Моксифлоксацин дозировка при туберкулезе

Резервные противотуберкулезные препараты

В.Ю. Мишин

Резервные противотуберкулезные препараты являются заменой основных препаратов при установлении лекарственной устойчивости МБТ или выявлении неустранимых побочных реакций.

Эти специфические лекарства обладают бактериостатическим действием и большим количеством побочных реакций.

К ним относятся:

• этионамид и протионамид (препараты группы тиамидов);
• канамицин и амикацин (препараты группы аминогликозидов);
• капреомицин (препарат группы полипептидов);
• циклосерин;
• парааминосалициловая кислота (ПАСК);
• ломефлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин (препараты группы фторхинолонов).

Этионамид и протионамид — противотуберкулезные синтетические препараты-гомологи, подавляющие синтез пептидов МБТ и блокирующие синтез миколевых кислот.

В высоких концентрациях нарушают синтез белка МБТ. Препараты достаточно активны в отношении быстро и медленно размножающихся МБТ, расположенных вне- и внутриклеточно, сохраняют эффективность в кислой среде, тормозят развитие устойчивости к другим препаратам. Усиливают фагоцитоз в очаге туберкулезного воспаления, что способствует его рассасыванию. Частично выделяются в неизмененном виде (до 15—20% принятой дозы) с мочой и фекалиями.

Показанием для назначения препаратов является выявление лекарственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами.

Противопоказаниями являются беременность, так как возможны преждевременные роды, врожденные уродства и синдром Дауна, а также повышенная чувствительность к препаратам. Протионамид и этионамид противопоказаны также при остром гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенном колите, циррозе печени, остром гепатите и других заболеваниях печени в фазе обострения.

Перед назначением этионамида и протионамида и в процессе лечения необходим контроль функции печени, почек и состояния пищеварительного тракта.

Протионамид или этионамид назначают внутрь в суточной дозе 10— 20 мг/кг массы тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на два приема и назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Канамицин — антибиотик широкого спектра действия, продуцируемый Actinomyces kanamyceticus’, оказывает бактерицидное действие на МБТ, устойчивые к стрептомицину, изониазиду, ПАСК и другим противотуберкулезным препаратам (кроме капреомицина). Связывается с 30S субъединицей рибосомал ьной мембраны и нарушает синтез белка в МБТ. В норме канамицин не проходит ГЭБ, однако при воспалении мозговых оболочек концентрация в СМЖ достигает 30—60% от таковой в плазме. Выводится почками за 24—48 ч.

Показанием для назначения канамицина является выявление лекарственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение канамицина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются непереносимость аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, а также нарушение функции почек и беременность. Перед назначением канамицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.

Канамицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХГЦН и у лиц пожилого возраста суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длительность применения при лечении туберкулеза 2 мес. Выпускаются в виде порошка во флаконах по 0,5 и 1,0 г.

Амикацин — полусинтетический антибиотик, являющийся дериватом канамицина. Амикацин оказывает бактериостатическое действие на МБТ, устойчивые к стрептомицину, Но имеет перекрестную устойчивость с канамицином.

Показания и противопоказания такие же, как у канамицина.
Выпускают во флаконах в виде 5% раствора для инъекций по 5 и 10 мл.

Капреомицин — антибиотик, продуцируемый Streptomycescapreolus; оказывает сильное бактериостатическое действие на МБТ ив то же время на М. bovis, M. kansasii и М. avium. Подавляет синтез белков посредством нарушения рибосомальной функции бактериальной клетки. Эффект препарата распространяется на вне- и внутриклеточно расположенные МБТ, устойчивые к основным препаратам.

Показанием для назначения капреомицина является выявление лекарственной устойчивой МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение капреомицина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются непереносимость полипептидов и аминогликозидов, нарушение слуха и вестибулярные расстройства, нарушение функции почек и беременность. Перед назначением капреомицина обязательны аудиометрия и исследование скорости клубочковой фильтрации.

Капреомицин назначают внутримышечно однократно в суточной дозе 15 мг/кг массы тела больного. При ХПН и у лиц пожилого возраста суточную дозу снижают до 8 мг/кг массы тела. Максимальная длительность применения при лечении туберкулеза 2—3 мес.

Выпускают в виде порошка во флаконах по 1,0 г. Препарат разводят в 2 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций и вводят глубоко в мышцу.

Циклосерин — антибиотик широкого спектра действия, образующийся в процессе жизнедеятельности Streptomyces orchidaceus. Механизм действия препарата связан с угнетением синтеза компонентов клеточной стенки бактерий. Циклосерин слабо действует на неделящиеся МБТ, но эффективен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам.

Показанием для назначения циклосерина является выявление лекарственной устойчивый МБТ к основным препаратам. Применяют в комбинации с другими резервными препаратами. Не рекомендуется назначение циклосерина для лечения других инфекционных заболеваний.

Противопоказаниями являются гиперчувствительность к препарату, эпилепсия, депрессия и психозы, тяжелая почечная недостаточность, алкоголизм, беременность.

Циклосерин применяют внутрь в суточной дозе 10—20 мг/кг массы тела больного, но не более 0,75 г. Суточную дозу делят на два приема и назначают после еды. Выпускают в таблетках по 0,25 г.

Парааминосалициловая кислота (ПАСК) — препарат, механизм действия которого до сих пор остается мало изученным. Предполагают, что ПАСК может ингибировать синтез фолиевой кислоты или блокировать захват и утилизацию салициловой кислоты и перенос железа, а также блокировать синтез микобактина.

Слабо влияет на внутриклеточно расположенные МБТ. ПАСК тормозит развитие устойчивости к изониазиду, стрептомицину и другим противотуберкулезным препаратам.

Показанием для назначения ПАСК является выявление лекарственноустойчивой МБТ к основным препаратам.
Применяют в комбинации с другими резервными препаратами.

Противопоказаниями для назначения ПАСК являются выраженная патология почек и печени, амилоидоз внутренних органов, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, микседема, сердечная декомпенсация и индивидуальная непереносимость препарата.

При лечении ПАСК целесообразно систематически проводить лабораторный контроль функции почек и печени.

ПАСК назначают внутрь в суточной дозе 9—12 г/сут, однократно или в два приема. Выпускают в таблетках по 1 г или в гранулах в пакете по 4 г.

Фторхинолоны применяют в клинике с 80-х годов XX в. и хорошо известны клиницистам, прежде всего как высокоактивные препараты для лечения широкого круга бактериальных инфекций. Некоторые фторхинолоны характеризуются в эксперименте высокой бактерицидной активностью в отношении микобактерий и, в первую очередь, в отношении МБТ.

Именно фторхинолоны в сочетании с оптимальной фармакокинетикой (включая высокие внутриклеточные концентрации) и хорошей переносимостью взрослыми при длительном применении представляют значительный интерес как препараты в комбинированной химиотерапии микобактериозов.

Особенно важно, что механизм действия фторхинолонов на микобактериальную клетку принципиально отличается от механизма действия известных противотуберкулезных препаратов, что обеспечивает бактерицидный эффект и активность фторхинолонов в отношении штаммов, чувствительных и устойчивых к химиопрепаратам.

К фторхинолонам, обладающим противотуберкулезной активностью, относятся: ципрофлоксацин, ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин имоксифлоксацин. Между фторхинолонами отмечается полная перекрестная лекарственная устойчивость МБТ.

Фторхинолоны ингибируют ДНК-гиразу (топоизомераза II и IV), нарушают процесс суперспирилизации и сшивки разрывов ДНК, угнетают деление клетки, вызывают изменения цитоплазмы и гибель микроорганизмов.

Фторхинолоны широко распределяются в жидкостях и тканях организма, хорошо проникают в лейкоциты и альвеолярные макрофаги, создают высокие концентрации в моче, желчи, слюне, мокроте, секрете простаты, почках, желчном пузыре, коже, легких, печени. Фторхинолоны хорошо проходят через ГЭБ, плаценту и попадают в грудное молоко, а также умеренно (20—50%) связываются с белками плазмы.

Показаниями для назначения фторхинолонов в комбинации с другими основными препаратами является впервые выявленный туберкулез, а также лекарственная устойчивость к основным препаратам в сочетании с резервными препаратами.

Противопоказания: гиперчувствительность (в том числе к другим фторхинолонам, хинолонам), эпилепсия, нарушение функции ЦНС с понижением порога судорожной готовности (после черепно-мозговой травмы, инсульта, воспалительных процессов ЦНС), беременность, кормление грудью, детский и юношеский (до 14 лет) возраст.

Максимальная длительность применения фторхинолонов при лечении туберкулеза 3 мес.

Ципрофлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 1,0— 1,5 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г.

Ломефлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 0,75—1,0 г; выпускают в таблетках по 0,4 г.

Офлоксацин применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,6—
1.0 г; выпускают в таблетках по 0,2 и 0,4 г, во флаконах в виде раствора для инъекций по 100 и 200 мл.

Левофлоксацин применяют внутрь и внутривенно в суточной дозе 0,5—
1.0 г; выпускают в таблетках по 0,25 и 0,5 г, во флаконах в виде раствора для инъекций по 100 и 500 мл.

Моксифлоксацин применяют внутрь в суточной дозе 400 г; выпускают в таблетках по 0,4 г.

При плохой переносимости фторхинолонов суточную дозу делят на два приема с 12-часовым интервалом.

Химиотерапия является основным компонентом лечения туберкулеза и заключается в длительном применении комбинации лекарственных препаратов, подавляющих размножение МБТ (бактериостатический эффект) или уничтожающих их в организме пациента (бактерицидный эффект).

Режим химиотерапии - это комбинация противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов, длительность и кратность их приема, сроки и содержание контрольных исследований, а также организационные формы проведения лечения. Режим химиотерапии определяется на основании результатов определения лекарственной чувствительности микобактерий туберкулеза, выделенных из патологического материала, или данными анамнеза при их отсутствии [1, 18, 34, 41, 54, 66, 86, 89].

Химиотерапия проводится в 2 фазы:

1. фаза интенсивной терапии - направлена на ликвидацию клинических проявлений заболевания, максимальное воздействие на популяцию МБТ с целью прекращения бактериовыделения и предотвращения развития лекарственной устойчивости, уменьшение инфильтративных и деструктивных изменений в органах; может быть составляющей частью подготовки к хирургической операции.

2. фаза продолжения лечения - направлена на подавление сохраняющейся микобактериальной популяции, обеспечивает дальнейшее уменьшение воспалительных изменений и инволюцию туберкулезного процесса, а также восстановление функциональных возможностей организма.

Лекарственные препараты, применяемые при химиотерапии туберкулеза, подразделяют на:

1. противотуберкулезные препараты первого ряда (основные, препараты выбора для лечения туберкулеза, вызванного лекарственно чувствительными микобактериями): изониазид, рифампицин, рифабутин, рифапентин, пиразинамид, этамбутол, стрептомицин.

2. противотуберкулезные препараты второго ряда (резервные, препараты выбора для лечения туберкулеза с МЛУ МБТ): канамицин, #амикацин, капреомицин, левофлоксацин, #моксифлоксацин, спарфлоксацин, бедаквилин, протионамид, этионамид, циклосерин, теризидон, аминосалициловая кислота.

3. препараты третьего ряда (другие противотуберкулезные и антибактериальные препараты, рекомендованные для лечения туберкулеза с ШЛУ и пре-ШЛУ МБТ с дополнительной ЛУ к фторхинолонам и в других случаях при невозможности формирования режима химиотерапии МЛУ туберкулеза из пяти эффективных препаратов): #линезолид, #имипенем + циластатин, #меропенем, #амоксициллин + клавулановая кислота, тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат.

- Настоятельно рекомендуется начинать химиотерапию в максимально ранние сроки после установления и верификации диагноза [16, 26, 46, 55].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

- Назначение первого (I) режима химиотерапии (режим химиотерапии туберкулеза с лекарственной чувствительностью МБТ) рекомендуется следующим группам пациентов при наличии бактериовыделения, подтвержденным любым методом (бактериоскопия, посев на жидкие или твердые среды) [54 - 59]:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом с бактериовыделением по методу микроскопии или посева до получения результатов теста лекарственной чувствительности возбудителя;

- при установленной чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину (по данным теста лекарственной чувствительности от начала настоящего курса химиотерапии или данных молекулярно-генетического метода до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя культуральным методом на жидких или плотных питательных средах);

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения результатов теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду** и/или рифампицину** была сохранена или не определялась.

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1++)

- При установлении лекарственной устойчивости возбудителя, вне зависимости от длительности лечения по I режиму химиотерапии, рекомендуется смена режима химиотерапии в соответствии с результатом определения лекарственной чувствительности возбудителя у пациента с туберкулезом [19, 63].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: при установленной устойчивости возбудителя к изониазиду и сохранении чувствительности к рифампицину - назначают курс лечения по II режиму химиотерапии (см. далее); при установленной устойчивости возбудителя к рифампицину и изониазиду или только к рифампицину, но сохранении лекарственной чувствительности к любому фторхинолону назначают курс лечения по IV режиму химиотерапии (см. далее); при установленной лекарственной устойчивости возбудителя к изониазиду, рифампицину, любому фторхинолону назначают курс лечения по V режиму химиотерапии (см. далее).

Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.1 и в приложениях Б и Г.

- Назначение второго (II) режима химиотерапии пациентам с туберкулезом органов дыхания рекомендуется при установленной молекулярно-генетическими (МГМ) и/или культуральными методами устойчивости возбудителя к изониазиду** или к изониазиду** в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, при известной лекарственной чувствительности к рифампицину**, подтвержденной результатами культурального или двукратными результатами МГМ [65, 66].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: При расхождении результатов определения лекарственной чувствительности к рифампицину, полученных разными методами, II режим химиотерапии не назначается, т.к. это может привести к формированию туберкулеза с ШЛУ возбудителя.

Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.2 и в приложениях Б и Г.

- Назначение третьего (III) режима химиотерапии рекомендуется следующим группам пациентов при отсутствии бактериовыделения и риска развития МЛУ:

- пациентам с впервые выявленным туберкулезом,

- пациентам с рецидивами туберкулеза и другими случаями повторного лечения до получения данных теста лекарственной чувствительности, если во время предыдущего курса лечения чувствительность МБТ к изониазиду и/или рифампицину была сохранена или не определялась [56, 57, 67].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств 2++)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.3 и в приложениях Б и Г.

- Рекомендуется назначение стандартного IV режима химиотерапии пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания с установленной ЛУ возбудителя к рифампицину и изониазиду и чувствительностью к фторхинолонам при неизвестной ЛЧ к другим противотуберкулезным лекарственным препаратам, а также пациентам с риском МЛУ возбудителя [38, 42, 69, 70 - 75].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в разделе 3.1.4 и в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии назначают шесть противотуберкулезных и антибактериальных лекарственных препаратов: канамицин или #амикацин или капреомицин, левофлоксацин или #моксифлоксацин или спарфлоксацин, пиразинамид, циклосерин или теризидон, протионамид или этионамид, аминосалициловая кислота. В фазе продолжения терапии назначают четыре препарата с обязательным включением левофлоксацина или #моксифлоксацина или спарфлоксацина, пиразинамида и двух других препаратов второго ряда.

Если в субъекте Российской Федерации у пациентов с туберкулезом ЛУ возбудителя к канамицину в менее 10%, то в фазе интенсивной терапии вместо капреомицина пациентам назначается канамицин или #амикацин. Фторхинолоны (левофлоксацин, спарфлоксацин и #моксифлоксацин) должны назначаться в суточной дозе утром однократно. Минимальная доза левофлоксацина - 0,75 мг [7, 18, 62, 72, 76 - 78].

Пациентами с риском МЛУ туберкулеза считают:

- заболевших из достоверного контакта с пациентом, страдающим МЛУ ТБ (МЛУ ТБ у вероятного источника заражения должно быть документировано);

- пациентов с рецидивом туберкулеза и в других случаях повторного лечения, если ранее у пациента была выявлена ЛУ к одному из основных препаратов - изониазиду или рифампицину;

- пациентов, ранее получавшим два и более неэффективных курса химиотерапии туберкулеза (с сохранением бактериовыделение, отрицательной клинико-рентгенологической динамики процесса);

- пациентов с отрицательной клинико-рентгенологической динамикой процесса после приема 90 суточных доз, а также при сохранении или появлении бактериовыделения после приема 60 суточных доз контролируемого лечения по I, II, III стандартным режимам и без данных ТЛЧ в случае выполнения следующих условий:

- лечение проводилось под строгим контролем;

- отсутствуют другие причины неэффективности лечения: сопутствующие заболевания, побочные реакции на прием противотуберкулезных и других препаратов и др.;

- обеспечена приверженность пациента к лечению. [28, 62]

- Рекомендуется назначение стандартного V режима химиотерапии пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, без бактериологического подтверждения при подозрении на ШЛУ ТБ, в т.ч. из достоверного тесного контакта с больным туберкулезом с ШЛУ МБТ [40, 74, 84, 87].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Схема химиотерапии составляется по результатам определения лекарственной чувствительности микобактерий больного туберкулезом с ШЛУ МБТ - источника инфекции. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в в разделе 3.1.5 и приложениях Б и Г.

- Рекомендуется назначение индивидуализированного V режима пациентам, страдающим туберкулезом органов дыхания, с установленной лекарственной устойчивостью возбудителя к изониазиду** и рифампицину** в сочетании с установленной или предполагаемой устойчивостью к офлоксацину** [74, 84, 87, 89].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: В интенсивной фазе назначают комбинацию антибактериальных и противотуберкулезных лекарственных препаратов в зависимости от результата определения лекарственной чувствительности возбудителя у больного туберкулезом. Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в в разделе 3.1.5 и приложениях Б и Г.

- Рекомендуется лечение пациента по I режиму химиотерапии проводить длительностью не менее 6 месяцев:

- длительность интенсивной фазы - не менее 2 месяцев;

- длительность фазы продолжения лечения - не менее 4 месяцев [54 - 58].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным, за исключением применения рифапентина 3 раза в неделю.

В интенсивную фазу химиотерапии пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 60 суточных доз (2 месяца) комбинации из 4 основных препаратов, пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 90 (3 месяца).

При отсутствии бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований, и положительной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом, переходят к фазе продолжения химиотерапии, в течение которой пациент с впервые выявленным туберкулезом должен принять не менее 120 доз (4 месяца), пациенты из групп "После прерывания курса химиотерапии", "Рецидив туберкулеза" и "Прочие случаи повторного лечения" - не менее 150 (5 месяцев) [1, 6].

Решением ВК фаза интенсивной терапии по I режиму химиотерапии может быть продлена [28, 62]:

- до приема 90 суточных доз или до получения результатов определения лекарственной чувствительности возбудителя пациентам с впервые выявленным туберкулезом после приема 60 суточных доз;

- до приема 120 и 150 суточных доз в случаях распространенного и осложненного туберкулеза, только при ежемесячном подтверждении чувствительности МБТ к изониазиду и рифампицину пациентам любой группы после приема 90 суточных доз:

- при положительных результатах микроскопических исследований после приема 60 суточных доз;

- при отрицательных результатах микроскопических исследований, но при отсутствии положительной или замедленной клинико-рентгенологической динамике после приема 60 суточных доз.

При отсутствии лечебного эффекта химиотерапии к к 2 - 3 месяцу лечения и сохранении бактериовыделения следует повторить тест на определение лекарственной чувствительности МБТ.

- Перевод пациента на фазу продолжения терапии рекомендуется проводить после контролируемого завершения приема указанных выше доз фазы интенсивной терапии I режима химиотерапии (после приема 60 или 90 суточных доз, предписанных I режимом) при получении не менее двух отрицательных результатов бактериовыделения, подтвержденного результатами микроскопических исследований и положительной клинико-рентгенологической динамике [55, 59].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Назначение интермиттирующего режима химиотерапии в фазе продолжения лечения I режима химиотерапии не рекомендуется [60].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

Комментарии: Если пациент получает в фазе продолжения рифапентин, то, согласно инструкции, препарат назначается 2 - 3 раза в неделю, однако такое назначение нельзя считать интермиттирующим режимом [61].

- При сохранении или появлении бактериовыделения и (или) отрицательной клинико-рентгенологической динамике туберкулезного процесса рекомендуется повторное определение лекарственной чувствительности возбудителя молекулярно-генетическим и (или) культуральным методом на жидких питательных средах 17, 23, 27, 58].

Уровень убедительности рекомендаций C (уровень достоверности доказательств 2+)

- Рекомендуется для лечения пациентов по I режиму химиотерапии в фазу интенсивной терапии назначение комбинации из четырех лекарственных препаратов - изониазида**, рифампицина**, пиразинамида**, а также этамбутола** или стрептомицина** [55 - 60].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств 1+)

Комментарии: Подробное описание режима и дозировки препаратов представлены в приложениях Б и Г. В фазе интенсивной терапии по I режиму химиотерапии назначают комбинацию из 4 препаратов: изониазид, рифампицин, этамбутол или стрептомицин, пиразинамид. В фазе продолжения лечения - как минимум из 2 препаратов: изониазид и рифампицин.

В фазе продолжения терапии назначают:

- изониазид и рифампицин одновременно - впервые выявленным пациентам с ограниченными формами туберкулеза (в пределах двух сегментов без деструкции), положительной рентгенологической динамикой, полученной во время проведения фазы интенсивной терапии.

- изониазид, рифампицин и этамбутол одновременно - впервые выявленным пациентам при распространенных формах туберкулеза и/или замедленной рентгенологической динамике во время проведения фазы интенсивной терапии и пациентам, ранее получавшим лечение, вне зависимости от распространенности процесса. При противопоказаниях к назначению этамбутола последний заменяется на пиразинамид, прием препаратов как в интенсивную фазу, так и в фазу продолжения должен быть ежедневным за исключением применения рифапентина 3 раза в неделю.

- вместо рифампицина в фазу продолжения может быть назначен рифапентин [61].

Другие комбинации препаратов могут быть назначены по решению врачебной комиссии (ВК) в особых ситуациях, при этом длительность лечения может быть увеличена [1, 6, 54].

В 2000 г. была собрана и проанализирована информация по туберкулезу из 211 стран мира. К концу 1999 г. было зарегистрировано 8,4 млн случаев патологии, из которых только о 3,7 млн имелось сообщение в ВОЗ. К сожалению, ВОЗ не располагает сведениями о фактической численности больных, выделяющих лекарственно-устойчивые штаммы микобактерий туберкулеза (МБТ). Однако по данным, поступающим из большинства регионов планеты, резистентность МБТ к антибактериальным препаратам (АБП) регистрируется повсеместно, обнаруживая тенденцию к росту. Частота ее варьирует в разных странах. Так, проведенные в 1998-1999 гг. исследования (США) показали, что у больных туберкулезом, проживающих в городах с наибольшей плотностью населения (например, в Нью-Йорке), МБТ оказались устойчивыми к одному препарату и более в 21% случаев, а полирезистентный туберкулез обнаруживался в 8%. По данным экспертов ВОЗ, особенно значительна его доля в республиках бывшего СССР и частично в Китае.

Не обсуждая проблему создания абсолютно новых препаратов, решение которой потребует колоссальных затрат и длительных научных изысканий, рассмотрим результаты исследований, связанные с упомянутыми модификацией и апробацией.

Перспективным представляется применение рифалацила, т.к. он практически не вызывает токсических гепатитов при длительном приеме. Эти свойства препарата объясняют изменением его метаболизма по отношению к цитохромам Р450.

Другим направлением современной фармакологии, связанным с повышением активности рифампицина, является поиск новых лекарственных форм, в состав которых включают липосомы. Использование подобной структуры позволит существенно снизить частоту побочных реакций и повысить бактериостатические свойства препарата.

В последнее десятилетие при резистентных формах туберкулеза начал применяться амикацина сульфат. Это полусинтетический аминогликозид, созданный H. Kawaguchi et al. (1972) посредством ацетилирования 1-аминогруппы 2-дезоксистрептаминовой половины канамицина А. Антибиотик обладает широким спектром действия, преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий, подавляет размножение МБТ. Он распределяется в определённых концентрациях в легком, печени, миокарде, селезёнке, других органах, избирательно накапливаясь в корковом слое почек; может проникать через гематоэнцефалический барьер - особенно выражено это свойство при воспалении менингеальных оболочек. Амикацин активен против стрептомицинустойчивых МБТ, однако отмечена перекрестная резистентность к препарату штаммов, не чувствительных к канамицину и частично к полипептиду капреомицину.

В связи с этим внимание фтизиатров привлекает новое поколение макролидов. Эти вещества, так же как и фторхинолоны, способны накапливаться внутриклеточно, особенно в макрофагах, что для лечения туберкулеза имеет принципиальное значение, т.к. возбудитель персистирует в макрофагах; кроме того, новые макролиды стимулируют действие на иммунокомпетентные клетки.

Исследования, посвященные применению полусинтетического макролидного антибиотика кларитромицина (ингибитор трансляции, реагирующий с 505-рибосомальной субъединицей бактериальной клетки), выявили, что в микробиологических тестах он оказался более активным по сравнению с рифампицином. Имеется клинический опыт и по использованию азитромицина (сумамед).

В настоящее время изучается производное эритромицина -кетолид телитромицин, ранее известный под шифром HMR-3647. Так же как и кларитромицин, он подавляет белковый синтез, реагируя с БОБ-рибосомальной субъединицей, но по местам прикрепления к мишени они совпадают лишь частично. Правда, действие телитромицина оценено пока только в отношении быстрорастущих микобактерий, но не М. tuberculosis.

С целью повышения эффективности терапии резистентных форм туберкулеза в режимы лечения начали включать некоторые ГЗ-лактамные антибиотики, в частности амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав). Он легко проникает через стенку МБТ, проявляет высокий аффинитет к пенициллинсвязывающему белку и благодаря этому обладает весьма широким спектром действия. К антибиотику умеренно чувствительны М. tuberculosis, М. bovis, а также некоторые атипичные штаммы - М. fortuitum, М. kansasii. Необходимо подчеркнуть, что при сочетании препарата с аминогликозидами in vitro инактивируется действие последних.

По данным Г.Л.Гуревича и Д.А.Ветушко (БелНИИПиФ, 2001), амоксициллин с клавулановой кислотой можно рекомендовать как средство выбора на первых этапах комплексной терапии при остропрогрессирующем специфическом процессе, а также при длительном лечении пациентов с мультирезистентностью к большинству основных и резервных противотуберкулёзных препаратов.

В настоящее время проходят апробацию первые представители нового класса (З-лактамных антибиотиков - карбапенемы (имипен, тиенам). Тиенам ингибирует синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие против широкого спектра грамположительных и грамотрицательных патогенных микроорганизмов - как аэробных, так и анаэробных. Имеются данные о чувствительности к препарату М. fortuitum, M.smegmatis; in vitro показано, что тиенам проявляет синергизм с аминогликозидами в отношении некоторых изолятов Pseudomonas aeruginosa.

МБТ относятся к числу грамположительных хемоорганотропных аэробных бактерий и обладают большими адаптивными способностями к выживанию при низких концентрациях кислорода. Это свойство возбудителя было положено в основу тестирования метронидазола и некоторых нитроимидазолов. Известно, что последние легко проникают в бактериальную клетку и связываясь с ДНК, нарушают процесс репликации, оказывая противопротозойное и противомикробное действие. В настоящее время предлагается назначать метронидазол больным с множественной лекарственной устойчивостью.

Таков небольшой перечень препаратов, сравнительно недавно нашедших применение у пациентов с преимущественно деструктивными и нередко прогрессирующими резистентными формами туберкулеза легких. Одни из них заняли прочное место в комплексных схемах (производные рифампицина, канамицина, фторхинолоны), другие пока внедряются и проходят клиническую апробацию (амоксиклав, азитромицин, карбапенемы и др.), однако она ограничена дефицитом финансовых средств противотуберкулёзных учреждений.

Следует подчеркнуть, что химиотерапия при туберкулезе отличается от общепринятых способов применения различных АБП при других острых и хронических инфекциях. Туберкулостатическое лечение приходится проводить систематически и длительно. Это связано с биологическими характеристиками МБТ, значительной распространенностью и выраженностью специфических и неспецифических тканевых повреждений. Существенную роль играет также низкая скорость репаративных процессов, особенно при хронических формах болезни. Те же причины определяют и другое условие эффективности лечения - необходимость комбинирования туберкулостатиков с различными патогенетическими средствами, способствующими росту сопротивляемости организма инфекции. Здесь во фтизиатрии также наметились новые тенденции. По мнению некоторых авторов, использование интерферонов и особенно уинтерферона, а также интерлейкинов 12 и 2 может оказаться перспективным методом повышения иммунобиологического статуса больного.

Серьёзные исследования в области туберкулеза проводятся в США в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний и центрах контроля и профилактики заболеваний. Изучается безопасность, микробиологическая и иммунологическая активность рекомбинанта человеческого интерлейкина-2 у ВИЧ-негативных лиц. Совместно с японскими учеными определяется роль пептидореактивных γ, σ-Т-клеток, внутриклеточного иммунитета, а также исследуется оболочка микобактерий как возможный объект действия новых противотуберкулёзных препаратов.

Кроме того, проводится апробация нового орального противотуберкулезного средства рифалазила в сочетании с изониазидом, тестируется безопасность и бактерицидная активность препарата KRM-1648 (рифалацил) у взрослых бацилловыделителей.

Многие эксперименты сегодня сконцентрированы на изучении активности адгезивных молекул, способов передачи генетической информации, молекулярных механизмов развития лекарственной устойчивости. При решении этих задач можно ожидать создания новых высокоэффективных противотуберкулезных препаратов.

(Коровкин В.С., БелМАПО. Журнал "Медицинская панорама" № 9, ноябрь 2002)