Химиотерапия туберкулеза при токсическом гепатите

Эпидемическая ситуация, связанная с распространением туберкулеза в России, в настоящее время продолжает оставаться одной из важных социальных медицинских проблем, особенно в педиатрической практике.

Эпидемическая ситуация, связанная с распространением туберкулеза в России, в настоящее время продолжает оставаться одной из важных социальных медицинских проблем, особенно в педиатрической практике. Поэтому для детей, больных туберкулезом или входящих в группу риска, чрезвычайно важно проведение наряду с химиотерапией и химиопрофилактикой и комплексного этиопатогенетического лечения [2, 5, 7].

Среди многообразных нарушений физиологических процессов при туберкулезе — нарушение функции печени. При туберкулезе печень работает с большей перегрузкой, вследствие массового уничтожения микобактерий туберкулеза (МБТ) и нейтрализации продуктов их обмена. Под влиянием токсинов МБТ в большей или меньшей степени выявляются нарушения белкового, углеводного и ферментативного обмена.

Одним из грозных осложнений химиотерапии туберкулеза являются медикаментозные поражения печени. Известно, что основные противотуберкулезные препараты (ПТП) (изониазид, пиразинамид и рифампицин) обладают гепатотоксическим действием и приводят к развитию токсического гепатита, а при их комбинированном применении усиливается токсический эффект, который наиболее часто возникает при сочетании препаратов с рифампицином или его аналогами. Значительный рост остропрогрессирующих и распространенных форм туберкулеза у детей, а также увеличение числа случаев полирезистентных форм МБТ вынуждают использовать в химиотерапии комбинацию из 5–6 препаратов, что также ведет к развитию токсического гепатита [1, 2, 3].

Под воздействием этих препаратов часто развиваются токсические реакции, сопровождающиеся появлением желтухи, ухудшением общего самочувствия, снижением аппетита, тошнотой, рвотой, увеличением размеров печени, появлением болей в правом подреберье, нарушением пищеварения, ухудшением биохимических показателей крови.

Между тем по литературным и статистическим данным известно, что более 30% детей до начала терапии ПТП уже имеют сопутствующую патологию со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени, желчевыводящих путей или имеют в анамнезе перенесенные вирусные гепатиты. В патогенезе острых и хронических вирусных гепатитов лежит синдром цитолиза, который приводит к повышению проницаемости печеночно-клеточных мембран, к потере биологически активных веществ, к потере ферментов и, как следствие, к нарушению всех видов обмена. Все это приводит к нарушению внешнесекреторной функции печени, изменению нормального процесса пищеварения, нарушению желчеобразующей и желчевыделяющей функции [2, 4, 6].

Вышеизложенные данные создают определенные трудности при назначении ПТП. В связи с этим весьма актуальным является поиск методов профилактики гепатотоксических реакций у детей, получающих ПТП. Одним из способов защиты печени от токсических реакций является включение гепатопротекторов (Эссенциале, Сирепар, Карсил, Урсосан, ЛИВ.52) и желчегонных средств.

ЛИВ.52 оказывает достаточно выраженный гепатопротективный эффект: снижает застойные явления и устраняет воспаление печени, стимулирует процесс регенерации гепатоцитов, усиливает внутриклеточный обмен, уменьшает дегенеративные, жировые и фиброзные изменения, стимулирует биосинтез белков и фосфолипидов. Оказывает защитное действие против перекисного окисления липидов, благодаря повышению уровня токоферолов (антиоксидантов) печеночной клетки. Защищает эндоплазматический ретикулюм клеток печени, активизирует активность печеночных микросомальных ферментативных систем, повышает уровень цитохрома Р-450, играющего важную роль в метаболизме лекарственных средств и детоксикации ядов [5].

Актуально использование данного препарата как в лечении сопутствующей патологии печени, такой как острый и хронический вирусный гепатит, дискинезии желчного пузыря, так и при медикаментозных поражениях печени. ЛИВ.52 — это комплексный лекарственный препарат, в состав которого входит тысячелистник обыкновенный, паслен черный, цикорий обыкновенный, дымянка лекарственная, кассия западная, терминалия арджуна, тамарикс гальский, тиноспора сердцелистная, оксид железа [1, 8].

Материалы и методы исследования

Целью данной работы была оценка эффективности препарата ЛИВ.52 в профилактике гепатотоксических реакций у детей, больных туберкулезом как с поражением, так и без патологии печени, получающих противотуберкулезную терапию.

Нами были поставлены следующие задачи:

Под наблюдением находилось 150 детей, которые были разделены на 2 группы: 1 группа из 100 детей, получающих специфическую терапию и ЛИВ.52 (из них — 18 детей с поражением печени и 82 ребенка без патологии печени); контрольная группа из 50 детей без патологии печени, получающих специфические химиопрепараты, без назначения ЛИВ.52.

Все дети, больные туберкулезом, до назначения ЛИВ.52 подвергались тщательному клиническому обследованию, включающему в себя сбор жалоб, сбор данных анамнеза жизни, заболевания; объективному осмотру и общеклиническим и лабораторным методам исследования: общие анализы крови, мочи, биохимические исследования крови. У детей с сопутствующей патологией печени и желчевыводящих путей с особым вниманием наблюдали за аппетитом ребенка, режимом и характером питания, переносимостью тех или иных продуктов питания и аллергическими реакциями, болями в животе, частыми запорами или поносами.

Продолжительность курса лечения составила 3 месяца, все данные фиксировались в истории болезни. Для оценки эффективности препарата ЛИВ.52 в динамике лечения проводились комплексные наблюдения за объективным статусом ребенка среди детей обеих групп (оценка общего состояния, состояния кожных покровов, размеров печени), общеклинические исследования крови, мочи (стандартными методами), изучались состояния ЖКТ (тошнота, рвота, горечь во рту, тяжесть и боль в правом подреберье, анорексия). Также в динамике проводилось биохимическое исследование крови с определением содержания белка (альбумина и глобулиновых фракций) билирубина, холестерина, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), тимоловой пробы 1 раз в месяц. При возникновении гепатотоксической реакции контроль над сроком ее исчезновения проводили 1 раз в 10 дней.

Несомненно, основным методом обследования детей для изучения состояния печени в процессе лечения в настоящее время стал ультразвуковой метод исследования (УЗИ), который по сравнению с другими методиками имеет определенные преимущества — отсутствие лучевой нагрузки, высокая информативность, неинвазивный метод обследования. УЗИ отражает в основном анатомическую структуру органа (форму, контур, размер, эхогенность, посторонние включения, новообразования и т. д.). Поэтому всем детям, больным туберкулезом с поражением и без патологии печени, получающим лечение химиопрепаратами, проводилось УЗИ органов брюшной полости и печени 1 раз в 3 месяца, при выявлении патологии — по показаниям.

В 1 группе из 100 детей под наблюдением находилось 18 детей с патологией печени в анамнезе; у всех наблюдались выраженные симптомы интоксикации, как по основному процессу, так и в связи с сопутствующей патологией печени. У 6 детей в анамнезе был перенесенный вирусный гепатит (ВГ): ВГА — у 2 детей, ВГВ — у 3 детей, ВГС — у 1 ребенка; также у этих детей наблюдалось наличие в крови НВsAg антигена. У 12 детей (ранее получивших лечение до поступления в институт) отмечались явления токсического гепатита. Из всех 18 детей с активным туберкулезом легких в сочетании с патологией печени — у 11 детей (в 61,1% случаев) отмечалось увеличение размеров печени на 2–3 см, с умеренной или выраженной болезненностью при пальпации в области правого подреберья. Жалобы были на снижение аппетита, тошноту, иногда на рвоту после приема пищи и химиопрепаратов.

Несмотря на поражение печени, всем больным детям назначалось полноценное специфическое химиотерапевтическое лечение 4 антибактериальными препаратами в сочетании с гепатопротектором ЛИВ.52. Особое внимание нами было уделено диетотерапии с содержанием достаточного количества растительной клетчатки, растительных жиров с содержанием в них полиненасыщенных жирных кислот, необходимых для обменных процессов в печени, и продуктов, стимулирующих отток желчи.

На фоне комплексного лечения отмечалось улучшение общего состояния, уменьшение симптомов как туберкулезной, так и печеночной интоксикации, повышение аппетита. Нормализация размеров печени отмечена: через 1 мес в 16% случаев, через 2 мес — 41%, через 3 мес — у 100% детей.

Патологические изменения в биохимических показателях крови до начала лечения ЛИВ.52 (повышение общего билирубина, трансаминаз, тимоловой проб, повышение уровня щелочной и кислой фосфатаз) отмечались в 72,2% случаев.

Нормализация биохимических показателей крови отмечена через 1 мес — в 23% случаев, через 2 мес — в 67% случаев, к концу 3-го мес — достигнута в 100% случаев. Дополнительным подтверждением эффективности препарата ЛИВ.52 является и более быстрая нормализация аминотрансфераз на 3–4 неделе лечения, т. е. купирование синдрома цитолиза, характерного для токсического гепатита. Это обусловлено его стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Отмечалось снижение активности щелочной и кислой фосфатаз, что свидетельствует о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.

По данным УЗИ детей с патологией печени, особенно после перенесенных вирусных гепатитов, у 4 детей (22,2% случаев) — усиление эхогенности печени за счет внутриклеточного холестаза, а также густой осадок в желчном пузыре. Ликвидация этих явлений зафиксирована у всех детей, получивших ЛИВ.52, на 5–6 неделе лечения. Также у 11 детей с увеличением печени отмечались изменения ультразвуковой картины печени в виде повышения плотности, увеличения размеров и выраженности стенок желчных протоков. При контроле за исчезновением изменений в области печени УЗИ проводилось 1 раз в 10 дней, нормализация показателей отмечалась через 3–4 недели лечения.

Таким образом, у детей с туберкулезом в сочетании с патологией печени включение в комплексную химиотерапию и гепатопротектора ЛИВ.52 приводило к более быстрой и благоприятной динамике клинико-лабораторных показателей и позволяло проводить полноценное лечение туберкулезного процесса.

В 1 группе детей с туберкулезом легких, но без патологии печени (82 ребенка), дети также получали наряду с химиопрепаратами гепатопротектор ЛИВ.52 с целью профилактики токсических реакций со стороны печени. Более половины детей переносили специфическое лечение удовлетворительно, и никаких нарушений со стороны функционального состояния печени у них не отмечено. В процессе лечения только у 2 детей наблюдались жалобы на рвоту, тошноту, расстройство стула, связанные с погрешностью в диете.

Функциональные нарушения со стороны печени в процессе лечения отмечены у 18 (21,5%) детей. Эти нарушения характеризовались невыраженными симптомами печеночной интоксикации, жалобами на подташнивание после приема препаратов и незначительным снижением аппетита. Общее состояние ребенка при этом не страдало и оставалось удовлетворительным, увеличения печени не отмечалось. В биохимических показателях крови были выявлены незначительные повышения общего билирубина или трансаминаз. Одной из причин таких нарушений со стороны печени явился длительный прием рифампицина или одновременный прием изониазида, рифампицина и пиразинамида, при такой комбинации гепатотоксические реакции развивались достоверно чаще. Другой причиной был одновременный прием 5–6 ПТП с включением как основных (изониазид, пиразинамид и рифампицин), так и резервных препаратов (протионамид, аминосалициловая кислота, капреомицин и т. д.) у детей с лекарственно-устойчивым туберкулезом, особенно с высоким уровнем полирезистентности МБТ к ПТП (к 3–4-м и более препаратам).

В контрольной группе больных (50 детей), с активным туберкулезным процессом и не получающих ЛИВ.52 на фоне приема специфических антибактериальных препаратов, у детей в 30,0% случаев наблюдались расстройства со стороны ЖКТ в виде тошноты, рвоты, расстройства стула и снижения аппетита. В 26,0% случаев к окончанию лечения специфическими препаратами была выявлена патология со стороны желчевыводящих путей (дискинезия желчевыводящх путей, острый холецистит) и у 2 детей были выявлены признаки реактивного панкреатита.

Заключение

Вышеизложенное позволяет заключить, что своевременное выявление заболеваний печени и оптимальный подбор противотуберкулезных препаратов позволяют обеспечивать непрерывность терапии туберкулеза и достигать положительного эффекта в легких, а также стойкого восстановления функции печени при ее изменениях в анамнезе в течение от 1,5 до 2 месяцев. У детей с сопутствующей патологией печени гепатотоксические реакции развиваются чаще, чем у больных без таковых, однако проведение превентивной коррекции функции печени путем введения гепатопротектора ЛИВ.52 позволяет снизить частоту гепатотоксических реакций.

Гепатопротектор ЛИВ.52 способствует ускорению нормализации биохимических показателей крови (снижение показателей билирубина, трансаминаз и тимоловых проб до нормальных величин). Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз приводит к нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования.

ЛИВ.52 хорошо переносится детьми, не вызывает неприятных ощущений. Его защитное (антиоксидантное) действие при применении ПТП является благоприятным фоном для проведения адекватной химиотерапии у детей как с патологией печени, так и без патологии.

Таким образом, химиотерапия туберкулеза в комплексе с гепатопротекторами позволяет добиться желаемого эффекта при лечении туберкулеза у детей без токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат ЛИВ.52 не проявляет токсичности, не оказывает побочных эффектов и способствует как профилактике, так и лечению гепатотоксических реакций и дает возможность проводить полноценное (без перерыва) специфическое лечение туберкулезного процесса.

Литература

В. А. Аксенова, доктор медицинских наук, профессор
В. Г. Мадасова
НИИ фтизиопульмонологии, ММА им И. М. Сеченова, Москва

Лечение и профилактика лекарственных гепатитов у больных туберкулезом легких

К.Г. Тярасова

доцент кафедры туберкулеза СПбГМА им. Павлова

руководитель отдела специальных проектов АНО МНПФ

Печень называют центральным органом химического гомеостаза. Ей присущи многочисленные функции в обмене белков, липидов, углеводов, пигментов, ферментов, гормонов, витаминов. Печень участвует в обезвреживании ряда эндогенных токсических продуктов клеточного метаболизма и эндотоксинов.

Первостепенна роль печени в инактивации различных лекарственных препаратов. В современных литературных источниках отмечено увеличение числа лекарственных поражений печени, которое связано с доступностью медикаментов вследствие расширения без рецептурного отпуска.

При туберкулезе нарушения функционирования печени развиваются в результате разных причин. Имеют значение предшествующие или сопутствующие заболевания (вирусный, хронический гепатит, носительство HBS-антигена, алкогольное поражение, наркомании, сахарный диабет и др.).

Туберкулезная интоксикация, особенно длительная, угнетает ферментативную активность печени и гликогенообразование, что может привести к жировой дистрофии и амилоидозу (Эргешов А., 1989г., Dossing M. et al, 1996). Связанная с интоксикацией гипоксия, нарушения в антиоксидантной системе непосредственно изменяют работу гепатоцита. В ряде случаев причиной функционального дефицита становится туберкулез печени.

Актуальность лекарственных поражений печени во фтизиатрии обусловлена необходимостью полихимиотерапии туберкулезной болезни, что создает высокую медикаментозную нагрузку на больного, и более всего ее испытывает печень, осуществляя метаболизм туберкулостатиков и патогенетических средств.

Противотуберкулезные препараты изониазид, рифампицин, пиразинамид, этионамид, протионамид, обладают значительной гепатотоксичностью, этамбутол, микобутин и другие – меньшей (Скакун Н. П., 1991 и др.). Лекарственные гепатиты у больных туберкулезом относят к категории преимущественно токсических побочных реакций химиотерапии.

Частота развития лекарственных поражений печени при туберкулезе по результатам исследований составляет 15-20 % (Ерохин В.В. с соавт., 1994, Межебовский В.Р. 1990).

По экспериментальным данным Т.И. Виноградовой (1994г) максимальные изменения повреждающего действия туберкулостатиков (изониазид + рифампицин) обнаруживали после 12 недель лечения : повышался уровень МДА (малонового диальдегида) гомогената печени, резко нарушалась поглотительновыделительная функция печени, снижался объем печеночного кровотока.

Отмечалась дистрофия гепатоцитов, вплоть до некроза. Нарушения микроциркуляции способствовали уменьшению доставки кислорода и нарастанию гипоксии.

Клинико-морфологические критерии лекарственного гепатита изучены В.В. Ерохиным с соавт. (1991г) по прижизненным исследованиям биоптатов печени. При всех формах лекарственного поражения печени определяли двуядерные печеночные клетки и клетки с крупными гиперхромными ядрами.

При наиболее тяжелых формах процесса выявлены изменения со стороны микроциркуляторного русла в виде набухания и отека эндотелиальных клеток синусоидов с элементами деструкции внутриклеточных структур. Характерными признаками лекарственного гепатита были увеличение размеров митохондрий и появление митохондрий с вакуолизированным матриксом.

Наблюдали гиперплазию незернистой цитоплазматической сети печеночных клеток, которая в длительных случаях приводила к парциальному некрозу гепатоцитов. Одним из признаков лекарственной этиологии гепатита считали обнаружение звездчатых ретикулоцитов с множественными гетерогенными включениями в дальнейшем подвергающихся миелинизации.

В клинике лекарственных гепатитов устанавливают болевой, диспептический и синдром увеличения печени. Проявления гепатита сопровождают: 1цитолитический синдром, при котором повышается уровень аланини аспартатаминотрансфераз и лактатдегидрогеназы; 2холестатический синдром с повышением концентрации билирубина, холестерина, бета-липопротеина, активации щелочной фосфатазы.

В.Ю. Мишин и соавт. (2000г.) разделяют токсические реакции на:

Если учесть, что в результате гепатотоксических осложнений тубекулостатиков эффективность химиотерапии снижается, становится очевидной важность изучения применения препаратов, улучшающих состояние печени у больных туберкулезом легких. Определяют направления профилактики и лечения лекарственных поражений печени.

Профилактика лекарственного гепатита необходима с первого дня назначения противотуберкулезного лечения. Выполнение дезинтоксикационных мероприятий и применение витаминов позволяют в значительной мере уменьшить интоксикацию и соответственно облегчают эфферентную функцию печени. Для дезинтоксикационных целей используют внутривенное введение солевых растворов, гемодеза, реополиглюкина, глюкозы. На этапе профилактики целесообразно назначение витаминов В1, В6, С.

У туберкулезных больных с сопутствующими поражениями печени следует увеличивать дозу вводимых водорастворимых витаминов а также назначать витамины А, Е. Витамин Е предупреждает нарушения желчеобразования противотуберкулезными препаратами, особенно интенсивности секреции желчных кислот и экскреции холестерина (Старостенко Е.В.,1991, Скакун Н.П.и с соавт.,1991).

Включение в терапию тыквеола, изготовленного из масляного экстракта семян тыквы оказывает стабилизирующее действие на функцию печени. А.Е. Александрова (1994г) и другие авторы рекомендуют применение антиоксидантов и антигипоксантов (тиосульфат натрия, олифен).

Отмечены антиоксидантные эффекты у фитолона. Показаны желчегонные препараты (холензим, аллохол), особенно при длительном приеме рифампицина. В летнеосенний сезон больному желательно употреблять плоды и ягоды, содержащие набор витаминов и комплекс макрои микроэлементов: вишню, землянику, чернику, морковь, свежие огурцы.

Лечение лекарственных гепатитов представляет собой сочетание рациональной диеты, медикаментозной и фитотерапии. В диете больного должно быть не менее 40-100 г белка в сутки. Введение в пищу растительных масел обеспечивает желчегонный эффект, активирует гликолиз, улучшает обмен холестерина, способствует поступлению в организм ненасыщенных жирных кислот, жирорастворимых витаминов.

Целесообразно сливочное масло, тощие сорта мяса, рыба, молочные продукты. Если отмечается тяжелое течение печеночной недостаточности, жиры, копчености, маринады из рациона исключают полностью.

Благоприятное влияние на печень оказывает употребление плодов бахчевых культур: арбузов, дыни, тыквы, кабачка, имеющих повышенное количество витаминов и минералов, необходимых для нормализации работы печени.

В комплексе медикаментозного лечения помимо детоксикации и витаминотерапии большое значение придается гепатопротекторам. Важность роли перекисного окисления липидов клеточных мембран в патогенезе лекарственного гепатита определяет использование препаратов группы эссенциальных фосфолипидов. Биологическое значение эссенциальных фосфолипидов позволяет подробнее остановиться на этом.

В биохимическом аспекте липидами называют компоненты фракции входящего в молекулу соединения, фосфолипиды разделяют на фосфоглицериды, сфингофосфатиды, фосфоинозиты. Химическая структура фосфолипидов включает спирт глицерин в фосфоглицеридах, шестиатомный циклический спирт инозит в инозитфосфатидах и ненасыщенный аминоспирт сфингозин в сфингофосфатидах.

Ряд жирных кислот в фосфолипидах представлен насыщенными (предельными) жирными кислотами: пальмитиновой, стеариновой и др., ненасыщенными (непредельными): олеиновой, линолевой, линоленовой, арахидоновой.

Ненасыщенные (эссенциальные) жирные кислоты поступают в организм только с пищей, не синтезируются в организме человека и животных, объединяются в состав витамина F. Входят в состав биомембран, способствуют сбережению витамина A.

В то же время витамин E защищает эссенциальные жирные кислоты от окисления. Фосфолипиды, содержащие эссенциальные жирные кислоты обзначают эссециальными фосфолипидами.

Линолевая и линоленовая кислоты в большом количестве содержатся в льняном и подсолнечном маслах, олиеновая – в оливковом масле. Растительные масла, богатые ненасыщенными жирными кислотами являются жидкими.

Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглицеридов биомембран дает начало простагландинам и лейкотриенам. Наибольшее количество простогландинов содержат органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе.

Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта, репродуктивных и респираторных тканей, а также сосудов, регулируют активность других гормонов, нервное возбуждение, воспаление, скорость почечного кровотока.

Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией, они регулируют тонус сосудов, способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей. Гидролиз фосфатидов, поступающих с пищей, осуществляется в кишечнике под влиянием фосфолипаз.

Биосинтез эссенциальных фосфолипидов происходит главным образом в эндоплазматический сети клеток. Важнейшая роль в биосинтезе насыщенных жирных кислот принадлежит печени. Биологическое значение фосфоглицеридов многообразно. Фосфатидилхолины (лецитины) и фосфатидилэтаноламины – главные компоненты мембран клеток.

Фосфатидилинозитолы образуются у животных, в организме животных они представлены в значительном количестве в мозге, печени, легких. Кардиолипины – важнейшие представители группы фосфатидилглицеринов, входят в состав мембран митохондрий.

Фосфолипиды регулируют проницаемисть оболочки клетки для ионов, поддерживают процессы окисления и фосфорилирования в клетке и, непосредственно, в митохондриях. Сфингомиэлины обнаружены в составе липидов крови, ткани мозга, почек, печени, селезенки.

Общая роль липидов в метаболизме определяется прежде всего тем, что они – энергетический материал и составляющее клеточных мембран. Очень важно, что вместе с жирами, поступающими в пищеварительный тракт, вводятся жирорастворимые витамины A, D, E. Содержание липидов, участвующих в образовании мембран и структурных компонентов клетки относительно стабильно. Их называют протоплазматическими.

Резервные липиды – это относительно мобильные липиды жировых депо. Их содержание в зависимости от характера питания изменяется.

Резервные липиды имеют функции:

1. механическую – фиксируют анатомическое положение внутренних органов;
2. энергетическую;
3. терморегуляционную, корторая заключается в ограничении теплопотерь и нагревания за счет подкожно-жировых клеток.

В настоящее время в России представлено два препарата группы эссенциальных фосфолипидов: Эссенциале Н и Эссливер Форте. Эссенциале Н содержит только субстанцию эссенциальных фосфолипидов (EPL), полученных из экстракта бобов сои высокой степени очистки, стимулирующих регенерацию клеток печени, стабилизирующих физико-химические свойства желчи. Эссливер Форте, кроме эссенциальных фосфолипидов, содержит лечебные дозы витаминов В1, В2, В6, В12, Е, никотинамида, что обеспечивает препарату более широкий спектр терапевтических свойств.

Таким образом, действие EPL направлено на восстановление гомеостаза печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени.

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие Эссливер Форте достигается путем непосредственного встраивания молекул в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного биослоя мембран.

Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов спосбствуют повышению активности и текучести мембран, нормализуют их проницаемость.

Выраженные гепатопротекторные и мембраностабилизирующие свойства имеет растение расторопша пятнистая и препараты, изготовленные на ее основе: силибор, карсил, легалон.

Растения –гепатопротекторы рекомендуется принимать в виде отваров и настоев: шиповник (плоды), расторопша (плоды), береза (лист), лопух (корень), яснотка белая (цветки). Улучшают реологию желчи кукурузные рыльца, цикорий (корень), бессмертник (цветки).

Способствуют желчевыделению корень аира, корень одуванчика, трава зверобоя и др. Растения желательно применять как для профилактики, так и для лечения лекарственных гепатитов с синдромом цитолиза и холестаза.

В лечении поражений печени у больных туберкулезом используют рибоксин и пирацетам. Установлены антигипоксическая и антифиброзирующая активность у рибоксина, которая обусловлена улучшением капиллярного кровотока в легких и печени (Александрова А.Е, 1989 г.).

По данным А.В. Литвинова (1984 г.) антигипоксическое влияние пирацетама в несколько раз снижает гепатотоксичность изониазида и рифампицина. Пирацетам в эксперименте (Соколова Г.Б., 1989 г.) полностью предупреждает развитие жировой дистрофии печени в условиях противотуберкулезной терапии.

Березовый сок, листья боярышника, цветки календулы, трава сушеницы проявляют прекрасные антигипоксические свойства, которые нужно использовать в комплексе терапии лекарственных гепатитов при туберкулезе.

Представлен обзор отечественных и зарубежных исследований, посвященных применению на фоне противотуберкулезной терапии гепатопротекторов, в том числе препаратов производных метионина и содержащих янтарную кислоту.

Ключевые слова: гепатопротекторы, полихимиотерапия, туберкулез, нежелательные явления, препараты янтарной кислоты, производные метионина

Для цитирования: Старшинова А. А., Беляева Е. Н., Пантелеев А. М., Павлова М. В. Применение гепатопротекторов на фоне химиотерапии туберкулеза: обзор отечественных и зарубежных исследований // Туберкулёз и болезни лёгких. - 2018. - Т. 96, № 10. - С.
DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-9-_-_

А. А. Stаrshinovа 1,2 , E. N. Belyaevа 1,3 , А. M. Рanteleev 3,4 , M. V Pаvlovа 1
1 St. Petersburg Research Institute of Phthisiopulmonology, St. Petersburg, Russia
2 St. Petersburg University, St. Petersburg, Russia
3 Tuberculosis Hospital no. 2, St. Petersburg
4 Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, St. Petersburg, Russia

The article presents the review of the Russian and international studies devoted to the use of hepatoprotectors during anti-tuberculosis treatment, including methionine derivatives and agents containing succinic acid.

Key words: hepatoprotectors, polychemotherapy, tuberculosis, adverse events, drugs containing succinic acid, methionine derivatives

For citations: Starshinova А.А., Belyaeva E.N., Panteleev A.M., Pavlova M.V Use of hepatoprotectors during tuberculosis chemotherapy: review of the Russian and international studies. Tuberculosis and Lung Diseases, 2018, Vol. 96, no. 10, P_-_. (In Russ.) DOI: 10.21292/2075-1230-2018-96-10-

Основными причинами распространения туберкулеза с лекарственной устойчивостью возбудителя являются проблемы в организации лечения: прерывание лечения пациентами, невыполнение стандартных режимов химиотерапии. Этому способствует высокая частота возникновения нежелательных явлений на прием отдельных противотуберкулезных препаратов (ПТП) и их сочетаний [1, 20, 25].

При лечении туберкулеза, оказывая влияние на жизнедеятельность микобактерий туберкулеза, ПТП одновременно влияют на макроорганизм, вызывая функциональные нарушения многих систем организма пациента [1, 2, 14, 20, 25].

Систематизации нежелательных явлений на препараты уделяется значительное внимание с момента появления химиотерапии, что привело к созданию нескольких классификаций, одни разработаны на основе повреждения определенных органов и систем, другие - с учетом особенностей патогенеза нежелательных воздействий препаратов [3, 6].

Гепатотоксические реакции на фоне ПТП отмечаются, по данным разных авторов, в 44-60% случаев и связаны с образованием метаболитов, вызывающих в 60% случаев токсическое повреждение печени, что проявляется нарушением дезинтоксикационной, белковосинтетической и других функций. Лекарственные гепатиты могут сопровождаться синдромом цитолиза в 34,1%, явлениями холестаза - в 50% и их сочетанием - в 15,9% случаев [3, 5, 8, 28].

Механизмы гепатотоксичности бывают разными, что доказано в экспериментальных исследованиях [13] (рис.).

Основными виновниками развития гепатотоксических реакций являлись рифампицин (67% случаев), пиразинамид (30%) и изониазид (7%) [3, 4, 8, 23, 27]. По данным ряда авторов, гепатотоксические реакции вызывают протионамид, парааминосалициловая кислота, линезолид, бедаквилин и тиоуреидоиминометилпиридиния перхлорат. Как правило, наряду с ними, развиваются гиперурикемия, артралгия, поражение желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, полинейропатия, кардио- и нефропатические реакции [10, 16].

Поражение печени при туберкулезе может быть обусловлено не только токсическим влиянием препаратов, но и интоксикационным воздействием самого инфекционного процесса, а также развитием системного воспалительного ответа. При этом факторами риска развития гепатотоксических реакций являются хронические заболевания печени и желчевыводящих путей [4, 11, 26].

В клинической практике встречаются от 1,7 до 90,0% случаев, когда нежелательные явления на фоне противотуберкулезной терапии носят как токсический, так и аллергический характер (токсико-аллергические проявления) [2, 3, 12].

По данным немногочисленных исследований, риск развития лекарственно-индуцированных нарушений органов и систем, а также электролитного обмена на фоне полихимиотерапии туберкулеза у больных с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя отмечается в 86-90% случаев, что в несколько раз чаще, чем у больных с лекарственно-чувствительным к изониазиду и рифампицину возбудителем [1, 2, 5, 10].

Отечественные и международные подходы по ведению больных туберкулезом на фоне полихимиотерапии различаются в отношении применения терапии сопровождения. В международной практике возможно проведение коррекции нежелательных явлений при их возникновении, тогда как в отечественной практике рекомендуют назначение корригирующей терапии одновременно с началом химиотерапии для предотвращения нежелательных явлений, особенно со стороны печени и желудочно-кишечного тракта. Вопрос применения гепатопротекторов остается нерешенным, что связано с отсутствием достаточной доказательной базы, а также клинических исследований по определению эффективности их применения.

Согласно результатам доклинических исследований, на крысах гепатотоксическое влияние изониазида в дозе 100 мг/кг отмечалось уже через 21 день. При приеме ежедневной комбинации изониазида (50 мг/кг) и рифампицина (100 мг/кг) у мышей происходили нарушения окислительно-восстановительной функции печени с апоптотическим повреждением ее клеток. В исследовании не было найдено доказательств того, что прием данных препаратов три раза в неделю снижает риск развития этих реакций [21].

Поскольку изониазид и рифампицин являются высокоэффективными препаратами, их применение при лечении латентной или активной туберкулезной инфекции является оптимальным. Только у пациентов с нестабильным или прогрессирующим заболеванием печени, если уровень аланина аминотрансферазы в сыворотке крови более чем в 3 раза выше нормы уже на исходном уровне, не следует рассматривать совместное применение данных препаратов. Авторами сделан вывод о необходимости сокращения количества гепатотоксических препаратов и длительности их применения в зависимости от тяжести течения заболевания печени [24].

В одном из проспективных исследований, проведенном в Китае на когорте больных туберкулезом (n = 4 488), оценена эффективность применения гепатопротективных препаратов (силимарина, глюкуроновой кислоты, инозина) для предотвращения развития гепатотоксических реакций на фоне противотуберкулезной терапии. Пациенты принимали гепатопротекторы в течение 183 дней и более. Согласно мониторингу биохимических показателей крови, характеризующих функциональное состояние печени, значимых отличий с группой контроля не получавших эти препараты, не обнаружено [27].

Интересны данные метаанализа [19], проведенного по публикациям 1970-2011 гг., обнаруженным в информационных системах, соответствующим обозначенным требованиям. Описаны результаты лечения 40 034 пациентов с туберкулезом легких, из которых у 1 208 (3,1%) были проявления гепатотоксичности на прием препаратов, из них 339 пациентов имели возраст старше 60 лет. Было доказано, что у пациентов старше 60 лет гепатотоксическая реакция чаще всего связана с приемом пиразинамида и несколько реже - рифампицина и изониазида. Однако различия в уровнях трансаминаз на прием каждого из этих препаратов не были статистически значимыми. Полученные данные потребовали пересмотра нормативных документов по лечению туберкулеза в США и улучшения мониторинга проявлений гепатотоксичности у пациентов от 60 лет и старше. Обозначена необходимость проведения мониторинга клинической симптоматики и биохимических показателей каждые две недели у лиц данной категории, чего ранее не проводилось.

В исследовании, проведенном в Англии, изучали сроки повреждения печени на фоне противотуберкулезной терапии, а также были установлены факторы риска и сроки развития лекарственного повреждения печени. Токсическое поражение печени зарегистрировано в 6,9% (105) случаев среди 1 529 пациентов с диагнозом активного туберкулеза. Факторами риска для токсического поражения печени были низкая масса тела пациента, положительный ВИЧ-статус, высокий базовый уровень АЛТ и потребление алкоголя [22].

Сопоставимые данные были в исследовании Суханова Д. С. и др. (2013), которые показали, что применение сукцинатсодержащих инфузионных растворов [меглюмина натрия сукцината (в виде препарата реамберина) и комбинации N-метилглюкамина (меглумина) - 8,725 г; янтарной кислоты -5,280 г; инозина - 2,0 г; метионина - 0,75 г; никотинамида - 0,25 г (в виде препарата ремаксола)] эффективно снимает гепатотоксические реакции, индуцированные применением ПТП у больных туберкулезом легких [14].

В проведенном Д. А. Ивановой исследовании получены данные о факторах риска лекарственного поражения печени, которыми являются: женский пол, лекарственная аллергия в анамнезе, дефицит питания. Ею доказано, что первые две недели противотуберкулезной химиотерапии являются периодом наибольшего риска развития неблагоприятных вариантов лекарственного поражения печени (40,9% всех случаев лекарственного поражения печени, 95%-ный ДИ 33,2-50,3%) [4].

Причины возникновения нежелательных явлений во многом обусловлены не только непосредственным действием лекарственного средства, возрастом и полом больного, но и тяжестью его состояния и спектром сопутствующих заболеваний, длительностью приема и способом введения лекарственного средства, а также взаимодействием препарата в организме (фармакодинамические и фармакокинетические аспекты). Нежелательные явления различной степени тяжести развиваются в 10-30% случаев у пациентов стационара и в 40% - при амбулаторном лечении, а также являются причиной госпитализации от 6 до 16% пациентов. В странах Европы 10-25% бюджета стационаров расходуется на лечение осложнений лекарственной терапии [17, 20].

Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. При этом появление нежелательных явлений в виде лекарственного поражения печени являлось основной причиной, препятствующей получению хорошего эффекта противотуберкулезной терапии из-за ее прерывания и коррекции [8, 19].

Положительный эффект применения гепатопротекторов при противотуберкулезной химиотерапии чаще подтверждается по результатам отечественных исследований.

Среди препаратов, применяемых для фармакотерапии различных поражений печени, выделяют относительно небольшую группу лекарственных средств, для которых гепатотропное действие является основным, преобладающим или имеющим самостоятельное клиническое значение. Фармакологическое действие данных препаратов заключается в повышении резистентности печени к повреждающему действию различных патогенов, в восстановлении функциональной активности гепатоцитов и регуляции репаративно-регенераторных процессов [6]. В патогенезе повреждения гепатоцитов при хронических поражениях печени важную роль играет развитие тканевой гипоксии, которая приводит к нарушению функций митохондрий и, как следствие, снижению запасов АТФ с активацией высвобождения свободных радикалов [7, 11].

Сегодня на медицинском рынке представлено большое количество гепатопротекторов различных групп: эссенциальные фосфолипиды, производные метионина, препараты на основе расторопши и других растений, холелитолитики, производные део- и урсоксихолевой кислот. Исследования, доказывающие их эффективность, проведены только по некоторым из них.

Ремаксол является раствором, его наиболее активный компонент янтарная кислота - универсальный энергообеспечивающий интермедиат цикла Кребса. В физиологических условиях она диссоциирована, являясь продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла трикарбоновых кислот Кребса, поэтому название ее аниона - сукцинат - часто используют как синоним янтарной кислоты. При этом мощность системы энергопродукции, использующей сукцинат, в сотни раз превосходит все другие системы энергообразования организма [6, 7].

При проведении рандомизированного многоцентрового плацебо контролируемого клинического исследования на базе 7 клинических центров с включением 494 пациентов с хроническим гепатитом С и В различной степени активности отмечено, что у них после курсового приема ремаксола (раствор для инфузий) зафиксировано снижение уровня трансаминаз в 1,8 раза по сравнению с группой контроля, в том числе за счет антихолестатического эффекта препарата [11].

В исследованиях показано, что, обладая выраженным гепатопротекторным действием, ремаксол улучшает энергетическое обеспечение гепатоцитов, повышая устойчивость мембран клеток к перекисному окислению липидов и восстанавливая активность ферментов антиоксидантной защиты. Это позволяет применять его в качестве терапии сопровождения при различных патологических состояниях. Детоксицирующая активность препарата обеспечивается стимуляцией оттока желчных кислот, предотвращая застой желчи и отравление организма желчными кислотами, в результате чего восстанавливается функция печени, нет влияния на реологические свойства крови. Происходит нормализация показателей, характеризующих степень поражения гепатоцитов (АлТ, АсТ, ЩФ, ГГТП) и функциональное состояние печени за счет уменьшения цитолитического и холестатического синдромов [7, 12].

В исследовании Д. С. Суханова получены доказательства эффективности препаратов ремаксола и реамберина в эксперименте [13]. Так, зафиксировано их положительное влияние на показатели липидного обмена: уровень триглицеридов статистически значимо уменьшился, нормализовались показатели АлАТ и АсАТ. При морфологическом исследовании печени установлено, что параллельно с улучшением биохимических показателей уменьшался некробиоз гепатоцитов с сокращением распространенности жировой дистрофии, которая регистрировалась только на периферии долек и в междольковом пространстве. При применении адеметионина (независимо от способа введения и дозы) в 45,5% случаев обнаруживали очаги некроза различной величины, что свидетельствовало о стимуляции альтерации печеночной ткани, это связано с процессом карбоксиметилирования белков, продуктами которого являются метанол, формальдегид и муравьиная кислота, обладающие цитотоксическим действием [14, 13].

В когортном ретроспективном исследовании Д. А. Ивановой (2018) проведено сравнение эффективности гепатотропной терапии у впервые выявленных больных туберкулезом, где представлены результаты лечения с применением адеметионина, эссенциальных фосфолипидов и фосфоглива в сравнении с контрольной группой больных туберкулезом, которым гепатотропная терапия не проводилась. Доказано, что применение адеметионина при лекарственном поражении печени у больных туберкулезом в 2,25 раза повышало вероятность снижения АЛТ до уровня удвоенной нормы к 14-му дню применения по сравнению с контрольной группой (95%-ный ДИ 1,18-4,29), что позволяло возобновить химиотерапию [4, 5].

В детской практике на фоне полихимиотерапии в 72,2% случаев отмечалось нарушение функции печени, которое отражалось в биохимических показателях крови (повышение уровня общего билирубина, трансаминаз, тимоловой пробы, уровня щелочной и кислой фосфатаз) [9]. Нормализация биохимических показателей на фоне применения гепатопротекторов (Лив 52) отмечалась через 1 мес. в 23% случаев, через 2 мес. - в 67% случаев, к концу 3-го мес. - в 100% случаев, что обусловлено стимулирующим действием на регенерацию гепатоцитов, а также мембраностабилизирующим действием, что особенно ценно при длительной противотуберкулезной терапии. Снижение активности щелочной и кислой фосфатаз свидетельствовало о нормализации функциональной активности печени и функции желчеобразования [15].

Следовательно, применение гепатопротекторов является желательным на фоне лечения туберкулеза, в особенности при появлении нежелательных явлений, связанных с нарушением функции печени. Согласно международным рекомендациям, коррекция нежелательных явлений со стороны печени и желчевыводящих путей должна осуществляться только после появления функциональных нарушений третей и четвертой степени тяжести [17]. Однако отечественные исследователи считают необходимым назначение гепатопротекторов одновременно с применением ПТП не только при появлении нарушений функции печени, но и при тяжелом течении процесса для снятия интоксикационного воздействия на печень [3, 4, 12].

Назначение корригирующей терапии при возникновении нежелательных явлений на фоне лечения туберкулеза (в том числе при сочетании с ВИЧ-инфекцией) в настоящее время является обоснованным [4, 14].

При оценке нежелательных явлений, развивающихся в ходе химиотерапии туберкулеза, следует учитывать, что возможна суммация побочного действия разных ПТП, если они направлены на одни и те же органы-мишени (например, на печень). При серьезных нежелательных явлениях необходима временная отмена и/или замена всей схемы химиотерапии [4, 18].

Согласно проведенным исследованиям, назначение и выбор гепатопротективных препаратов должны проводиться в зависимости от степени повышения биохимических показателей (АЛТ, щелочной фосфатазы и билирубина), а также на основании оценки факторов риска развития нежелательных явлений со стороны печени [4].

Современная фармакотерапия заболеваний печени строится на комплексном использовании нескольких направлений [3, 5-7]:

1) профилактического, призванного обеспечить первичную защиту печени от различных повреждений;
2) этиотропного, направленного на элиминацию патологического возбудителя из организма;
3) патогенетического, нацеленного на коррекцию универсальных мультифакторных звеньев патогенеза заболевания;
4) симптоматического.

Основной целью лечения болезней печени является восстановление морфологической и функциональной полноценности органа.

Заключение
Повышение эффективности лечения туберкулеза легких является одной из важнейших задач в борьбе с туберкулезом. Современные схемы противотуберкулезной терапии включают прием нескольких ПТП, обладающих выраженным токсическим эффектом, вызывающим нарушения функции печени в 70-80% случаев. Применение эффективных гепатопротекторов для профилактики и устранения лекарственного поражения печени при лечении туберкулеза является необходимым и обоснованным.

Препаратом выбора для купирования гепатотоксичности является инфузионный гепатотропный препарат ремаксол, обладающий мультимодальным фармакологическим действием на патогенетические механизмы развития лекарственных и токсических поражений печени.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии у них конфликта интересов.
Conflict of Interests. The authors state that they have no conflict of interests.