Резистентность вируса гепатита с к противовирусной терапии

Понимание принципов появления лекарственно-устойчивых вирусов имеет решающее значение при использовании целенаправленной антивирусной терапии. Лучший пример этих принципов можно почерпнуть из исследования ВИЧ. Как и ВИЧ, ВГС представляет собой вирус РНК приблизительно 9,5 килобаз, который

очень быстро реплицируется (миллиарды вирусов ежедневно). Производство каждого нового вируса осуществляется ферментом, который в среднем вызывает от 1 до 3 ошибок на цикл репликации. Многие из этих ошибок либо не влияют на продукт вируса потомства, либо приводят к вирусам потомства, которые не являются реплицируемыми (т. е. мертвыми вирусами).

Однако для некоторых новых вирусов ошибки транскрипции приводят к изменениям в критических областях кодирования, которые могут случайно, изменить восприимчивость вируса к 1 или более лекарственным средствам, используемым для лечения вируса.

Появление таких лекарственно-устойчивых вирусов чаще всего происходит, когда уровни лекарственного средства являются субтерапевтическими, тем самым создавая избирательное давление для устойчивых вирусов, которые появляются как доминирующие виды. Эти вновь образованные устойчивые вирусы обладают преимуществом селективного роста, которое позволяет им реплицироваться в присутствии противовирусных препаратов.

В подгруппе пациентов с хронической инфекцией HCV вирусные варианты, содержащие замены, связанные с резистентностью к противовирусным препаратам, действующим на ВГС (DAA), обнаруживаются до антивирусной терапии и, особенно в случае схем, содержащих ингибитор NS5A, могут отрицательно влиять на ответ лечения. Такие замены часто упоминаются как базовые, связанные с резистентностью (RAS).

В случае, когда применяемая схема ПППД терпит неудачу, резистентные вирусы также селектируются, увеличиваются в количестве. Эти вирусы содержат нуклеотидные замены, которые обозначают как связанные с лечением RAS.

При неудачах с применением схем, содержащих ПППД класса NS5A и NS3, часто обнаруживаются замены, связанные с резистентностью к ингибиторам NS5A и NS3. Напротив, нуклеотидные замены, связанные с резистеностью к ингибиторам NS5B, встречаются редко при неудачах лечения с применением схем с NS5B, не более 1%. Это вероятно связано с высококонсервативной областью каталитического центра, связывающего нуклеотиды, что делает замены в этой области чрезвычайно редкими.

Величина отрицательного воздействия RAS, как базовых, так и связанных с лечением, варьирует в зависимости от режима (применяемых совместно препаратов); факторов пациента, влияющих на ответ (цирроз); кратное уменьшение потенциальных возможностей конкретной RAS.

Учитывая эти соображения, тестирование RAS само по себе не будет определять оптимальный выбор режима ПППД. Кроме того, препарат, который, как ожидается, подвергнется значительной потере активности в присутствии RAS, тем не менее может быть использован в специфических клинических условиях или режимах.

Конкретные рекомендации по использованию RAS-тестирования в клинической практике

Тестирование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, рекомендуется для пациентов с генотипом 1a, наивных пациентов и с опытом лечения. Если RAS NS5A присутствует, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, продлить лечение до 16 недель или использовать другую рекомендованную терапию.

Исследование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, может быть рассмотрено для пациентов с генотипом 1a, проходивших лечение, без цирроза. Если более чем 100-кратная потеря чувствительности присутствует, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, продлить лечение до 12 недель или использовать другую рекомендованную терапию.

У пациентов с генотипом 1а и циррозом при более чем 100-кратной потере чувствительности, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, продлить лечение до 24 недель или использовать другую рекомендованную терапию.

Исследование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, рекомендуется пациентам с 3 генотипом, опытом лечения (с циррозом или без него) и наивным пациентам с циррозом. Если присутствует Y93H, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела.

Исследование замен, связанное с устойчивостью к NS5A, рекомендуется пациентам с 3 генотипом, опытом лечения, без цирроза. Если присутствует Y93H, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела.

У наивных пациентов с 3 генотипом и циррозом, если присутствует Y93H, необходимо добавить рибавирин, исходя из массы тела, или использовать другую рекомендованную терапию.

Конкретные клинические ситуации, в которых тестирование RAS не рекомендуется

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1b.

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6, в отношении которых решается вопрос о назначении глекапревир / пибрентасвир в течение 8, 12 или 16 недель.

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1b.

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для наивных пациентов с генотипом 1а.

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для наивных пациентов с генотипом 1а или 1b без цирроза, с вирусной нагрузкой менее 6 млн МЕ/мл, относительно которых решается вопрос о 8-недельном курсе лечения.

Тестирование RAS не рекомендуется для наивных или получавших лечение пациентов с генотипом 1 или 4 соответственно.

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1, 2, 4, 5 или 6 инфекций, относительно которых решается вопрос о лечении в течение 12 недель.

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6 инфекций, относительно которых решается вопрос о лечении в течение 12 недель.

Понимание механизмов появления лекарственно-устойчивых вирусов имеет решающее значение при использовании противовирусной терапии. Основные принципы преодоления лекарственной резистентности у пациентов с вирусным гепатитом С изложены в обновленном руководстве Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) и Американского общества инфекционных болезней (IDSA).

Вирус гепатита С (ВГС) представляет собой РНК-вирус размером не более 9,5 килобазы с быстрой скоростью репликации (миллиарды вирусов ежедневно). Производство каждого нового вируса осуществляется ферментом, который вызывает в среднем от 1 до 3 ошибок на цикл репликации. Многие из этих ошибок либо не влияют на вирусное потомство, либо приводят к производству не реплицируемых далее вирусов. Однако для некоторой части вирусов ошибки транскрипции приводят к изменениям чувствительности к лекарственной терапии, используемой для лечения ВГС.

Появление лекарственно-устойчивых вирусов чаще всего происходит, когда для лечения используются дозировки препаратов ниже терапевтических. Тем самым создаются условия для селекции. Вновь образованные устойчивые вирусы обладают преимуществом, которое позволяет им реплицироваться в присутствии противовирусных препаратов.

В подгруппе пациентов с хронической ВГС-инфекцией нуклеотидные замены, связанные с резистентностью к противовирусным препаратам прямого действия (ПППД), обнаруженные до начала терапии (особенно в случае схем, содержащих ингибитор NS5A) могут отрицательно влиять на ответ на терапию. Такие замены часто упоминаются как базовые, связанные с резистентностью (RAS).

Элбасвир/гразопревир

Ледипасвир/софосбувир

Софосбувир/велпатасвир

Даклатасвир + софосбувир

Элбасвир/гразопревир

Тестирование RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1b.

Глекапревир / пибрентасвир

Ледипасвир/софосбувир

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для пациентов с генотипом 1b.

Тестирование NS5A RAS не рекомендуется для наивных пациентов с генотипом 1а.

Паритепаревир/ритонавир/омбитавир с дасабувиром и рибавирином или без него; паритепаревир/ритонавир/омбитавир с рибавирином

Софосбувир/велпатасвир

Софосбувир/велпатасвир / воксилапревир

Вирус гепатита С (hepatitis C virus – HCV) является основным бременем глобального здравоохранения, с приблизительно 170 миллионами хронически инфицированных людей во всем мире.

Вирус гепатита С относится к семейству одноцепочечных, положительно чувствительных РНК-вирусов и классифицируется на семь подтвержденных генотипов, которые в дальнейшем делятся на 67 подтипов.

РНК-вирус: мелкое биологическое образование в макромолекуле рибонуклеиновой кислоты содержащее наследственную информацию и имеющее много мутаций.
Большое генетическое разнообразие вируса гепатита С является результатом как накопления мутаций, так и долгосрочной ассоциации с человеческой популяцией.

В последние несколько лет наблюдается расширение разработки противовирусных препаратов прямого действия для лечения хронического инфицирования вирусом гепатита С. Неструктурные ингибиторы протеазы первого поколения Телапревир и Боцепревир, в сочетании с Рибавирином, оказали положительное влияние на многих пациентов с генотипом, но связаны с тяжелыми побочными эффектами, умеренными устойчивыми вирусологическими реакциями и развитием лекарственной устойчивости.

Современное лекарство от вируса гепатита С Софосбувир и Даклатасвир продемонстрировали эффективность лечения у пациентов инфицированных многими генотипами.

Распространенность гепатита С

Хроническая инфекция вируса гепатита С (HCV) в настоящее время является одной из основных глобальных проблем здравоохранения, которая затрагивает миллионы человек во всем мире и является одной из основных причин хронического цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы.

Эпидемиологические исследования показывают, что ежегодно во всем мире поражается около 3-4 миллионов человек и > 350 тысяч человек умирают из-за болезней печени.

Меньшее, но значительное число инфицированных пациентов также имеют внепеченочные осложнения, такие как смешанная криоглобулинемия, гломерулонефрит, артрит и некоторые разновидности клеточной лимфомы.

Генотипы 1-3 имеют всемирное распространение, причем на генотипы 1a и 1b приходится почти 60% глобальных инфекций гепатита С.
По оценкам, в Центральной и Восточной Азии и Северной Африке, на Ближнем Востоке отмечается самая высокая распространенность инфекции, вызванной вирусом гепатита С (>3,5%) . В России распространенность оценивается в диапазоне от 1,3% до 1,9% .

Кроме того, необработанная хроническая инфекция гепатита С накладывает значительное финансовое бремя с индивидуальными пожизненными затратами. В европейских странах распространенность вируса гепатита С (ВГС) варьируется от 0,4% в Швеции, Германии и Нидерландах до более чем 2% -3% в некоторых странах Средиземноморья и даже более чем 5% в некоторых районах Италии. Египет считается наиболее распространенной этиологией хронических заболеваний печени.

Классификация вируса гепатита С

Вирус гепатита С классифицируется на 6 основных генотипов.

Некоторые генотипы имеют ограниченное географическое распространение (генотипы 4-6), в то время как другие (генотипы 1-3) имеют более широкое распространение.

Генотип 1 (подтипы 1a и 1b) является наиболее распространенным генотипом в мире. Генотип 2 встречается в Средиземноморском регионе, генотип 3 наиболее распространен среди потребителей внутривенных наркотиков, а генотип 4 встречается в основном в Египте, в то время как генотипы 5 и 6 встречаются реже.

Клиническая картина и управление инфекцией, возникающей из вирусных генотипов, быстро прогрессируют. Напротив, генотипы 4, 5 и 6 изучены недостаточно, поэтому стратегии ведения пациентов, инфицированных этими генотипами, разработаны недостаточно хорошо.

Вирус гепатита С представляет собой небольшую 9500 – нуклеотидную нить рибонуклеиновой кислоты (РНК) вирус, который реплицируется в цитоплазме с одной открытой рамкой считывания. Подобно другим позитивно-цепочечным РНК-вирусам, геномная РНК служит в качестве трансляции вирусных белков. HCV кодирует полипротеин ∼3000 аминокислот, который расщепляется по меньшей мере на 10 белков клеточными и вирусными протеазами.

Как только вирус гепатита С выходит в клетку, вирусный полипротеин расщепляется протеазами хозяина и вирусной протеазой протеинов. Далее вирусная РНК реплицируется в наследственную РНК вирусной полимеразой.

Противовирусные препараты прямого действия

С момента открытия в 1989 году терапия на основе интерферона α (IFNa) была единственным подходом к лечению, приводящим к генотип-зависимому устойчивому вирусологическому ответу у значительного числа пациентов. В 1997 году, всего через несколько лет после открытия вируса гепатита С, были получены первые субгеномные репликоны, что позволило исследователям разработать и проанализировать лечение с надежной методологией. В 2004 году безопасность и эффективность первого ингибитора протеазы была оценена в клиническом исследовании. Теперь, более 15 лет спустя режимы, основанные на противовирусных препаратах прямого действия показали потенциал для лечения инфекции с очень высокой вероятностью и общей хорошей переносимостью.

Противовирусные препараты прямого действия нацелены на два основных этапа жизненного цикла и достигли клинического развития:

ингибиторы протеазы NS3-4A, которые блокируют обработку полипротеина
ингибиторы вирусной репликации, включая несколько семейств лекарственных средств, таких как нуклеозидные/нуклеотидные и ненуклеозидные ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), и ингибиторы белка NS5A, которые играют регуляторную роль в репликации.

Софосбувир как спасительное средство

Софосбувир является первым ингибитором нуклеотидной полимеразы, который получил лицензию на лечение инфекции в составе схем. Как и другие нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы он проявляет высокую противовирусную активность против всех генотипов и высокий барьер к резистентности. Софосбувир безопасен и в целом хорошо переносится, и не следует ожидать каких–либо соответствующих лекарственных взаимодействий. Благодаря этому благоприятному фармакологическому профилю лекарственный препарат имеет большой потенциал стать краеугольным камнем в лечении этой инфекции.

В частности, эффективность софосбувира в подходах к лечению может открыть новое и перспективное направление в лечении вируса гепатита С.

Софосбувир обладает мощной противовирусной активностью, охватывающей все генотипы. Результаты исследования дозы показали оптимальное ингибирование репликации при однократной суточной дозе 400 мг.

Софосбувир – это препарат, принимаемый один раз в день с пищей или без нее. Препарат проходит желудочно-кишечный тракт и остается неповрежденным во время всасывания, что приводит к высокой эффективности в печени. Он быстро всасывается при средней длительности (диапазон 0,5–3,0 часа). Скорость очищения тканей организма от препарата быстрая, со средним периодом полувыведения в диапазоне 0,48-0,75 ч.

У пациентов с почечным клиренсом (скорость очищения) >30 мл/мин коррекция дозы не требуется, в то время как у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью или гемодиализом может потребоваться изменение доз или интервалов дозирования.

Одним из дополнительных преимуществ софосбувира и других препаратов того же семейства является их низкий потенциал для побочных изменений. Недавнее исследование, проведенное на здоровых добровольцах, оценило потенциал фармакокинетических взаимодействий между Софосбувиром и иммунодепрессантами Циклоспорином и Такролимусом и выявлено, что Софосбувир не влиял на воздействие ингибиторов.
Препарат можно принимать внутрь в разовой дозе 400 мг ежедневно.

Обзор литературы показал, что Софосбувир изучался в различных популяциях в комбинации с Рибавирином и с другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения пациентов с генотипом инфекции. Терапия Софосбувиром была успешной и побочные эффекты включая анемию не были связаны с Рибавирином.

Многочисленные исследования продолжаются, и предварительные отчеты показали, что Софосбувир в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия вызывал значительные вирусологические реакции.

Современные схемы лечения хронического гепатита С

Целью лечения ВГС является достижение устойчивого вирусологического ответа, определяемого как необнаруживаемая РНК через 24 недели или через 12 недель после окончания терапии.

Кроме того, лечение направлено на снижение риска вирусных заболеваний, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома, декомпенсированное заболевание печени, трансплантация печени или смерть от других причин, связанных с печенью.

Побочные эффекты интерферона включают предсказуемые ”гриппоподобные” симптомы повышения температуры, озноба, головной боли и миалгии, тошноты, анорексии и реже диареи, сухости кожи, зуда, сыпи, истончения волос, обострения иммунно-опосредованных расстройств, таких как тиреоидит, воспалительные заболевания кишечника, атопический дерматит или псориаз.

Кроме того, воздействие лекарства на костный мозг приводит к снижению гранулоцитов и тромбоцитов во время лечения.

Из приведенных выше данных следует, что клинические исследования в области новых методов лечения хронического гепатита С были посвящены разработке схем лечения, основанных на противовирусных препаратах прямого действия с целью повышения эффективности лечения и улучшения переносимости и безопасности.

Софосбувир считается перспективной терапией хронической ВГС-инфекции, так как он обладает рядом преимуществ по сравнению с существующими методами лечения, особенно при лечении пациентов с декомпенсированным заболеванием печени и пациентов, которые не переносят интерферонсодержащую терапию. Большие постмаркетинговые исследования, включая фармаконадзор и фармакоэпидемиологические исследования, могут решить многие нерешенные вопросы для будущего препарата.

Вирус гепатита С продолжает оставаться глобальной проблемой, но с приходом новой эры лекарств ожидается переход к его изгнанию, и вполне вероятно, что софосбувир станет краеугольным камнем этого подхода к лечению. С другой стороны, коммерциализация софосбувира станет ключевым моментом для решения некоторых открытых вопросов с помощью этих новых схем, поскольку огромный рост расходов на лечение будет представлять собой первую проблему, которую необходимо решить для служб здравоохранения. Службы здравоохранения уже хорошо знают какие виды гепатита бывают и как с ними бороться.

Сейчас противовирусными препаратами прямого действия проводится лечение миллионов инфицированных пациентов по всему миру, что позволяет предотвратить связанную заболеваемость и смертность, таких как цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома и необходимость трансплантации печени. Ученые смогли определить роль этих препаратов для лечения больных циррозом печени из текущих исследований. Для пациентов с генотипом 1, включающим рецидив или резистентных к терапии с низкой степенью фиброза печени, следует ожидать появления новых препаратов.

Проведен анализ существующих схем комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Комбинирование агентов с прямым противовирусным действием значительно снижает риск резистентности, увеличивая вероятность эрадикации вируса. Проведена оценк

This article contains analysis of current combination treatment regimens for chronic hepatitis C. Combination of agents with direct antiviral effect considerably reduces risk of resistance, increasing probability of virus eradication. A critical estimation of interferon-free modes of antiviral therapy of chronic hepatitis C according to the analysis of clinical studies. Interferon-free variants of treatment have certain advantages over modes of interferon-? based treatment.

Значимость проблемы хронического гепатита С (ХГС) определяется не только самим заболеванием, но и ростом риска формирования отдаленных неблагоприятных последствий в исходе заболевания, что влечет за собой огромные человеческие, социальные и экономические затраты. Около 170 млн человек инфицированы вирусом гепатита С (ВГС), в 10 раз больше, чем ВИЧ; более 350 тысяч человек умирают ежегодно от болезней, связанных с гепатитом C [1, 2]. Показано, что хроническая форма инфекции вызывает формирование цирроза (ЦП) до 20% случаев, а гепатоцеллюлярной карциномы у 1–5% пациентов [2, 3].

ХГС является одной из наиболее серьезных проблем здравоохранения РФ в связи с широким распространением, потенциальной угрозой жизни, а также отсутствием государственных программ противовирусного лечения. Общее число больных ХГС в Российской Федерации оценивается на сегодняшний день в 2,5–3,2 млн, из которых более половины инфицировано 1-м генотипом вируса [4, 5]. В настоящее время установить индивидуальный для пациента риск развития прогрессирующего заболевания печени невозможно, поэтому все больные ХГС (при компенсированной ее функции), ранее не получавшие лечения, вне зависимости от исходной биохимической активности, должны рассматриваться как кандидаты для проведения противовирусной терапии (ПВТ). Причинная связь между заболеванием печени и инфекцией ВГС должна быть доказана. Перед началом ПВТ необходимо оценить тяжесть поражения печени (стадию заболевания) и базовые вирусологические параметры (уровень вирусной нагрузки, генотип ВГС, а также субтип 1-го генотипа ВГС). Особого внимания требует стадия заболевания, поскольку жизненный прогноз и вероятность ответа на ПВТ у пациента с циррозом существенно отличаются от таковых у пациентов без ЦП [1, 5, 6].

Долгое время золотым стандартом терапии ХГС считалась комбинированная двойная терапия пегилированными интерферонами с рибавирином, которая наименее эффективна у больных с 1-м генотипом и продвинутым фиброзом печени [1, 5–7]. Появление за рубежом, а затем и в России препаратов прямого противовирусного действия (ПППД) привело к революционным изменениям в терапии больных ХГС и расширило показания к лечению пациентов, ранее не имевших шансов [8, 9]. Включение ПППД в схемы тройной терапии ХГС, вызванного вирусом 1-го генотипа, значительно повысило эффективность (до 69–85%), но не улучшило безопасность и качество жизни пациентов во время терапии [9–11]. Появившиеся в 2012 г. данные об эффективности ПППД дали начало новой безинтерфероновой эры лечения ХГС, а с 2014 г. по результатам клинических исследований началась регистрация безинтерфероновых режимов противовирусной терапии во всем мире. В настоящем обзоре представлены данные об основных классах ПППД, а также наиболее актуальные режимы безинтерфероновой ПВТ для лечения больных с ХГС без ЦП.

Препараты прямого противовирусного действия — это вещества, которые специфическим образом нарушают репликацию вируса за счет прямого взаимодействия с вирусными протеинами или нуклеиновыми кислотами [8, 9, 12]. За основу их классификации взяты белки-мишени, с которыми непосредственно взаимодействуют препараты (табл. 1). Выделяют классы ингибиторов протеазы NS3/4A, ингибиторов NS5A, ингибиторов полимеразы NS5B и другие (табл. 1).

Ингибиторы протеазы NS3/4A, блокируя протеазу, приводят к прекращению размножения вируса. Ингибиторы протеазы первого поколения первой волны боцепревир и телапревир (табл. 1) эффективны только в отношении 1-го генотипа ВГС, имеют низкий барьер резистентности, с высокой частотой вызывают нежелательные лекарственные явления (НЛЯ) [10, 11, 13]. Препараты были зарегистрированы для тройной терапии с пегилированным интерфероном и рибавирином в США, Европе в 2011 г., в нашей стране — в 2013 г.

В 2014 г. в РФ был зарегистрирован ингибитор протеазы NS3/4A первого поколения второй волны — симепревир с хорошим профилем безопасности, удобной схемой приема (одна таблетка в сутки), активный в отношении 1-го, 2-го и 4-го генотипов [1, 5, 6, 13]. Представители второго поколения ингибиторов протеазы NS3/4A — MK-5172 (гразопревир) и АCH-2684 — обладают высокой активностью в отношении всех генотипов, включая 3-й, и существенно более высоким барьером резистентности в отличие от ПППД первого поколения [21, 33].

Ингибиторы полимеразы NS5B (табл. 1), связываясь с РНК-зависимой РНК-полимеразой, нарушают жизненный цикл вируса [14, 19]. Данный класс препаратов делится на две группы: нуклеоз(т)идные и ненуклеозидные ингибиторы полимеразы NS5B. Мишенью нуклеоз(т)идных аналогов является высококонсервативный для всех генотипов ВГС каталитический сайт фермента; они прекращают синтез РНК, характеризуются мощной противовирусной активностью в отношении всех генотипов (1–6), высоким барьером резистентности, низким потенциалом межлекарственных взаимодействий [15]. Софосбувир — это уридиновый нуклеозидный аналог, единственный из этой группы ПППД, для которого завершены клинические исследования (КИ) третьей фазы, и в настоящее время он одобрен для применения в США, европейских и других странах, а с марта 2016 г. и в РФ [14, 16, 21]. В КИ софосбувиром было пролечено в общей сложности около 3 тысяч пациентов, в том числе с ЦП и ожидающих трансплантации печени. При клиренсе креатинина более 30 мл/мин, а также при тяжелом поражении печени (тяжелый фиброз и цирроз) коррекции дозы софосбувира не требуется. Прием пищи не оказывает существенного влияния на фармакокинетику [16, 21]. Софосбувир, как препарат с высоким барьером резистентности, может применяться в качестве основного препарата в комбинациях ингибиторов протеазы с NS3/4A, ингибиторами NS5A, рибавирином. Ненуклеозидные аналоги (ННА), мишенью для которых является один из четырех аллостерических сайтов полимеразы NS5B, ингибируют начальную стадию синтеза РНК, обладают узкой направленностью (в основном действуют на 1b генотип), меньшей противовирусной активностью и низким барьером резистентности. В связи с чем дальнейшая разработка некоторых препаратов данной группы (делеобувир (BI), филибувир, тегобувир) была остановлена [12, 15].

Ингибиторы NS5A блокируют репликацию вируса, вирусную сборку и высвобождение из клетки. Двойной механизм действия обеспечивает быстрое снижение вирусной нагрузки непосредственно после начала приема препаратов [17–19]. Ингибиторы первого поколения (табл. 1) эффективны в отношении 1-го и 4-го генотипов, некоторые активны и в отношении 2-го и/или 3-го генотипов, характеризуются низким барьером резистентности, особенно в отношении 1а и 3-го генотипов. Даклатасвир, первый в своем классе, обладает высокой противовирусной активностью, может применяться в составе интерферон-содержащих и безинтерфероновых режимов [19–21].

Эффективность безинтерфероновой ПВТ зависит от высокой противовирусной активности комбинации ПППД и их барьера резистентности. Препараты прямого действия всех классов имеют выраженную противовирусную активность и обеспечивают выраженное снижение вирусной нагрузки в первые три дня приема препарата и ее дальнейшее постепенное снижение во вторую фазу. В то же время их профиль резистентности существенно отличается. Высокий барьер резистентности является отличительной чертой всех представителей класса нуклеоз(т)идных ингибиторов NS5B. Ингибиторы NS3/4А, ингибиторы NS5A второго поколения характеризуются уже значительно более высоким барьером резистентности [21]. В процессе исследований возникло понимание необходимости применения комбинаций ПППД для преодоления вирусной резистентности, которая может стать значимой проблемой в связи с особенностями репликации возбудителя. Сочетая препараты ПППД разных классов, можно предотвратить развитие лекарственной устойчивости [21].

С 2015 г. доступные безинтерфероновые режимы терапии более предпочтительны за счет эффективного вирусологического ответа, простоты применения и хорошей переносимости [1, 5, 21]. Показания к терапии зависят от генотипа/субтипа ВГС, тяжести заболевания печени и/или результатов предшествующей терапии (табл. 2).

Комбинация ингибиторов полимеразы NS5A (ледипасвир 90 мг) и полимеразы NS5B (софосбувиром 400 мг) в одной таблетке была зарегистрирована 10 октября 2014 г. в США под торговым наименованием Харвони. Препарату свойственны высокая активность в отношении всех генотипов и более высокий барьер резистентности [26–28]. Наиболее частыми НЛЯ при приеме этой комбинации были утомляемость и головные боли. Эффективность такой комбинации в сочетании с рибавирином (Рибавирин) или без него у больных ХГС 1-го генотипа была изучена в исследовании второй фазы LONESTAR [27], в котором участвовали наивные без ЦП (n = 60), с отсутствием ответа на предшествующую тройную терапию с ингибиторами протеазы (n = 40). УВО составил в обеих группах от 95% до 100%.

Полный анализ результатов лечения 513 больных ХГС с 1-м генотипом и компенсированным ЦП, прошедших лечение комбинированным препаратом с рибавирином и без него, выявил, что средняя частота УВО 12 недель составила 95% (305/322) после 12 недель лечения и 90% после 24 недель терапии (188/191). Отмечено, что ни продолжительность лечения, ни включение рибавирина в схему терапии не оказали действия на частоту достижения УВО у пациентов без предшествующей терапии в анамнезе. В группе с предшествующей интерферонотерапией частота УВО12 была достигнута в 90% случаев после 12 недель лечения без рибавирина и в 96% случаев с рибавирином. После 24 недель терапии УВО был в 98% случаев лечения без рибавирина и в 100% случаев с рибавирином этой комбинации. Результаты исследования показали равную эффективность схем с рибавирином и без него при длительности лечения 8 и 12 недель у больных без ЦП. Исключение из схемы лечения рибавирина снижало частоту НЛЯ [26–28].

Из многокомпонентных безинтерфероновых режимов терапии для лечения ХГС 1-го генотипа интересна разработанная компанией AbbVie комбинация трех ПППД (3D): фиксированная доза ингибитора протеазы NS3–4A паритапревира (ранее — ABT-450) 150 мг, бустированного ритонавиром в дозе 100 мг, и ингибитора NS5 A омбитасвира 25 мг в одной таблетке один раз в сутки и ненуклеозидного ингибитора полимеразы NS5В дасабувира — два приема в сутки в дозе 250 мг в сочетании с рибавирином или без него (табл. 2). Эффективность 12-недельного курса 3D в сочетании с рибавирином была показана в различных исследованиях — частота УВО превышала 90% независимо от демографических характеристик пациентов, субтипа вируса, стадии фиброза, вирусной нагрузки и предыдущего опыта лечения. В исследовании не было зарегистрировано серьезных НЛЯ, связанных с приемом исследуемых препаратов, и НЛЯ не превышали 20% [35, 37].

В дальнейшем эффективность и безопасность 3D-комбинации была изучена у разных категорий пациентов с ХГС 1-го генотипа в шести клинических исследованиях третьей фазы с 2300 пациентами. Исследование SAPPHIRE II было плацебо-контролируемым, из 394 больных в группу активного режима (3D/рибавирин) было включено 297 человек, как с 1а, так и с 1b субтипом ВГС с разными вариантами предыдущего ответа на двойную терапию. Частота УВО12 в группе активного лечения составила 96,3% [36, 37], независимо от подтипа ВГС (для генотипа 1а — 96,0%, 1b — 96,7%). Двойной плацебо-контролируемый дизайн исследования позволил определить истинную частоту НЛЯ: существенно чаще выявлялся зуд, анемия, снижение гемоглобина и рвота. Первой безинтерфероновой комбинацией, зарегистрированной в России (апрель 2015 г.) стала терапия 3D, получившая свое название от сокращения 3DAA (в русскоязычном варианте — 3ППД). Терапия 3D показана пациентам с ХГС 1-го генотипа, включая пациентов, не ответивших на стандартную терапию, пациентов с компенсированным циррозом печени, больных, перенесших трансплантацию печени и пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1/ХГС [1, 5, 21]. По данным исследований третьей фазы средняя эффективность 3D-терапии у перечисленных категорий пациентов составляет 97% [37]. При этом нужно отметить, что эффективность комбинации при субтипе 1b превышает среднюю и составляет около 99%. Осенью 2015 г. комбинация 3D была назначена первым пациентам в России в рамках рутинной клинической практики, а в 2016 г. получены первые результаты. По результатам всех исследований третьей фазы эффективность терапии 3D ± рибавирин у больных с 1b генотипом составила 98,6% [36], что позволяет рассчитывать на эрадикацию вируса практически у всех больных, которым будет назначено лечение, в связи с доминированием в России 1b генотипа [5]. Исключение из схемы рибавирина значительно расширяет круг потенциальных больных за счет лиц с тяжелой сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы, легких, почек, гемоглобинопатиями. В то же время для 1а генотипа включение в схему рибавирина является обоснованным, так как позволяет избежать вирусологического прорыва и повысить частоту УВО с 90% до 97%.

Таким образом, в настоящее время для лечения ХГС в мире и в России начали успешно применяться безинтерфероновые режимы с высокой эффективностью, минимальным влиянием на качество жизни и существенным повышением безопасности и переносимости. Частота достижения УВО при назначении комбинаций препаратов прямого противовирусного действия практически не зависит от негативных факторов пациента и вируса, которые определяли эффективность терапии пегелированным интерфероном и рибавирином. Это позволило полностью исключить интерфероны из схемы и достигнуть значительного повышения эффективности лечения. При этом сократилась продолжительность терапии, повысилось удобство, исчезли правила отмены, отпала необходимость оценки большинства предикторов эффективности, появилась возможность назначать лечение пациентам, не ответившим на ПВТ, с ЦП и без него, с сопутствующей патологией [27]. Удачный опыт использования безинтерфероновых режимов вселяет оптимизм и позволяет с надеждой смотреть на перспективу более широкого применения комбинаций препаратов прямого противовирусного действия в терапии больных хроническим гепатитом С.

Литература

Ж. Б. Понежева, доктор медицинских наук
И. В. Семенова 1 , доктор медицинских наук

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора РФ, Москва

Читайте также: