Протоонкогены отличаются от вирусных онкогенов

В течение многих лет было неясно, почему и откуда у вирусов появились гены, вызывающие рост опухолей. Сначала предполагали, что они изначально принадлежат вирусному геному. Однако в 1989 г. в опытах по гибридизации вирусной ДНК с ДНК из клеток животных установили, что онкогены не присущи вирусам исходно, но получены ими из генома тех клеток, в которых они обитают. За время существования в составе вирусного генома соответствующие гены млекопитающих, включая человека, подверглись многочисленным мутациям и приобрели онкогенные свойства. В некоторых случаях опухолеродные вирусы не содержат онкогенов, но случайное внедрение в геном человека их генетического материала, содержащего промоторы в регуляторных участках, может менять экспрессию соседних хозяйских генов и вызвать трансформацию.

Чтобы отличать нормальные хозяйские гены от вирусных онкогенов, для первых было введено название протоонкогены. В группу протоонкогенов вошли гены, кодирующие белки, которые играют центральную роль в регуляции процессов роста и развития организма, такие как факторы роста (ФР), рецепторы ФР, транс

крипционные факторы и белки, вовлечённые в трансдукцию сигналов.

Онкогены записывают трёхзначным кодом из строчных латинских букв, который обычно указывает объект, из которого данный онкоген был выделен впервые. Так, название онкогена ras указывает на ген, впервые идентифицированный в саркоме крысы (от англ. rat sarcomes). Иногда за трёхбуквенным кодом следует буква или циф-

ра. Это становится необходимым, когда из одного и того же объекта выделяют онкогены, имеющие разные активности. В вирусе эритробластоза идентифицированы гены: erb А, являющийся вирусным гомологом рецептора тиреоидного гормона, и erb В — гомолог рецептора ЭФР.

Проставление числа за обозначением гена часто отражает тот факт, что гены являются членами близко родственных семейств, а номер указывает место гена в данном семействе: bсl 1, bсl 2 и т. д.

Для обозначения вирусных онкогенов перед трёхбуквенным названием онкогена вводят строчную букву v (от англ. virus — вирус) — v-onc, а для обозначения клеточных онкогенов, образующихся в трансформированных клетках при мутациях, букву с (от англ. cell — клетка) — с-оnс.

Гены-супрессоры опухолей, кодирующие белки, которые ингибируют рост и деление клеток, имеют ещё более разнообразную номенклатуру. Наряду с двух- и трёхбуквенным кодом (ген rb) в некоторых случаях указывают размер белкового продукта. Ген р53 так называют потому, что он кодирует синтез белка с молекулярной массой 53 кД.

Белковые продукты генов часто обозначают так же, как гены, но с заглавной буквы. Так, ген ras кодирует белок Ras, ген р53 — белок Р53.

Б. Тип наследования онкогенов и генов-супрессоров опухолей

Большинство опухолей возникает из соматических клеток, а так как соматические клетки диплоидны, то они несут два аллеля каждого гена. Если мутация в одном из аллелей ведёт к нарушению функции клеток, то говорят о доминантном типе наследования. Именно такой тип наследования характерен для онкогенов и гена р53.

Если мутация в одном аллеле не проявляется функционально, то говорят о рецессивном типе наследования. В этом случае биологический эффект достигается только при повреждении обоих аллелей. По рецессивному механизму проявляются мутации в генах-супрессорах опухолей (за исключением р53). Когда вслед за первым аллелем в молекуле ДНК второй аллель также изменяется, то клетка переходит от гетерозиготного к гомозиготному наследованию информации о данном белке, т. е. наблюдается потеря гетерозиготности — LOH (от англ. loss of heterozygosity). Результатом повреждений генома такого типа является синтез изменённого и функционально неактивного белка.

В. Функции онкогенов

Изучение вирусных онкогенов показало, что более 50% из них кодируют тирозиновые про- теинкиназы (тир-ПК), а остальные содержат информацию о различных функционально активных белках: укороченном ФР тромбоцитов, укороченном эпидермальном факторе роста (ЭФР) и рецепторе ЭФР (рЭФР), ДНК-связывающих, ГТФ-связывающих и некоторых других регуляторных белках.

Рассмотрим основные группы белков, которые кодируются онкогенами.

