Особенность клеточного звена неспецифической защиты при туберкулезе

Иммунитет при туберкулезе имеет свои особенности. Он нестерильный, т. е. поддерживается бактериями, персистирующими в организме и обеспечивающими состояние инфицированности. Иммунитет неустойчивый, так как те самые бактерии, которые обеспечивают инфицированность, могут явиться причиной эндогенной инфекции. Особенностью является и выработка антител, т. е. гуморальный иммунный ответ, не коррелирующий с напряженностью иммунитета, и таким образом, антитела не играют существенной роли в противотуберкулезном иммунитете. Антитела являются лишь "свидетелями" иммунитета и не оказывают ингибирующего действия на возбудителя. И наконец, основной механизм противотуберкулезного иммунитета - клеточный. Реализация его осуществляется через гиперчувствительность замедленного типа с ярко выраженным аллергическим компонентом и механизмы неспецифической защиты - антимикробную резистентность, которая осуществляется за счет активности системы комплемента и фагоцитов, но фагоцитоз часто при этом остается незавершенным.

Основной источник заражения - больной человек, т. е. бациллярный больной, который выделяет большое количество микобактерий в мокроте, но также может быть и крупный рогатый скот (через молоко и молочно-кислые продукты от больных коров - M. bovis), и домашняя птица (через яйца от больных кур - M. avium).

Основным путем заражения это воздушно-капельный, но нельзя исключать и контактно-бытовой. По эпидемиологической опасности различают открытую и закрытую формы туберкулеза. При открытой форме в мокроте обнаруживаются микобактерии туберкулеза, поэтому такие больные представляют опасность для окружающих. При закрытой форме в мокроте микобактерии не определяются, больные неопасны для окружающих, но при прогрессировании болезни или переходе в фазу обострения инфекционного процесса закрытая форма может перейти в открытую, и тогда такие больные становятся источником заражения для окружающих.

Различные факторы, угнетающие иммунную систему, неблагоприятно отражаются на течении туберкулеза: при этом утяжеляется течение заболевания, учащаются обострения, замедляется обратное развитие процесса и возрастает частота рецидивов. Факторы, способствующие заболеванию туберкулезом: неблагоприятные социальные и экологические условия жизни, неполноценное питание, алкоголизм, курение, наркомания, снижение иммунитета, стрессы, наличие сопутствующих заболеваний (диабета, язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, заболеваний легких).

Существует ряд болезней, носители которых составляют группу повышенного риска по заболеваемости туберкулезом: хронические неспецифические заболевания легких (ХНЗЛ) - хронический бронхит, пневмосклероз, бронхоэктазы и другие; затяжное течение острых заболеваний органов дыхания; перенесшие экссудативный или рецидивирующий сухой плеврит; перенесшие обширные травмы грудной клетки и полостные операции; сахарный диабет; гиперергические реакции на туберкулин; СПИД; беременные женщины.

По наследству туберкулез не передается, как правило, дети от больных родителей рождаются здоровыми, но если родители не лечатся активно, не соблюдают мер предосторожности, то ребенок может заразиться.

Как известно, туберкулез относится к числу так называемых социальных болезней, возникновение которых связано с условиями жизни населения. Речь идет прежде всего о таких факторах, как неблагоприятные условия труда и быта, неполноценное питание, загрязненность окружающей среды, психологические перегрузки, усиливающиеся миграционные процессы. Эпидемиологическую обстановку по туберкулезу характеризуют такие статистические показатели, как инфицированность, заболеваемость, болезненность и смертность. Инфицированность - это процентное отношение числа лиц, положительно реагирующих на туберкулин, по отношению к числу обследованных, за исключением числа лиц с поствакцинальной аллергией. Заболеваемость - число впервые выявленных больных активным туберкулезом в течение года в расчете на 100 тыс. населения. Болезненность - общее число больных активным туберкулезом, состоящих на учете в лечебных учреждениях на конец года, в расчете на 100 тыс. населения. Смертность - число лиц, умерших от туберкулеза в течение года, в расчете на 100 тыс. населения.

Наиболее неблагоприятная ситуация по заболеваемости активным туберкулезом сложилась в Западно-Сибирском (67,7 случаев на 100 тыс. населения), Восточно-Сибирском (66,2) и Дальневосточном (66,0) регионах.

Неблагоприятные тенденции в заболеваемости туберкулезом, в том числе туберкулезом легких, продолжались и в 1996 г. В целом по России заболеваемость выросла на 9,4 %. При среднем по России показателе заболеваемости туберкулезом детей 11,5 в 1995 г. и 12,6 в 1996 г. на 100 тыс. детского населения. Эти показатели в ряде регионов значительно выше и составляют в республиках Бурятия (соответственно 43,0 и 56,7), Алтай (28,0 и 31,6), Якутия (46,7 и 46,6), Тыва (82,8 и 89,9), Северная Осетия (55,4 и 65,6), Магаданской (31,8 и 61,4) и Камчатской (99,1 и 131,4) областях. Резко возрос показатель инфицированности детей - 2,5 % (вираж туберкулиновой реакции), который при благополучной ситуации не превышает 0,1 %.

Мужчины во всех регионах болеют туберкулезом в 3,2 раза чаще женщин, при этом темпы роста заболеваемости у мужчин в 2,5 раза выше, чем женщин. Наиболее подверженными являются лица в возрасте 20-29 и 30-39 лет, заболеваемость которых в 1995 г. составила 81,2 на 100 тыс.

Позднее выявление больных и недостаточное выделение средств на лекарственное обеспечение снижают эффективность лечения и увеличивают выход на инвалидность. В 1995 г. на 1 умершего больного туберкулезом приходилось только 1,6 излеченных больных (в 1990 г. - 4,6), удельный вес умерших от туберкулеза больных, состоящих на учете в противотуберкулезных учреждениях менее 1 года, увеличился с 8 до 18,0 %.

Вследствие позднего выявления больных резко увеличилась заболеваемость людей, контактировавших в очагах с больными. В 1995 г. этот показатель составил 603,4 на 100 тыс. контактировавших, наиболее часто в очагах заболевают подростки (789,1). Только 70 % работающих в животноводстве (даже в хозяйствах, неблагополучных по заболеванию туберкулезом крупного рогатого скота) проходят обязательные предварительный при поступлении и периодические осмотры, вследствие чего среди этих групп выявляются до 35 % тяжелых хронических больных.

О том, что медицинские работники, контактирующие с больными туберкулезом различных форм, являются реальной группой риска, свидетельствуют следующие цифры: в 1998 г. по республике зарегистрировано 54 случая заболевания туберкулезом: среди заболевших 8 человек - врачи, 35 - средний медперсонал, 11 - санитарки.

W. Stead (1995) проанализировал интенсивность контакта с туберкулезной инфекцией персонала 6 больниц и 22 частных клиник и установил, что туберкулезное инфицирование медицинских работников может быть обнаружено с помощью реакции Манту. Лиц, реагирующих на контакт с тyбepкулезной инфекцией, автор делит на три группы:

• 1-я группа - лица, проявляющие конверсию (у них риск туберкулеза оправдывает превентивную химиотерапию независимо от возраста);
• 2-я группа - лица, реагирующие на туберкулиновый тест (относительно них отсутствуют данные о результатах пробы до контакта); их следует лечить как проявляющих конверсию;
• 3-я группа - лица, у которых ранее туберкулиновая проба была положительной (у них риск туберкулеза невелик, и лечение считается нецелесообразным).

Однако лица моложе 35 лет, ВИЧ-инфицированные, получающие химиотерапию онкологические больные, принимающие кортикостероиды в течение длительного времени или страдающие еще каким-либо иммуннодефицитным заболеванием должны быть подвергнуты превентивной терапии независимо от результатов туберкулиновой пробы.

В течение многих лет единственным методом изучения клеточного иммунитета была кожная туберкулиновая проба (которую все авторы толковали как проявление аллергии); кроме того, в 20—30-е годы была выполнена серия опытов по изучению стимулирующего и подавляющего действия туберкулина и убитых микобактерий на пролиферацию и миграцию клеток в эксплантатах иммунокомпетентных органов, которые лишь недавно нашли объяснение как реакции клеточного иммунитета. В настоящее время механизмы и роль клеточного иммунитета при туберкулезе изучены более глубоко и детально, чем роль антителообразования.

Установлено, что реакции клеточного иммунитета заключаются во взаимодействии Т-лимфоцитов с антигеном и последующей мобилизации (обычно с помощью медиаторов) других субпопуляций Т-лимфоцитов или макрофагов, выполняющих эффекторные функции. Такая последовательность событий имеет место при всех реакциях клеточного иммунитета, будь то туберкулиновая проба, усиление фагоцитоза внутриклеточно паразитирующих бактерий или атака трансплантата либо опухоли иммунными лимфоцитами (эта последовательность событий в туберкулиновых реакциях была описана еще в 1932 г. Dienes и Mallory, однако получила правильную трактовку совсем недавно).

При туберкулезе и вакцинном процессе БЦЖ была изучена динамика пролиферации клеток — эффекторов клеточного иммунитета в тимусзависимых зонах селезенки и лимфатических узлов. Показано, что максимум их пролиферативной активности наблюдается в период максимального уровня сопротивляемости к инфекции (например, при вакцинации БЦЖ).

Была изучена также динамика показателей различных тестов клеточного иммунитета. Наиболее многочисленные исследования посвящены изучению динамики кожных туберкулиновых реакций. При этом было установлено, что высокая степень туберкулиновой чувствительности обнаруживается как на высоте вакцинного процесса БЦЖ, так и при активном туберкулезе. Позднее этот факт нашел свое объяснение, поскольку было установлено, что лимфоциты и вакцинированных, и зараженных животных синтезируют медиаторы, обладающие кожно-реактивным действием. Однако, как известно, характер туберкулиновых реакций в описанных выше ситуациях может различаться. При распространенном, активно текущем туберкулезном процессе в туберкулиновых реакциях может иметь место некротический компонент. Вместе с тем при особенно тяжелом диссеминированном или хроническом деструктивном процессе туберкулиновые пробы могут быть отрицательными (энергический туберкулез).

При использовании других тестов клеточного иммунитета было установлено, что они имеют разную динамику. Так, выраженная реакция бласттрансформации лимфоцитов (в присутствии туберкулина) и цитотоксический эффект лимфоцитов на антигеносодержащие клетки-мишени в большей степени коррелируют с сопротивляемостью к прогрессированию туберкулеза, а выраженность реакции торможения миграции макрофагов из капилляров в присутствии туберкулина — с распространенностью и активностью туберкулеза. Однако выраженность всех тестов клеточного иммунитета падает в терминальном периоде заболевания.

При туберкулезе был изучен также синтез медиаторов клеточного иммунитета — веществ, синтезируемых преимущественно Т-лимфоцитами после контакта с соответствующими антигенами (и в ряде других ситуаций) и в отсутствие лимфоцитов, выполняющих некоторые их функции. Оказалось, что некоторые медиаторы (например, бластогенный, цитотоксический факторы) наиболее активно синтезируются на высоте вакционного эффекта, а такой медиатор, как фактор, ингибирующий миграцию,— при распространенном туберкулезе. Все это позволило предположить, что различные проявления клеточного иммунитета зависят от деятельности разных субпопуляций Т-лимфоцитов, которые имеют различное функциональное назначение (в частности, при туберкулезе).

Однако все изложенное еще не дает прямых указаний на роль клеточного иммунитета при туберкулезной инфекции. Прямое отношение к решению указанной проблемы могли бы иметь опыты по десенсибилизации, в которых пытались с помощью туберкулина снять кожную туберкулиновую чувствительность (как ранее считали туберкулиновую аллергию) и, исследовать, каким образом это отразится на течении туберкулезной инфекции. Однако эти эксперименты не дали ответа на поставленный вопрос, так как в большинстве случаев десенсибилизации достигнуть не удавалось, а с увеличением дозы туберкулина животные гибли.

Первые конкретные данные о ведущей роли клеточного иммунитета в повышении сопротивляемости к туберкулезу были получены в опытах, в которых от активно иммунизированных животных переносили реципиентам клеточный иммунитет (тестируемый кожными туберкулиновыми реакциями или другими тестами) с помощью взвесей лимфоидных клеток, при этом усиливая их резистентность к последующему заражению. В дальнейшем было установлено, что клетки, обусловливающие оба эффекта, являются Т-лимфоцитами.

Еще более четкие данные получены в экспериментах, в которых клеточный (но не гуморальный) иммунитет подавляли с помощью антилимфоцитарной сыворотки. При этом отмечалось опустошение тимусзависимых зон селезенки и лимфатических узлов (участков, где находятся Т-лимфоциты) и снижение показателей клеточного иммунитета in vivo и in vitro. У животных, обработанных подобным образом, туберкулезный процесс протекал более быстротечно и злокачественно и снижался протективный эффект вакцинации БЦЖ. Аналогичным образом действовали на резистентность к туберкулезу иммунодепрессанты (имуран), которые, по данным ряда авторов, больше влияли на клеточный, чем на гуморальный, иммунитет, или препараты (циклофосфан), нарушавшие взаимодействие иммунокомпетентных клеток.

В ряде экспериментов была также установлена возможность повышения сопротивляемости к туберкулезу — пролонгирования туберкулезной инфекции в эксперименте с помощью различных мероприятий, которые специфическим или неспецифическим способом усиливают клеточный иммунитет (так называемая иммунотерапия). В этом плане эффективными оказались подсадка вилочковой железы, введение иммунных лимфоцитов, тимозина (экстракта вилочковой железы), декариса (стимулятора Т-лимфоцитов), диуцифона, тактивина. Все это служит прямым указанием на то, что клеточный иммунитет является главным фактором в сопротивляемости к туберкулезной инфекции.

Проведенные параллельно вышеуказанным исследованиям — опыты in vitro позволили установить, каким образом клетки — эффекторы клеточного иммунитета (Т-лимфоциты) оказывают регулирующее действие на течение туберкулезной инфекции.

В настоящее время установлено, что микобактерии разрушаются и размножаются исключительно внутриклеточно и преимущественно в макрофагах. Таким образом, фагоцитоз является основным механизмом разрушения микобактерий. Следует еще раз подчеркнуть, что фагоцитоз — это не иммунологический механизм защиты, поскольку фагоцитарные реакции лишены главного свойства иммуного ответа — специфичности.

Однако фагоцитоз очень тесно связан с иммунным ответом. В самых различных типах взаимодействий иммунокомпетентных клеток (Т- и В-клеток) участвуют так называемые А-клетки (accessory — добавочные) — преимущественно макрофаги. Макрофаги в первую очередь перерабатывают антиген и предъявляют его иммунокомпетентным клеткам. Целый ряд иммунологических реакций и феноменов не реализуется в отсутствие макрофагов. Макрофаги также участвуют в эффекторной фазе иммунного ответа, когда они после взаимодействия с Т-, В-клет-ками и их продуктами (антителами, медиаторами) разрушают различные бактериальные или тканевые клетки.

Многие исследователи считали и считают, что фагоцитоз при туберкулезе является незавершенным, т. е. микобактерии захватываются, но не разрушаются фагоцитирующими клетками. Этот вывод базируется в основном на двух фактах: во-первых, in vitro в отмытых макрофагах, полученных даже из организма иммунизированных против туберкулеза животных, микобактерии часто длительно размножаются, что приводит к разрушению макрофагов изнутри; во-вторых, один из важных: механизмов разрушения микробов — действие лизосомальных ферментов с образованием фаголизосом — в отношении микобактерий, по мнению ряда авторов, оказывается неэффективным.

Вместе с тем результаты многих опытов свидетельствуют о том, что микобактерии разрушаются в макрофагах; кроме того, существует ряд других механизмов, помимо действия лизосом-ных ферментов, с помощью которых фагоциты могут разрушать захваченный материал (миелопероксидаза, Н₂О₂). Другой вопрос — имеет ли место иммунное усиление фагоцитоза при туберкулезе и с помощью каких механизмов оно осуществляется.

Как было показано выше, очень мало данных свидетельствует о том, что с помощью иммунных противотуберкулезных сывороток можно усилить фагоцитоз микобактерий. В то же время результаты многократно проведенных экспериментов продемонстрировали, что иммунные лимфоциты, а также синтезируемые ими медиаторы усиливают фагоцитарную активность макрофагов в отношении микобактерий. Было установлено также, что этой функцией обладают Т-лимфоциты и что именно клетки этого типа синтезируют медиаторы, усиливающие фагоцитоз.

Таким образом, описанные выше эксперименты позволили прийти к заключению, что клеточный иммунитет является центральным звеном резистентности к туберкулезу и что клетки — эффекторы клеточного иммунитета, вероятно, оказывают свое регулирующее действие на течение туберкулезной инфекции, усиливая фагоцитарную активность макрофагов (как непосредственно, так и с помощью синтезируемых ими медиаторов).

Клиническая иммунология при туберкулезе.

Определения и основные понятия из общей и частной клинической иммунологии.

Механизм развития и реализации противотуберкулезного иммунитета.

Иммунологический статус больных туберкулезом.

Определения и основные понятия из общей и частной клинической иммунологии.

Иммунитет

-способ защиты организма от живых тел и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности - от бактерий, вирусов, простейших, червей, белков, клеток, тканей, измененных аутоантигенов, в том числе раковых ( Р.В. Петров, 1982).

- биологическая реактивность организма, направленная на поддержание гомеостаза генетически детерминированной физико-химической структуры макромолекул и клеток организма (А.Е. Вершигора, 1990).

Иммунная система – совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела. Она характеризуется, прежде всего, специфичностью её реакций, спектром специфичности антител и лимфоцитов, а также существованием феномена иммунологической памяти.

Органы иммунной системы –центральные: костный мозг, вилочковая железа, лимфатические образования кишечника, червеобразный отросток. В них созревание лимфоцитов происходит без существенного влияния антигенов.

-периферические: селезенка, лимфатические узлы и скопления лимфоидной ткани. Их развитие непосредственно зависит от антигенного воздействия.. В периферических органах выделяют тимус – зависимые зоны: периартериальные области белой пульпы селезёнки, паракортикальная зона лимфатического узла, тимус-независимые зоны: кора лимфатического узла, лимфоидные муфты и фолликулы белой пульпы селезёнки.

Виды иммунитета: 1)Видовой * и приобретённый * .

Приобретенный: естественный * и искусственный * ,

активный * и пассивный.

2)Противоопухолевый, противовирусный,

3)Местный * и общий * .

* Виды иммунитета, имеющие значение при туберкулезе.

( Поствакцинальный иммунитет – приобретенный, искуственный, активный;

Постинфекционный иммунитет – приобретенный, естественный, активный).

Видовой иммунитет.Синонимы – конституциональный иммунитет, врожденный иммунитет, неспецифическая резистентность, естественная резистентность, неспецифическая реактивность. Он не зависит от предшествующей реакции Аг-Ат. Это врождённые неспецифические механизмы резистентности. Неспецифическая резистентность осуществляется клеточными и гуморальными факторами, тесно взаимодействующими в достижении конечного эффекта – катаболизма чужеродной субстанции: макрофагами и нейтрофилами, комплементом и лизоцимом и некоторыми другими клетками и растворимыми факторами (лейкины, эритрин, в-лизины, пропердин, нормальные антитела сыворотки крови, С- реактивный белок и др.). К неспецифической резистентности относится барьерная функция кожи и слизистых, которые являются механическим барьером и выделяют бактерицидные вещества. Ингибируют рост и убивают микробы и вирусы слюна, слёзная жидкость, желудочный сок и пищеварительные ферменты. Нормальная микрофлора подавляет развитие патогенных микроорганизмов. Выделительная функция почек способствует элиминации некоторых вирусов. Видовая резистентность к инфекционным заболеваниям – это генетически обусловленная невосприимчивость одного вида животных к инфекционным заболеваниям других видов. В её основе лежит биологическая особенность данного вида животных: температура тела, отсутствие специфических рецепторов, отсутствие определённых метаболитов. Так животные не болеют сифилисом, за исключением обезьян, человек не восприимчив к чуме свиней и холере кур.

Кожа и слизистые оболочки – первая линия защиты. Удаление прилипших микроорганизмов возможно при слущивании эпидермиса и в результате мерцания ресничек эпителия при нормальной работе мукоцилиарного аппарата. Кожа и слизистые вырабатывают бактерицидные вещества. Молочная кислота пота и ненасыщенные жирные кислоты сальных желёз обладают также бактерицидным действием. Слюна и молоко содержат лактопероксидазную систему, обладающую антибактериальной активностью. Слизистые оболочки продуцируют слизь, с которой удаляются бактерии. Слизь из носа, слёзы, слюна и моча содержат бактерицидный фермент лизоцим.

Содержимое желудка обладает бактерицидными свойствами из-за низкого pH – 6,0. Бактерицидными свойствами обладают продукты расщепления желчных кислот, образующиеся в тонкой кишке. Развитию бактерий препятствует кислый секрет влагалища. Бактерицидная активность присуща простатическому соку и семенной жидкости.

Проникновению вирусов и бактерий в слизистую препятствуют секреторные IgA. Бактерии, преодолевшие эту защиту, встречают внутренний барьер. Первыми здесь являются полиморфонуклеары. Если они не обеспечивают защиту, то вступают макрофаги.

Определенную роль в противотуберкулезной защите играет состояние фагоцитарной системы как в неиммунном, так и в иммунном организме. При первичном инфицировании микобактерии, попавшие в организм, распознаются макрофагами как инородные тела и фагоцитируются. Переваривающая способность неспецифически активированных макрофагов зависит от состояния макроорганизма и от вирулентности микобактерий.

В иммунном организме активация макрофагов и эффективный фагоцитоз микобактерий связаны с наличием сенсибилизированнных Т-лимфоцитов. Таким образом, специфический и неспецифический компоненты реакции, обеспечивающих разрушение и элиминацию микроорганизма, находятся в тесном взаимодействии и разделить их в ходе иммунного ответа не всегда возможно.

Приобретённый иммунитет –строго специфичен. Осуществляется с помощью клеточных ( Т- и В- лимфоцитов) и гуморальных факторов иммунитета (антитела). При этом в межклеточной кооперации участвуют макрофаги, система комплемента (неспецифический компонент реакций).

Приобретённый иммунитет может быть нескольких видов:1) естественный активный, возникающий после перенесённого заболевания; 2) естественный пассивный, обусловленный поступлением в организм плода специфических антител через плаценту и ребёнку с молоком матери; 3) искусственный активный, возникающий после вакцинации; 4) искусственный пассивный, возникающий после введения готовых антител с иммунной сывороткой. Активный иммунитет обычно сохраняется несколько лет, а пассивный – на протяжении нескольких недель, месяцев.

В настоящее время в иммунологии известны шесть форм специфических реакций, из которых складывается иммунологическая реактивность: 1) выработка антител, 2)гиперчувствительность немедленного типа, 3)гиперчувствительность замедленного типа, 4)иммунологическая память, 5)иммунологическая толерантность, 6)идиотип – антиидиотипическое взаимодействие.

Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) –реакция между антигеном и сенсибилизированными Т- лимфоцитами с последующим (через 24 - 48 часов) развитием аллергического воспаления.

Развитие ГЗТпроисходит:

1) при бактериальных инфекциях – туберкулезе, лепре, туляремии, бруцеллезе, сифилисе, гонорее, коклюше;

2) при вирусных инфекциях - корь, герпес, оспа;

3) при грибковых инфекциях – кандидоз, гистоплазмоз;

4) при протозойных инфекциях – токсаплазмоз, малярия, лейшманиоз, трипаносомоз;

5) при гельминтозах;

6) в неинфекционной иммунологии – развитие трансплантационного иммунитета; как особая форма аллергии - множество производственных и бытовых дерматитов, колитов и других заболеваний, вызываемых агентами, способными стимулировать ГЗТ.

Туберкулез является классической моделью ГЗТ.

Морфологическим проявлением развития ГЗТ является формирование гранулем.

Выявление ГЗТ при туберкулезе - in vivo - кожные пробы с антигеном (туберкулинодиагностика), in vitro наиболее часто используются - реакция бласттрансформации лимфоцитов с туберкулином и реакция торможения миграции лейкоцитов с тем же антигеном (выявление сенсибилизированных лимфоцитов).

Фагоцитоз –поглощение частиц специальными подвижными и фиксированными клетками крови и тканей.

У млекопитающих фагоцитоз осуществляют две системы клеток – полиморфонуклеары, или гранулоциты, и макрофаги. Распознавание чужеродности фагоцитами осуществляется непосредственно или при помощи антител и комплемента.

Исходы фагоцитоза – гибель микроба, гибель фагоцита и симбиоз.

Стадии фагоцитоза - хемотаксис, адгезия, инвагинация и образование фагосомы, затем фаголизосомы и разрушение чужеродного агента.

Фагоцитоз при туберкулезе осуществляется макрофагальной системой. Микобактерии, попадая в макрофаги, могут сохраняться и даже продолжать размножение. Корд-фактор, определяющий вирулентность микобактерий, тормозит образование фаголизосом и лизис микобактерий. В тех случаях, когда процесс переваривания микобактерий блокируется, происходит разрушение макрофагов и выход микобактерий из поглотивших их клеток.

Бактерицидное действие макрофагов осуществляется кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами. При туберкулезе большинство исследователей подчеркивает ведущее значение кислородзависимой бактерицидности в отношении микобактерий, не отрицая роли кислороднезависимых механизмов.

Кислороднезависимая бактерицидность осуществляется: анаэробными условиями и снижением рН до 4.0 в вакуолях (не влияет на микобактерии туберкулеза); действием лизосомальных ферментов – протеаз, липаз, эстераз, карбогидраз и т.д. Этот процесс энергозависимый, поэтому в присутствии глюкозы переваривающая способность повышается, а при ее снижении – уменьшается.

О₂ – оказывает выраженный бактерицидный эффект.

В результате эффективного фагоцитоза происходит захват, деградация чужеродных веществ, их переработка и презентация антигена, а также выработка и секреция целого комплекса биологически активных веществ (цитокинов), участвующих в иммуноморфологических реакциях: компонентов комплемента (С2,С3,С4,С5), лизоцима, интерферона (гамма – интерферона), фактора некроза опухолей, интерлейкина – 1 и др.

Таким образом, фагоцитоз инициирует развитие ГЗТ, презентируя переработанный антиген и выделяя интерлейкин –1, активирующий Т-лимфоциты, а в ходе развития ГЗТ образуются сенсибилизированные Т- лимфоциты, активирующие процесс фагоцитоза.

Иммунный статус – определяется количеством и активностью циркулирующих лимфоидных и фагоцитарных клеток, состоянием системы комплемента, факторов неспецифической резистентности, количеством и функцией киллерных клеток, концентрацией иммуноглобулинов, специфических антител, интерлейкинов и др. показателями иммунных нарушений.

Вторичный иммунодефицит (иммунная недостаточность) –приобретенное состояние, характеризующееся неспособностью реализовать какие – либо звенья иммунного ответа. Дефицит клеточного звена иммунитета может быть обусловлен не только уменьшением количества иммунокомпетентных клеток, но и нарушением их функциональной активности, а также нарушениями межклеточной кооперации в ходе иммунного ответа.

1. Механизм развития и реализации противотуберкулезного иммунитета.

Изучению роли факторов неспецифической реактивности и специфического противотуберкулезного иммунитета, а так же механизмов индукции различных феноменов при туберкулезе и их взаимосвязи с резистентностью к туберкулезной инфекции посвящено большое число исследований. С современных позиций можно сформулировать следующие основные положения противотуберкулезного иммунитета.

В основе формирования и реализации противотуберкулезного иммунитета лежит развитие гиперчувствительности замедленного типа на антигены микобактерий туберкулеза. Антигенным компонентом микобактерий, индуцирующим и обнаруживающим ГЗТ, являются белки; полисахариды и липиды таким свойством не обладают.

Центральным звеном в проявлении резистентности организма к микобактериям являются Т-клетки, специфически сенсибилизированные к микобактериальным антигенам. Но непосредственного влияния на микобактерии они не оказывают. С помощью биологически активных веществ (лимфокинов) лимфоциты активируют процесс фагоцитоза, осуществляемый макрофагами, стимулируют миграцию макрофагов в очаги воспаления, тормозят миграцию лейкоцитов из очага.

Таким образом, эффекторным звеном при реализации противотуберкулезного иммунитета являются активированные макрофаги. Установлено, что бактерицидное действие активированных макрофагов осуществляется с помощью кислородзависимого механизма. В неиммунном организме неактивированые макрофаги могут фагоцитировать микобактерии, но из-за малой активности ферментных систем большинство из них не оказывает бактерицидного действия. В иммунном организме (поствакцинальный или постинфекционный иммунитет) макрофаги быстрее мигрируют к месту внедрения микобактерий, обладают значительно большей переваривающей способностью.

Развитие противотуберкулезного иммунитета схематически может быть представлено следующим образом:

Таким образом, под влиянием сенсибилизированных Т-лимфоцитов активируется фагоцитирующая активность макрофагов, приводящая к гибели микобактерий. Кроме указанных цитокинов в ходе иммунного ответа в результате гибели и активации клеток происходит каскадное выделение биологически активных веществ, оказывающих как провоспалительное, альтеративное, так и противовоспалительное действие.

В ходе иммунного ответа одновременно с формированием ГЗТ идет выработка гуморальных факторов – иммуноглобулинов, противотуберкулезных антител. В настоящее время их значение в противотуберкулезной защите не установлено.

Развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа при туберкулезе клинически соответствует феномену первичного инфицирования. Формирование иммунитета при инфицировании микобактериями туберкулеза, вакцинации БЦЖ происходит параллельно размножению микобактерий и развитию специфической воспалительной реакции. По мере нарастания иммунного ответа размножение микобактерий замедляется, уменьшается вызванная ими воспалительная реакция. При достаточном уровне резистентности после формирования ГЗТ заболевание не развивается, процесс заканчивается образованием гранулем, отграничением микобактерий, переходом их в L – формы, формируются макроскопически не определяемые остаточные изменения. Клинически данное состояние соответствует понятию инфицирование. При снижении резистентности организма, массивном воздействии вирулентных МБТ сразу после формирования ГЗТ развиваются первичные формы туберкулеза.

Реакции ГЗТ выявляются через 2-3 недели после попадания в организм микобактерий, но достаточно выраженный иммунитет формируется через 8 недель.

Морфологическим проявлением развития ГЗТ является образование гранулемы. В ней выявляется альтеративный компонент – казеозный некроз, продуктивный – (клеточная инфильтрация лимфоцитами, макрофагами, эпителиоидными клетками, клетками Пирогова-Ланганса), экссудативный (пеифокальная инфильтрация) и репаративный (коллагенообразование).

В зависимости от массивности попадания в организм микобактерий, их вирулентности и реактивности организма морфологически может преобладать один из указанных компонентов. Туберкулезные бугорки могут быть преимущественно экссудативными, продуктивными, некротическими, что определяет форму и фазу развития заболевания.

1. Иммунологический статус больных туберкулезом.

Развитие заболевания обусловлено снижением приобретенного иммунитета, что вызывает эндогенную реактивацию заживших очагов первичного туберкулеза или снижает резистентность к экзогенной инфекции. Таким образом, одним из условий развития заболевания является возникновение вторичного иммунодефицита. Наиболее часто встречающимися причинами, приводящими к значительному снижению резистентности организма, являются: длительная белково-витаминная недостаточность в питании, злоупотребление алкоголем, наркомания, наличие заболеваний, особенно тяжело протекающих – сахарного диабета, бронхиальной астмы и т.д., прием иммунодепрессантов, воздействие ионизирующей радиации и т.д.

Имеется много факторов, свидетельствующих о роли наследственности при туберкулезе. В последнее время появились данные о роли конкретных генетических систем в восприимчивости к туберкулезу. Установлено, что сила иммунного ответа контролируется HLA – системой, в которой ( в ее DR – локусе) локализуются гены иммунного ответа. В работах ряда авторов показано, что HLA– ( в первую очередь DR -) – фенотип отличается у больных разными формами туберкулеза. Неблагоприятное течение заболевания с преобладанием экссудативно – альтеративного компонента, как было установлено, нередко ассоциируется с носительством HLA – DR2 – антигена.

Развитие вторичного иммунодефицита у больных туберкулезом связано с длительным течением самого заболевания, а также влиянием противотуюберкулезных препаратов, значительная часть из которых обладает иммуносупрессивным действием.

Исследование иммунного статуса у больных туберкулезом в настоящее время используется для решения следующих практических задач: 1) диагностики и дифференциальной диагностики туберкулеза; 2) выявление нарушений иммунитета, прогноза течения заболевания, контроля за эффективностью лечения; 3) определения показаний для назначения иммуномодуляторов и контроля за их эффектом.

Оценка иммунного статуса проводится на основании лабораторных данных с учетом клинического статуса больного. С помощью различных методов исследуется количественная и функциональная оценка клеточного и гуморального иммунитета. Определяется общее число активных лимфоцитов, число Т- и В- лимфоцитов, Т-лимфоцитов – хелперов, Т-лимфоцитов – супрессоров, их соотношение, число активных клеток, несущих на себе рецепторы к интерлейкину – 2, уровень иммуноглобулинов, противотуберкулезных и противолегочных антител, уровень интерлейкинов (особенно ИЛ-1, ИЛ-2) и других цитокинов. Изучается РБТЛ на неспецифические и специфические митогены, РТМ с ППД и т.д. Учитывается уровень кожной чувтвительности к туберкулину ( р. Манту с 2ТЕ).

Из наиболее распространенных тестов, используемых для выявления иммунологических нарушений при туберкулезе необходимо отметить определение общего числа Т-лимфоцитов, Т-лимфоцитов – хелперов, Т-лимфоцитов – супрессоров, их соотношение, РБТЛ, РТМ. Отмечено, что неблагоприятное течение заболевания сопряжено не только с уменьшение числа Т-лимфоцитов, но и с нарушением хелперно-супрессорного соотношения, преобладающим количеством Т-лимфоцитов – супрессоров, снижением РБТЛ, повышением РТМ с ППД, значительным увеличением уровня противотуберкулезных антител. При благоприятном течении заболевания наблюдаются, как правило, обратные показатели.

При выявлении признаков вторичного иммунодефицита назначается соответствующая иммунокоррегирующая терапия. Оптимальным вариантом подбора иммуномодуляторов является не только теоретическое соответствие мишеней действия препарата и выявленных лабораторно нарушений, но и индивидуальная оценка эффективности их действия in vitro, с последующим контролем in vivo.

Учитывая, что в клинической картине туберкулеза доминируют нарушения Т-клеточного звена иммунитета, то чаще назначают Т-клеточные иммуностимуляторы (тактивин, тимостимулин, тималин, тимозин, левамизол, диуцифон, нуклеинат натрия и др.).

Таким образом, многообразие иммунобиологических реакций на внедрение в организм микобактерий обуславливает множество существующих клинических форм туберкулеза. Смена фаз туберкулезного процесса (прогрессирование, стабилизация, регрессирование) у больного также во многом определяется изменением уровня специфической резистентности.

Методическую разработку составила ассистент кафедры туберкулеза