Антиретровирусная терапия при туберкулезе

Сложности соблюдения режима терапии

Снижение приверженности может быть связано с большим числом таблеток при одновременном приёме противотуберкулёзной и антиретровирусной терапий, более тяжёлыми побочными эффектами.

Парадоксальная реакция

После начала противотуберкулезной терапии у пациентов, ранее получающих АРВТ, наблюдаются парадоксальные реакции (увеличение лимфоузлов, появление лихорадки или нарастание инфильтратов в легких). Частота этих реакций у пациентов, получающих АРВТ к началу противотуберкулезной терапии, в 5 раз выше, чем у пациентов, не получающих АРВТ 1 . Вероятно, это обусловлено усилением на фоне АРВТ иммунного ответа, опосредованного T-хелперами и направленного против антигенов МБТ 2 .

Демаскированный туберкулез и воспалительный синдром восстановления иммунной системы (ВСВИС)

Развитие воспалительного синдрома восстановления иммунной системы (ВСВИС) возможно в случае назначения АРВТ пациентам, получающим противотуберкулёзную терапию и имеющим выраженную иммуносупрессию. В этом случае развивается клиническое ухудшение туберкулеза после начала АРВТ даже на фоне противотуберкулезной терапии, т.к. восстановление иммунной системы приводит к нарушению регуляции специфического иммунного ответа. Нарастание клинических симптомов туберкулеза главным образом связано с присоединением выраженного воспалительного компонента 3 . ВСВИС развивается у 25-60% пациентов с тяжелым иммунодефицитом в первые три месяца приема антиретровирусных препаратов 4 . Риск появления клинических проявлений этого синдрома, сроки его появления и тяжесть связаны с быстрым вирусологическим и иммунологическим ответами на АРВТ, уровнем микобактериальных антигенов, интенсивностью и качеством ответной воспалительной реакции. Диагноз ВСВИС может быть выставлен пациентам с выраженной иммуносупрессией, начавшим АРВТ на фоне противотуберкулёзной терапии при наличии классических признаков туберкулеза – лихорадки, лимфаденопатии, неврологических симптомов, легочных инфильтратов 5 .

Несмотря на то, что ВСВИС может приводить к парадоксальному ухудшению состояния, диагноз туберкулеза не должен быть препятствием для назначения АРВТ пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции. Многие исследования демонстрируют улучшение показателей выживаемости при назначении АРВТ, не дожидаясь окончания противотуберкулезной терапии пациентам с уровнем CD4-лимфоцитов менее 500 6 и менее 200 в 1 мкл 7,8 . Однако в этих исследованиях речь не идёт об одновременном начале ПТТ и АРВТ. Например, в самом недавнем крупном рандомизированном исследовании средний срок инициации АРВТ после начала ПТТ составлял 70 дней.

Сохраняют актуальность рекомендации ВОЗ об отсроченном начале АРВТ при сочетании ВИЧ-инфекции и туберкулёза 9 .

Уровень CD4-лимфоцитов, в 1 мкл	Рекомендации
Менее 200	Немедленно начать лечение ТБ. Начать АРВТ, как только будет установлена переносимость ПТТ (через 2-8 недель, срок устанавливается индивидуально с учётом тяжести клинических проявлений иммунодефицита)
200-350	Немедленно начать лечение ТБ. Начало АРВТ через 2 месяца после начала терапии ТБ (после завершения первого этапа ПТТ)
Более 350	Немедленно начать лечение ТБ. Контроль уровня CD4-лимфоцитов. Начало АРВТ в соответствии с основными рекомендациями

Уровень

CD4-лимфоцитов, в 1 мкл

Рекомендации

Менее 200

Немедленно начать лечение ТБ.
Начать АРВТ, как только будет установлена переносимость ПТТ (через 2-8 недель, срок устанавливается индивидуально с учётом тяжести
клинических проявлений иммунодефицита)

200-350

Немедленно начать лечение ТБ.
Начало АРВТ через 2 месяца после начала терапии ТБ (после завершения первого этапа ПТТ)

Более 350

Немедленно начать лечение ТБ.
Контроль уровня CD4-лимфоцитов. Начало АРВТ в соответствии с основными рекомендациями

Взаимодействие антиретровирусных и противотуберкулёзных препаратов

Основная проблема лекарственных взаимодействий заключается в том, что рифампицин и ингибиторы протеазы метаболизируются изоферментом 3A системы цитохрома P450, поэтому их одновременное применение приводит к невозможности прогнозирования сывороточных уровней препаратов. В связи с этим применение рифампицина совместно с ингибиорами протеазы не рекомендовано, исключение составляет саквинавир/ритоновир и лопинавир, усиленный дополнительной дозой ритонавира 10 . Эта проблема решается назначением комбинации двух НИОТ с эфавирензом или комбинации трех НИОТ. В некоторых случаях рифампицин может быть заменён на рифабутин, который в меньшей степени индуцирует изофермент 3A системы цитохрома P450. Данные о применении рифампина одновременно с другими классами антиретровирусными препаратами пока скудны. По данным компании-производителя ралтегравира, наблюдается снижение его сывороточных уровней при одновременном приёме с рифампицином, в связи с индукцией рифампицином изофермента 1A1 системы уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераз. Не отмечено значимых лекарственных взаимодействий рифампина с тенофовиром и энфувиртидом 11,12 . Ограничение использования ингибиторов протеаз и недостаточность данных о лекарственных взаимодействиях ингибиторов интегразы, ингибиторов слияния и блокаторов корецепторов с противотуберкулёзными препаратами значительно осложняют индивидуализацию схемы АРВТ.

Суммирование побочных эффектов препаратов

Наиболее частым является усиление гепатотоксичности. Кроме того, значительные сложности могут возникнуть при выявлении препарата, вызвавшего побочный эффект. Например, появление сыпи может быть связано с приёмом эфавиренза, а также рифампицина, изониазида и пиразинамида. Периферическая нейропатия может быть побочным действием изониазида, а также ставудина и диданозина.

ВИЧ-инфекция – самый мощный фактор, увеличивающий риск заболевания туберкулезом.

Туберкулез может развиться у больного на любой стадии ВИЧ-инфекции, однако риск развития туберкулеза резко увеличивается с ухудшением иммунного статуса. По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции количество СD4-T-лимфоцитов уменьшается, а они играют важную роль в борьбе организма против микобактерий туберкулеза, и человек заболевает туберкулезом. И та, и другая инфекция влияет на иммунную систему, изменяя развитие другого заболевания. Как результат, ВИЧ влияет на симптомы и развитие туберкулеза и у людей с ВИЧ, особенно при иммунном статусе ниже 200 клеток/мл, туберкулез часто переходит во внелегочную форму, то есть поражает не легкие, как в большинстве случаев, а другие системы организма, например лимфоузлы и позвоночник, что особенно опасно. Одновременное присутствие этих инфекций может осложнить лечение каждой из них

ИЗ 100 ЛИЦ, ИНФИЦИРОВАННЫХ МИКОБАКТЕРИЯМИ ТУБЕРКУЛЕЗА, В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ ЗАБОЛЕЮТ ТУБЕРКУЛЕЗОМ 10 ЧЕЛОВЕК, ТО ЕСТЬ РИСК СОСТАВЛЯЕТ 10%. В ПЕРВЫЕ ДВА ГОДА ПОСЛЕ ЗАРАЖЕНИЯ ЭТОТ РИСК ВЫШЕ, НО ЗАБОЛЕТЬ МОЖНО И МНОГО ЛЕТ СПУСТЯ.У ТЕХ, КТО ИНФИЦИРОВАН ОДНОВРЕМЕННО МИКОБАКТЕРИЯМИ ТУБЕРКУЛЕЗА И ВИРУСОМ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА, ВЕРОЯТНОСТЬ ЗАБОЛЕТЬ ТУБЕРКУЛЕЗОМ В ТЕЧЕНИЕ ЖИЗНИ ВОЗРАСТАЕТ ДО 50%.

Активный туберкулез также приводит к повышению вирусной нагрузки ВИЧ, что может привести к снижению иммунного статуса и прогрессированию заболевания. Даже после успешного лечения туберкулеза вирусная нагрузка может остаться повышенной.

Хотя антиретровирусная терапия против ВИЧ является главным средством профилактики туберкулеза среди людей с ВИЧ, даже при доступности лечения ВИЧ-инфекции более высокий риск развития туберкулеза все равно сохраняется. Тем не менее, антиретровирусная терапия помогает иммунной системе восстановится, и предотвращает туберкулез в большинстве случаев.

Тем, у кого ВИЧ-инфекция выявлена впервые, независимо от состояния иммунитета необходим осмотр фтизиатра, рентгенологическое исследование и туберкулиновая проба (проба Манту). В дальнейшем для своевременного выявления туберкулеза важно наблюдаться у врача, делать рентгенологическое или флюорографическое исследование и пробу Манту каждые полгода

ОСНОВНЫЕ ПРИЗНАКИ ТУБЕРКУЛЕЗА ПРИ ВЫРАЖЕННОМ ИММУНОДЕФИЦИТЕ:

подъемы температуры периодически до 39 0 –40 0 ; резкая слабость и потливость; сухой кашель (от очень слабого до мучительного).

ВАЖНО ПОМНИТЬ, ЧТО ПРИ ИММУНОДЕФИЦИТЕ ИЗМЕНЕНИЙ, ХАРАКТЕРНЫХ ДЛЯ ТУБЕРКУЛЕЗА, НА РЕНТГЕНОГРАММЕ МОЖЕТ НЕ БЫТЬ. МИКОБАКТЕРИИ В МОКРОТЕ В ЭТОТ ПЕРИОД ОБНАРУЖИТЬ СЛОЖНО. ПАЦИЕНТАМ С ИММУНОДЕФИЦИТОМ ОЧЕНЬ ВАЖНО СЛЕДИТЬ ЗА СОСТОЯНИЕМ СВОЕГО ЗДОРОВЬЯ И ПРИ ПЕРВЫХ ПРИЗНАКАХ,ПОДОЗРИТЕЛЬНЫХ НА ТУБЕРКУЛЕЗ, ОБРАЩАТЬСЯ К ФТИЗИАТРУ ЦЕНТРА СПИД, ЗНАЮЩЕМУ, КАК ПРАВИЛЬНО ДИАГНОСТИРОВАТЬ И ЛЕЧИТЬ НЕТИПИЧНО ПРОТЕКАЮЩИЙ ТУБЕРКУЛЕЗ У ПАЦИЕНТОВ С ВИЧ-ИНФЕКЦИЕЙ

Больным с резко сниженным иммунитетом нельзя медлить с обращением к врачу, так как при снижении защитных реакций организма микобактерии туберкулеза быстро размножаются. Это может привести к тяжелой форме заболевания с неблагоприятным течением. А своевременно назначенное лечение не позволяет микобактериям быстро размножаться и дает хороший результат лечения как туберкулеза, так и ВИЧ-инфекции.

При выявлении туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией лечащие врачи (фтизиатр и инфекционист Центра СПИД) примут решение о дальнейшей тактике лечения в зависимости от состояния иммунитета и формы туберкулеза.

Одна из главных дилемм при лечении туберкулеза у людей с ВИЧ: нужно ли сначала лечить туберкулез, а потом назначить антиретровирусную терапию; или нужно начинать одновременное лечение обеих инфекций. Одновременное лечение ВИЧ и туберкулеза возможно, но оно связано с повышенным риском побочных эффектов, кроме того, некоторые препараты несовместимы друг с другом.

Если по клиническим показаниям откладывать начало антиретровирусной терапии никак нельзя, то режим может быть подобран таким образом, чтобы совмещаться с рифампицином, обычно при этом изменяется рекомендуемая дозировка антиретровирусных препаратов.

При применении ВААРТ (высокоактивной антиретровирусной терапии) во время лечения туберкулеза учитывают:

Во-первых, взаимодействие между ВААРТ и противотуберкулезными препаратами
Во-вторых, стадию ВИЧ — инфекции и глубину поражения иммунной системы

Лечение больных туберкулезом легких, имеющих нормальный иммунный статус, проводят противотуберкулезными препаратами по обычной схеме. В этом случае ВААРТ не подключают. В ходе терапии нужно постоянно контролировать число СD4 лимфоцитов.

ПОМНИТЕ, ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ – ИНФЕКЦИИ И ТУБЕРКУЛЁЗА В РОССИИ БЕСПЛАТНЫ И ДОСТУПНЫ КАЖДОМУ. НЕ УМЕНЬШАЙ СВОИ ШАНСЫ НА ЖИЗНЬ.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Сотниченко С. А., Скляр Л. Ф., Маркелова Е. В.

Изучали клинические и иммунологические особенности ВИЧ-инфекции , ассоциированной с туберкулезом , у 40 больных на разных стадиях заболевания с учетом антиретровирусной терапии. Группой сравнения служили 50 пациентов, страдавших ВИЧ-инфекцией без туберкулеза . Состояние иммунной системы оценивали по общему числу Т-лимфоцитов и их субпопуляций, содержанию фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-6 и их растворимых рецепторов в сыворотке крови. Полученные результаты свидетельствуют об иммунодефиците Т-клеточного типа на всех стадиях ВИЧ-инфекции . Гиперцитокинемия коррелировала с тяжестью персистирующей инфекции. Разнонаправленная динамика уровня растворимых рецепторов цитокинов при ВИЧ-инфекции , сочетанной с туберкулезом и без него, в условиях антиретровирусной терапии позволяет разработать дополнительные критерии к ее назначению и оценке эффективности.

EFFICIENCY OF ANTIRETROVIRAL THERAPY IN HIV-ASSOCIATED TUBERCULOSIS

The paper provides researches of clinical and immunological features of HIV-infection associated with tuberculosis diagnosed in 40 patients at various stages of this disease with allowance for antiretroviral therapy. The control group was inclusive of 50 patients having HIV-infection without tuberculosis . The immune system state was evaluated in accordance with total number of T-lymphocytes and their subsets, content of tu-mour-a necrosis factor, interleukin-6 and their soluble receptors in blood serum. The findings give evidence of T-cell immune deficiency at all stages of HIV-infection . Hypercytokinemia was in correlation with the severity of persistent infection. Multidirectional dynamics in the level of cytokine soluble receptors in the presence of HIV-infection both associated with tuberculosis and without it in the conditions of antiretroviral therapy allow developing additional criteria for its prescription and efficiency evaluation.

УДК 616-002.5:[616.981.3:578.828.6]-085.281.8-036.7 С.А. Сотниченко1, Л.Ф. Скляр2, Е.В. Маркелова2

1 Краевой клинический центр по профилактике и борьбе со СПИД (690016 г. Владивосток, ул. Борисенко, 50),

2 Владивостокский государственный медицинский университет (690950 г. Владивосток, пр-т Острякова, 2)

ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ВИЧ-АССОЦИИРОВАННОМ ТУБЕРКУЛЕЗЕ

Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, туберкулез, цитокины.

Изучали клинические и иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, ассоциированной с туберкулезом, у 40 больных на разных стадиях заболевания с учетом антиретровирусной терапии. Группой сравнения служили 50 пациентов, страдавших ВИЧ-инфекцией без туберкулеза. Состояние иммунной системы оценивали по общему числу Т-лимфоцитов и их субпопуляций, содержанию фактора некроза опухоли-а, интерлейкина-6 и их растворимых рецепторов в сыворотке крови. Полученные результаты свидетельствуют об иммунодефиците Т-клеточного типа на всех стадиях ВИЧ-инфекции. Гиперцитокинемия коррелировала с тяжестью персистирующей инфекции. Разнонаправленная динамика уровня растворимых рецепторов ци-токинов при ВИЧ-инфекции, сочетанной с туберкулезом и без него, в условиях антиретровирусной терапии позволяет разработать дополнительные критерии к ее назначению и оценке эффективности.

В настоящее время туберкулез является одной из ведущих причин смерти людей, зараженных ВИЧ [2, 7]. Россия в 2000 г. вошла в число стран с наиболее высокой заболеваемостью туберкулезом [1, 7]. Развитие туберкулеза у ВИЧ-инфицированных является одной из наиболее актуальных проблем последнего десятилетия. В России важность этих двух инфекций возросла за последие 4—5 лет, что связано как с ростом заболеваемости туберкулезом, так и со стремительным увеличением масштабов пандемии ВИЧ-инфекции [2, 4]. Указанные обстоятельства существенно повышают здесь вероятность возникновения сочетанной патологии, являющейся одной из наиболее актуальных проблем последнего десятилетия. Огромную роль в лечении ВИЧ-инфекции играет антиретровирусная терапия (АРВТ), благодаря которой увеличилась продолжительность жизни больных и улучшилось ее качество [7, 8]. В последние годы появились работы, посвященные особенностям туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией [3—5, 7, 8]. Однако остаются неизученными клинико-иммунологические особенности ВИЧ-инфекции, ассоциированной с туберкулезом, в зависимости от ее стадии, времени диагностики туберкулеза и лечения.

Цель исследования — анализ эффективности АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ассоциированной с туберкулезом, на разных стадиях заболевания с учетом клинико-иммунологических параметров.

Материал и методы. Проведено клинико-иммунологическое обследование 90 пациентов, получавших АРВТ: 40 больных с ВИЧ-ассоциированным туберку-

Сотниченко Светлана Анатольевна — канд. мед. наук, главный врач ККЦ СПИД; тел.: 8 (4232) 63-62-72; e-mail: [email protected].

Стадии ВИЧ-инфекции на момент назначения АРВТ

Стадия 1 -я группа 2-я группа

ГУБ 11 12,2 18 20,0

IVB 29 32,2 32 35,6

Всего: 40 44,4 50 55,6

лечения ВИЧ-инфекции и в динамике через три месяца от ее начала.

В большинстве случаев (65%) применялись 4—5 препаратов, в число которых входили рифампицин, стрептомицин, изониазид, этамбутол, пиразинамид, канамицин, фтивазид, ципрофлоксацин. 20% больных получали 3 противотуберкулезных препарата. Как правило, курс интенсивной химиотерапии составлял 2—3 месяца с продолжением химиотерапии двумя-тремя препаратами до 4—12 мес. Больным ВИЧ-ассоциированным туберкулезом АРВТ проводилась на фоне противотуберкулезного лечения в соответствии с существующими рекомендациями [2]. АРВТ назначалась по совокупности клинико-иммунологических показаний (уровень CD4+-лимфоци-тов ниже 350 кл./мкл и наличие вторичных заболеваний) и включала в себя препараты первой линии по рекомендуемым схемам. При этом у большинства больных (65,1%) уровень вирусной нагрузки составлял более 60 000 копий/мл.

Основной целью АРВТ являлась максимальная и длительная супрессия репликации ВИЧ, восстановление и сохранение функции иммунной системы и вследствие этого отсутствие прогрессирования заболевания и продление жизни. АРВТ включала в себя препараты первой линии: 2 препарата из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскрип-тазы (зидовудин, или фосфазид и ламивудин, или диданозин) и один препарат из группы ненуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы (ифа-виренц или невирапин) или из группы ингибиторов протеазы (лопинавир/ритонавир, или нелфинавир, или атазанавир) [2]. При назначении учитывали сведения о взаимодействии антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов с ингибиторами протеаз (индинавир, нельфинавир, лопинавир/ри-тонавир) и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (невирапин), которые могли привести к усилению токсичности противотуберкулезных и неэффективности противовирусных препаратов. Выбор терапевтической тактики также зависел от глубины поражения иммунной системы. При количестве CD4+-клеток менее 200 в мкл в пер-

вую очередь начинали лечение туберкулеза. В терапевтическую схему включали рифабутин или стрептомицин, а не рифампицин. АРВТ подключали сразу после того, как переносимость противотуберкулезных средств становилась удовлетворительной. При количестве CD4+-клеток от 200 до 350 в мкл у больных туберкулезом начинали с лечения туберкулеза, а АРВТ подключали через 2 мес. При количестве CD4+-клеток более 350 в мкл при легочных формах начинали лечение туберкулеза и проводили мониторинг числа CD4+-лимфоцитов, АРВТ начинали на основании общих показаний.

Результаты исследования. Наиболее распространенными клиническими проявлениями у пациентов в 1-й и 2-й группах до назначения АРВТ были лихорадка (85 и 88% случаев), слабость (90 и 84% случаев), персистирующая генерализованная лимфаденопа-тия (37,5 и 44% случаев) и нарушения сна (87,5 и 80% случаев). Артралгии беспокоили половину больных как с сочетанной, так и с моноинфекцией. Поражения респираторного тракта имели преимущественное распространение среди пациентов с ВИЧ-инфекцией, сочетанной с туберкулезом, и проявлялись продуктивным кашлем в 77,5% случаев (против 38% у пациентов 2-й группы) и одышкой в 67,5% случаев (против 24% у пациентов 2-й группы). Физикальные изменения в легких в виде ослабления дыхания и хрипов обнаружены в 77,5 и 32% случаев соответственно.

На фоне АРТВ у большинства больных обеих групп к третьему месяцу значительно улучшилось самочувствие, реже отмечались астеновегетативный и бронхолегочный синдромы, произошло снижение потери веса и числа грибковых и вирусных поражений кожи и слизистых оболочек (рис.). У 25 пациентов 1-й группы (62,5%) новые оппортунистические заболевания не регистрировались. В течении туберкулезного процесса наблюдалось клиническое и рентгенологическое улучшение. Только в 3 случаях (7,5%) динамики не зарегистрировано — клиникорентгенологическая картина туберкулеза не изменилась, регистрировались рецидивы кандидоза ротоглотки, гнойные инфекции кожи (не исключено, что эти процессы были связаны с внутривенным

ДоАРВТ НафонеАРТВ ДоАРВТ НафонеАРТВ ВИЧ-инфекция + туберкулез ВИЧ-инфекция

Рис. Основные клинические синдромы ВИЧ-инфекции на фоне (через 3 мес.) АРВТ

употреблением наркотических препаратов). Ухудшение течения туберкулезного процесса отмечено у 12 человек (30%) — развились более тяжелые формы — диссеминация, фиброзно-кавернозные и внелегоч-ные поражения (туберкулезный менингит, лимфаденит, перитонит). Из последней подгруппы умерли 7 пациентов: в течение 1 мес. от начала лечения — 2, от 1 до 3 мес. — 2 и через 3 мес. — 3. Причинами смерти при сочетанной патологии явились внелегочные туберкулезные поражения, СПИД, туберкулез легких. Из 2-й группы только у 5 пациентов (10%) регистрировались рецидивы кандидоза ротоглотки, мочевыводящих путей. 4 больных (8%) умерли на протяжении от 1 до 3 мес. (сепсис, бактериальный менинго-энцефалит, распространенный кандидоз, кахексия).

Побочные эффекты АРТВ (анорексия, тошнота, повышение активности ферментов цитолиза печени и тимоловой пробы) не противоречили положениям инструкции применения. При этом наибольшие проявления диспептических расстройств наблюдались у пациентов с сочетанной патологией, что составляло 57,5% случаев против 32% у пациентов с ВИЧ-инфекцией без туберкулеза. Это, вероятно, связано с более выраженной лекарственной нагрузкой при лечении сочетанной инфекции. Проводилась симптоматическая терапия, направленная на купирование побочных явлений с использованием гепатопротек-торов (эссенциале, карсил, гептрал и т.д.), что позволило не менять схемы АРВТ.

На фоне АРВТ у больных 1-й группы через 3 месяца от ее начала наблюдалось статистически значимое увеличение средних показателей общего количества лейкоцитов и лимфоцитов (табл. 2). Абсолютное количество CD4+-клеток увеличилось на фоне лечения в 3 раза, уровень цитотоксических лимфоцитов вырос в 1,7 раза. Иммунорегуляторный индекс имел тенденцию к увеличению (0,47+0,1 против 0,33+0,09, р>0,05). При этом содержание CD4+-лимфоци-тов (ниже 0,2х109/л) до лечения зарегистрировано у 72,5% больных. На фоне АРВТ у 92,5% больных этот показатель поднялся выше 0,3х109/л. До лечения у 71,7% больных уровень вирусной нагрузки был 2,7х105±1,9х103 коп./мл (с максимумом до 3,2х105 коп./мл). Через 3—6 мес. АРВТ в 90% случаев вирусная нагрузка была менее 500 коп./мл, а в остальных она находилась в пределах 1000—2000 коп./мл.

Аналогичные результаты получены во 2-й группе. До назначения терапии у 41% больных наблюдалось снижение уровня CD4+-лимфоцитов ниже 0,2х109/л. На фоне АРВТ в 82,5% наблюдений этот показатель поднялся выше 0,3х109/л. Зафиксировано также статистически значимое увеличение коэффициента CD4+/CD8+ (0,60+0,06 против 0,42+0,05, р Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Иммунные показатели у больных с ВИЧ-инфекцией на фоне АРВТ

Показатель Контроль Срок 1 -я группа, стадия заболевания 2-я группа, стадия заболевания

До лечения 39,62+15,03 49,70+17,25 44,32+16,15 50,40+4,28

TNFa, пг/мл 0,95+0,32 Через 3 мес. 60,83+5,34 74,97+5,00 56,20+3,28 62,61+14,36

Рw1 >0,05 0,05 >0,05

SRр55 TNFa, пг/мл До лечения 640,82+30,00 794,90+20,30 794,50+42,40 700,00+40,52

390,11+38,04 Через 3 мес. 1345,60+387,20 2419,40+90,33 1025,50+150,80 1708,20+107,50

Рw1 0,05 0,05 0,05 >0,05 Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Действие TNFa на клетки опосредуется специфическими рецепторами. Как уже отмечалось, в настоящее время идентифицированы два типа его

рецепторов [12]. Рецепторы TNFa Г типа с молекулярной массой 55 кД экспрессируются почти всеми типами клеток и опосредуют главным образом воспалительные и цитотоксические эффекты цитоки-на. Рецепторы TNFa ГГ типа с молекулярной массой 75 кД экспрессируются преимущественно клетками крови, лимфоидными и эпителиальными клетками и участвуют в реализации пролиферативных процессов. Как свидетельствуют наши исследования, несмотря на значительное повышение уровня этих рецепторов по сравнению с нормой во всех группах больных, уровень SRp75 TNFa снижался через 3 мес. у больных ВИЧ-инфекцией в ГУБ стадии, тогда как у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом не изменялся. Уровень рецептора SRр55 TNFa в группе больных с ВИЧ-инфекцией ГУВ, ассоциированной с туберкулезом, на фоне лечения в 3,5 раза превысил значения до лечения (2419,40+90,33 против 794,90+20,30 пг/мл), в то время как у пациентов с аналогичной стадией ВИЧ-инфекции без туберкулеза — в 2,5 раза (1708,20+107,50 против 700,00+40,52 пг/мл), что свидетельствует о выраженном шеддинге TNFa в условиях АРВТ и может вести к изменению его цитотоксических и проапоптотических эффектов. Циркулирующий SRр55 TNFa может играть важную роль в качестве эндогенного модулятора активности TNFa при ВИЧ-инфекции, а также индуктора синтеза соответствующих провоспалительных медиаторов лимфоцитарного (интерлейкин-2, 7-интерферон) и макрофагального (интерлейкины 1, 6, 8 и др.) происхождения. Вероятно, редкие формы туберкулезного процесса на фоне ВИЧ-инфекции, характеризующиеся фиброзом и капсуляцией туберкулем, связаны с иммунодефицитом и утратой способности организма формировать туберкулезную гранулему со специфической клеточной трансформацией и соединитель-но-тканными изменениями, тем самым способствуя диссеминации и генерализации туберкулеза. Содержание ^-6 у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом на фоне АРВТ имело недостоверную тенденцию к снижению во всех стадиях заболевания, в то время как во 2-й группе этот показатель снижался почти в 2 раза. Параллельно уровень SR ^-6 в 1-й группе по мере лечения снижался и в большей степени — в ГУВ стадии ВИЧ-инфекции. У пациентов с ВИЧ-инфекцией без туберкулеза также наблюдалось снижение этого показателя через 3 мес. АРВТ.

Таким образом, увеличение содержания CD4+-клеток в большей степени при ГУВ стадии у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом на фоне АРВТ способствует своевременному и успешному лечению. При этом снижение количества и повреждение CD4+-клеток у больных с сочетанной инфекцией приводит к диссеминации туберкулеза. Разнонаправленная динамика уровня растворимых рецепторов цитокинов в условиях АРВТ позволяет разработать дополнительные критерии как показаний к назначению, так и к оценке ее эффективности.

1. Белозеров Е.С., Змушко Е.И. ВИЧ-инфекция. СПб.: Питер, 2003. 368 с.

2. Клинические рекомендации. ВИЧ-инфекция и СПИД/ под ред. В.В. Покровского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 128 с.

3. Макашева Е.В., Морозова Е.В., Иванова Н.И. и др. Результаты иммунологического контроля ВИЧ-положительных пациентов. Иммунологические маркеры, исследуемые для характеристики и прогноза течения ВИЧ-инфекции в Кемеровском областном центре по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями // Иммунология. 2007. Т. 28, № 3. С. 132-134.

4. Растворов А.А., Шарапова И.М., Скороходова Н.О., Гусарова А.Ю. ВИЧ/СПИД-ассоциированный туберкулез в Запорожской области // Дальневосточный вестник дерматовенерологии, дерматокосметологии и сексопатологии. 2007. № 1. С. 72-76.

5. Сахарова И.Я., Алешина Г.М., Вишневский Б.И. Показатели иммунитета и жизнеспособность микобактерий туберкулеза при инфильтративном туберкулезе легких // Медицинская иммунология. 2004. Т. 6, № 3-5. С. 333-334.

6. Смольникова М.В., Прокофьев В.Ф., Сизякина Л.П. Аллельные варианты генов IL-4, IL-10 и TNFa при ВИЧ-инфекции // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1, № 1. С. 29-32.

7. Сячина Е.А., Плотникова Ю.К., Передельская Г.И. Течение туберкулеза у ВИЧ-инфицированных // Журнал инфекционной патологии. 2003. Т. 10, № 4. С. 102-103.

8. Хонина Л.Б., Никонов С.Д., Шпилевский С.В. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 2000. № 1. С. 30-32.

9. Borrow P., Evans C., Oldstone M. Virus-induced immunosuppression: immune system-mediated destruction of virus-infected dendritic cells results in generalized immune suppression // S. Virol. 2005. Vol. 65, No. 2. P. 1059-1070.

10. De Martino M., Rossi M.E. Different meaning of CD38 molecule expression on CD4 cells of children perinatally infected with HIV type 1 infection surving longer than five years // Pediatr. Res. 2006. Vol. 43. P. 752-758.

11. Ferbas J. Perspectives on the role of CD8+ cell suppressor factors and cytotoxic T lymphocytes during HIV infection // AIDS Res. Hum. Retrovir. 2007. Vol. 14, suppl. 2. P. 153-160.

12. Saile Mih B., Ramodori F. J. Apoptosis // Mediana Viral Join. 2003. Vol. 69, No. 1. P. 50-58.

Поступила в редакцию 01.06.2009.

EFFICIENCY OF ANTIRETROVIRAL THERAPY

IN HIV-ASSOCIATED TUBERCULOSIS

S.A. Sotnichenko1, L.F. Sklyar2, E.V. Markelova2

1 Regional Clinical Centre of Prevention and Fight against AIDS

(50 Borisenko St. Vladivostok 690016 Russia), 2 Vladivostok

State Medical University (2 Ostryakov Av. Vladivostok 690950

Summary — The paper provides researches of clinical and immunological features of HIV-infection associated with tuberculosis diagnosed in 40 patients at various stages of this disease with allowance for antiretroviral therapy. The control group was inclusive of 50 patients having HIV-infection without tuberculosis. The immune system state was evaluated in accordance with total number of T-lymphocytes and their subsets, content of tu-mour-a necrosis factor, interleukin-6 and their soluble receptors in blood serum. The findings give evidence of T-cell immune deficiency at all stages of HIV-infection. Hypercytokinemia was in correlation with the severity of persistent infection. Multidirectional dynamics in the level of cytokine soluble receptors in the presence of HIV-infection both associated with tuberculosis and without it in the conditions of antiretroviral therapy allow developing additional criteria for its prescription and efficiency evaluation.

Key words: HIV-infection, tuberculosis, cytokines.

Pacific Medical Journal, 2009, No. 4, p. 9—13.

В материале британской организации NAM предлагается краткая информация о диагностике и лечении туберкулеза у ВИЧ-положительных людей.

Туберкулез - серьезное заболевание, как правило, поражающие легкие, которое может угрожать жизни, если не начать своевременное и правильно подобранное лечение. В мире туберкулез одно из самых распространенных инфекционных заболеваний. Ежегодно туберкулез диагностируется у 2 миллиардов людей в мире, также каждый год 3 миллиона людей умирают от туберкулеза. В индустриальных странах туберкулез стал редкостью много лет назад, однако уровень его распространения до сих пор высок в определенных группах населения - в первую очередь заключенных и социальных групп, живущих в плохих условиях. Люди с ВИЧ, особенно со сниженным иммунным статусом, наиболее подвержены туберкулезу. В мире туберкулез является самой опасной оппортунистической инфекцией на стадии СПИДа.

Начало эпидемии СПИДа связано с ростом случаев туберкулеза в мире, поскольку ВИЧ и туберкулез активно взаимодействуют друг с другом. И та, и другая инфекция влияет на иммунную систему, изменяя развитие другого заболевания. Как результат, ВИЧ влияет на симптомы и развитие туберкулеза и у людей с ВИЧ, особенно при иммунном статусе ниже 200 клеток/мл, туберкулез часто переходит во внелегочную форму, то есть поражает не легкие, как в большинстве случаев, а другие системы организма, например лимфоузлы и позвоночник, что особенно опасно. Одновременное присутствие этих инфекций может осложнить лечение каждой из них.

Поскольку ВИЧ влияет на иммунную систему, ослабляя ее, людям с ВИЧ возбудитель туберкулеза передается в семь раз чаще. Также у людей с ВИЧ с латентным туберкулезом он гораздо чаще переходит в активную форму. В среднем для ВИЧ-положительных с латентным туберкулезом риск развития активной формы заболевания составляет 8-10% в год. Для ВИЧ-отрицательных людей с латентным туберкулезом этот риск составляет всего лишь 5% в течение жизни. Чем ниже иммунный статус у человека с ВИЧ, тем выше риск развития внелегочной формы туберкулеза.

Туберкулез вызывается бактерией, Mycobacterium tuberculosis, которая передается от человека к человеку воздушно-капельным путем. Бактерия находится в капельках легочной жидкости выдыхаемой человеком с активным легочным туберкулезом, которые может вдохнуть находящийся поблизости человек. Туберкулез передается исключительно от людей с активным легочным туберкулезом, обычно когда этот человек чихает, кашляет или разговаривает. Если у человека латентный туберкулез, либо внелегочная форма туберкулеза бактерия не может передаться от него другому человеку.

Попав в легкие, бактерия начинает размножаться. Однако у большинства людей (90-95%) иммунная система достаточно здорова и туберклез остается латентным, то есть заболевание не развивается. У людей с ВИЧ иммунная система может потерять контроль над бактерией: в результате бактерия начнет распространятся по организму и разовьется активная форма туберкулеза. Заболевание может перейти в активную форму через несколько месяцев или через много лет. Другими словами Mycobacterium tuberculosis может многие годы находится в организме человека, но она становится активной и вызывает туберкулез только при ослаблении работы иммунной системы.

Главным симптомом легочной формы активного туберкулеза является хронический кашель. Также к симптомам туберкулеза относятся:

Затрудненное дыхание.
Резкая потеря веса.
Повышенная температура и лихорадочное состояние.
Повышенная ночная потливость.
Сильная хроническая усталость.
Увеличение лимфоузлов.

Все эти симптомы являются "классическими" симптомами легочного туберкулеза. Тем не менее, у людей с ВИЧ они могут иметь различные причины, не имеющие к туберкулезу отношения. Однако при появлении этих симптомов необходимо обязательно обращаться к врачу для исключения туберкулеза.

Люди с очень низким иммунным статусом могут страдать от "атипичного" или "внелегочного" туберкулеза, который развивается, когда бактерия распространяется из легких в другие органы. Туберкулез может поражать лимфоузлы; костную ткань, в том числе позвоночник; ткани, окружающие сердце (перикард); мембраны, окружающие легкие; органы пищеварительной системы; почки и мочеиспускательный канал. Иногда туберкулез вызывает воспаление головного мозга или спинного мозга - менингит. К симптомам менингита относятся: раздражительность, бессонница, сильные и усиливающиеся головные боли, спутанность сознания, потеря сознания и судороги.

При атипичном туберкулезе симптомы зависят от того, какие именно органы или ткани поражает бактерия, однако такие симптомы как лихорадочное состояние, сильная хроническая усталость и резкая потеря веса являются "универсальными" для всех форм туберкулеза.

Для диагностики латентного туберкелеза, то есть для определения наличия Mycobacterium tuberculosis чаще всего используется туберкулиновая проба (обычно реакция Манту). Во время этого теста под кожу вводится белок туберкулеза. Через три дня на коже должно появиться покраснение, как реакция иммунной системы на белок. Иммунный ответ на тест показывает наличие бывшей или нынешней инфекции или вакцинации. Крупный размер кожной реакции с большой вероятностью указывает на инфицирование бактерией. К сожалению, отсутствие реакции не доказывает отсутствие возбудителя. При ВИЧ иммунная система может быть подавлена, и кожный тест может быть отрицательным даже при наличии бактерии в организме. Также вакцинация против туберкулеза делает диагностику по кожному тесту затруднительной.

Недавно были разработаны более аккуратные тесты на активную или латентную инфекцию - ELISPOT, определяющие лимфоциты, которые реагируют на фрагменты двух уникальных белков бактерии. Этот тест более надежен и позволяет получить результаты уже на следующий день. Также существуют другие методы для определения активности бактерии.

Золотым стандартом для диагностики активного туберкулеза является возможность вырастить культуру бактерии M. Tuberculosis в образце мокроты пациента. Однако этот процесс может занять недели и даже месяцы. Лечение активного туберкулеза нельзя откладывать на такой срок. Диагноз и назначение лечения обычно производятся по комбинации различных факторов, включая симптомы, результаты рентгеновского снимка легких, исследование мокроты под микроскопом.

Нужно принимать во внимание, что у людей с ВИЧ рентгеновский снимок при туберкулезе может выглядеть нормально или аналогично снимку при других легочных заболеваний. При классическом легочном туберкулезе мокрота часто содержит бактерию, которая может быть видима под микроскопом. Диагноз "легочный туберкулез" может быть поставлен при повторном положительном результате исследования мокроты. Однако этот метод не так надежен для людей с ВИЧ.

Еще одна проблема в том, что образец мокроты труднее получить у людей с ВИЧ, так как у них может не быть хронического кашля с мокротой. Иногда это требует взятия для исследования образца ткани легких или лимфатических узлов. Иногда при сложностях с диагностикой врач назначает антибиотики против туберкулеза, чтобы увидеть, приведут ли они к исчезновению симптомов.

Труднее всего диагностировать внелегочный туберкулез. Часто это требует сложных процедур по получению образцов ткани органа, который предположительно затронут туберкулезом.

Часто при отсутствии активного туберкулеза врачи рекомендуют противотуберкулезные препараты для того, чтобы избавиться от латентной инфекции. Иногда людям с ВИЧ, у которых был риск передачи M. tuberculosis на рабочем месте или дома, также рекомендуют профилактический курс лечения. Показания для профилактического лечения могут быть у заключенных, шахтеров, медицинских работников и людей, которые проживали вместе с людьми с активной формой туберкулеза.

Различные режимы лечения могут уменьшить риск развития активного туберкулеза у людей с ВИЧ. Они включают:

Шестимесячный курс изониазида, по 5 мг/кг каждый день или по 14 мг/кг дважды в неделю. Витамин В6 часто назначается вместе с изониазидом для профилактики побочных эффектов и периферической нейропатии. Некоторые специалисты рекомендуют девятимесячный, а не шестимесячный курс лечения.
Курс приема препарата рифампицин в течение трех или четырех месяцев вместе или без изониазида.
Двухмесячный курс пиразинамида и рифампицина. Однако этот курс рискован с точки зрения токсического воздействия на печень. Тем не менее, есть данные, что этот риск невелик для ВИЧ-положительных пациентов.

Лечение изониазидом наиболее распространенно, особенно для пациентов, принимающих антиретровирусную терапию, поскольку рифампицин взаимодействует с некоторыми препаратами. Тем не менее, рифампицин является более эффективным препаратом против туберкулеза, и его часто "берегут" для лечения активного туберкулеза, чтобы не допустить развития резистентности бактерии к этому препарату. Хотя профилактический курс может избавить организм от латентной инфекции, он не может защитить от нового инфицирования.

Прием препаратов против туберкулеза также требует очень точного соблюдения схемы приема препаратов, иначе возбудитель может стать резистентным, устойчивым к лечению. Поэтому профилактическое лечение рекомендуется только тем пациентам, на которых можно положиться в плане соблюдения схемы приема лекарств.

Обычно лечение туберкулеза первой линии одинаково для ВИЧ-положительных и ВИЧ-отрицательных людей. Тем не менее, есть и отличия, характерные для людей с ВИЧ.

Существуют две фазы лечения туберкулеза. Интенсивная первая фазы должна избавить организм от инфекции, затем начинается продолжительная вторая фаза, которая должна гарантировать исчезновение инфекции. Людям, ранее не лечившимся от туберкулеза, обычно рекомендуется двухмесячный курс изониазида по 4-6 мг/кг в день, рифампицина по 8-12 мг/кг в день, пиразинамида по 20-30 мг/кг в день и этамбутола по 15-20 мг/кг в день.

Для того чтобы гарантировать правильный прием всех этих препаратов, их прием часто осуществляется под наблюдением медицинского работника. Это называется терапия под прямым наблюдением. Это особенно важно в случае, когда люди начинают чувствовать себя лучше и у них исчезают симптомы туберкулеза, и они могут начать не так внимательно относится к лечению. Жизненно важно правильно завершить полный курс лечения, чтобы избежать повторного развития заболевания и резистентности к препаратам.

После двух месяцев, если пробы мокроты ничего не показывают и от пациента больше не может передаться инфекция другим людям, начинается менее интенсивная вторая фаза лечения. Вторая фаза лечения может различаться по продолжительности. Существуют два основных подхода к поддерживающему лечению туберкулеза:

Четырехмесячный курс изониазида и рифампицина. Этот режим является предпочтительным, но он может назначаться только при гарантии соблюдении режима лечения, например, под прямым наблюдением.
Шестимесячный курс изониазида и этамбутола, который может назначаться пациенту при обследованиях раз в месяц.

В некоторых странах рекомендуется пятимесячный поддерживающий курс из трех препаратов для некоторых пациентов. Также курсы различаются в отношении того, принимаются ли препараты ежедневно, или три, или пять раз в неделю.

Людям с туберкулезом часто назначают пиридоксин (витамин В6) для ежедневного приема с целью снижения побочных эффектов изониазида. При коинфекции с ВИЧ возможно также одновременное назначение котримоксазола (Бактрим, Бисептол), который снижает заболеваемость и смертность в этой группе пациентов.

Многие эксперты сейчас согласны, что практически все формы внелегочного туберкулеза могут лечиться режимами, применяемыми при легочном туберкулезе, хотя в некоторых случаях лечение должно быть более продолжительным.

Для некоторых пациентов с внелегочным туберкулезом оказывается эффективна терапия кортикостероидами, в особенности при перикардите и менингите. Они также эффективны при синдроме потери веса, связанным с туберкулезом.

Для беременных женщин наличие ВИЧ и туберкулеза повышает риск передачи ребенку обеих инфекций. Лечение латентного и активного туберкулеза особенно важно для здоровья как матери, так и будущего ребенка.

Рифампицин взаимодействует с гормональными противозачаточными препаратами и снижает их эффективность. ВОЗ рекомендует женщинам, принимающим гормональную контрацепцию, увеличивать дозировку при лечении туберкулеза или переходить на другой метод контрацепции.

Беременные женщины с активным туберкулезом должны принимать изониазид и рифампицин, которые безопасны для применения во время беременности. Пиразинамид также может назначаться, но его влияние на беременность мало изучено. Этамбутол не рекомендуется при беременности. Стрептомицин опасен для плода, так как может привести к нарушениям слуха.

Рифампицин взаимодействует с ингибиторами протеазы и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, поэтому ранее рекомендовалось откладывать начало антиретровирусной терапии, а также прерывать ее прием на первой стадии лечения туберкулеза. Однако в последних рекомендациях Центра по контролю заболеваемости и профилактики США рекомендуется использовать препарат рифабутин вместо рифампицина, а также изменение дозировки препаратов. Однако рифабутин не всегда доступен, и в Великобритании он обычно не применяется, так как недостаточно испытывался среди ВИЧ-положительных людей.

Также сочетание антиретровирусных препаратов и противотуберкулезных антибиотиков может быть связано с риском дополнительных побочных эффектов. Например, гепатит может быть побочным эффектом невирапина, а также противотуберкулезных препартов: изониазида, рифампицина и пиразинамида.

Некоторые штаммы туберкулеза стали резистентными к стандартным препаратам - мультирезистентными. Мультирезистентный туберкулез является самым опасным с точки зрения высокой смертности, особенно для ВИЧ-положительных людей, если лечение не было начато как можно раньше и тщательно подобранной терапией.

Мультирезистентный туберкулез гораздо легче передается, и у пациентов с такой инфекцией сложнее определить, исчез ли риск передачи бактерии другому человеку или нет. Поэтому обычно мультирезистентный туберкулез требует госпитализации и изоляции на несколько месяцев.

Лечить мультирезистентный туберкулез гораздо труднее и обычно лечение требует допонительных препаратов: стрептомицина, канамицина, кларитромицина, амикацина, кареомицина и других антибиотиков. Обычно режим лечения состоит из четырех препаратов, плюс двух дополнительных препаратов, которые предположительно будут действовать на данный штамм бактерии. После исчезновения бактерии в мокроте люди с мультирезистентным туберкулезом проходят курс из как минимум трех препаратов в течение двенадцати месяцев, некоторые эксперты рекомендуют продление лечения до 18 или 24 месяцев.

У некоторых людей при приеме антиретровирусной терапии развивается иммунный воспалительный синдром. Это значит, что при восстановлении иммунной системы, парадоксально происходит ухудшение симптомов туберкулеза. Этот синдром встречается у людей с леченным или активным, но бессимптомным туберкулезом, у которых антиретровирусная терапия приводит к очень быстрому снижению вирусной нагрузки и росту иммунного статуса. В результате восстановления иммунной системы, иммунные клетки начинают атаковать участки, в которых скрывается бактерия.

Симптомы этого явления включают повышенную температуру, кашель, затрудненное дыхание, увеличение лимфоузлов или ухудшение признаков туберкулеза на рентгеновском снимке. Синдром более характерен для людей, которые начинают прием терапии при очень низком иммунном статусе, ниже 50 клеток/мл. Симптомы могут начаться в течение первых двух месяцев приема антиретровирусной терапии.

Большинство врачей считают, что при наличии данного симптома, антиретровирусную терапию необходимо продолжать, если симптомы не являются угрожающими жизни. Пациенты должны также принимать противотуберкулезные препараты даже при отрицательных посевах на туберкулез. Есть отдельные данные, что лечение кортикостероидами может уменьшить проявления синдрома.

Читайте также: