Адефовир при гепатите в
Содержание
Адефовир является ациклическим аналогом нуклеотидов, активным в отношении человеческого вируса гепатита В (HBV).
9-[2-[бис[(пивалойлокси)метокси]фосфинил]метокси]этил]аденин. Молекулярная формула C20H32N5O8P. Молекулярный вес 501,48.
Адефовир является ациклическим аналогом аденозина монофосфата. Адефовир фосфорилируется под действием клеточных киназ в активный метаболит, адефовира дифосфат. Адефовира дифосфат ингибирует ДНК-полимеразу вируса гепатита В (обратную транскриптазу), конкурируя с естественным субстратом дезоксиаденозина трифосфатом и вызывая обрыв цепи ДНК после его инкорпорации в вирусную ДНК.
Константа ингибирования (Кi) ДНК-полимеразы вируса гепатита В для адефовира дифосфата равна 0,1 ммоль. Адефовира дифосфат является слабым ингибитором человеческих ДНК-полимераз α и γ со значениями Кi 1,18 ммоль и 0,97 ммоль соответственно.
Адефовира дипивоксил является диэстерифицированным предшественником активной части адефовира. На основании данных перекрестного исследования было установлено, что при однократном оральном приеме адефовира в дозе 10 мг биодоступность адефовира составляет приблизительно 59%.
После однократного приема 10 мг адефовира у пациентов с хроническим гепатитом В (n = 14) пиковая концентрация адефовира в плазме (Cmax) была равна 18,4 ± 6,26 нг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение), время достижения пиковой концентрации варьировало от 0,58 до 4,00 часов (медиана = 1,75 часа) после приема препарата. Площадь под кривой "концентрация в плазме - время" (AUC0-∞) для адефовира была равна 220 ± 70,0 нг*час/мл. Концентрация адефовира в плазме снижалась биэкспоненциально, окончательный период полувыведения был равен 7,48 ± 1,65 часа.
Фармакокинетика адефовира у людей с нормальной функцией почек не изменялась при приеме 10 мг адефовира один раз в день на протяжении 7 дней. Влияние длительного приема адефовира в ежедневной дозе 10 мг однократно на фармакокинетику адефовира не исследовалось.
Экспозиция адефовира не изменялось при однократном приеме 10 мг адефовира вместе с пищей (пища с высоким содержанием жиров энергетической ценностью около 1000 ккал). Адефовир можно принимать вне зависимости от приема пищи.
In vitro связывание адефовира с белками крови ≤ 4% при концентрации адефовира в пределах от 0,1 до 25 мг/мл. Объем распределения при равновесной конецентрации после внутривенного введения адефовира в дозе 1,0 или 3,0 мг/кг/день составляет 392 ± 75 мл/кг и 352 ± 9 мл/кг соответственно.
Метаболизм и выведение
После перорального приема адефовира дипивоксил быстро превращается в адефовир. 45% дозы препарата выводится с мочой в виде адефовира на протяжении 24 часов после приема адефовира в дозе 10 мг. Экскреция адефовира почками осуществляется с помощью комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.
Адефовир показан для лечения хронического гепатита В у взрослых с признаками активной репликации вируса и либо с персистирующими повышениями уровня сывороточных аминотрансфераз (АЛТ или АСТ), либо с гистологическими признаками активности заболевания.
Адефовир противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому из компонентов препарата.
Исследования репродуктивной функции при назначении адефовира дипивоксила внутрь не выявили эмбриотоксического и тератогенного действия у крыс в дозах до 35 мг/кг/день (системное воздействие приблизительно в 23 раза выше, чем воздействие препарата на человека при приеме терапевтической дозы 10 мг/день), и у кроликов в дозе 20 мг/кг/день (системное воздействие в 40 раз выше, чем у человека).
Адекватных и хорошо контролируемых исследований действия адефовира на беременных женщин не проводилось. Поскольку исследования репродуктивной функции животных не всегда позволяют предсказать результат воздействия препарата на человека, во время беременности использовать адефовира следует только в случае крайней необходимости, после тщательного обсуждения возможного риска и пользы от его применения.
Неизвестно, проникает ли адефовир в женское молоко. Необходимо инструктировать матерей о прекращении грудного вскармливания, если они принимают адефовир. Безопасность и эффективность применения адефовира у детей не изучена.
Неблагоприятные реакции на прием адефовира, выявленные в плацебо-контролируемых и открытых исследованиях, включают следующее: астения, головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, диспепсия, метеоризм, повышение креатинина и гипофосфатемия.
Так как адефовир выводится почками, то одновременное назначение адефовира и препаратов, снижающих функцию почек или конкурирующих с адефовиром в процессе активной канальцевой секреции, может приводить к увеличению концентрации адефовира и/или вышеупомянутых препаратов в сыворотке крови.
За исключением ламивудина, триметоприм/сульфаметоксазола и парацетамола, отсутствуют данные о результатах одновременного назначения адефовира и лекарств, выводящихися через почки, или других лекарств, влияющих на функцию почек. Необходимо тщательно следить за возможными признаками побочных эффектов при одновременном назначении адефовира и лекарств, выводящихся почками, или других лекарств, влияющих на функцию почек.
Прием ибупрофена в дозе 800 мг три раза в день усиливал действие адефовира приблизительно на 23%. Клиническое значение данного усиления действия адефовира неизвестно.
Адефовир не вызывает угнетения ферментов цитохрома CYP450, однако нет данных о том, может ли адефовир индуцировать ферменты CYP450.
Нет данных о влиянии адефовира на концентрации циклоспорина и такролимуса.
Пациентам с хроническим гепатитом В и сохранной функцией почек рекомендуется назначать адефовир в дозе 10 мг в день однократно.
Адефовир следует принимать внутрь, вне зависимости от приема пищи. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна.
Обострения гепатита после прекращения лечения
Есть сообщения о случаях тяжелого обострения гепатита у пациентов, прекративших прием препаратов для лечения гепатита В, в том числе и после прекращения приема адефовира. После прекращения приема адефовира необходимо периодически проверять функцию печени. В некоторых случаях может быть оправдано возобновление лечения противогепатитными препаратами.
В клинических испытаниях адефовира обострение гепатита (подъем АЛТ до уровня, превышающего верхнюю границу нормы в 10 раз, или еще выше) отмечалось приблизительно у 25% пациентов после окончания приема адефовира. В большинстве случаев обострение развивалось в течение первых 12 недель после отмены препарата. Обострения гепатита наблюдались, главным образом, в тех случаях, когда не было HBeAg сероконверсии, и проявлялись в виде повышения уровня АЛТ в сыворотке в сочетании с возобновлением репликации вируса. В HВeAg-позитивных и HВeAg-негативных исследованиях с участием пациентов с компенсированной функцией печени, обострения в основном не сопровождались декомпенсацией печеночной функции. Однако у пациентов с запущенными заболеваниями печени или циррозом риск печеночной декомпенсации может увеличиваться. Хотя в большинстве случаев обострение гепатита не требовало лечения или разрешалось после возобновления приема препарата, есть сообщения о тяжелых обострениях гепатита, в том числе и с летальным исходом. По этой причине необходимо внимательно наблюдать за пациентами после прекращения приема препарата.
Нефротоксичность, проявляющаяся постепенным повышением креатинина и снижением фосфора в сыворотке крови, была фактором, ограничивающим применение адефовира дипивоксила в значительно более высоких дозах у ВИЧ-инфицированных пациентов (60 и 120 мг в день) и у пациентов с хроническим гепатитом В (30 мг в день). При длительном приеме адефовира (10 мг в день однократно) может проявляться нефротоксический эффект препарата. В целом у пациентов с адекватной функцией почек риск нефротоксического действия низкий. Однако риск нефротоксического действия возрастает у пациентов с нарушенной функцией почек и у пациентов, одновременно принимающих другие нефротоксические препараты, например, циклоспорин, такролимус, аминогликозиды, ванкомицин и нестероидные противовоспалительные препараты.
Необходимо контролировать функцию почек у всех пациентов, принимающих адефовира, особенно тщательно нужно следить за пациентами с заболеваниями почек в анамнезе и за пациентами с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациентам с признаками почечной недостаточности присутствовавшими еще до начала лечения или появившимися во время приема препарата, может потребоваться корректировка дозы. Перед тем, как отменить прием адефовира у пациента с развившейся на фоне лечения нефротоксичностью, необходимо тщательно взвесить риск и пользу терапии препаратом адефовира.
Перед началом лечения препаратом адефовиром всем пациентам необходимо предложить сделать анализ на антитела к ВИЧ. Применение препаратов для лечения гепатита В, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ (к таким препаратам относится и адефовир), у пациентов с нераспознанной или нелеченной ВИЧ-инфекцией может привести к развитию лекарственной устойчивости вируса иммунодефицита человека. Активность адефовира в отношении подавления РНК ВИЧ у пациентов не подтверждена, однако, имеются ограниченные данные о применении адефовира для лечения пациентов с хроническим гепатитом В, коинфицированных ВИЧ.
Молочнокислый ацидоз / тяжелая гепатомегалия со стеатозом
Есть сообщения о случаях развития молочнокислого ацидоза и тяжелой гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, при применении аналогов нуклеозидов в качестве монотерапии или в комбинации с антиретровирусными средствами.
В большинстве случаев эти осложнения развивались у женщин. Факторами риска могут быть избыточный вес и длительное воздействие нуклеозидов. Особую осторожность следует соблюдать при назначении аналогов нуклеозидов пациентам, у которых есть факторы риска развития поражения печени. Однако есть сообщения о развитии вышеперечисленных осложнений у пациентов, не имеющих известных факторов риска поражения печени. Лечение адефовиром следует временно прекратить, если у пациента появляются клинические или лабораторные признаки молочнокислого ацидоза или явные признаки гепатотоксичности, которая может проявляться в виде гепатомегалии и стеатоза даже в отсутствие заметного повышения уровня трансаминаз.
Применение у пожилых пациентов
В клинических исследованиях адефовира не участвовало достаточное количество лиц старше 65 лет, поэтому нельзя установить, отличается ли ответ пожилых пациентов на препарат от ответа более молодых пациентов. В целом, следует соблюдать осторожность при назначении адефовира лицам старшего возраста, поскольку у них чаще бывают нарушены функции почек или сердца вследствие сопутствующих заболеваний или приема других лекарств.
Корректировка дозы при нарушении функции почек
Оценка фармакокинетики адефовира не проводилась у пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин, не получающих гемодиализ, по этой причине отсутствуют рекомендации о дозировке препарата у таких пациентов.
Хранить в оригинальной упаковке при температуре 25°С, разрешаются колебания температуры от 15 до 30°С.
Гепсера: таблетки 10 мг; Gilead Sciences, Inc.
Хронический вирусный гепатит В остается глобальной проблемой общественного здравоохранения. В настоящее время несколько препаратов, таких как тенофовир и адефовир, рекомендуются для лечения пациентов с хроническим гепатитом В. Тенофовир представляет собой нуклеозидный аналог с селективной активностью против вируса гепатита b и, как было показано, является более сильным in vitro, чем адефовир. Но результаты испытаний, сравнивающих тенофовир и адефовир в лечении хронического гепатита В, были непоследовательными. Однако систематический обзор сравнительного анализа эффективности тенофовира и адефовира при лечении хронического гепатита В. не проводился. Чтобы оценить сравнение эффективности тенофовира и адефовира при лечении хронического гепатита В, мы провели систематический обзор и мета -анализ клинических испытаний. Мы искали PUBMED, Web of Science, EMBASE, CNKI, VIP базу данных, базу данных WANFANG, Кокрановский центральный регистр контролируемых испытаний и Кокрановскую базу данных систематического обзора. Наконец, было проведено шесть исследований для анализа, в которых участвовало 910 пациентов, из которых 576 были включены в группы тенофовира и 334 были включены в группы адефовира. В конце 48-недельного лечения тенофовир превосходил адефовир при подавлении HBV-ДНК у пациентов [RR = 2,59; 95% ДИ (1,01-6,67), P = 0,05]. Хотя существенной разницы в нормализации ALT не было [RR = 1,15; 95% ДИ (0,96-1,37), P = 0,14], сероконверсия HBeAg [RR = 1,32; 95% ДИ (1,00-1,75), P = 0,05] и скорость потери HBsAg [RR = 1,19; 95% ДИ (0,74-1,91), P = 0,48]. Более качественные, хорошо продуманные, рандомизированные контролируемые многоцентровые маршруты явно необходимы для руководства развивающимися стандартами ухода за хроническим гепатитом B.
Хроническая инфекция вируса гепатита В (HBV) является серьезной глобальной проблемой общественного здравоохранения, связанной с циррозом, печеночной недостаточностью и гепатоцеллюлярной карциномой (HCC) [1]. Из двух миллиардов человек, которые были инфицированы, более 350 миллионов человек имеют хронический гепатит [2]. За последние несколько лет было сделано несколько крупных успехов в лечении хронического гепатита B (CHB). В настоящее время несколько препаратов рекомендуются для лечения пациентов с ХГБ. Эти препараты можно разделить на две основные группы, основанные на их механизме действия: иммуномодулирующие препараты, такие как альфа-интерфероны и противовирусные препараты, включая ламивудин (LAM), телбивудин (LdT), энтекавир (ETV), адефовир (ADV) и тенофовир (TDF ) [3].
Адефовир дипивоксил, ацильный фосфонат, является нуклеотидным аналогом, лицензированным для лечения HBV, который активен как против отрицательного, так и для положительного HBeAg [4,5]. Кроме того, было показано, что ADV обладает превосходной активностью против штаммов HBV с диким типом, а также с LAM-резистентностью [6,7]. Тем не менее, ADV имеет низкий уровень сероконверсии HBeAg, который был только на 12%, менее эффективен по отношению к подавлению ДНК HBV и нескольким недостаткам, включая нефротоксичность для тех, кто подвержен риску развития почечной дисфункции [5]. Между тем при лицензированной дозе 10 мг / сут ADV не является сильнодействующим препаратом [8]. Но преимущество ADV было низким уровнем сопротивления. В отличие от LAM, после 2 и 4 лет лечения ADV только 3%, у 18% пациентов наблюдается резистентность соответственно [9]. Кроме того, обе мутации ADV, N236T и A181V, восприимчивы к LAM. Таким образом, ADV является безопасным и эффективным вариантом лечения инфекции HBV.
Tenofovir disoproxil fumarate (TDF), новый нуклеотидный аналог, лицензированный в 2008 году для лечения инфекций HBV в Европе и США [10], также демонстрирует эффективную активность против дикого типа и LAM-резистентного HBV, как in vitro [11] и in vivo [12,13]. Рандомизированные клинические исследования показали, что TDF более эффективен, чем ADV в ингибировании репликации HBV у пациентов с хроническим гепатитом [14]. Это же исследование показало эффективность TDF у пациентов с резистентным к LAM вирусу и отсутствием резистентных мутаций после 48 недель терапии. Кроме того, он показал противовирусную эффективность против широкого спектра вирусных инфекций, включая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ-1) [15].
Сообщалось о лечении CHB с TDF по сравнению с ADV в шести независимых исследованиях [14,16-19], два из них [16,18] у пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV и еще два из них у пациентов с LAM-резистентностью [17, 19]. Эти исследования показывают более перспективный результат с использованием TDF, чем ADV. Тем не менее, существуют значительные различия между этими исследованиями в дизайне исследования, популяциях пациентов и статусе пациентов. Целью этого обзора является обобщение полученных результатов и оценка влияния на наше лечение болезни.
Все соответствующие клинические испытания будут включены, независимо от языка или ослепления. Наблюдательные исследования будут исключены, за исключением их отчета о вреде.
Мужские или женские пациенты любого возраста или этнического происхождения, у которых есть ХГБ, определяемые как вирусная инфекция CHB с подтверждением роста гепатита (аланинаминотрансферазы (ALT), по крайней мере, в полтора раза выше верхнего предела нормального диапазона) и вирусных репликация (детектируемая ДНК вируса гепатита B методом гибридизации ДНК или полимеразная цепная реакция (ПЦР)). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени, гепатоцеллюлярной карциномой, предшествующей трансплантацией печени и сопутствующей почечной недостаточностью были исключены.
Сравнение будет включать TDF и ADV.
Доля пациентов с уровнем HBV-ДНК ниже 1000 копий / мл, нормализацией ALT, скоростью сероконверсии HBeAg, скоростью HBsAg.
Данные были независимо получены обоими авторами (Shushan Zhao и Lanhua Tang) с использованием предварительно разработанной формы извлечения данных, и впоследствии информация была введена в диспетчер обзора (RevMan 5.0). Информация была извлечена из источника данных; приемлемости; методы; участники (возрастный диапазон, критерии исключения, размер выборки, пол); вмешательства; и результаты. Мы разрешили любые расхождения между извлеченными данными путем обсуждения и, при необходимости, обращались к третьему автору (Rongrong Zhou). Если данные не были ясны или не были представлены автором в публикации, мы попытались связаться с автором проекта для получения более подробной информации. Данные были извлечены в методологических областях, связанных с минимизацией смещения и случайной ошибки при анализе испытаний с использованием Кокрановских методов для оценки риска смещения и методов GRADE [20]. В частности, мы оценили ограничения на исследование, оценив метод рандомизации, маскировку выделения, ослепление, анализ по намерению экранировать, без выборочной отчетности и т. Д. В качестве perGRADE [20] мы также оценили качество доказательств в отношении ограничений в дизайнах, несогласованности, косвенности, неточности и других потенциальных источников предвзятости, таких как смещение публикаций и отчетности. Затем критерии GRADE применялись для понижения качества доказательств, если они указаны на основе конкретных результатов. Качество доказательств для отдельного результата в конечном счете оценивалось как высокое, умеренное, низкое или очень низкое.
Качество испытаний оценивали с использованием рекомендаций QUOROM, а также с использованием шкалы Jadad. Это побудило к понижению общего качества доказательств для всех индивидуальных результатов.
Анализ данных проводился с использованием программного обеспечения Review Manager 5.0 (Cochrane Collaboration, Oxford, United Kingdom). Для каждого подходящего исследования дихотомические данные были представлены как относительный риск (RR), что является вероятностью того, что у члена открытой группы будет развиваться заболевание относительно вероятности того, что член неэкспонированной группы будет развивать то же заболевание, и непрерывный результаты были представлены как взвешенная средняя разница (ОМУ), которая рассчитывается как разница между средним значением в группах лечения и контроля, как с 95% доверительными интервалами (ДИ). Метаанализ проводили с использованием методов фиксированного эффекта или случайного эффекта в зависимости от отсутствия или наличия значительной гетерогенности. Статистическую гетерогенность между испытаниями оценивали по критерию хи-квадрат и I-квадрат (I2), значение которого было установлено при P 0,1). Были изменения об эффекте, когда использовалась модель случайного эффекта. Интересно, что результат подавления HBV-ДНК был изменен при удалении исследования низкого качества [19] [RR = 2,58, 95% ДИ (0,56-14,56) Р = 0,21]. Но доверительные интервалы стали более широкими, поэтому мы считаем, что результаты следует переосмыслить, когда больше исследований будет сделано. Неблагоприятные события, связанные с TDF и ADV, имели место, но ни один из них, по-видимому, не выживал. Таким образом, этот метаанализ показал, что TDF является более мощной терапией для лечения хронической инфекции HBV, чем ADV. Тем не менее, TDF просто эффективен для подавления уровней HBV-ДНК. Учитывая его благоприятный долгосрочный рекорд безопасности у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, TDF следует использовать для лечения хронической инфекции HBV.
Хотя результаты этого метаанализа были многообещающими, есть вопросы, которые остаются нерешенными. Исследование Peters и Lacombe [16,18] было единственными двумя исследованиями для сравнения эффективности подавления HBV-ДНК у пациентов с коинфекцией ВИЧ, однако эти два исследования имеют небольшой размер выборки и разные места исследования. ван Боммеля и Ханна [17,19] были единственными двумя исследованиями для сравнения эффективности нормализации ALT у пациентов с резистентностью к ЛАМ, однако оба испытания имеют низкий показатель Jadad и небольшой размер выборки. Хотя этот метаанализ показал, что TDF превосходит ADV на подавление ДНК HBV в подгруппе ВИЧ-коинфекции, у этих двух исследований был разный показатель Jadad. И когда было проведено исследование низкого качества [16], вывод был изменен [RR = 2,31, 95% ДИ (0,49-10,87), P = 0,29]. Так TDF действительно более эффективна, чем ADV на подавление HBV-ДНК у пациентов с коинфекцией ВИЧ и аналогично ADV на нормализацию ALT в подгруппе резистентности к LAM? В будущем потребуются более твердые данные. Еще одна нерешенная проблема связана с сероконверсией HBeAg и потерей HBsAg для терапии TDF и ADV при инфекции HBV. Исследования пока не показали никаких доказательств эффективности с точки зрения сероконверсии HBeAg и потери HBsAg. Между тем, последующее наблюдение за пациентами будет необходимо для выявления замедленного подавления вируса или рецидива. Что еще более важно, следует оценить клинические исходы в отношении осложнений, связанных с печенью, смертности и гепатоцеллюлярной карциномы [23]. Кроме того, в шести испытаниях были разные результаты по уровню HBV-ДНК, и было сложно извлечь данные, поэтому необходимо сделать базовые единые стандарты для всех результатов трасс. В конце концов, потребуются более качественные, хорошо продуманные, рандомизированные контролируемые, многоцентровые трассы, сравнивающие TDF и ADV у пациентов с резистентностью к LAM или ВИЧ.
Существует несколько методологических ограничений в рассматриваемых исследованиях, которые требуют некоторого обсуждения. Во-первых, только три исследования были двойными слепыми. Несмотря на то, что вмешательство легко ослепнуть, несколько исследований не использовались. Однако маловероятно, что отсутствие ослепления может повлиять на оцениваемые результаты [24]. Во-вторых, поскольку LAM-резистентность и ВИЧ-HBV-коинфицированные пациенты изучались в двух из шести включенных исследований соответственно, вполне вероятно, что наш метаанализ включал разные группы пациентов. Таким образом, анализ множественных подгрупп проводится для определения эффективности TDF и ADV при лечении CHB. В-третьих, три испытания не описывали метод, используемый для генерации последовательности распределения. Несмотря на эти потенциальные источники предвзятости, рандомизация была адекватной в шести исследованиях, как показано базовой эквивалентностью групп лечения. Наконец, различные анализы ДНК HBV, используемые в различных исследованиях, также могут вызвать дополнительную изменчивость в чувствительности обнаружения ДНК HBV и, следовательно, в оценке эффективности.
Таким образом, результаты этого метаанализа показывают, что двенадцатимесячное лечение ТДФ превосходило ADV в ингибировании репликации HBV у пациентов с ХГБ. Но не было существенной разницы в нормализации ALT, сероконверсии HBeAg и HBsAg. Очевидно, что более качественные, хорошо продуманные, рандомизированные контролируемые многоцентровые трассы, которые имеют достаточную мощность, необходимы для руководства развивающимися стандартами ухода за ХГБ.
Источник финансирования не влиял на дизайн исследования, сбор, анализ и интерпретацию данных, при написании рукописи или в решении представить рукопись для публикации. Содержание несут исключительно ответственность авторов и не обязательно отражает взгляды источника финансирования.
XGF задумал исследование, предоставив поддержку фонда и пересмотрел рукопись критически для важного интеллектуального контента. SSZ, RRZ и LHT внесли существенный вклад в разработку, приобретение, анализ и интерпретацию данных. LZC, WW и XHD участвовали в разработке, приобретении, анализе и интерпретации данных. Все авторы внесли одинаковый вклад в эту рукопись. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.
Эта работа была финансовой, поддерживаемой Инновационной экспериментальной программой для магистрантов (YA09057).
Нуклеозидные аналоги при лечении хронического гепатита В. Ламивудин был первым нуклеозидным аналогом, продемонстрировавшим эффект при гепатите В. Мультицентровые исследования показывают, что длительное использование препарата (от 1 до 3-х лет) ведет к нормализации АЛАТ, снижению титра ДНК HBV или элиминации вируса, а также улучшает печеночную морфологию. Несомненным достоинством ламивудина является хорошая переносимость, что позволяет использовать его в педиатрической практике, при циррозе печени, аутоиммунных проявлениях, а также в качестве поддерживающей терапии.
Однако на фоне его применения возможно образование YMDD-мутантов, часть из которых резистентна к дальнейшему лечению ламивудином, в связи с чем изучается эффективность других противовирусных препаратов. Описаны 3 варианта мутаций в гене полимеразы (Р). Клинически резистентность к ламивудину выявляется обострением инфекции и определением ДНК HBV. M204V/1-мутации выявляются у 14-32% HBeAg-позитивных пациентов спустя год после лечения ламивудином. В мультицентровых исследованиях в Азии продемонстрировано повышение удельного веса мутантов спустя 1, 2, 3, 4, 5 лет терапии - 14, 38, 49, 66 и 69% соответственно.
Лечение ламивудином, также как и препаратами интерферона, эффективнее при более высокой активности патологического процесса, определяемой как по биохимическим, так и морфологическим данным.
Вследствие высокой частоты резистентных кламивудину штаммов создаются и апробируются другие противовирусные химио-препараты.
Фамвир (фамцикловир) - нуклеозидный аналог гуанина. Фамвир обладает низкой эффективностью при монотерапии гепатита В, однако исследования с его включением в комбинированные схемы продолжаются.
Adefovir dipivoxil (РМЕА), адефовир сертифицирован для лечения гепатита В в США и большинстве стран Европы. Рекомендуемая суточная доза для взрослых 10 мг/сутки, препарат принимают per os. При дозе для взрослых > 30 мг/сутки может отмечаться нефротоксичность.
В стадии клинических испытаний находятся препараты: Entecavir (BMS - 200475) - гуанозиновый аналог, Emtricitabine - нуклеозидный аналог, Qevudine - пиримидиновый аналог и группа препаратов Beta-L-nucleoside.
Препараты интерферона, ламивудин и адефовир могут быть стартовыми препаратами при лечении хронического гепатита В.
К достоинствам препаратов интерферона относится возможность определенной продолжительности лечения, пролонгированный ответ, отсутствие формирования мутантов на фоне терапии. Вместе с тем препараты интерферона дороги, вводятся парентерально, имеют много побочных эффектов.
Ламивудин используется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, однако образование YMDD-мутантов снижает его эффективность.
Adefovir dipivoxil также применяется один раз в сутки, перорально, хорошо переносится, при этом отсутствуют данные о формировании мутантов. Однако следует проанализировать возможность длительного использования препарата у пациентов с предрасположенностью к почечной недостаточности.
Схемы лечения хронического гепатита В. Последние исследования позволяют определять тактику противовирусной терапии исходя из уровня репликации HBV, стадии инфекционного процесса, биохимической активности и морфологических данных (табл. 3).
Таким образом, противовирусная терапия показана при вирусном гепатите В (HBeAg-позитивном или негативном) с повышенными показателями АЛАТ и/или при умеренном либо тяжелом гепатите, выявляемом с помощью биопсии. Важный критерий - уровень вирусной нагрузки.
Лечение препаратами интерферона хронического и затяжного гепатита В проводится по следующим схемам:
• α-интерферон 5-6 млн ME подкожно или внутримышечно 5 раз в неделю
• α-интерферон 9-10 млн ME подкожно или внутримышечно 3 раза в неделю
Рекомендации по лечению хронического гепатита В
| НВеА | ДНК HBV | АЛАТ | Тактика лечения |
| + | + | Норма | Низкая эффективность интерферонов, ламивудина, адефовираНаблюдение, проводить лечение при повышении показателей АЛАТ |
| + | + | Повышена | Интерфероны, ламивудин, адефовир |
| Ламивудин, адефовир - при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам | |||
| Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| - | + | Повышена | Интерфероны, ламивудин, адефовир Показана продолжительная терапия |
| Ламивудин, адефовир - при отсутствии ответа на интерферон и у пациентов с противопоказаниями к интерферонам | |||
| Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| - | - | Норма | Лечение не рекомендуется |
| ± | + | Цирроз | Компенсированный: интерферон (тщательное мониторирование) |
| Декомпенсированный: ламивудин или адефовир Оптимальная терапия не уточнена | |||
| Адефовир - у пациентов с резистентностью к ламивудину | |||
| Трансплантация печени | |||
| ± | Цирроз | Компенсированный: наблюдение | |
| Декомпенсированный: трансплантация печени |
Детская разовая доза составляет 6 млн МЕ/м 2 (но не более максимальной дозы 5 млн ME) подкожно или внутримышечно 3- 5 раз в неделю в течение 6 месяцев.
Курс лечения HBeAg-позитивных пациентов составляет 4-6 месяцев, у НВеАg-негативных рекомендуется пролонгировать терапию до 12 месяцев.
Оценка эффективности пегилированных препаратов интерферона при гепатите В находится в стадии клинических испытаний (ПегИнтрон - Peginterferon Atfa-2b и Пегасис, Pegasys - Pegintetferon Alfa-2a).
Анализ 2-й фазы клинических испытаний Пегасиса при хроническом гепатите В позволяет предварительно оценить увеличение эффективности лечения вдвое по сравнению со стандартной монотерапией препаратами интерферона.
В литературе появляется все больше данных о целесообразности комбинированной терапии при хроническом гепатите В: ламивудин + интерферон (стандартный или пегилированный). Так, в одном из мультицентровых исследований было показано, что комбинированная схема на протяжении 24 недель позволяет увеличить частоту сероконверсии у пациентов с HBeAg-позитивным хроническим гепатитом В до 33% в сравнении с монотерапией препаратами интерферона (15%). При HBeAg-негативном хроническом гепатите В значимого эффекта не получено, однако комбинированное лечение способствовало предотвращению формирования YMDD-мутантов.
Перспективы повышения эффективности противовирусной терапии хронического гепатита В. Арсенал средств лечения хронического гепатита В постоянно расширяется. Несомненно, что будущее принадлежит комбинированной терапии (2 или 3 противовирусных препарата + интерферон), исходя из вирусологических, иммунологических и других объективных параметров в каждом конкретном случае. Определенные перспективы связаны и с разработкой иммунных препаратов: тимозин - α1 (Zadaxin), лечебные вакцины и др.
Вы читаете тему:
Лечение хронического гепатита В
Читайте также: