В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов? Комбинированные противотуберкулезны

В чем преимущество многокомпонентных противотуберкулезных препаратов? Каковы показания к применению четырехкомпонентных противотуберкулезных препаратов? Какова эффективность использования многокомпонентных препаратов?

Комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами применяются в отечественной фтизиатрии с 60-х годов (пасомицин — комплекс ПАСК + дигидрострептомицин и стрептосалюзид — комплекс стрептомицин + салюзид).

За последние 8 лет в России зарегистрированы и используются комбинированные двух-, трех- и четырехкомпонентные противотуберкулезные препараты как зарубежного, так и отечественного производства: двухкомпонентные — фтизоэтам, фтизопирам (Россия), рифинаг (Италия), рифамазид (Польша), трехкомпонентные — трикокс (Индия), рифатер (Италия), майрин (США), изопродиан (Германия), четырехкомпонентные — майрин-п (США), комбитуб (Индия) и другие.

Всемирный союз по борьбе с туберкулезом и заболеваниями органов дыхания в своих рекомендациях по химиотерапии считает целесообразным использование комбинаций препаратов в фиксированных дозах, поскольку такой подход исключает монотерапию и неточность дозирования. Комбинированные препараты удобны для больных, а также медицинского персонала и являются надежным способом проведения контролируемой комбинированной химиотерапии туберкулеза. Лечение больных туберкулезом многокомпонентными лекарственными формами позволяет значительно снизить количество таблеток, прописываемых на курс лечения, что способствует улучшению переносимости лекарств.

Один из четырехкомпонентных препаратов — майрин-п — подробно изучен в клинике НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова.

Показания к применению майрина-п в терапии туберкулеза:

• впервые выявленные больные с ограниченными формами туберкулеза легких (с наличием или отсутствием бактериовыделения);
• впервые выявленные больные с распространенными формами туберкулеза (с наличием или отсутствием бактериовыделения).

• лицам с гиперчувствительностью к изониазиду, рифампицину, пиразинамиду, этамбутолу;
• беременным и кормящим женщинам;
• лицам с заболеваниями печени и желудочно-кишечного тракта в острой фазе;
• лицам с заболеваниями центральной нервной системы (эпилепсия и другие заболевания со склонностью к судорожным припадкам), органов зрения.

Майрин-п представляет собой комбинированный противотуберкулезный препарат, в состав которого входят четыре компонента: этамбутол HCl USP — 225 мг; рифампицин USP — 120 мг; изониазид USP — 60 мг; пиразинамид USP — 300 мг.

Майрин-п — таблетки, покрытые оболочкой (10 таблеток в блистере, в одной упаковке — 100 таблеток).

Продолжительность лечения препаратом майрин-п — 4-6 месяцев. Он дозируется по рифампицину из расчета 10 мг/кг массы тела, но не более 6 таблеток. Препарат принимают один раз в сутки натощак. Одновременно с майрином-п при распространенных формах туберкулеза назначается на 2-3 месяца стрептомицин. Больным с быстрым типом ацетилирования изониазида назначается дополнительно 5 мг/кг этого препарата, общая суточная доза изониазида составляет 10 мг/кг. При умеренно выраженной лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза (МБТ) одновременно с майрин-п применяют протионамид — (12,5 мг/кг на три приема) и канамицин (16 мг/кг один раз в сутки). На весь курс лечения майрином-п назначают витамин В6 по 30 мг на два приема. При заболевании желчевыводящих путей в анамнезе применяют желчегонные средства.

Клинические исследования эффективности майрина-п проведены у 277 больных с впервые выявленным туберкулезом легких (основная группа). Возраст пациентов колебался от 18 до 50 лет.

У большинства получавших майрин-п [226 (81,6%)] диагностировался распространенный туберкулез: у 34 (12,3%) человек — двусторонний процесс, у 41 (14,8%) — поражение всего легкого, у 151 (54,5%) — поражение доли легкого. У 167 (60,3%) человек в легких были обнаружены полости распада. Все больные с распространенным туберкулезом выделяли МБТ; у 19 (6,9%) из них обнаружены лекарственно-устойчивые штаммы (у 16 — к 5-10 мкг/мл стрептомицина, у 13 — к 25-50 мкг/мл рифампицина и у 14 — к 5-25 мкг/мл изониазида). Множественная лекарственная устойчивость наблюдалась в 11(57,9%) случаях. Ограниченный процесс с поражением до двух сегментов выявился у 51(18,4%) больного. Двадцать из них выделяли лекарственно-чувствительные МБТ, у 11(3,9%) обнаружены мелкие единичные полости распада.

В группе сравнения было 197 пациентов, получавших лечение противотуберкулезными препаратами, входящими в майрин-п и выпускающимися в свободных лекарственных формах. Из них 110 (55,8%) больных выделяли МБТ, чувствительные к противотуберкулезным препаратам первой линии. У 92 (46,7%) человек выявили распространенный туберкулез, у 18 (9,1%) — ограниченный (с поражением до двух сегментов), у 59 (29,9%) пациентов в легких обнаружены полости распада. У 87 (44,1%) больных с распространенным туберкулезом легких в мокроте были обнаружены лекарственно-резистентные штаммы МБТ. У 43 (21,8%) из них наблюдалось поражение доли легкого, у 24 (12,1%) — поражение всего легкого, у 20 (10,2%) — двух легких. Наиболее часто выявлялась устойчивость к стрептомицину (48,6%), изониазиду (37,4%), рифампицину (27,6%); к канамицину и этамбутолу устойчивость МБТ встречалась значительно реже (8,9% и 5% соответственно). Устойчивость МБТ к изониазиду и рифампицину отмечена в 22% случаев, лекарственная полирезистентность к трем и четырем препаратам — в 27,2%.

Майрин-п и аналогичные препараты в свободных лекарственных формах назначали в терапевтических режимах, представленных в табл. 1 и 2.

Туберкулезная интоксикация (повышение температуры тела, изменения гемограммы, дефицит веса) среди больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких наблюдалась у 207 (84%) из 245 человек основной группы и у 93 (84,5%) из 110 человек из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации среди больных этих групп дана в табл. 3.

Как видно из табл. 3, применение майрина-п у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом позволяет за 2 месяца ликвидировать симптомы интоксикации в 72,5% случаев. У больных с ограниченным туберкулезом легких из основной группы уже к третьему месяцу лечения интоксикация исчезла в 100% случаев. В группе сравнения полное исчезновение симптомов интоксикации было достигнуто к четвертому месяцу.

Среди больных с распространенным лекарственно-резистентным туберкулезом клинические признаки туберкулезной интоксикации наблюдались у 17 (90,8%) человек из опытной группы и у 80 (91,6%) из группы сравнения. Динамика исчезновения симптомов интоксикации у больных этих групп приведена в табл. 4.

В табл. 5 представлены частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных с лекарственно-чувствительным туберкулезом легких.

Частота и сроки прекращения бактериовыделения у больных лекарственно-резистентным туберкулезом представлены в табл. 6.

Как видно из табл. 6, при лекарственно-резистентном туберкулезе негативация мокроты за 4 месяца наблюдалась у 79,3% больных основной группы и у 65,5% пациентов из группы сравнения. Достаточно высокий процент прекращения бактериовыделения при резистентных формах туберкулеза обусловлен полученными в ходе эксперимента данными о выраженном синергизме изониазида, рифампицина, пиразинамида и протионамида.

Закрытие каверн за 4 месяца лечения у больных с распространенным лекарственно-чувствительным туберкулезом при использовании майрина-п наблюдалось в 44,5% случаев. Этот результат можно считать достаточно эффективным, если учесть большую протяженность процесса. У больных с ограниченным процессом без бактериовыделения за 4 месяца лечения деструктивные изменения в легких перестали определяться во всех случаях. В группах сравнения закрытие полостей распада при ограниченных формах туберкулеза легких наблюдалось в 89% случаев, при распространенном туберкулезе — в 38% за те же сроки лечения.

Значительно меньшей (21,1%) была частота закрытия полостей распада у больных основной группы с лекарственно-резистентным туберкулезом. Но и этот показатель оказался выше, чем в группе сравнения (16,2%), где применялись противотуберкулезные препараты в свободных лекарственных формах. Терапия майрином-п в комбинации с протионамидом и канамицином позволила за 4 месяца подготовить большинство больных с сохранившимися полостями распада к хирургическому лечению и успешно прооперировать их.

Нежелательные явления в процессе лечения майрином-п возникли у 28 (10,1%) больных, причем чаще всего встречались медикаментозный гепатит и обострение хронического гастрита. В 53,6% случаев нарушения носили устранимый характер и исчезали без отмены майрина-п. Для 13 из 17 больных с нежелательными явлениями со стороны ЖКТ и печени препарат был отменен.

При стандартной химиотерапии нежелательные явления наблюдались значительно чаще (40,2%); более чем в половине случаев (23,5%) они были неустранимы и требовали изменения режима терапии.

Лечение туберкулеза на современном этапе является важным компонентом в борьбе за предупреждение распространение инфекции. Распространяют инфекцию в основном больные туберкулезом легких. Интенсивное лечение туберкулеза легких поможет снизить число инфицированных туберкулезом и предупредить появление новых случаев заболевания. Лечение туберкулеза является длительным процессом. Оно требует от больного большого терпения и самодисциплины. При туберкулезе страдает не только пораженный орган, но и весь организм в целом.

Стратегия лечебного процесса заключается в максимально быстром подавлении популяции микобактерий и регрессии патологических изменений, вызванных инфекцией.

Основные принципы антимикробной терапии при лечении туберкулеза

Своевременность начала антимикробной терапии. Это позволит прекратить бацилловыделение у больного на ранних сроках лечения и восстановить пораженный орган без ущерба для организма в целом.

Лечение туберкулеза должно быть длительным, до полного клинического излечения. Если больной выявлен с запущенной формой туберкулеза, то лечение будет длиться до стабилизации инфекционного процесса.

Лечение туберкулеза должно быть комплексным с учетом возраста больного и сопутствующей патологии:

• воздействие на инфекцию;
• воздействие на больной организм в целом (иммунный статус) и на происходящие в нем патологические процессы (патогенетическое лечение);
• снижение уровня и ликвидация проявлений симптомов заболевания (кашель, боль и др.);
• местное лечение (применение методов физиотерапии, ингаляций и др.);
• применение хирургических методов лечения.

Прием противотуберкулезных препаратов должен быть регулярным. Даже небольшие перерывы приводят к развитию лекарственной устойчивости. Прием противотуберкулезных препаратов должен проходить под контролем медицинского персонала.

Рис. 1. Прием противотуберкулезных препаратов под контролем медицинского персонала.

Лечение туберкулеза противотуберкулезными препаратами

В арсенале медиков находится более 11 групп противотуберкулезных препаратов и целый арсенал хирургических видов лечения.

В начале лечебного процесса, в интенсивную фазу, назначаются препараты, воздействующие на активно размножающиеся бактерии. В этот период большинство МБТ располагается внеклеточно. Лечение туберкулеза в этот период проводится в стационаре, где больные находятся до момента абациллирования.

На этапе долечивания, когда большинство микобактерий расположено внутриклеточно, а размножение их замедленно, назначается другая группа препаратов. В эту фазу лечение проходит в домашних условиях под контролем медицинского персонала противотуберкулезного учреждения.

Противотуберкулезные препараты делятся на препараты первого и второго ряда (ПТП).

Препараты первого ряда являются высокоэффективными и малотоксичными. Они являются основными при лечении туберкулеза. К ним относятся:

• рифампицин,
• изониазд, метазид, фтивазид, феназид,
• аминогликозиды (канамицин, амикацин, стрептомицин),
• этамбутол,
• пиразинамид.

Препараты второго ряда назначаются тогда, когда у больного возникает плохая переносимость препаратов первого ряда или выявляется устойчивость к ним. Эти препараты высокотоксичные и малоэффективные. К ним относятся:

• фторхинолоны,
• ПАСК,
• циклосерин,
• протионамид,
• этионамид,
• каприомицин и др.

ПТП назначаются с учетом веса больного, побочного действия антибактериального препарата, сопутствующей патологии больного. В схеме лечения туберкулеза присутствует 3-и и более ПТП. Из них два препарата – рифампицин и изониазд являются основными.

Лечение туберкулеза значительно затрудняется в случае позднего выявления заболевания, когда пораженный орган значительно разрушен и появились грозные осложнения, а сам больной истощен и анемичен.

Рис. 2. Основные препараты первого ряда.

Туберкулез и множественная лекарственная устойчивость

При нерегулярном приеме противотуберкулезных препаратов и отсутствии адекватного противотуберкулезного лечения развивается устойчивость микобактерий. Устойчивость к двум основным противотуберкулезным препаратам (изониазд и рифампицин) называется множественной лекарственной устойчивостью и является проблемой №1 во всем мире. Больные лекарственно-устойчивыми формами заболевания (ТБ-МЛУ) являются источником заражения здорового контингента и больных в условиях противотуберкулезного стационара и тюрьмах.

Арсенал препаратов для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью во всем мире совсем небольшой. Рост числа случаев устойчивых форм заболевания опережает поиск новых лекарственных средств. Ежегодно регистрируется более 500 тыс. случаев заболевания ТБ-МЛУ в мире.

Причины, которые приводят к развитию ТБ-МЛУ:

• Использование ненадлежащих схем химиотерапии.
• Использование неэффективных препаратов.
• Перерывы в приеме противотуберкулезных препаратов и преждевременное прекращение лечения.

При условии, когда назначено адекватное лечение, а больной не прерывает лечение, большинство случаев ТБ-МЛУ излечивается.

Хирургические методы лечения туберкулеза

Рис. 3. Больной после операции на легких.

Лечение туберкулеза с применением хирургических методов лечения широко распространено в современной фтизиатрии. Оперативные методы лечение применяются тогда, когда туберкулезный процесс невозможно остановить консервативными методами. С их помощью достигается быстрое излечение больного, улучшение качества его жизни и ликвидация риска заражения окружающих. Часто хирургические методики применяются при развитии угрожающих жизни больному состояний. Объем оперативного вмешательства при лечении туберкулеза легких зависит от степени разрушения тканей органа.

Выделяют следующие основные виды оперативных вмешательств:

При отборе больных на хирургическое лечение учитывается протяженность зоны поражения, фаза туберкулезного процесса и функциональное состояние органов и систем.

Физиотерапевтические методы лечения туберкулеза

Физиолечение является одним из методов патогенетической терапии. Оно направлено на потенцирование (усиление) антибактериальной терапии, как основы противотуберкулезной терапии.

В начале развития заболевания, когда преобладают такие компоненты воспаления, как экссудация и некроз (разрушение легочной ткани) показано назначение УВЧ и КВЧ-терапии, ингаляционной терапии и электрофореза.

Ультразвуковая, лазерная и магнитотерапия способствуют рассасыванию туберкулезного воспаления, стимулируют ткани к восстановлению (регенерации), ускоряют рубцевание полостей распада и заживление свищевых ходов. Данные методики показано применять после 2-3 месяцев эффективной химиотерапии.

СВЧ-терапия способствует уменьшению остаточных изменений и восстановлению разрушенных тканей в период затухания процесса. Применение данной методики предотвращает образование плотной фиброзной ткани, спаек и рубцов. Ультразвук и лазеротерапия являются самыми популярными в процессе лечебного процесса туберкулеза.

Ультразвуковую методику при туберкулезе можно и нужно применять. Ультразвук при туберкулезе оказывает противовоспалительный и обезболивающий эффект. Показаниями к применению ультразвука служит наличие полостей распада в легочной ткани (каверн) и туберкулом. При данном виде воздействия происходит разрыхление капсулы туберкуломы и плотной стенки каверны и тогда становится доступным проникновение лекарственных препаратов в очаг повреждения. Время воздействия ультразвука составляет от 2 до 6-8 минут. Эффект наступает через 2 недели.

Лазеротерапия при туберкулезе применяется с целью активизации репаративных процессов и при подготовке к оперативному вмешательству. Лазеротерапия назначается после 3 – 4-х месяцев интенсивной химиотерапии. Механизм воздействия лазерного луча зависит от длины волны, длительности импульса, структуры облучаемой ткани и мощности потока. В медицине используются низкочастотные длины волн. Под их воздействием стимулируются репаративные процессы через улучшение микроциркуляции крови.

Рис. 4. Применение ультразвуковой терапии.

Иммунотерапия при лечении туберкулеза

Иммунотерапия является важным компонентом терапии туберкулеза, так как при заболевании отмечается нарушение показателей всех звеньев иммунитета. Широко в последнее время применяются такие препараты, как полиоксидоний, деринат, и глутоксим. Они способствуют восстановлению функции фагоцитов, являются мощным детоксикантом и антиоксидантом, стабилизируют клеточные мембраны.

Правильно подобранное лечение туберкулеза и отсутствие перерывов при приеме противотуберкулезных препаратов позволяют добиться значительных успехов в процессе выздоровления. Успешное лечение туберкулеза легких поможет снизить число инфицированных туберкулезом и предупредить появление новых случаев заболевания.

Для обозначения схем лечения используются стандартные шифры. Весь курс лечения отражается в виде двух фаз. Цифра, стоящая в начале шифра, показывает продолжительность этой фазы в месяцах. Цифра внизу после буквы ставится, если препарат назначается менее 1 раза в сутки и обозначает кратность приема в неделю (например, Е₃). Альтернативные препараты обозначают буквами в скобках. Например, начальная фаза 2HRZS(E) означает ежедневный прием изониазида, рифампицина, пиразинамида в сочетании либо со стрептомицином, либо с этамбутолом в течение 2 мес. После завершения начальной фазы при отрицательном результате микроскопии мазка мокроты приступают к фазе продолжения химиотерапии. Однако, если через 2 мес лечения в мазке обнаруживают микобактерии, начальную фазу лечения следует продлить на 2-4 нед. В фазу продолжения, например 4HR или 4H₃R₃, изониазид и рифампицин используют ежедневно или 3 раза в неделю в течение 4 мес.

В табл. 1 и 2 представлены рекомендуемые схемы химиотерапии у различных групп больных туберкулезом и дозы основных противотуберкулезных препаратов, соответственно.

I. Новый случай бациллярной формы туберкулеза
Тяжелый абациллярный туберкулез
Тяжелый внелегочный туберкулез

II. Продолжение бактериовыделения после лечения
Рецидив
Другие случаи повторного лечения

III. Абациллярная форма туберкулеза (нетяжелая)
Внелегочный туберкулез (нетяжелый)

IV. Хронические формы туберкулеза

H — изониазид, R — рифампицин, Z — пиразинамид, E — этамбутол, S — стрептомицин, A — амикацин, P — протионамид, O — офлоксацин, H ₃ R ₃ и т.д. — прием препаратов через день.

Рекомендуемые дозы, мг/кг

3 раза в неделю

2 раза в неделю

Стандартные режимы терапии туберкулеза, рекомендованные ВОЗ, во всем мире подтвердили свою высокую эффективность. При использовании стандартных схем химиотерапии необходимо придерживаться единой интерпретации терминов, предложенных ВОЗ:

• пациент с положительным результатом исследования мокроты— при микроскопическом исследовании микобактерии выявляются по меньшей мере в двух пробах мокроты; или микобактерии присутствуют по меньшей мере в одной пробе мокроты, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения в легких, характерные для активной формы легочного туберкулеза; или при микроскопическом исследовании хотя бы одна проба мокроты оказывается положительной и при посеве обнаруживается M.tuberculosis;
• пациент с отрицательным результатом исследования мазка мокроты— при микроскопическом исследовании по меньшей мере в двух пробах мокроты отсутствуют микобактерии, а при рентгенологическом обследовании обнаруживают изменения, характерные для активной формы туберкулеза; или при микроскопическом исследовании по крайней мере в одной пробе мокроты не обнаружены микобактерии, но при посеве выделяется M.tuberculosis;
• внелегочный туберкулез — когда результаты гистологического исследования и/или клинические проявления свидетельствуют об активном внелегочном специфическом процессе; или те случаи, когда по крайней мере один посев пробы, взятой из внелегочного очага поражения, дает положительный результат на M.tuberculosis;
• новый случай — пациент никогда не принимал противотуберкулезные препараты более 1 мес;
• рецидив — пациент, у которого в прошлом врач констатировал полное излечение;
• неудача при лечении — вновь выявленный пациент, у которого результаты исследования мазков остаются положительными в течение 5 мес или более после начала химиотерапии; или пациент, который прервал лечение на срок от 2 до 5 мес после начала химиотерапии при положительном результате исследования мазков мокроты;
• излечение — для бациллярных больных, когда фиксируют 2 отрицательных пробы мазков мокроты. Как дополнительное доказательство могут быть использованы рентгенологические признаки;
• лечение после перерыва — возобновление химиотерапии после перерыва 2 мес и более;
• выполненный курс лечения — пациент получил более 80% назначенных ему препаратов;
• перерыв — перерыв в лечении 2 мес и более;
• хронический случай — пациент, у которого после завершения курса повторного лечения под контролем медицинского персонала результаты исследования мазков остаются положительными.

СТАНДАРТНЫЙ ДЕВЯТИМЕСЯЧНЫЙ РЕЖИМ ТЕРАПИИ

Ежедневный пероральный прием изониазида (0,3 г) с рифампицином (0,6 г) натощак в течение 9 мес высокоэффективен при терапии как туберкулеза легких так и внелегочного туберкулеза, вызванного микобактериями, чувствительными к обоим препаратам. Однако многие авторы рекомендуют на начальном этапе (до получения результатов чувствительности) добавление к вышеуказанным препаратам пиразинамида (25 мг/кг) и стрептомицина (1,0 г) или этамбутола (15-25 мг/кг), особенно если высока вероятность резистентности к изониазиду и рифампицину. В настоящее время, в связи с наличием коротких курсов, применяется относительно редко.

Следует отметить, что при применении четырехкомпонентной терапии резистентность к изониазиду существенно не влияет на эффективность лечения, в то время как при устойчивости к рифампицину прогноз значительно хуже и продолжительность терапии должна составлять 18-24 мес.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Группа противотуберкулёзных препаратов включает ряд природных и полусинтетических соединений, общим свойством которых является активность в отношении микобактерий туберкулёза (M.tuberculosis). Согласно общепринятой классификации, противотуберкулёзные препараты разделяются на препараты I ряда (основные) и II ряда (резервные) (табл. 9).

Таблица 9. Классификация противотуберкулёзных препаратов

Такая систематизация обусловлена различиями в их активности и токсичности. Препараты I ряда сочетают высокую активность против M.tuberculosis и умеренную токсичность. Препараты II ряда характеризуются либо меньшей активностью, либо более высокой токсичностью, либо тем и другим. Препараты I ряда применяют для лечения пациентов с впервые выявленным туберкулёзом, II ряда - при неэффективности или плохой переносимости основных препаратов.

Свойства отдельных препаратов, включенных в данную классификацию (рифампицин, аминогликозиды, фторхинолоны), описаны выше в соответствующих главах и поэтому в данном разделе не рассматриваются.

Некоторые из противотуберкулёзных препаратов, в силу особенностей спектра активности, применяются и при других инфекциях, вызываемых микобактериями (лепра и др.).

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ I РЯДА

ИЗОНИАЗИД

Нидразид, Тубазид

Синтетический препарат, являющийся гидразидом изоникотиновой кислоты. Применяется с 1952 г. и до сих пор считается самым активным и наименее дорогостоящим из противотуберкулёзных препаратов. Действует на микобактерии, локализующиеся как внеклеточно, так и внутриклеточно.

Спектр активности

Высокоактивен против M.tuberculosis, причем на размножающиеся формы действует бактерицидно, а на находящиеся в фазе покоя - бактериостатически. При применении в виде монотерапии к препарату быстро развивается резистентность.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ. Биодоступность при приеме внутрь натощак - 80-90%, снижается в присутствии пищи. Проникает во многие ткани, жидкости и клетки. Проходит через ГЭБ, особенно при воспалении мозговых оболочек.

Нежелательные реакции

Лекарственные взаимодействия

Изониазид повышает концентрацию в крови фенитоина, карбамазепина, теофиллина, ингибируя их метаболизм в печени.

Парааминосалициловая кислота увеличивает концентрацию в крови изониазида, тормозя его метаболизм (особенно у "медленных" инактиваторов).

Антациды и пища, богатая углеводами, снижают биодоступность изониазида при приеме внутрь.

При сочетании изониазида с рифампицином повышается риск гепатотоксичности.

Ингибируя моноаминооксидазу, изониазид может потенцировать прессорные эффекты моноаминов, в том числе тирамина, содержащегося в некоторых пищевых продуктах (сыр, красное вино).

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) - обязательно в сочетании с рифампицином, пиразинамидом и другими противотуберкулёзными препаратами.
• Первичная и вторичная профилактика туберкулёза у лиц, относящихся к группе риска, - в виде монотерапии.

Дозировка

Взрослые

Внутрь: стандартный режим - 4-6 мг/кг/сут в один прием, при туберкулёзном менингите - 10 мг/кг/сут; прерывистый режим - 15 мг/кг в неделю в два приёма. Назначается за 1 ч до еды. Курс - 6-9 месяцев. Парентерально - 0,2-0,3 г/сут в одно введение.

Внутрь - 10-20 мг/кг/сут (до 0,3 г/сут) в один прием; новорожденные - 3-5 мг/кг/сут. Парентерально - 10-15 мг/кг/сут в 1-2 введения.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1 г, 0,15 г, 0,2 г и 0,3 г; ампулы по 5 мл 10% раствора.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

Применяющиеся в России аналоги изониазида, такие как фтивазид, метазид и опиниазид (салюзид), практически не отличаются от него по антимикробным свойствам и характеру нежелательных реакций, но создают меньшие концентрации в крови и тканях. Эти препараты изучены гораздо меньше, чем изониазид.

ПИРАЗИНАМИД

Тизамид

Синтетический препарат, производное никотинамида. Ранее использовался для повторного лечения или при устойчивости туберкулёзных микобактерий к другим препаратам. В настоящее время стал включаться в начальные схемы терапии.

Спектр активности

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ и распределяется, создавая высокие концентрации во многих тканях и жидкостях. Проникает через ГЭБ, особенно при воспалении оболочек. Метаболизируется в печени. Экскретируется в основном почками. Т_1/2 - 9-12 ч, удлиняется при почечной недостаточности.

Нежелательные реакции

• Диспептические явления - чаще всего тошнота и рвота.
• Гепатотоксичность - повышение активности трансаминаз; тяжёлые реакции при использовании обычных доз (даже при сочетании с изониазидом и рифампицином) отмечаются редко, как правило, у лиц с предшествующей печеночной патологией.
• Нефротоксичность - интерстициальный нефрит, в редких случаях миоглобинурическая почечная недостаточность вследствие рабдомиолиза.
• Гиперурикемия, сопровождающаяся артралгиями и миалгиями, поскольку основной метаболит - пиразиноевая кислота - ингибирует почечную экскрецию мочевой кислоты. Вследствие этого иногда требуется назначение аллопуринола.
• Гематотоксичность - тромбоцитопения, сидеробластная анемия.

Показания

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 1,5-2,0 г/сут в один прием ежедневно или по 2,0-2,5 г/сут 3 раза в неделю.

Внутрь - 20-40 мг/кг/сут в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,5 г и 0,75 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

ЭТАМБУТОЛ

Микобутол

Синтетический препарат, оказывающий бактериостатическое действие.

Спектр активности

M.tubеrculosis и некоторые атипичные микобактерии (M.avium, M.kansasii, M.xenopi). Способен замедлять развитие резистентности туберкулёзных микобактерий к бактерицидным препаратам.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, биодоступность (75-80%) практически не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и жидкости, проникает в клетки. Через ГЭБ проходит при воспалении оболочек. Экскретируется преимущественно почками, на 80% - в активном состоянии. Т_1/2 - 3-4 ч, при почечной недостаточности удлиняется.

Нежелательные реакции

• Неврит зрительного нерва (односторонний или двусторонний) - проявляется сужением полей и остроты зрения, нарушениями цветового восприятия. Cтепень поражения зависит от дозы и длительности приёма. Период восстановления функции может длиться от нескольких недель до нескольких месяцев. Иногда (чаще у пожилых) развиваются необратимые изменения, вплоть до полной слепоты.
  Меры профилактики: офтальмологический контроль каждые 4-6 недель; не применять при заболеваниях зрительного нерва; с особой осторожностью применять у детей, пожилых и при почечной недостаточности. У детей раннего возраста применение нежелательно, так как у них трудно оценить нарушения зрения.
• Периферические нейропатии (редко).
• Реакции гиперчувствительности - дерматит, артралгия, лихорадка.
• Металлический вкус во рту.
• Диспептические расстройства.

Показания

• Туберкулёз (легочный и внелегочный) - в сочетании с другими противотуберкулёзными препаратами, чаще с изониазидом и рифампицином.
• Атипичные микобактериозы, вызванные M.kansasii, M.xenopi, M.avium, в том числе у больных с ВИЧ-инфекцией - в сочетании с другими препаратами.

Дозировка

Взрослые

Внутрь - по 15-20 мг/кг/сут в один прием ежедневно или по 30-40 мг/кг/сут 3 раза в неделю.

Внутрь - 15-25 мг/кг/сут (не более 2,5 г) в один прием.

Формы выпуска

Таблетки по 0,1г, 0,2 г, 0,4 г, 0,6 г, 0,8 г и 1,0 г.

Входит в состав ряда комбинированных препаратов (табл. 10).

К противотуберкулёзным препаратам I ряда относятся также рифампицин и стрептомицин.

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ

На основе противотуберкулёзных средств I ряда - изониазида, рифампицина, пиразинамида, этмбутола - создан ряд комбинированных таблетированных препаратов, таких как рифинаг, рифатер, рифакомб, майрин, майрин П, фтизоэтам, фтизопирам (табл. 10). Главная цель разработки и применения этих препаратов - сокращение суточного числа таблеток, принимаемых пациентом, и обеспечение на этой основе более высокой комплаентности.

Дозы компонентов, включенных в комбинированные препараты, соответствуют их суточным дозам, рекомендованным ВОЗ.

Таблица 10. Комбинированные противотуберкулёзные препараты

Препараты I ряда	Препараты II ряда

Число компонентов	Торговое название	Компоненты
2-компонентные	Рифинаг	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г
		рифампицин 0,3 г + изониазид 0,15 г
	Фтизоэтам	изониазид 0,15 г + этамбутол 0,4
	Фтизопирам	изониазид 0,15 г + пиразинамид 0,5 г
3-компонентные	Рифакомб	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,1 г + пиридоксин 0,1 г
	Рифатер	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,05 + пиразинамид 0,3 г
	Майрин	рифампицин 0,15 г + изониазид 0,075 г + этамбутол 0,3 г
4-компонентные	Майрин П	рифампицин 0,12 г + изониазид 0,06 г + этамбутол 0,225 г + пиразинамид 0,3 г

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56