Результаты клинических исследований для лечения гриппа

В статье представлены результаты анализа опубликованных в течение 25 лет работ, посвященных эффективности и безопасности применения человеческого рекомбинантного интерферона альфа-2b. Суммированы и оценены результаты проведенных исследований по эффективно

The article presents analysis results for the works published during 25 years, dedicated to efficiency and safety of application of human recombinant interferon alpha-2b. The results of the studies on efficiency and safety of application of human recombinant interferon alpha-2b for treatment of influenza and acute viral respiratory infections in children were summarized and assessed.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ) и грипп остаются наиболее часто встречаю­щимися заболеваниями у детей любого возраста, сохраняют лидирующую позицию в структуре заболеваемости во всем мире. Основой лечения, по большинству имеющихся рекомендаций, является симптоматическая терапия: жаропонижающие препараты и назальные деконгестанты. Но оно не способствует элиминации вируса, что особенно важно при гриппе, когда репликация наиболее активна и высок риск развития осложнений, связанный с этим.

Впервые решение этой задачи стало возможным с открытием в 1957 г. А. Айзексом и Д. Линденманном интерферонов (ИФН), которые реализуют врожденную неспецифическую локальную и системную реакции организма в ответ на внедрение и репликацию вирусов [1, 2]. В настоящее время интерфероны применяют при различных заболеваниях вирусной этиологии [1–4].

В терапии используют человеческие рекомбинантные ИФН, синтезируемые бактериями, в генетический аппарат которых встроен ген человеческого ИФН-α, β или γ. Эти ИФН индуцируют синтез специфических ферментов, подавляющих синтез вирусных РНК и белков в клетке, стимулируют экспрессию HLA-молекул, презентацию антигенов иммунным клеткам и активность киллеров. Интерферон альфа-2b вызывает экспрессию генов, нарушающих проникновение вируса в клетку и трансляцию вирусных белков, а также запус­кает механизм апоптоза инфицированных клеток.

Отечественный препарат Виферон, содержащий человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b, альфа-токоферола ацетат и аскорбиновую кислоту, был создан в 1980-е гг. Альфа-токоферола ацетат и аскорбиновая кислота усиливают противовирусное действие ИФН, сохраняют его биологическую активность в лекарственной форме и способствуют стимуляции неспецифического иммунитета [5]. Однако по результатам отдельных проведенных исследований не всегда видно достоверное влияние на ту или другую симптоматику. Суммирование данных позволяет повысить объективность и достоверность выводов.

Целью данной работы было суммировать и оценить результаты проведенных исследований по эффективности и безопасности применения препарата Виферон для лечения гриппа и ОРВИ у детей.

Проведен метаанализ доступных публикаций, посвященных эффективности и безопасности применения препарата Виферон для лечения гриппа и ОРВИ у детей. Результат представлен в соответствии со стандартами, установленными в Положении о качестве представления метаанализа (Quality of Reporting of Meta-analyses, QUOROM, 1999) [6]. Проведен поиск в электронных базах данных для выявления материалов, отвечающих критериям включения в систематический обзор.

Критерии включения работ в метаанализ

Стратегия поиска

Экспертная оценка включения и невключения исследований

Просмотр результатов поиска (названий и рефератов статей) осуществляли два независимых эксперта. После отбора всех потенциально подходящих статей был проведен анализ их полного содержания для установления соответствия с принятыми критериями включения.

Оценка качества исследований

Статистические методы

Для обработки данных использовали встроенные программы статистического анализа в программе Excel, в частности функцию TTEST для поиска различий результатов между сравниваемыми группами в исследованиях, включенных в метаанализ. Для определения достоверности различий исходов по взвешенным средним (x) в сравниваемых группах использовали программу Statistica 6.1 (StatSoft Inc., США) с предварительным определением среднего квадратичного отклонения взвешенной (σ) по формуле σ =, где m — ошибка средней арифметической, n — число детей в группе. Различия между рассчитанными показателями в группах оценивали по двустороннему Z-критерию, статистически значимыми считали при вероятности > 95% (p

Т. А. Руженцова¹, доктор медицинских наук, профессор
Д. С. Левицкая, кандидат медицинских наук

ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Москва

Лечение острых респираторных вирусных инфекций и гриппа у детей: результаты метаанализа/ Т. А. Руженцова, Д. С. Левицкая
Для цитирования: Лечащий врач № 3/2020; Номера страниц в выпуске: 52-57
Теги: респираторные вирусные инфекции, неспецифический иммунитет, стимуляция

Статистические данные, отражающие состояние фармацевтической промышленности и отечественного фармрынка в последние годы вселяют вполне обоснованный оптимизм. А недавно нас порадовала и Ассоциация организаций по клиническим исследованиям (AOKИ), опубликовавшая показатели динамики российского рынка исследований лекарственных средств за 2016 год [Информационно-аналитический бюллетень AOKИ, №14, 2017]. Число выданных на них разрешений по сравнению с предыдущим годом увеличилось на 11, 6%. Причем, рост был отмечен во всех видах исследований. Что это может сулить врачам? Расширение профессиональных возможностей, потому как результаты исследований - необходимый инструмент для получения важнейших сведений о ЛС, обеспечивающий действенность и безопасность фармакотерапии.

Дизайн исследования предусматривал 3 визита с подробным медицинским осмотром, с определением тяжести отдельных симптомов и заболевания в целом, осложнений, требующих назначения системных антибиотиков. Согласно протоколу исследования FLU-EE, врачи также проводили динамическую оценку назначаемой лекарственной (в том числе противовирусной) терапии ОРВИ и гриппа.

Время между визитами четко не регламентировалось - врачи придерживались традиционной для каждой страны клинической практики лечения больных с установленным диагнозом ОРВИ и грипп. Как правило, 2-й визит был в среднем (Ме) - на 3-и 4-е сутки. Следующий, 3-й визит - на 6-е сутки (Ме) после первого.

И каждый раз при осмотре врачи регистрировали и оценивали (в динамике) 9 клинических симптомов (озноб, слабость, боль в мышцах и/или суставах, ринит, зуд/першение в горле, кашель, склерит или конъюнктивит, головная боль, повышенная температура тела) в 3 качественных вариантах: отсутствие симптомов; выраженность средней степени; выраженность тяжелой степени. Обязательной была и оценка общей тяжести заболевания по совокупности симптомов и степени их проявления: 2 и менее симптомов средней степени выраженности - легкая тяжесть заболевания, 3 и более симптомов тяжелой степени выраженности - тяжелое заболевание. А полное выздоровление - это отсутствие всех 9 симптомов.

К примеру, исследование показало, что раннее обращение за медицинской помощью регистрируется в 22,3 раза чаще, чем позднее: 1-е сутки – 39,3% пациентов; 2-е сутки - 37,6%; 3-и сутки - 18,9%; на 4-7-е сутки - 4,3%. Причем, чаще всего, в первые дни болезни к врачам обращаются более молодые пациенты (до 50 лет) - 96,05%. Больные старше 50 лет откладывают первое обращение на 4-7-е сутки в 1,25 раза чаще, чем в популяции пациентов 18-50 лет. Позже всех обращались пациенты в возрасте 71-93 лет (7,7%).

С какой же симптоматикой столкнулись врачи при 1-м обращении пациентов? Очевидно, что главным проявлением заболевания, которое вынуждает заболевшего обратиться за специализированной медицинской помощью, было повышение температуры тела (у 98% пациентов): фебрильная - 66,2% случаев; высокая (38-39°С) - в 28,8%, гиперпиретическая (39°С и выше) - у 3,1%.

Слабость регистрировалась у 95,4% пациентов, головная боль - у 79,9%, зуд в горле - 79,6%, ринит - 77,5%, боль в мышцах и/или суставах - 76,9%, озноб - 70,9%, кашель- 58,6%; реже наблюдались склерит или конъюнктивит (29,1%). Как правило, эти симптомы были средней степени тяжести, т.к. с тяжелым проявлением симптомов пациенты обычно госпитализируются.

Симптомы заболевания и степень их выраженности на первом визите

Степень тяжести заболевания варьировала от легкой до тяжелой: легкая - 37 (0,2%) случаев, средняя - 16389 (86,5%), тяжелая - 2520 (13,3%). Анализ сроков обращения пациентов за квалифицированной медицинской помощью в зависимости от тяжести заболевания показал, что раньше обращаются и начинают лечиться пациенты с тяжелой клинической симптоматикой ОРВИ и гриппа.

Распределение пациентов по степени тяжести заболевания и срокам обращения за медицинской помощью

Теперь об оценке медикаментозной терапии. Во время исследования его участники получали от 1 до 11 лекарственных препаратов (Ме - 3), включая от 1 до 8 препаратов (Ме - 3) для лечения при ОРВИ и гриппе. Чаще всего это были противомикробные средства для системного использования - 93,3% (как противовирусные, так и антибактериальные) и ЛС для лечения патологии дыхательной системы - 58,8% в связи со спецификой заболевания.

Опросы показывают, что каждый десятый россиянин вынужден экономить при покупке лекарств. Больным не хватает денег, некоторые аптеки уже предлагают покупать медикаменты в кредит. На этом фоне особенно издевательски выглядит назначение и продажа лекарств-фуфломицинов. Люди лишаются немалых средств, помощи здоровью ноль, а то и становится хуже.

Бесполезные лекарства: как почистить свою аптечку

В сезон гриппа и простуд торговля медицинскими пустышками особенно процветает. К сожалению, зачастую наши врачи-терапевты выписывают как минимум несколько препаратов с недоказанной эффективностью. Не верите — прочитайте и убедитесь: вам или вашим близким точно, и наверняка не раз, назначали что-то из этого списка. Я сама близко познакомилась с миром фуфломицинов, подхватив ОРВИ с осложнением. Разобраться в собственных назначениях и составить ориентир для всех пациентов мне помог специалист по доказательной медицине, врач-терапевт Сергей Поляков.

Специалист по доказательной медицине, врач-терапевт Сергей Поляков. Фото: Личный Архив

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ: КОТ В МЕШКЕ

Первым делом для скорейшего выздоровления часто назначают иммуномодуляторы. Мне одно из таких средств (цена в аптеке возле дома - 550 руб.) сразу же выписала врач-пульмонолог.

- Отношение к иммуномодуляторам в мире доказательной медицины однозначное: они не рекомендуются к применению для лечения, - комментирует Сергей Поляков . - Во-первых, на сегодня не существует клинических исследований, которые были бы проведены по золотым стандартам доказательной медицины и подтверждали, что применение иммуномодуляторов хоть как-то ускоряет выздоровление или тормозит развитие ОРВИ. Во-вторых, нет данных о фармакодинамике таких препаратов. То есть даже не описан механизм, как и на что они действуют.

- Фактически нам предлагают принимать кота в мешке? Да еще в ситуации, когда организм и без того ослаблен инфекцией.

- Запас прочности печени действительно высок. Но если уже есть нарушения ее работы (например, у тех, кто увлекается алкоголем или часто принимает, скажем, парацетамол), то бестолковые препараты так или иначе внесут свою негативную лепту.

Можно ли усилить иммунитет человека или что раздражает иммунолога

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ: ВИРУСУ НЕ ПОМЕХА

Как правило, у большинства пациентов с ОРВИ не обходится без назначения противовирусного препарата. Их в наших аптеках — пруд пруди. Цены — от 300 — 500 до тысячи рублей.

Так вот, из всего этого моря инфекций противовирусное лекарство с доказанным эффектом существует только для одного заболевания— гриппа. Это препарат с действующим веществом осельтамивир. Но и в данном случае есть масса оговорок. Исследования показывают, что осельтамивир работает далеко не против всех штаммов вируса гриппа. Выздоровление ускоряется в среднем всего на сутки, а побочные эффекты при этом могут быть серьезные (прежде всего страдает желудочно-кишечные тракт).

- Врачи говорят, что осельтамивир защищает от опасных осложнений гриппа — на сердце, легкие.

- К этим утверждениям сейчас тоже есть вопросы. Масштабные клинические исследования последних лет показали, что частота пневмоний и других осложнений гриппа на фоне приема осельтамивира на самом деле снижается незначительно. Эффект мало отличается от плацебо (препарата без действующего вещества или попросту пустышки).

КСТАТИ

А воз и ныне там

- Еще в 2007 году Формулярный комитет РАН порекомендовал исключить из госзакупок препараты с недоказанной эффективностью для лечения гриппа и ОРВИ: арбидол и ремантадин, - рассказывает Сергей Поляков.

- Но врачи государственных и муниципальных поликлиник по-прежнему назначают их, сама сталкивалась! То есть в стандартах лечения эти средства по-прежнему остались? Получается, государство рекомендует медикам выписывать их?

- В области рекомендаций, протоколов, стандартов лечения сейчас в нашей стране на самом деле царит неразбериха. В разных медвузах разные преподаватели могут учить будущих врачей разным схемам лечения. И ОРВИ в том числе. Плюс проходят лекции для повышения квалификации врачей. И там тоже учат кто во что горазд. Профессор-лектор может, например, утверждать, что вот его пациентам помогло. Или эксперимент на 50 пациентах, проведенный на средства фармкомпании-производителя, показал чудесные результаты. И основываясь на таких аргументах, не имеющих ничего общего с доказательной медициной, советует слушателям назначать такие препараты своим пациентам. И далеко не каждый врач полезет в международную базу данных о полноценных клинических исследованиях лекарств или другие авторитетные источники, чтобы проверить реальную эффективность препарата.

Авитаминоз и прочие проблемы в период простуд

В ТЕМУ

Справедливости ради отметим, что кроме осельтамивира в мире появился еще один препарат с доказанной эффективностью против вируса гриппа. Это японское лекарство на основе действующего вещества балоксавир. Однако ни в России , ни в Европе этот препарат еще не зарегистрирован.

ПРОБИОТИКИ: СОМНИТЕЛЬНАЯ РУЛЕТКА

Получив осложнения после ОРВИ, я пропила несколько курсов антибиотиков. И, разумеется, мне сразу назначили пробиотики для восстановления микрофлоры (цена одной упаковки в аптеке возле дома — 470 руб.). А по телевизору, которого я вдоволь насмотрелась на больничном, изо дня в день просвещали: эти уникальные препараты с живыми бактериями, нормализуя кишечную микрофлору, еще и иммунитет улучшают. То есть, по-хорошему, их сейчас всем принимать надо, чтобы не подхватить грипп или простуду.

- Сначала расскажу историю, - предлагает доктор Поляков. - В одном из российских медицинско-исследовательских институтов начали программу исследований, связанных с модной сейчас темой трансплантации содержимого кишечника (считается, что пересадка кишечной микрофлоры здоровых людей больным может помочь, в частности, бороться с тяжелыми кишечными инфекциями, которые не поддаются антибиотикам. - Авт.). У здоровых добровольцев брали образцы микрофлоры из тонкого и толстого кишечника. Оказалось, что у разных здоровых людей абсолютно разный состав бактерий! И определить, какие именно должны быть в норме для здоровья у конкретного человека, на сегодня просто не представляется возможным.

- Я как практикующий врач своим пациентам пробиотики не назначаю. Как минимум потому, что на сегодня нет клинических исследований, которые бы объективно, по правилам доказательной медицины, подтверждали эффективность таких средств.

Восстановиться после антибиотиков помогут кисломолочные продукты Фото: Дмитрий АХМАДУЛЛИН

ВОПРОС-РЕБРОМ

Как же восстанавливаться после антибиотиков по науке?

Ученые и врачи — специалисты по доказательной медицине советуют налегать на кисломолочные продукты.

А также есть данные о пользе ферментированных продуктов. Это квашеная капуста, моченые яблоки, кимчи (корейская закуска из квашеных овощей), японские соевые бобы натто.

ВИТАМИНЫ: ВНИМАНИЕ, ОПАСНОСТЬ

- О да, нашего человека хлебом не корми, дай аскорбинку съесть, - соглашается Сергей Поляков. - Меня как врача пугает, что в российских аптеках продаются реально опасные лошадиные дозы витамина С — выше 500 и даже тысяча мг (в одной таблетке. - Авт.). Во многих странах Европы и США запрещено продавать препараты с дозой витамина С более 250 мг. Дневная норма аскорбиновой кислоты для мужчин — не более 90 мг, для женщин — не более 80 мг. В случае ее превышения есть риск заработать тяжелейшее осложнение, мочекаменную болезнь. Или опасное обострение, если заболевание уже есть.

В целом теория нобелевского лауреата Лайнуса Полинга о якобы лечебном эффекте повышенных доз витамина С, увы, себя не оправдала (Полинг, к слову, был награжден Нобелевкой вовсе не за это утверждение, как думают многие, а за изучение химических связей и структуры белка. - Авт.). Не существует достоверных научных данных, которые были бы основаны на масштабных исследованиях и подтверждали, что прием витамина С может затормозить развитие ОРВИ или ускорить выздоровление.

Это миф, к тому же крайне опасный из-за риска передозировки аскорбиновой кислоты.

ГОМЕОПАТИЯ: КАК МОЖЕТ РАБОТАТЬ ТО, ЧЕГО НЕТ

- В рамках доказательной медицины вердикт может быть только один: гомеопатия не работает, - говорит Сергей Поляков. - Когда в препарате есть только сахар, крахмал, и нет действующего вещества, лечить он не может. Ссылки на то, что сладкие горошки помогли кому-то, несерьезны. Причинно-следственная связь достоверно не доказана, потому что не существует ни одного полноценного клинического исследования (двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого), которое подтвердило бы, что эффект гомеопатии отличается от плацебо (пустышки). Зачем стимулировать людей выбрасывать деньги на пустышки?!

В ТЕМУ

Сторонники гомеопатии часто ссылаются на личные примеры, истории знакомых, пациентов и т. д. Эти заявления несостоятельны, поскольку не доказана причинно-следственная связь (а достоверно доказать ее может только то самое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование), подчеркивают ученые.

Чаще болезнь проходит благодаря работе иммунитета человека. Либо бывает неправильно диагностирована и т. д.

- Во всяком случае для лечения ОРВИ ни один врач, ответственно работающий по принципам доказательной медицины, гомеопатию никогда не назначит. Таких препаратов нет ни в одном международном гайдлайне (руководстве по лечению), - подчеркивает терапевт Сергей Поляков.

- Кстати, вы сказали, что в России единых стандартов лечения ОРВИ сейчас нет. А что говорится в международных?

- Для таких заболеваний рекомендуется симптоматическое лечение. То есть препараты, снижающие температуру, боль, отечность, кашель и т. п.

ЛЕКАРСТВА ОТ КАШЛЯ: ДОРОГО И БЕСПОЛЕЗНО

Кашель особая тема. От него в аптеках особенно большой выбор лекарств. Мне лично врач, вызванный в начале болезни на дом, сразу выписал сироп из трав (750 руб.) и противокашлевый препарат центрального действия (528 руб.). Добросовестно принимала их 5 дней — толку ноль.

- Противокашлевый препарат случайно не с действующим веществом бутамират? - уточняет доктор Поляков.

- Это известное средство с недоказанной эффективностью. К сожалению, сейчас у нас на рынке действительно много бестолковых препаратов от кашля, все не перечислишь. Травяные сиропы — из той же серии.

- Тогда вы могли бы назвать действующие вещества, препараты на основе которых доказанно помогают при кашле?

- В серьезных случаях могут назначаться рецептурные препараты, такие как кодеин. Он в нашем организме превращается в морфин, вызывает опасное привыкание, поэтому назначать его нужно крайне осторожно. Другие средства с доказанным эффектом предназначены для того, чтобы стимулировать моторную функцию дыхательных путей, облегчить отхождение мокроты. В международной базе данных об успешных клинических исследованиях значатся препараты на основе ацетилцистеина, карбоцистеина, бромгексина.

- А средства для полоскания горла, таблетки для рассасывания какие работают?

- С вирусом в горле никакие средства однозначно не борются. Но есть снижающие боль, просто увлажняющие горло, поскольку при рассасывании выделяется слюна. А также антисептики типа фурацилина . Они снижают риск бактериальных осложнений, воспалений в горле.

На слизистой оболочке практически невозможно создать концентрацию антибиотика, которая давала бы лечебный эффект Фото: Роман ИГНАТЬЕВ

ОКСОЛИНОВАЯ МАЗЬ И АНТИБИОТИКИ В НОС: МОЖЕТ СТАТЬ ХУЖЕ

- Оксолиновая мазь, которая якобы создает некую защитную пленку в носу — еще один миф, - продолжает Сергей Поляков. - Это средство пришло к нам из прошлого века, хотя лучше бы там и осталось. Никаких научных подтверждений эффективности оксолинки нет. Более того, есть данные, что она может приводить к пересушиванию слизистой носа, образованию корок. Все это облегчает попадание вируса в организм.

- А спреи с антибиотиками, которые часто назначают лор-врачи?

- С большинством антибиотиков местного действия есть проблема. Исследования показывают, что на слизистой оболочке (в носу, в глазах) практически невозможно создать концентрацию препарата, которая давала бы лечебный эффект. В то же время небольшое количество в любом случае попадает в кровь, повышая риск антибиотикорезистентности.

В отношении средств с антибиотиками для носа есть точные данные об отсутствии значимого эффекта. С каплями и мазями для глаз вопрос спорный. У глаза особое устройство. В частности, конъюнктивальный мешок может создавать условия для повышения концентрации антибиотика.

Точно известно и не ставится под сомнение, что работают антибиотики, принимаемые внутрь.

ЭТО ПРИГОДИТСЯ

Как продержаться до вечера, если ОРВИ накрывает с утра

Бывает, что сразу добраться домой нереально — важные переговоры, командировка и т. п. А голова становится тяжелой, начинается жар, першение в горле — что можно принять в качестве средств первой помощи, чтобы продержаться до вечера?

- В такой ситуации могут помочь комплексные симптоматические препараты, - поясняет врач-терапевт Сергей Поляков. - Обычно в них входят парацетамол, кофеин, могут быть антигистаминные компоненты. Но! Обязательно очень внимательно читайте противопоказания в инструкции. В частности, для людей с повышенным давлением да еще в начале простуды нежелательны препараты с кофеином.

И в любом случае очень важно соблюдать периодичность приема лекарств. Ни в коем случае не думать, мол, больше выпью и ОРВИ затормозится. Во-первых, как мы уже говорили, противовирусных лекарств (кроме исключения против гриппа) не существует. Вы принимаете именно симптоматический препарат, чтобы облегчить неприятные симптомы. Во-вторых, в случае передозировки последствия могут быть очень тяжелыми. Особенно опасно злоупотребление парацетамолом.

ВМЕСТО ВЫВОДА

Торговые названия у лекарств могут быть самые разные. Но есть несколько слов-фильтров, которые помогут понять, что перед вами — средство с недоказанной эффективностью. А попросту — фуфломицин, пустышка. Эти слова:

- противовирусный препарат (кроме осельтамивира, но он работает исключительно против гриппа, в отношении других ОРВИ бессилен),

- пробиотик (у кого-то может сработать, но это рулетка в полном смысле слова),

- противокашлевый препарат центрального действия (кроме рецептурных средств типа кодеина),

- спрей с антибиотиком для носа.

Подчеркнем: эффективность перечисленных препаратов не доказана в полноценных клинических исследованиях, которые сегодня во всем мире считаются золотым стандартом доказательной медицины (двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование). Любые другие ссылки на некие доказательства сомнительны и не признаются в современном научно-медицинском мире.

КСТАТИ

СЛУШАЙТЕ ТАКЖЕ

Клятва Обократа. Как понять, что вас раскручивают на ненужные траты в платной клинике