Тирозиновые протеинкиназы (тир-ПК)

К группе тир-ПК относят: онкоген erb-B вируса эритробластоза птиц, кодирующий белок, идентичный β-субъединице ЭФР, гомологи факторов роста тромбоцитов и рецепторов инсулиноподобных факторов I и II. Arc-ген, выделенный из вируса саркомы Рауса, кодирует белок РР60, который обладает активностью тир-ПК. Он фосфорилирует некоторые ферменты гликолиза и ускоряет использование глюкозы в трансформированных клетках, нарушает контактное торможение клеток и стимулирует трансформацию клеток.

В группу тир-ПК помимо онкогенов входят некоторые протоонкогены (рецептор инсулина, рЭФР, рФР тромбоцитов). Следует отметить, что, хотя некоторые белки организма и обладают активностью тир-ПК, но количество фосфотирозина в нормальных клетках очень низко (не более 1% от всех фосфорилированных аминокислот). При опухолевом перерождении ткани активность тир-ПК сильно возрастает, и количество фосфотирозина в фонде аминокислот, входящих в белки, увеличивается.

Другую группу онкобелков кодирует семейство генов ras. Протоонкогены ras содержат информацию о семействе Ras-белков, представляющих собой небольшие G-белки. Подобно G-белкам основных сигнальных систем, эти белки присоединяют ГТФ и обнаруживают ГТФ-азную активность, однако, в отличие от G-белков, имеющих

олигомерную αβy-структуру, Ras-белки мономерны. Они участвуют в трансдукции сигналов, полученных мембранными рецепторами клетки, и, будучи локализованы на внутренней поверхности мембран, тесно контактируют с фосфолипидами и мембранными белками. Установлено участие Ras-белков в изменении структуры цитоскелета, регуляции экзо- и эндоцитоза, реализации митогенных сигналов и активации белков, участвующих в транскрипции генов.

Ras-онкобелки, образующиеся в результате единичных миссенс-мутаций в ГТФ-связывающем домене, обладают очень низкой ГТФ-азной активностью. В результате аденилатциклаза или фосфолипаза С остаются в активированном состоянии дольше, чем обычно, и, таким образом, обеспечивают проведение более длительного сигнала.

Ras-онкобелки обнаружены в 25% всех опухолей человека, причём при некоторых формах опухолей значительно чаще: в 90% карцином поджелудочной железы и более чем в 50% карцином прямой кишки.

В семейство ядерных онкогенов входят гены jun, fos, mуc, myb и erb А. Онкобелки, образующиеся при экспрессии этих генов, связываются со специфическими последовательностями на ДНК и функционируют как транскрипционные факторы.

Например, онкобелки Jun и Fos образуют димер, который присоединяется к ДНК, Erb А является изменённой формой рецептора тиреоидного гормона, который тоже связывается со специфическими последовательностями на молекуле ДНК.

Аминокислотная последовательность онкобелка, закодированного геном v-jun, на 80% гомологична ядерному транскрипционному фактору AP1. Когда белки Jun и Fosобъединяются, они образуют структуру лейциновой молнии — хорошо известного активатора транскрипции (см. раздел 1).

Г. Роль супрессоров опухолей в метаболизме клеток

При слиянии нормальных клеток с опухолевыми возникают гибридные клетки, которые, как правило, не обладают злокачественностью. Из этого был сделан вывод о том, что в нормальных клетках присутствуют гены, белковые продукты которых сдерживают репликативный потенциал клеток и предотвращают развитие опухолей. Эти гены получили название генов-супрессоров опухолей, или антионкогенов. Установлено, что в ходе злокачественной трансформации функции этих генов часто утрачиваются, что влечёт за собой нарушение контроля клеточной пролиферации.

В настоящее время описано более 10 генов- супрессоров опухолей (rb1, р53, р21, р16, р15, wt1 и др.), которые кодируют регуляторные белки, ингибирующие аномальный рост и трансформацию клеток.

Ген rb1. Продуктом гена rbl является ядерный белок с молекулярной массой 105 кД, участвующий в регуляции вступления клетки из фазы покоя G₀в фазу подготовки к синтезу ДНК G1 и прохождения проверочной точки G1/S. Белок Rb1, подобно циклинзависимым киназам (см. раздел 4), подвергается модификациям путём фосфорилирования и дефосфорилирования. В дефосфорилированной форме он может связываться и инактивировать транскрипционный фактор E2F, который, в свою очередь, усиливает экспрессию рост-стимулирующих белков и ферментов: ДНК-полимеразы α, MYC, CDC2 и некоторых других (рис. 16-8).

Рис. 16-8. Механизм действия белка RB1. Е2f — транскрипционный фактор, усиливающий транскрипцию ряда белков и ферментов, которые регулируют рост и деление клетки. Присоединяясь к Е2F, белок-супрессор Rb1 ингибирует подготовку клеток к митозу. Гиперфосфорилированные и мутантные формы белка Rb1 не имеют сродства к Е2F и перестают тормозить рост клеток.

В норме, когда клетка вступает в S-фазу и начинает удваивать ДНК, белок Rbl сильно фосфорилируется и перестает тормозить продвижение клетки по клеточному циклу.

Ген р53 — другой наиболее изученный пример гена-супрессора опухолей. Этот ген кодирует ядерный фосфопротеин с молекулярной массой 53 кД, который препятствует вхождению клеток в S-фазу, амплификации и мутациям ДНК. Полагают, что физиологическая функция белка Р53 состоит в том, чтобы задерживать в G₁- и G₂-фазах клетки, имеющие повреждения в структуре ДНК до тех пор, пока эти повреждения не будут устранены. В том случае, если репарирующие системы не способны устранить дефекты в структуре ДНК, то этот белок обеспечивает включение механизма апоптоза, уничтожающего повреждённую клетку.

Белок Р53 у человека содержит 393 аминокислоты и состоит из 3 доменов: N-концевого, обогащённого дикарбоновыми аминокислотами, который регулирует транскрипцию; центрального, обеспечивающего связывание с ДНК; С-концевого, ответственного за образование олигомерной структуры этого белка.

Р53 функционирует в форме тетрамера и связывается с регуляторными участками ДНК. Довольно много генов клетки имеют последовательности, способные присоединять Р53 и изменять экспрессию соответствующих генов (рис. 16-9).

Рис. 16-9. Влияние белка Р53 на транскрипцию ряда генов. А — основные гены-мишени, экспрессию которых регулирует белок Р53; Б — инактивация Р53 в результате мутаций в гене или связывания с белками-ингибиторами делает его неспособным ингибировать транскрипцию указанных генов мишеней.

К генам-мишеням относят ген, кодирующий белок Р21 — ингибитор большинства циклин- зависимых киназ. Р53 усиливает транскрипцию гена р21, в результате продвижение по клеточному циклу, рост и деление клетки тормозятся.

Р53 усиливает транскрипцию гена gadd45, белковый продукт которого стимулирует репаративные процессы. Показано, что экспрессия этого гена значительно возрастает в клетках, подвергнутых облучению.

К Р53 чувствительны 2 гена bcl 2 и bах, кодирующие белки, которые участвуют в регуляции апоптоза. Апоптоз активируется в том случае, когда Р53 присоединяется к регуляторным участкам генов bel 2 и bах, при этом экспрессия антиапоптотического гена bcl 2 снижается, а проапоптотического гена bах увеличивается.

Активируя ключевые гены, реализующие программированную гибель клетки, Р53 ускоряет разрушение потенциально опасных клеток, которые повреждены и способны трансформироваться.

Р53 увеличивает экспрессию гена, который кодирует белок тромбоспондин, препятствующий росту сосудов в опухоли (ангиогенез) и, следовательно, препятствующего образованию метастазов (см. раздел 14).

Биологическая библиотека - материалы для студентов, учителей, учеников и их родителей.

Наш сайт не претендует на авторство размещенных материалов. Мы только конвертируем в удобный формат материалы, которые находятся в открытом доступе и присланные нашими посетителями.

Если вы являетесь обладателем авторского права на любой размещенный у нас материал и намерены удалить его или получить ссылки на место коммерческого размещения материалов, обратитесь для согласования к администратору сайта.

Разрешается копировать материалы с обязательной гипертекстовой ссылкой на сайт, будьте благодарными мы затратили много усилий чтобы привести информацию в удобный вид.

студент 2 курса, кафедра медицинской химии НГМУ,

РФ, г. Новосибирск

канд. мед. наук, доцент НГМУ,

РФ, г. Новосибирск

Онкологические заболевания, как и сахарный диабет с атеросклерозом сосудов, относятся к числу наиболее распространенных недугов современного общества. В связи с этим медицина давно пытается найти лекарство от рака. Решающее значение в этом вопросе занимает расшифровка протоонкогенов и онкогенов, которые и определяют особенности развития опухолей. Протоонкогены - гены, принимающие участие в регуляции таких важнейших процессов как рост, транскрипция , передача внутриклеточных сигналов и т.д. [5, с. 3] Онкогены - следующая ступень "развития" протоонкогенов, то есть гены, продукты которых стимулируют одну из стадий раковой прогрессии клетки. Онкогены, появившиеся в клетке в результате мутации протоонкогенов, называются клеточными. Протоонкогены контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток за счет кодируемых ими белков. Мутации может подвергаться генетический код протоонкогенов, что приводит к изменению структуры закодированного белка.

Основные изменения, происходящие с протоонкогеном заключаются в:

1. Амплификации - умножении копий гена и их последовательном расположении друг за другом. Такие изменения характерны для рака молочной железы, желудка, яичников.
2. Транслокации - переносе одного участка генетического материала с одной хромосомы на другую. Транслокация возможна под другой промотор, например, интегрированный с вирусной ДНК. Вызывается лимфома, опухоли крови, саркомы.
3. Инсерции - вставке дополнительного нуклеотида в цепь ДНК.
4. Делеции - утрате гена. Например, делеция гена 13q-rb приводит к образованию ретинобластомы.
5. Точечном выпадении нуклеотидов - замене одного нуклеотида на другой. Например, выпадение гена p53 приводит нарушению апоптоза клеток [6, с. 199].

Онкогены могут появляться в клетке в составе вирусной ДНК. Они называются вирусные. При сопоставлении нормального клеточного гена и вирусного, можно обнаружить что у них есть похожие участки. У человека есть белок c-erbA- α1. Он гомологичен VerbA-белку вируса, но длиннее его и отличается несколькими нуклеотидами. VerbA-белок связан с Gag-белком вируса и имеет способность связываться с элементами отклика имитируя действие трийодитиронина на клеточные рецепторы. Онкобелок VerbA способен вызвать развитие эритробластоза, блокируя образование эритроцитов из эритробластов, при условии одновременной стимуляции пролиферации эритробластов, которая может быть вызвана дополнительной экспрессией в них онкогенов, запускающих Ras-Raf-MAP киназные каскады [7, с. 15-33].

Независимо от природы онкогены имеют похожую химическую структуру и стимулируют опухолевый рост клеток на любой стадии. Онкогены подавляют функции нормальных генов, то есть их действие всегда можно охарактеризовать, как доминантное, и приводящее к образованию опухолей. Механизм действия онкогенов на клетки заключается в стимулировании образования определенных белков для передачи сигнала в клетку [4, с. 138].

К онкогенам относятся:

Все типы протеинкиназ могут кодировать онкогены. Этим объясняется широта действия белков-передатчиков клеточных сигналов и способность связываться с любым субстратом. Crc, yes, fps, abi, met, mos и другие гены отвечают за синтез протеинкиназ.

Благодаря вышеперечисленным онкобелкам, онкогены способны стимулировать деление клеток. При помощи работы сигнальных белков внешний стимул оказывается ненужным для начала роста клеток. Внутриклеточные механизмы регуляции обеспечиваются белком тирозиновой протеинкиназы, которая кодируется геном семейства Src, протоонкогенных тирозиновых киназ. Этот внутриклеточный белок стимулирует аденилатциклазу или ДНК связывающий белок. Запускается процесс фосфорилирования регуляторных белков митоза и начинается деление клеток.

В норме контроль за деятельностью генов пролиферации осуществляют гены-супрессоры. Гены Rb, p53, wt1, dcc, apc кодируют продукцию ядерных онкосупрессоров. Гены группы Rb участвуют в регуляции начала подготовки клетки к синтезу ДНК в G-фазу митоза. Дефосфорилированный белок Rb способен тормозить действие транскрипционного фактора E2F. При этом активируется ДНК-полимераза и другие белки, стимулирующие рост клеток.

Белок гена p53 является наиболее изученным белком - супрессором. Он кодирует ядерный фосфопротеин. Механизм действия белка заключается в торможении S-фазы митоза и удвоении ДНК. При этом, он не допускает в дальнейшее деление клетки имеющие в своей генетической структуре отклонение от нормальных, до тех пор, пока не произойдет репарация ДНК или апоптоз дефектных клеток. Ген p53 способен также активировать гены, отвечающие за апоптоз и ускорять гибель клеток. Увеличивая продукцию белка тромбоспондина, он препятствует росту сосудов в опухоли. Продуктами деятельности онкогенов являются ядерные онкосупрессоры, действие которых направлено на ограничение деления дифференцированных клеток. Опухолевые онкосупрессоры в отличие от супрессоров нормальных клеток тормозят деление клеток, ДНК которых отличается от измененной ДНК опухолей. Кодируемые онкогенами супрессоры имеют измененную структуру и не способствуют торможению деления опухолевых клеток. Таким образом, рост опухолевых клеток не подвергается действию супрессоров не онкогенного происхождения [3, с. 18].

Таким образом, развитие опухолей - это длительный, многоэтапный процесс, который контролируется множеством различных генов. Онкогены - мутирующие протоонкогены, стимулируют образование злокачественной опухоли. В онкологии выделяют клеточные и вирусные онкогены. Выживаемость аномальных клеток обеспечивается автономностью онкогенных белков от всего организма. Продукты экспрессии онкогенов предназначены для принятия и передачи к ядру любых сигналов. Клетки злокачественных опухолей способны делиться без внешнего сигнала. Механизмы работы опухолей являются видоизмененными процессами, которые протекают в клетке в норме, то есть не имеют истинно специфических черт.

• Онкогены способствуют росту и делению клеток
• Супрессоры опухолей подавляют рост и деление клеток
• В геноме клеток присутствует много протоонкогенов
• Опухолеродные вирусы несут онкогены
• В результате генетических изменений протоонкогены могут превратиться в мощные онкогены

Действие на клетку мутагена может вызвать повреждение генов, являющихся положительными или отрицательными регуляторами роста и пролиферации клеток. Для обеспечения хорошо сбалансированного функционирования контрольной системы обычно, в противоположных направлениях, действуют два типа регуляторных генов. Положительные регуляторы, которые обеспечивают нормальные процессы роста и деления клеток, называются протоонкогенами.

После мутации эти гены активируются, превращаясь в онкогены. Отрицательные регуляторы, которые обычно функционируют, ограничивая пролиферацию, называются супрессорами опухоли. Эти гены становятся участниками процесса канцерогенеза, когда они инактивируются за счет мутации, лишая клетку способности подавлять опухолевый рост.

Чтобы понять, каким образом исследования ретровирусов привели к открытию онкогенов, давайте совершим краткий экскурс в историю. Онкогены были открыты раньше, чем опухолевые супрессоры. Начало этих исследований восходит к работе Пейтона Рауса, который в 1910 г. описал вирус, выделенный из опухоли соединительной ткани (саркомы) крыла цыпленка, которого принес к нему в лабораторию на Лонг-Айленде местный фермер.

Когда Раус измельчил саркому и профильтровал тканевой экстракт, он обнаружил вещество, которое проходило через фильтр и при последующем введении здоровому цыпленку индуцировало у него развитие саркомы соединительной ткани. Раус повторил эксперимент, введя профильтрованный экстракт от второго цыпленка третьему, у которого вскоре также на месте инъекции развилась саркома. Поскольку агент, вызывающий образование опухоли, проходил через фильтр, то, по определению, он соответствовал вирусу, а не бактериям (которые, по размерам будучи гораздо крупнее, должны были задерживаться фильтром).

Гораздо позже выяснилось, что обнаруженный Раусом вирус, который стали называть вирусом саркомы Рауса (RSV), сильно отличается от большинства других вирусов, которые попадают в клетку, размножаются там и затем вызывают ее гибель с высвобождением вирусных частиц, инфицирующих соседние клетки. RSV, наоборот, сохранял жизнеспособность инфицированной клетки. Инфицированная клетка быстро приобретала многие черты, свойственные раковым, включая способность к росту в суспензии, измененяла форму и приобретала способность образовывать опухоль (т. е. превращалась в злокачественную); иными словами она становилась трансформированной.

Более того, когда инфицированные и трансформированные клетки росли и делились, у них в потомстве продолжали проявляться признаки рака. В этих клетках присутствовал геном RSV, благодаря чему у них поддерживался злокачественный рост. Фактически злокачественный рост становится наследуемым признаком, передающимся от клетки к потомству, и для проявления которого необходимо постоянное присутствие генома RSV.

Анализ RSV, проведенный в начале 1970-х гг., показал, что он представляет собой ретровирус, содержащий молекулу одноцепочечной РНК, небольшого размера. Было продемонстрировано, что за наступление всех канцерогенных изменений под действием RSV отвечает один ген, обозначенный src, который поэтому стал считаться онкогеном. Для ряда исследователей оказались крайне неожиданными далеко идущие последствия деятельности этого гена, поскольку они свидетельствовали о том, что ген может проявлять плейотропное действие, т. е. способен одновременно индуцировать в клетке множество изменений. Такой спектр изменений позволяет клеткам, трансформированным под действием RSV, размножаться в тканях цыпленка, что в конце концов приводит к развитию крупной опухоли.

К своему удивлению, в 1975 г. исследователи обнаружили, что в здоровых клетках также присутствует обычный вариант гена src, который, очевидно, играет существенную роль в развитии здоровых клеток и организма. Такая обычная версия вируса была названа протоонкоген, поскольку она могла служить предшественником онкогена, переносимого RSV.

Оказалось, что src ген стал частью генома RSV после того, как предок ретровируса, с отсутствующим собственным src геном, инфицировал клетку цыпленка, сделал копию клеточного src гена (иногда называемого c-src) и включил ее в свой геном. После приобретения src гена гибридный вирус превратил его в онкоген (v-src). После этого получившийся опухолевый вирус — теперь RSV — мог трансформировать инфицированные клетки, переводя их в опухолевые. На рисунке ниже показаны структуры белков v-Src и c-Src.

Было также показано, что ряд других онкогенных ретровирусов обладают приобретенными и измененными нормальными клеточными генами, подобно тому как это имеет место в случае RSV. Вирус птичьего миелобластоза захватил ген myc; вирус крысиной саркомы Харви несет H-ras, а вирус кошачьей саркомы несет онкоген fes. В каждом случае эти онкогены, связанные с вирусом, образовались из предсуществующего нормального клеточного протоонкогена.

Следовательно, в геноме животных содержится довольно много этих протоонкогенов, существование которых подтверждается наличием генома того или иного трансформирующего ретровируса.

Другая группа онковирусов вызывает трансформацию клеток по совершенно другому механизму. Для этих вирусов характерен геном, состоящий из двухцепочечной ДНК, и к ним относится вирус папилломы, вызывающий образование бородавок и рак кожи у кроликов, а также карциному шеи у человека. К этой же группе принадлежит вирус SV40 и полиомы, которые вызывают различные опухоли у грызунов, а также вирусы, имеющие отношение к вирусу герпеса, такие как вирус Эпштейна-Барра (EBV), который является причиной развития лимфом у африканского населения и карцином носоглотки в странах Юго-Восточной Азии. ДНК-содержащие онкогенные вирусы продуцируют белки, индуцирующие опухоли (онкобелки), которые не имеют ничего общего с обычными белками, регулирующими рост здоровых клеток.

Напротив, онкобелки связываются с ними и нарушают их функции. Например, SV40, аденовирус и вирус папилломы продуцируют белки, которые связываются и инактивируют белки-супрессоры опухоли. При этом они создают в клетке примерно такое же состояние, которое наблюдается, когда клетка теряет функцию генов-супрессоров опухолей при их инактивации в результате мутации. Рисунок ниже иллюстрирует, каким образом вирусные онкобелки связываются с клеточными белками.

Работы по онкогенным вирусам позволили сделать три вывода, которые способствовали нашему пониманию молекулярных основ происхождения опухолей. Во-первых, клеточный геном содержит многочисленные протоонкогены. Во-вторых, в результате генетических изменений, по крайней мере вызванных ретровирусами, эти протоонкогены способны превращаться в активированные онкогены. В-третьих, каждый из этих генов, превратившись в активированный онкоген, может оказывать плейотропное действие, формируя ряд особенностей раковых клеток.

Вместе с тем, исследования ДНК-содержащих онкогенных вирусов помогли понять молекулярные механизмы действия генов-супрессоров опухолей.

Сравнение первичных структур вирусного и клеточного белка Src показывает,
что они различаются несколькими аминокислотами.

Протоонкоген — это обычный ген, который может стать онкогеном из-за мутаций или повышения экспрессии. Многие протоонкогены кодируют белки, которые регулируют клеточный рост и дифференцировку. Протоонкогены часто вовлечены в пути передачи сигнала и в регуляцию митоза, обычно через свои белковые продукты. После активации (которая происходит из-за мутации самого протоонкогена или других генов) протоонкоген становится онкогеном и может вызвать опухоль. [1]

Примерами продуктов протоонкогенов являются белки, вовлеченных в сигнальные пути — белок RAS, а также белки WNT, Myc, ERK и TRK.

Протоонкоген может стать онкогеном путем относительно незначительной модификации его естественной функции. Существует три основных пути активации:

• Мутация внутри протоонкогена, которая меняет структуру белка и
  • повышает активность белка (фермента)
  • при этом утрачивается регуляция экспрессии соответствующего гена
• Повышение концентрации белка путем
  • повышения экспрессии гена (нарушение регуляции экспрессии)
  • повышение стабильности белка, увеличение периода полужизни и, соответственно, активности в клетке
  • дупликация гена (хромосомная перестройка), в результате чего повышается концентрация белка в клетке
• Транслокация (хромосомная перестройка), которая вызывает
  • повышение экспрессии гена в нетипичных клетках или в нетипичное время
  • экспрессия постоянно активного гибридного белка. Такой тип перестройки в делящихся стволовых клеткахкостного мозга приводит к лейкемии у взрослых.

Мутации в микроРНК могут также приводить к активации онкогенов. [2] Исследования показали, что малые молекулы РНК длиной 21-25 нуклеотидов, называемые микроРНК, контролируют экспрессию генов путем понижения их активности. [3] Антисмысловые мРНК могут теоретически быть использованы для блокировки действия онкогенов.

Примечания

1. ↑ Todd R, Wong DT (1999). "Oncogenes". Anticancer Res.19 (6A): 4729–46. PMID 10697588.
2. ↑ Esquela-Kerscher A, Slack FJ (Apr 2006). "Oncomirs - microRNAs with a role in cancer". Nat Rev Cancer6 (4): 259–69. DOI:10.1038/nrc1840. PMID 16557279.
3. ↑ Negrini M, Ferracin M, Sabbioni S, Croce CM (Jun 2007). "MicroRNAs in human cancer: from research to therapy". J Cell Sci.120 (Pt 11): 1833–40. DOI:10.1242/jcs.03450. PMID 17515481.

См. также

Wikimedia Foundation . 2010 .

протоонкоген — протоонкоген … Орфографический словарь-справочник

протоонкоген — сущ., кол во синонимов: 1 • ген (14) Словарь синонимов ASIS. В.Н. Тришин. 2013 … Словарь синонимов

протоонкоген — Нормальные гены клетки, которые вследствие мутации могут вызвать развитие опухоли [http://www.dunwoodypress.com/148/PDF/Biotech Eng Rus.pdf] Тематики биотехнологии EN proto oncogene … Справочник технического переводчика

Протоонкоген(ы) — * протаанкаген(ы) * proto oncogene(s) ген, контролирующий нормальную пролиферацию клеток и способный превращаться в онкоген, если происходит соматическая мутация или транспозиция. В норме П. кодируют протеинкиназы (см.) семейства c src и др.,… … Генетика. Энциклопедический словарь

протоонкоген — proto oncogene протоонкоген. Ген, контролирующий нормальную пролиферацию клеток и способный в результате соматической мутации или транспозиции превращаться в онкоген ; в норме П. кодируют протеинкиназы (например, гены семейства c… … Молекулярная биология и генетика. Толковый словарь.

ПРОТООНКОГЕН — (protooncogene) ген в нормальной клетке, имеющий структуру, идентичную генам некоторых вирусов. Некоторые из таких генов являются важными регуляторами процесса деления клеток, а их повреждение может привести к перерождению этих генов в онкогены … Толковый словарь по медицине

Протоонкоген (Protooncogene) — ген в нормальной клетке, имеющий структуру, идентичную генам некоторых вирусов. Некоторые из таких генов являются важными регуляторами процесса деления клеток, а их повреждение может привести к перерождению этих генов в онкогены. Источник:… … Медицинские термины

Протоонкоген KRAS — KRAS это ген, являющийся протоонкогеном. Как и другие представители семейства белков KRAS это ГТФаза и является компонентом многих путей передачи сигнала и обычно связан с клеточными мембранами, ввиду наличия изопрениловой группы на С конце. KRAS … Википедия

Онкоген — Онкоген это ген, продукт которого может стимулировать образование злокачественной опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую клетку. Считается, что гены супрессоры опухолей (ГСО)… … Википедия

Онкогены — Онкоген это ген, кодирующий белок, который, в случае нарушения регуляции, может вызвать образование злокачественной опухоли. Мутации, вызывающие активацию онкогенов, повышают шанс того, что клетка превратится в раковую клетку. Считается, что… … Википедия