М. tuberculosis.

С целью повышения эффективности терапии резистентных форм туберкулеза в режимы лечения начали включать некоторые ГЗ-лактамные антибиотики, в частности амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав). Он легко проникает через стенку МБТ, проявляет высокий аффинитет к пенициллинсвязывающему белку и благодаря этому обладает весьма широким спектром действия. К антибиотику умеренно чувствительны М. tuberculosis, М. bovis, а также некоторые атипичные штаммы - М. fortuitum, М. kansasii. Необходимо подчеркнуть, что при сочетании препарата с аминогликозидами in vitro инактивируется действие последних.

По данным Г.Л.Гуревича и Д.А.Ветушко (БелНИИПиФ, 2001), амоксициллин с клавулановой кислотой можно рекомендовать как средство выбора на первых этапах комплексной терапии при остропрогрессирующем специфическом процессе, а также при длительном лечении пациентов с мультирезистентностью к большинству основных и резервных противотуберкулёзных препаратов.

В настоящее время проходят апробацию первые представители нового класса (З-лактамных антибиотиков - карбапенемы (имипен, тиенам). Тиенам ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов - как аэробных, так и анаэробных. Имеются данные о чувствительности к препарату М. fortuitum, M.smegmatis; in vitro показано, что тиенам проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

МБТ относятся к числу грамположительных хемоорганотропных аэробных бактерий и обладают большими адаптивными способностями к выживанию при низких концентрациях кислорода. Это свойство возбудителя было положено в основу тестирования метронидазола и некоторых нитроимидазолов. Известно, что последние легко проникают в бактериальную клетку и связываясь с ДНК, нарушают процесс репликации, оказывая противопротозойное и противомикробное действие. В настоящее время предлагается назначать метронидазол больным с множественной лекарственной устойчивостью.

Таков небольшой перечень препаратов, сравнительно недавно нашедших применение у пациентов с преимущественно деструктивными и нередко прогрессирующими резистентными формами туберкулеза легких. Одни из них заняли прочное место в комплексных схемах (производные рифампицина, канамицина, фторхинолоны), другие пока внедряются и проходят клиническую апробацию (амоксиклав, азитромицин, карбапенемы и др.), однако она ограничена дефицитом финансовых средств противотуберкулёзных учреждений.

Следует подчеркнуть, что химиотерапия при туберкулезе отличается от общепринятых способов применения различных АБП при других острых и хронических инфекциях. Туберкулостатическое лечение приходится проводить систематически и длительно. Это связано с биологическими характеристиками МБТ, значительной распространенностью и выраженностью специфических и неспецифических тканевых повреждений. Существенную роль играет также низкая скорость репаративных процессов, особенно при хронических формах болезни. Те же причины определяют и другое условие эффективности лечения - необходимость комбинирования туберкулостатиков с различными патогенетическими средствами, способствующими росту сопротивляемости организма инфекции. Здесь во фтизиатрии также наметились новые тенденции. По мнению некоторых авторов, использование интерферонов и особенно уинтерферона, а также интерлейкинов 12 и 2 может оказаться перспективным методом повышения иммунобиологического статуса больного.

Серьёзные исследования в области туберкулеза проводятся в США в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний и центрах контроля и профилактики заболеваний. Изучается безопасность, микробиологическая и иммунологическая активность рекомбинанта человеческого интерлейкина-2 у ВИЧ-негативных лиц. Совместно с японскими учеными определяется роль пептидореактивных γ, σ-Т-клеток, внутриклеточного иммунитета, а также исследуется оболочка микобактерий как возможный объект действия новых противотуберкулёзных препаратов.

Кроме того, проводится апробация нового орального противотуберкулезного средства рифалазила в сочетании с изониазидом, тестируется безопасность и бактерицидная активность препарата KRM-1648 (рифалацил) у взрослых бацилловыделителей.

Многие эксперименты сегодня сконцентрированы на изучении активности адгезивных молекул, способов передачи генетической информации, молекулярных механизмов развития лекарственной устойчивости. При решении этих задач можно ожидать создания новых высокоэффективных противотуберкулезных препаратов.

(Коровкин В.С., БелМАПО. Журнал "Медицинская панорама" № 9, ноябрь 2002)

Содержание

Русское название

Латинское название веществ Амоксициллин + Клавулановая кислота

Фармакологическая группа веществ Амоксициллин + Клавулановая кислота

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория действия на плод по FDA — B.

Типовая клинико-фармакологическая статья 1

Фармдействие. Комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты — ингибитора бета-лактамаз. Действует бактерицидно, угнетает синтез бактериальной стенки. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Staphylococcus aureus; аэробных грамотрицательных бактерий: Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Moraxella catarrhalis. Следующие возбудители чувствительны только in vitro : Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus anthracis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus viridans, Enterococcus faecalis, Corynebacterium spp., Listeria monocytogenes; анаэробных грамположительных бактерий: Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp.; анаэробных Clostridium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., аэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella spp., Shigella spp., Bordetella pertussis, Yersinia enterocolitica, Gardnerella vaginalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Yersinia multocida (ранее Pasteurella), Campylobacter jejuni; анаэробных грамотрицательных бактерий (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы): Bacteroides spp., включая Bacteroides fragilis. Клавулановая кислота подавляет II, III, IV и V типы бета-лактамаз, неактивна в отношении бета-лактамаз I типа, продуцируемых Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Acinetobacter spp. Клавулановая кислота обладает высокой тропностью к пенициллиназам, благодаря чему образует стабильный комплекс с ферментом, что предупреждает ферментативную деградацию амоксициллина под влиянием бета-лактамаз.

Фармакокинетика. После приема внутрь оба компонента быстро абсорбируются в ЖКТ . Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию. T C_max — 45 мин. После приема внутрь в дозе 250/125 мг каждые 8 ч C_max амоксициллина — 2,18–4,5 мкг/мл, клавулановой кислоты — 0,8–2,2 мкг/мл, в дозе 500/125 мг каждые 12 ч C_max амоксициллина — 5,09–7,91 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1,19–2,41 мкг/мл, в дозе 500/125 мг каждые 8 ч C_max амоксициллина — 4,94–9,46 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1,57–3,23 мкг/мл, в дозе 875/125 мг C_max амоксициллина — 8,82–14,38 мкг/мл, клавулановой кислоты — 1,21–3,19 мкг/мл. После в/в введения в дозах 1000/200 и 500/100 мг C_max амоксициллина — 105,4 и 32,2 мкг/мл соответственно, а клавулановой кислоты — 28,5 и 10,5 мкг/мл. Время достижения максимальной ингибирующей концентрации 1 мкг/мл для амоксициллина сходно при применении через 12 ч и 8 ч как у взрослых, так и у детей. Связь с белками плазмы: амоксициллин — 17–20%, клавулановая кислота — 22–30%. Метаболизируются оба компонента в печени: амоксициллин — на 10% от введенной дозы дозы, клавулановая кислота — на 50%. T_1/2 после приема в дозе 375 и 625 мг — 1 и 1,3 ч для амоксициллина, 1,2 и 0,8 ч — для клавулановой кислоты соответственно. T_1/2 после в/в введения в дозе 1200 и 600 мг — 0,9 и 1,07 ч — для амоксициллина, 0,9 и 1,12 ч — для клавулановой кислоты соответственно. Выводится в основном почками (клубочковая фильтрация и канальцевая секреция): 50–78 и 25–40% от введенной дозы амоксициллина и клавулановой кислоты выводится соответственно в неизмененном виде в течение первых 6 ч после приема.

Показания. Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными возбудителями: инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония, эмпиема плевры, абсцесс легкого), инфекции ЛОР-органов (синусит, тонзиллит, средний отит), инфекции мочеполовой системы и органов малого таза (пиелонефрит, пиелит, цистит, уретрит, простатит, цервицит, сальпингит, сальпингоофорит, тубоовариальный абсцесс, эндометрит, бактериальный вагинит, септический аборт, послеродовой сепсис, пельвиоперитонит, мягкий шанкр, гонорея), инфекции кожи и мягких тканей (рожа, импетиго, вторично инфицированные дерматозы, абсцесс, флегмона, раневая инфекция), остеомиелит, послеоперационные инфекции, профилактика инфекций в хирургии.

Противопоказания. Гиперчувствительность ( в т.ч. к цефалоспоринам и др. бета-лактамным антибиотикам), инфекционный мононуклеоз ( в т.ч. при появлении кореподобной сыпи), фенилкетонурия, эпизоды желтухи или нарушение функции печени в результате применения амоксициллина/клавулановой кислоты в анамнезе; КК менее 30 мл/мин (для таблеток 875 мг/125 мг).

С осторожностью. Беременность, период лактации, тяжелая печеночная недостаточность, заболевания ЖКТ ( в т.ч. колит в анамнезе, связанный с применением пенициллинов), ХПН .

Категория действия на плод. B

Дозирование. Внутрь, в/в .

Дозы приведены в пересчете на амоксициллин. Режим дозирования устанавливают индивидуально в зависимости от тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Детям до 12 лет — в виде суспензии, сиропа или капель для приема внутрь.

Разовая доза устанавливается в зависимости от возраста: дети до 3 мес — 30 мг/кг/сут в 2 приема; 3 мес и старше — при инфекциях легкой степени тяжести — 25 мг/кг/сут в 2 приема или 20 мг/кг/сут в 3 приема, при тяжелых инфекциях — 45 мг/кг/сут в 2 приема или 40 мг/кг/сут в 3 приема.

Взрослым и детям старше 12 лет или с массой тела 40 кг и более: 500 мг 2 раза/сут или 250 мг 3 раза/сут. При инфекциях тяжелой степени тяжести и инфекциях дыхательных путей — 875 мг 2 раза/сут или 500 мг 3 раза/сут.

Максимальная суточная доза амоксициллина для взрослых и детей старше 12 лет — 6 г, для детей до 12 лет — 45 мг/кг массы тела.

Максимальная суточная доза клавулановой кислоты для взрослых и детей старше 12 лет — 600 мг, для детей до 12 лет — 10 мг/кг массы тела.

При затруднении глотания у взрослых рекомендуется применение суспензии.

При приготовлении суспензии, сиропа и капель в качестве растворителя следует использовать воду.

При в/в введении взрослым и подросткам старше 12 лет вводят 1 г (по амоксициллину) 3 раза в сутки, при необходимости — 4 раза в сутки. Максимальная суточная доза — 6 г. Для детей 3 мес–12 лет — 25 мг/кг 3 раза в сутки; в тяжелых случаях — 4 раза в сутки; для детей до 3 мес: недоношенные и в перинатальном периоде — 25 мг/кг 2 раза в сутки, в постперинатальном периоде — 25 мг/кг 3 раза в сутки.

Продолжительность лечения — до 14 дней, острого среднего отита — до 10 дней.

Для профилактики послеоперационных инфекций при операциях, продолжительностью менее 1 ч, во время вводной анестезии вводят в дозе 1 г в/в . При более длительных операциях — по 1 г каждые 6 ч в течение суток. При высоком риске инфицирования введение может быть продолжено в течение нескольких дней.

При ХПН проводят коррекцию дозы и кратности введения в зависимости от КК: при КК более 30 мл/мин коррекции дозы не требуется; при КК 10–30 мл/мин: внутрь — 250–500 мг/сут каждые 12 ч; в/в — 1 г, затем по 500 мг в/в; при КК меньше 10 мл/мин — 1 г, затем по 500 мг/сут в/в или 250–500 мг/сут внутрь в один прием. Для детей дозы следует уменьшать таким же образом.

Пациенты, находящиеся на гемодиализе — 250 мг или 500 мг внутрь в один прием или 500 мг в/в , дополнительно 1 доза во время диализа и еще 1 доза в конце диализа.

Со стороны органов кроветворения: обратимое увеличение протромбинового времени и времени кровотечения, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, лейкопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы: головокружение, головная боль, гиперактивность, тревога, изменение поведения, судороги.

Местные реакции: в отдельных случаях — флебит в месте в/в введения.

Аллергические реакции: крапивница, эритематозные высыпания, редко — мультиформная экссудативная эритема, анафилактический шок, ангионевротический отек, крайне редко — эксфолиативный дерматит, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), аллергический васкулит, синдром, сходный с сывороточной болезнью, острый генерализованный экзантематозный пустуллез.

Прочие: кандидамикоз, развитие суперинфекции, интерстициальный нефрит, кристаллурия, гематурия.

Передозировка. Симптомы: нарушение функции ЖКТ и водно-электролитного баланса.

Лечение: симптоматическое. Гемодиализ эффективен.

Взаимодействие. Антациды, глюкозамин, слабительные ЛС , аминогликозиды замедляют и снижают абсорбцию; аскорбиновая кислота повышает абсорбцию.

Бактериостатические ЛС (макролиды, хлорамфеникол, линкозамиды, тетрациклины, сульфаниламиды) оказывают антагонистическое действие.

Повышает эффективность непрямых антикоагулянтов (подавляя кишечную микрофлору, снижает синтез витамина К и протромбиновый индекс). При одновременном приеме антикоагулянтов необходимо следить за показателями свертываемости крови.

Диуретики, аллопуринол, фенилбутазон, НПВП и др. ЛС , блокирующие канальцевую секрецию, повышают концентрацию амоксициллина (клавулановая кислота выводится в основном путем клубочковой фильтрации).

Аллопуринол повышает риск развития кожной сыпи.

Особые указания. При курсовом лечении необходимо проводить контроль за состоянием функции органов кроветворения, печени и почек.

С целью снижения риска развития побочных эффектов со стороны ЖКТ следует принимать препарат во время еды.

Возможно развитие суперинфекции за счет роста нечувствительной к нему микрофлоры, что требует соответствующего изменения антибактериальной терапии.

Может давать ложноположительные результаты при определении глюкозы в моче. В этом случае рекомендуется применять глюкозоксидантный метод определения концентрации глюкозы в моче.

После разведения суспензию следует хранить не более 7 дней в холодильнике, но не замораживать.

У пациентов, имеющих повышенную чувствительность к пенициллинам, возможны перекрестные аллергические реакции с цефалоспориновыми антибиотиками.

Были выявлены случаи развития некротизирующего колита у новорожденных, у беременных с преждевременным разрывом плодных оболочек.

Поскольку таблетки содержат одинаковое количество клавулановой кислоты (125 мг), следует учитывать, что 2 таблетки по 250 мг (по амоксициллину) не эквивалентны 1 таблетке по 500 мг (по амоксициллину).

[1] Государственный реестр лекарственных средств. Официальное издание: в 2 т.- М.: Медицинский совет, 2009. - Т.2, ч.1 - 568 с.; ч.2 - 560 с.

В 2010 году в России была зарегистрирована принципиально новая форма широко использующегося в клинической практике антибиотика амоксициллин/клавуланата — Аугментин® EC.

В 2010 году в России была зарегистрирована принципиально новая форма широко использующегося в клинической практике антибиотика амоксициллин/клавуланата — Аугментин ® EC. Данная форма применяется у детей и выпускается в виде порошка для приготовления суспензии для приема внутрь, в 5 мл которой содержится 600 мг амоксициллина и 42,9 мг клавулановой кислоты. Таким образом, в препарате Аугментин ® EC изменено соотношение действующих веществ 14:1 за счет увеличения содержания амоксициллина, по сравнению с другими педиатрическими пероральными формами амоксициллин/клавуланата, в которых соотношение составляет 4:1 или 7:1 [1]. Естественно, что у врачей-педиатров возникает целый ряд вопросов, связанных с новой формой хорошо знакомого препарата:

• каковы отличия формы с высоким содержанием амоксициллина;
• при каких заболеваниях и в каких ситуациях целесообразно ее применение;
• нужно ли отказываться от применения форм препарата с другим соотношением действующих веществ.

Амоксициллин/клавуланат (Аугментин ® ) используется в клинической практике уже более 30 лет. Препарат применяется при различных заболеваниях инфекционной природы, при этом среди представленных в мировой научной литературе данных по применению препарата самую большую долю составляют исследования, касающиеся инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей. В частности, в настоящее время в библиотеке PubMed представлены результаты около 100 рандомизированных клинических исследований применения амоксициллин/клавуланата у детей с острым средним отитом [2].

Полусинтетические антибиотики ампициллин и амоксициллин представляют группу аминопенициллинов, которые, как и другие бета-лактамы, оказывают бактерицидный эффект за счет угнетения синтеза клеточной стенки бактерий. Аминопенициллины обладают активностью в отношении многих грамположительных кокков (стрептококков, пневмококков, энтерококков, стафилококков), грамположительных палочек (листерий, коринебактерий), грамотрицательных кокков (нейссерий), некоторых грам­отрицательных палочек (гемофильной палочки, хеликобактера, отдельных кишечных бактерий), многих анаэробных бактерий, спирохет, актиномицетов. При пероральном использовании амоксициллин создает более высокие и стабильные концентрации в крови и тканях по сравнению с ампициллином, что связано с более выгодной фармакокинетикой: биодоступность амоксициллина при пероральном использовании не зависит от приема пищи и составляет 75–93%, тогда как у ампициллина биодоступность составляет 35–40% и значительно снижается при одновременном приеме пищи [3–4].

У амоксициллина (также как у карбапенемов и парентеральных цефалоспоринов 3–4 поколения) сохраняется высокая активность в отношении ведущего бактериального возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР-органов — пневмококка. Устойчивость Streptococcus pneumoniae к бета-лактамным антибиотикам обусловлена модификацией пенициллиносвязывающего белка — мишени действия для препаратов в бактериальной клетке, что приводит к повышению минимальной подавляющей концентрации (МПК) препаратов и снижению клинической эффективности. Комбинация с ингибиторами бета-лактамаз мало влияет на активность антибиотиков, поскольку его механизм резистентности к пенициллинам не связан с продукцией бета-лактамаз. Поэтому для надежного клинического эффекта против пневмококков необходимы концентрации амоксициллина, превышающие МПК для штаммов, резистентных к пенициллину. Это может быть достигнуто только путем повышения его дозы. Низкая токсичность амоксициллина дает возможность для безопасного использования высоких доз этого антибиотика [5].

В мире отмечается неуклонная тенденция роста резистентности S. pneumoniae к пенициллину, что определяет необходимость пересмотра принципов антибактериальной терапии при пневмококковых инфекциях. В 1998–2000 гг. был реализован международный проект в нескольких десятках центров 26 стран (в том числе в России), в ходе которого оценивалась чувствительность 18 000 штаммов основных бактериальных возбудителей инфекций респираторной системы и ЛОР-органов (S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis) к 23 антибактериальным препаратам. Резистентность к пенициллину (МПК ≥ 2 мг/л) была установлена у 18,2% штаммов S. pneumoniae. Наибольшая активность в отношении пневмококка среди бета-лактамных антибиотиков наблюдалась у амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ — 16:1 (2000/125 мг). К данной форме препарата были чувствительны 97,9% штаммов S. pneumoniae. Активность против пневмококка у амоксициллин/клауланата со стандартным соотношением действующих веществ была несколько меньше — 95,5%, активность амоксициллина и цефтриаксона составляла 95,1%. Большая эффективность среди антибактериальных препаратов всех групп наблюдалась только у респираторных фторхинолонов (98,5–98,9%). На основании результатов данного исследования можно ожидать, что применение амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением компонентов будет обладать большей эффективностью при пневмококковых инфекциях по сравнению с другими бета-лактамными антибиотиками. Необходимо отметить, что в ходе данного исследования были установлены очень существенные различия чувствительности S. pneumoniae в разных странах, в том числе из одного региона. В частности, если в Чехии МПК90 амоксициллин/клавуланата со стандартным соотношением действующих веществ составляла всего 0,03 мг/л, то в Словакии она достигала 2 мг/мл. В отношении H. influenzae и M. catarrhalis амоксициллин/клавуланат независимо от соотношения действующих веществ проявлял очень высокую активность — 98,1–99,6% и 100% соответственно, что было сопоставимо с цефалоспоринами 3-го поколения и респираторными фторхинолонами [9].

По данным российского исследования антимикробной резистентности ПеГАС-III, проведенного в 2006–2009 гг. в нескольких десятках городов страны, уровень резистентности S. pneumoniae (включая штаммы с умеренной резистентностью) к пенициллину составляет 11,2% [10]. То есть формально превышен уровень резистентности, после которого рекомендуется использовать высокие дозы амоксициллина для эмпирической терапии инфекций, в этиологической структуре которых существенную роль играют пневмококки. Но, по данным этого же исследования амоксициллин в стандартной дозе и амоксициллин/клавуланат со стандартным соотношением действующих веществ сохраняют высокую активность против S. pneumoniae — лишь 0,4% штаммов проявляют умеренную резистентность. Необходимо учитывать, что очень большая территория Российской Федерации не позволяет выработать универсальные рекомендации по антимикробной терапии, основываясь на результатах, полученных в отдельных центрах. В частности, по данным мультицентрового исследования в Азиатской части России достоверно выше резистентность штаммов пневмококка, выделенных у детей в детских садах, к пенициллину, макролидам и некоторым другим препаратам, чем в Европейской части. У детей в детских домах наблюдается очень высокий уровень резистентности S. pneumoniae ко многим антибиотикам, в частности, более 40% штаммов не чувствительны к пенициллину [11].

Согласно современным российским руководствам для лечения острого среднего отита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии, вызванной типичными бактериями (у детей старше 6 месяцев), препаратом выбора является амоксициллин в стандартной дозе — 40–45 мг/кг в сутки [5, 12–13]. Но у детей с риском заболевания, вызванного резистентным штаммом S. pneumoniae (проживание в районе с долей пенициллин-резистентных пневмококков более 10%, возраст до двух лет, антибактериальная терапия за последние три месяца, посещение детских дошкольных учреждений и нахождение в детских образовательных учреждениях с круглосуточным пребыванием) рекомендуется использование дозы амоксициллина в 2 раза больше — 90 мг/кг в сутки. Однако необходимо учитывать, что у детей из указанных групп риска в большинстве случаев одновременно имеется высокий риск и того, что инфекция будет вызвана штаммом другого частого возбудителя инфекций респираторной системы и ЛОР-органов, продуцирующим бета-лактамазы — гемофильной палочкой. В этом случае амоксициллин окажется неэффективен вне зависимости от используемой дозы.

Таким образом, в случае риска инфекции респираторной системы и ЛОР-органов, вызванной пенициллин-резистентным штаммом пневмококка и/или штаммом гемофильной палочки, продуцирующим бета-лактамазы, необходимы и высокая доза амоксициллина, и комбинация антибиотика с ингибитором бета-лактамаз. Применение амоксициллин/клавуланата с невысоким соотношением компонентов (2:1, 4:1 или 7:1) невозможно, поскольку в случае назначения требующейся дозы амоксициллина (90 мг/кг в сутки) будет превышена максимальная доза клавуланата (15 мг/кг в сутки), что чревато развитием нежелательных эффектов. Наиболее рациональным решением в данной ситуации является применение форм амоксициллин/клавуланата с соотношением действующих веществ — 14:1 (Аугментин ® EC — препарат в виде суспензии) или 16:1 (Аугментин ® CР — препарат в виде таблеток для детей старше 16 лет и взрослых). Даже при использовании данных препаратов в максимальной суточной дозе по амоксициллину (90 мг/кг в сутки), доза клавуланата будет в безопасных пределах (не более 6,4 мг/кг в сутки) [14]. Сравнительная эффективность и безопасность форм амоксициллин/клавуланата с различным соотношением действующих веществ (14:1 и 7:1) была оценена в ходе проведенного в 19 центрах рандомизированного клинического исследования у более чем 400 детей с острым средним отитом от 3 месяцев до 12 лет. Эффективность применения препарата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки была выше, чем применение препарата в дозе 45/6,4 мг/кг в сутки, — клинический эффект к концу курса лечения был достигнут у 84,1 и 78,8% пациентов соответственно. При этом число нежелательных явлений на фоне терапии не имело существенных различий в зависимости от формы препарата [15].

В ряде стран мира в связи с высоким уровнем резистентности S. pneumoniae к пенициллину для лечения инфекций, в этиологии которых важную роль играет пневмококк, в настоящее время рекомендовано использовать амоксициллин в высоких дозах [16–17]. В частности, руководство по лечению острого среднего отита у детей Американской академии педиатрии рекомендует в качестве препарата выбора использовать амоксициллин в дозе 90 мг/кг с сутки. В случаях тяжелого заболевания или когда у пациента есть риск, что заболевание вызвано штаммами H. influenzae и M. catarrhalis, продуцирующими бета-лактамазы, рекомендуется применение амоксициллина/клауланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки (соотношение действующих веществ — 14:1), разделенной на два приема [16]. Указанные рекомендации основываются не только на результатах микробиологического мониторинга, но и на результатах многоцентрового клинического исследования, включавшего более 500 детей. В данном исследовании было показано, что использование амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки в течение 10 дней обладает высокой клинической эффективностью — выздоровление констатировано у 89% пациентов. Кроме того, была отмечена и очень высокая микробиологическая эффективность: эрадикация S. pneumoniae отмечена в 98% случаев (в том числе пенициллин-резистентных штаммов в 91% случаев), эрадикация H. influenzae отмечена в 94% случаев [18]. Высокая клиническая и микробиологическая эффективность при остром среднем отите у детей амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг была подтверждена в ряде последующих доказательных клинических исследований [19–21]. При этом амоксициллин/клавуланат превосходит по эффективности пероральный цефалоспорин 2-го поколения (особенно у пациентов до двух лет) [19], пероральный цефалоспорин 3-го поколения [20] и азитромицин [21]. Также в рандомизированном исследовании установлено, что при рецидивирующем среднем отите и в случае неудачи стартовой терапии острого среднего отита амоксициллин/клавуланат в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки сопоставим по эффективности с респираторным фторхинолоном [22]. При этом нужно учитывать, что фторхинолоны имеют возрастные ограничения и могут применяться у детей только по витальным показаниям.

В руководстве по лечению синусита у детей Американской академии педиатрии в качестве препарата выбора для антибактериальной терапии при легком и среднетяжелом течении заболевания рекомендуется использование амоксициллина как в стандартной дозе (45 мг/кг в сутки), так и в высокой (90 мг/кг с сутки). Однако при тяжелом синусите рекомендуется применение амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг в сутки [23]. Данные рекомендации основаны на результате мониторинга этиологической структуры и резистентности возбудителей бактериального синусита. В дальнейшем эффективность амоксициллин/клавуланата в дозе 90/6,4 мг/кг при остром бактериальном синусите у детей была показана в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании [24].

В российской научно-практической программе в качестве препарата выбора для лечения внебольничной пневмонии у детей, вызванной типичными возбудителями, рассматривается амоксициллин в дозе 45 мг/кг в сутки. Но в случаях, когда имеется риск того, что пневмония вызвана бета-лактамазупродуцирующими штаммами гемофильной палочки или пенициллин-резистентным штаммом пневмококка, рекомендуется назначать амоксициллин/клавуланат с высоким содержанием амоксициллина (90 мг/кг в сутки) [13]. Аналогичных рекомендаций придерживаются эксперты ВОЗ в отношении нетяжелой внебольничной пневмонии у детей [25].

Таким образом, на основании анализа имеющихся на сегодняшний день научных данных можно выделить следующие принципиальные особенности форм амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ по сравнению со стандартными формами препарата:

• высокая активность в отношении пенициллин-резистентных пневмококков за счет большой концентрации амоксициллина;
• возможность применения два раза в сутки вместо трех, что способствует лучшей комплаентности лечения;
• меньшая вероятность нежелательных реакций за счет снижения суточной дозы клавулановой кислоты в 1,5 раза.

В России на сегодняшний день применение амоксициллин/клавуланата с повышенным соотношением действующих веществ необходимо при лечении инфекций респираторной системы и ЛОР-органов у детей, проживающих в регионах с высокой резистентностью пневмококка к пенициллину, находящихся в домах ребенка, и у пациентов, получавших антибиотики в последние три месяца. В то же время при отсутствии указанных факторов риска сохраняется возможность использования амоксициллин/клавуланата с невысоким соотношением компонентов (4:1 и 7:1) в дозе 40–45 мг/кг в сутки (в перерасчете на амоксициллин) для детей старше 3-х месяцев и в дозе 30 мг/кг/сутки для детей от 0–3 мес. (суспензия 4:1).

Литература

Данная статья опубликована при финансовой поддержке ГлаксоСмитКляйн.
Мнение автора может не совпадать с позицией компании.

Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва