Нейтропеническая лихорадка – это лихорадка у пациентов с нейтропенией (абсолютное количество нейтрофилов меньше 500 клеток в 1 мкл), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у больных нейтропенией обусловлена инфекцией в 80% случаев, но только у половины больных удаётся подтвердить диагноз результатами бактериологических исследований.

В 50% случаев результаты бакисследований отрицательные, но клинические данные свидетельствуют о развитии инфекции.

Признаки локального инфекционного процесса у больных нейтропенией часто отсутствуют и единственным симптомом инфекции может быть только лихорадка.

Лихорадка при нейтропении расценивается как инфекционная при t>38°С, которая сохраняется в течение 2-х часов и не связана с введением пирогенных препаратов.

Сепсис без входных ворот

n Грамположительная флора выделяется в 60-70%: Staphilococcus aureus, St. epidermidis, Streptococcus viridans, Str. Faecium, Enterococcus

n Грамотрицательная флора: E. Coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa

n Анаэробные инфекции менее 5%

n Грибки: Candida, Aspergillus

n Вирусы простого герпеса, ЦМВ

n Str. Pneumoniae

n Clostridium spp.

n И другие (всего свыше 50 возбудителей).

Место первичной локализации инфекции

n Повреждённые кожные покровы

n Мочевыводящие пути

Важно! У пациентов с нейтропенией первичная воспалительная реакция может быть выражена минимально или не прослеживается

n Кашель не более чем у 60% больных, аускультативные данные скудные

n Локальные признаки воспаления – отёк, гиперемия, боль отсутствуют в большинстве случаев

n Ознобы, как правило, не бывают

n Лучевая терапия

n Симптомы катетер-ассоциированной инфекции (флебиты)

n Применение антибиотиков широкого спектра действия

n Выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии

n Установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S. Pneumoniae

n Гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности

Программа обследования лихорадящих больных с нейтропенией

n Посевы крови в объёме не менее 10 мл с интервалом 1 час до начала антибактериальной терапии (на аэробы и анаэробы!)

n Посев на среду Сабуро (выделение грибков) до начала а\б терапии и если лихорадка сохраняется на фоне антибактериальной терапии повторные посевы через 3- 5 дней

n Посевы мочи при наличии мочевого синдрома и у больных с мочевым катетером

n Посевы из полости рта и из прямой кишки: высев MRSA, Ps. Aeruginosa, полирезистентных грамотрицательных бактерий, Candida crucei, ванкомицинрезистентных энтерококков, исследование кала на токсины Cl. diifficile

n R-графия грудной клетки, при отсутствии очагов и продолжающейся лихорадке повторное исследование через 5 дней или КТ грудной клетки

n Исследование крови на антиген грибов аспергилл – галактоманнан, кандидманнан

n При положительном тесте на галактоманнан – КТ лёгких

n При наличии отсевов на коже (инфильтраты любых размеров возникающие во время лихорадки) показана биопсия с гистологическим и бактериологическим исследованием

n Всем пациентам с нейтропенией показана рентгенография лёгких или КТ, так как поражение лёгких может протекать без типичных проявлений пневмонии

n Бронхоальвеолярный лаваж исследуют на наличие опухолевых клеток, бактерий, грибков, пневмоцисты, цитомегаловируса, микобактерий туберкулеза.

Диагностическое значение имеет факт колонизации полуоткрытых полостей.

Эмпирическая терапия назначается:

n Лихорадящим больным с количеством нейтрофилов 4 cуток

n Колонизация ЖКТ грибками

n Применение ГКС

n Амфотерцин В 0.6 – 0.7 мг/кг в сутки (лучше, самый эффективный)

n Каспофунгин 70 мг в первый день, затем по 50 мг в сутки

n Вориконазол в/в по 6 мг/кг 2 раза в первые сутки затем в/в 4 мг/кг 2 раза в сутки или 400 мг в сутки внутрь

n Липосомальный амфотерицин В 1 -3 мг/кг в сутки (менее токсичный)

n Флуконазол 6 мг/кг в сутки

Если нормализация температуры тела произошла после назначения антимикотиков, нет локальных очагов инфекции, число нейтрофилов больше 1 тыс – антибиотики отменить. Лечение антимикотиками продолжить до 2-х недель.

n Трансфузии гранулоцитарной массы

n Применение Г-КСФ (Филграстим)

Оценка эффективности АМТ

n Эффективность антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или продолжения лихорадки

n Этиотропная терапия продолжается до исчезновения симптомов инфекции, но не менее 7 дней

n К моменту прекращения терапии количество нейтрофилов должно повыситься > 1000 клеток

Критерии отмены антимикробных ЛС

n Нормальная температура тела в течение 5 дней

n Число нейтрофилов больше 1 тыс

n Отсутствие очага инфекции

n Отрицательные результаты посевов крови и мочи

Причины сохранения лихорадки >3 дней на фоне лечения

n Небактериальная инфекция

n Наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов

n Развитие вторичной инфекции

n Недостаточная концентрация АМП в сыворотке крови и тканях

n Лекарственная лихорадка

Даже при оптимальной антибактериальной терапии исчезновение лихорадки может произойти на 4 – 5 день, в этой связи необходимо тщательное обследование больного

Тактика при сохраняющейся лихорадке

При сохранении лихорадки на 4 – 7 день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартовой терапии:

1) продолжить стартовую терапию, если общее состояние пациента не ухудшается

2) отменить антибактериальные препараты (лекарственная болезнь)

3) при выделении MRSA, коринебактерий, коагулазонегативного стафилококка, нарастании симптомов сепсиса – добавить ванкомицин.

4)при сохранении лихорадки в течении недели несмотря на назначение антибиотиков широкого спектра действия, назначить противогрибковые препараты.

Терапия локальных инфекций:

n орошение полости рта антисептиками

n при нормальной t тела – пероральные антибиотики, при повышении t тела – системные

n при наличии гингивита – метронидазол 500*3 раза в/венно

n амфотерицин В 0.5 мг\кг в\в капельно

n или флуконазол в\в 400 мг 1 раз в сутки

n или итраконазол в суспензии

Если после 48 часов лечения амфотерицином признаки эзофагита сохраняются назначают ацикловир в\в 250 мг 3 раза в сутки 14 – 18 дней

n Клиндамицин в\в по 0.6 х 4 раза в день

n Или линкомицин по 0.9 х з раза в день

(Риск развития псевдомембранозного колита!)

Псевдомембранозный колит (диагностика – выделение Cl. deficile)

n Ванкомицин внутрь по 125 мг 4 раза в сутки 10 – 14 дней

СЕПСИС

Cогласно современным концепциям, сепсис может представлять собой нозологическую форму или осложнение тяжелой инфекции. Обязательным компонентом сепсиса является генерализованная воспалительная реакция, возникающая в ответ на клинически или бактериологически доказанную инфекцию. Подтверждением генерализованной воспалительной реакции является наличие двух или более симптомов:

• температура тела выше 38 o C или ниже 36 o C;
• тахикардия более 90 уд/мин;
• тахипноэ более 20 в мин или снижение парциального давления СО₂ в артериальной крови менее 32 мм рт.ст.;
• число лейкоцитов в периферической крови более 12x10 9 /л или менее 4x10 9 /л или число незрелых форм более 10%.

Выделяют стадийность заболевания: сепсис, тяжелый сепсис и септический шок. Основным отличием сепсиса от тяжелого сепсиса является отсутствие органной дисфункции. При тяжелом сепсисе возникают признаки органной дисфункции, которые при неэффективном лечении прогредиентно нарастают и сопровождаются декомпенсацией. Результатом декомпенсации функции органов является септический шок, который формально отличается от тяжелого сепсиса гипотензией, однако представляет собой полиорганную недостаточность, в основе которой лежит тяжелое распространенное поражение капилляров и связанные с этим грубые метаболические нарушения.

Источники инфекции

Сепсис может развиться у пациентов как во внебольничных условиях, так и во время пребывания в стационаре. Основными источниками являются инфекции НДП (пневмония), МВП, кожи и мягких тканей, органов брюшной полости (кишечник, ЖВП и др.).

Основные возбудители

Основными возбудителями сепсиса являются бактерии, реже сепсис может быть вызван вирусами, риккетсиями, грибами и паразитами. Из грамположительных микроорганизмов наиболее часто сепсис вызывают S.aureus, S.epidermidis, Enterococcus spp., S.pneumoniae. Среди грамотрицательных палочек основными являются E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp.

Локализация очага инфекции позволяет определить спектр наиболее вероятных возбудителей. Так, при сепсисе, обусловленном интраабдоминальной инфекцией, возбудителями чаще являются энтеробактерии, анаэробы и, возможно, энтерококки; при ангиогенном сепсисе - S.aureus. При уросепсисе высока вероятность выделения E.coli, Pseudomonas spp., Klebsiella spp. У пациентов с иммунодефицитными состояниями значительную роль в этиологии сепсиса играют нозокомиальные штаммы грамотрицательных и грамположительных бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp., K.pneumoniae, E.coli, Enterobacter spp., S.aureus) и грибы.

Выбор антимикробных препаратов

В большинстве случаев антибактериальную терапию при сепсисе назначают эмпирически (табл.), не дожидаясь результата микробиологического исследования. При выборе препаратов необходимо принимать во внимание следующие факторы:

Таблица. Стартовая антимикробная терапия сепсиса

Предполагаемый источник сепсиса	Препарат
Амбулаторные инфекции у пациентов без нейтропении: инфекции МВП другая локализация	Цефалоспорины III поколения, фторхинолоны или антисинегнойные пенициллины Все вышеперечисленные +аминогликозиды II-III поколения Цефалоспорины III поколения + метронидазол.Ингибиторозащищенные пенициллины+аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам
Нозокомиальные инфекции у пациентов без нейтропении	Цефалоспорины III-IV поколения+метронидазол. Ингибиторозащищенные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам Карбапенемы + аминогликозиды II-III поколения
Нозокомиальные инфекции у пациентов с нейтропенией (см. "Нейтропеническая лихорадка")	Пиперациллин/тазобактам, тикарциллин/клавуланат + аминогликозиды II-III поколения. Карбапенемы+аминогликозиды II-III поколения. Цефтазидим + аминогликозиды II-III поколения Цефепим + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с термическими поражениями не менее 20% поверхности тела	Цефалоспорины III-IV поколения + аминогликозиды II-III поколения Цефоперазон/сульбактам + аминогликозиды II-III поколения Ванкомицин + антисинегнойные пенициллины + аминогликозиды II-III поколения
Инфекции у пациентов с в/в катетерами и имплантированными протезами	Ванкомицин + флуконазол

• тяжесть состояния пациента;
• место возникновения (внебольничные условия или стационар);
• локализацию инфекции;
• состояние иммунного статуса;
• аллергоанамнез;
• функцию почек.

Наиболее часто используется комбинация двух АМП. Объективными аргументами в пользу назначения комбинированной терапии являются:

• невозможность дифференцировать грамположительную или грамотрицательную этиологию инфекции по клинической картине;
• высокая вероятность полимикробной природы сепсиса;
• риск резистентности к одному из АМП.

При эмпирической терапии сепсиса, развившегося в условиях стационара (нозокомиальный сепсис), необходимо учитывать локальные эпидемиологические данные о структуре возбудителей и их чувствительности к АМП. Например, в случае преобладания MRSA, препаратами выбора для проведения эмпирической терапии являются ванкомицин или линезолид. Ввиду высокой резистентности грамотрицательной нозокомиальной микрофлоры к гентамицину необходимо использовать амикацин.

При клинической эффективности антибактериальную терапию продолжают проводить стартовыми препаратами. При отсутствии клинического эффекта в течение 48-72 ч АМП необходимо заменить с учетом результатов микробиологического исследования или, если таких не имеется, на препараты, перекрывающие пробелы в активности стартовых АМП, принимая во внимание возможную резистентность возбудителей.

При сепсисе АМП необходимо вводить только в/в, подбирая максимальные дозы и режимы дозирования по уровню клиренса креатинина. Ограничением к применению препаратов для приема внутрь и в/м введения являются возможное нарушение абсорбции в ЖКТ и нарушение микроциркуляции и лимфотока в мышцах.

Длительность антибактериальной терапии определяется индивидуально. Необходимо добиться устойчивого регресса воспалительных изменений в первичном инфекционном очаге, доказать исчезновение бактериемии и отсутствие новых инфекционных очагов, купировать реакцию системного воспаления. Но даже при очень быстром улучшении самочувствия и получении необходимой позитивной клинико-лабораторной динамики длительность терапии должна составлять не менее 10-14 дней. Как правило, более длительная антибактериальная терапия требуется при стафилококковом сепсисе с бактериемией (особенно вызванном MRSA) и локализации септического очага в костях, эндокарде и лёгких.

Пациентам с иммунодефицитом АМП всегда применяют дольше, чем пациентам с нормальным иммунным статусом. Отмену АМП можно проводить через 4-7 дней после нормализации температуры тела и устранения очага инфекции как источника бактериемии.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ЛЮДЕЙ ПОЖИЛОГО ВОЗРАСТА

При проведении антибактериальной терапии у людей пожилого возраста необходимо учитывать понижение у них функции почек, что может потребовать изменения дозы или интервала введения β-лактамов, аминогликозидов, ванкомицина.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

При проведении антибактериальной терапии сепсиса у беременных женщин необходимо направить все усилия на сохранение жизни матери. Поэтому можно использовать те АМП, которые противопоказаны в период беременности при неугрожающих жизни инфекциях.

ОСОБЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СЕПСИСА У ДЕТЕЙ

Антибактериальная терапия сепсиса должна проводиться с учетом спектра возбудителей и возрастных ограничений для применения отдельных классов АМП. Так, у новорожденных сепсис вызывается преимущественно стрептококками группы В и энтеробактериями (Klebsiella spp., E.сoli и др.). При использовании инвазивных устройств этиологически значимыми являются стафилококки. В некоторых случаях возбудителем может быть L.monocytogenes. Препаратами выбора являются пенициллины в комбинации с аминогликозидами II-III поколения. Цефалоспорины III поколения также могут быть использованы для терапии сепсиса у новорожденных. Однако, учитывая отсутствие у цефалоспоринов активности в отношении листерий и энтерококков, их следует применять в комбинации с ампициллином.

НЕЙТРОПЕНИЧЕСКАЯ ЛИХОРАДКА

Нейтропеническая лихорадка - это повышение температуры тела у пациентов с нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л), обусловленной заболеванием или проведением химио- или лучевой терапии.

Лихорадка у пациентов с нейтропенией в 80% случаев связана с развитием инфекции. В 40% удается получить микробиологические подтверждения инфекции, в 20% диагноз основан на клинических данных и еще в 20% не исключается возможность инфекционного заболевания.

Определяющим моментом в развитии инфекционных осложнений является не только уровень, но и длительность нейтропении. Признаки локального инфекционного процесса у больных с нейтропенией часто отсутствуют, и единственным симптомом инфекции зачастую является лишь лихорадка: температура тела выше 38 o С, сохраняющаяся в течение 2-3 ч, не связанная с введением пирогенных препаратов или условиями окружающей среды.

Основные возбудители

Наиболее частыми бактериальными возбудителями инфекции у пациентов с нейтропенией являются аэробные грамположительные кокки (S.aureus, S.epidermidis, стрептококки, энтерококки) и грамотрицательные палочки (E.coli, K.pneumoniae, P.aeruginosa). В последние годы основными возбудителями инфекций при нейтропении являются грамположительные микроорганизмы, что связано с использованием в/в устройств, нарушением целостности слизистых оболочек при химиотерапии, проведением антибиотикопрофилактики фторхинолонами и другими АМП. У пациентов, получавших АМП широкого спектра действия, частыми возбудителями вторичных и, в меньшей степени, первичных инфекций являются грибы (Candida spp., Aspergillus spp.).

Выбор антимикробных препаратов

В связи с высоким риском развития угрожающих жизни бактериальных инфекций, всем пациентам с нейтропенией (число нейтрофилов менее 0,5 x 10 9 /л) и лихорадкой следует начинать антибактериальную терапию. Предпочтение отдается бактерицидным АМП широкого спектра действия, которые следует назначать в/в в максимальных терапевтических дозах. Эмпирическую терапию необходимо проводить и пациентам с нейтропенией без лихорадки при наличии симптомов инфекции.

Стартовая антибактериальная терапия нейтропенической лихорадки может включать следующие режимы:

• монотерапия (цефтазидим, цефепим или карбапенемы). Эти АМП не обеспечивают достаточной активности в отношении КНС, MRSA, энтерококков;
• комбинация антисинегнойных β-лактамов; в том числе ингибиторозащищенных (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам, цефтазидим, цефоперазон, цефоперазон/сульбактам, цефепим, карбапенемы) и аминогликозидов II-III поколения (амикацин, гентамицин, нетилмицин, тобрамицин). Преимуществами этой комбинированной терапии являются аддитивный или синергидный эффект, антианаэробная активность, уменьшение вероятности селекции резистентных штаммов; основными недостатками - нефро- и ототоксичность, риск развития гипокалиемии;
• комбинация двух β-лактамных антибиотиков (пиперациллин + цефтазидим и др.) характеризуется недостаточной активностью в отношении S.aureus и P.aeruginosa.

В лечебных учреждениях с высокой частотой инфекций, вызванных грамположительными микроорганизмами, в качестве стартовой терапии у пациентов с факторами риска следует назначать комбинацию ванкомицина и цефтазидима. К факторам риска относятся:

• симптомы катетер-ассоциированной инфекции;
• выраженное повреждение слизистых оболочек (мукозит) в результате химиотерапии;
• предшествующая антибиотикопрофилактика фторхинолонами;
• установленная колонизация MRSA, пенициллино- и цефалоспоринорезистентными S.pneumoniae;
• гипотензия или другие симптомы сердечно-сосудистой недостаточности.

Указанная комбинация обеспечивает активность в отношении широкого спектра микроорганизмов и отличается более высокой безопасностью. Эмпирическую терапию ванкомицином следует прекратить через 3-4 дня, если микробиологическое исследование не выявило грамположительных бактерий. Это связано с тем, что избыточное использование ванкомицина приводит к селекции резистентных микроорганизмов, прежде всего энтерококков.

Эффективность проводимой антибактериальной терапии оценивают через 3 дня на основании сохранения или исчезновения лихорадки.

При исчезновении лихорадки и идентификации возбудителя режим антибиотикотерапии можно изменить для обеспечения наиболее оптимальной терапии с минимальным риском развития НР и наименьшей стоимостью. Антибактериальную терапию продолжают до 7 дней или до эрадикации возбудителя, а также исчезновения симптомов инфекции. Желательно, чтобы к моменту отмены антибиотиков число нейтрофилов превышало 0,5х10 9 /л.

При отрицательных результатах микробиологических исследований стартовую антибактериальную терапию следует продолжить до 7 дней. У комплаентных пациентов без явных признаков инфекции и при отрицательных культурах крови можно через 2 дня перейти к пероральной терапии (амоксициллин/клавуланат + ципрофлоксацин).

Сохранение лихорадки более 3 дней на фоне антибактериальной терапии может указывать на:

• небактериальную инфекцию;
• наличие антибиотикорезистентных микроорганизмов;
• развитие вторичной инфекции;
• недостаточные концентрации антибиотиков в сыворотке крови и тканях;
• лекарственную лихорадку.

В некоторых случаях исчезновение лихорадки даже при оптимальной антибактериальной терапии происходит на 4-5-й день, поэтому следует провести тщательное обследование пациента.

При сохранении лихорадки на 4-7-й день и отсутствии указаний на вышеперечисленные причины неэффективности стартового режима возможны следующие альтернативы:

1)	продолжить стартовую терапию;
2)	отменить или добавить антибактериальные препараты;
3)	добавить противогрибковый препарат (амфотерицин В, флюконазол) с изменением или без изменения режима стартовой антибиотикотерапии.

Если состояние пациента не ухудшилось целесообразно продолжить предшествующую терапию. При прогрессировании заболевания следует изменить стартовый режим. Так, при выделении КНС, MRSA, Corynebacterium spp., энтерококков или стрептококков, а также при появлении признаков угрожающего жизни сепсиса, целесообразно добавить ванкомицин. Пациенту с выраженной нейтропенией и лихорадкой в течение 1 нед несмотря на использование антибиотиков широкого спектра действия в адекватных дозах, следует применять противогрибковый препарат.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ, ЭТИОлогия и ПАТОГЕНЕЗнаверх

Нейтропения является наиболее частым гематологическим осложнением при противоопухолевом лечении, вследствие миелотоксического действия химио- или радиотерапии; может быть также результатом инфильтрации костного мозга неопластическими клетками. Только у 20–30 % больных удается идентифицировать ответственный патоген, чаще всего это грамположительные кокки, затем кишечные палочки Enterobacteriaceae (напр. Escherichia , Klebsiella ) и грамотрицательные неферментирующие палочки (напр. Pseudomonas ).

Определение нейтропенической лихорадки:

1) температура в полости рта ≥38,3 °С при однократном измерении или ≥38 °С, продолжающаяся в течение ≥1 ч и

2) количество нейтрофилов АЛГОРИТМ ДЕЙСТВИЯ наверх

1. Оцените риск инфекционных осложнений и смерти с помощью балов по MASCC →табл. 22.2-2 или проще:

1) большой риск — прогнозируемая долговременная (>7 дней) и глубокая нейтропения (число нейтрофилов ≤100/мкл) и/или клинически значимые осложнения;

2) небольшой риск — остальные больные.

2. Возьмите, по крайней мере, дважды кровь для микробиологического исследования, каждый раз из сосудистого катетера и периферической вены, а также из других мест, в зависимости от подозреваемой этиологии →разд. 24.5.1.

3. Примените эмпирическую антибиотикотерапию с широким спектром действия немедленно (в течение 2 ч от появления симптомов) →рис. 22.2-1.

Показания для подключения ванкомицина или другого антибиотика, активного в отношении грамположительных бактерий к начальной эмпирической терапии:

1) гемодинамическая нестабильность или другие признаки тяжелого сепсиса;

2) радиологически подтвержденная пневмония;

3) положительный результат посева в направлении грамположительных бактерий (до окончательной идентификации микроорганизма и получения результатов исследования чувствительности к лекарственным препаратам);

4) клиническое подозрение на тяжелую инфекцию, связанную с сосудистым катетером (напр. озноб во время инфузии через катетер или признаки инфекции в области катетера);

5) инфекция кожи или мягких тканей;

6) документированная колонизация MRSA, VRE или устойчивыми к пенициллину пневмококками;

7) тяжелое воспаление слизистых оболочек, если профилактически использовался фторхинолон, а в эмпирической терапии применяется цефтазидим.

Модификация эмпирической антибиотикотерапии в случае подозреваемой или подтвержденной инфекции устойчивым штаммом (в соответствии с IDSA 2011 и ECIL 2013 ):

1) MRSA → ванкомицин, линезолид или даптомицин;

2) VISA → линезолид, тигециклин, даптомицин, хинупристин с дальфопристином;

3) энтерококки устойчивые к ванкомицину → линезолид, тигециклин, даптомицин ( E . faecalis ), хинупристин с дальфопристином ( E . faecium );

4) штаммы, продуцирующие ESBL → карбапенем;

5) штаммы Enterobacteriaceae , устойчивые к карбапенемам → комбинированное лечение с использованием колистина, тигециклина, аминогликозида или фосфомицина;

6) K . pneumoniae продуцирующие карбапенемазу → колистин или тигециклин;

7) Pseudomonas aeruginosa устойчивый к β-лактамам → колистин или фосфомицин;

8) Acinetobacter spp ., устойчивые к β-лактамам → колистин или тигециклин;

9) Stenotrophomonas maltophila → котримоксазол, фторхинолоны (ципрофлоксацин, моксифлоксацин), тикарциллин с клавулановой кислотой. В случае идентификации патогена, ответственного за инфекцию, примените целевой антибиотик с более узким спектром. Лечение должно длиться ≥7 дней, до микробиологического искоренения инфекции, исчезновения клинических симптомов, в том числе лихорадки в течение ≥4 дней. На 2-е–4-е сутки эмпирической антибиотикотерапии повторно оцените состояние больного →рис. 22.2-2. Алгоритм действия у больных с группы высокого риска, у которых лихорадка удерживается после 4 дней эмпирической антибиотикотерапии →рис. 22.2-3.

4. Профилактика у нелихорадочных больных с нейтропенией :

1) санитарный режим, особенно гигиена рук — маски, закрывающие лицо и нос, при необходимости — изоляция пациента;

2) рассмотрите применение:

а) фторхинолона (ципрофлоксацина или левофлоксацина) — только у больных из группы высокого риска;

б) противогрибковых и противовирусных препаратов — только у больных, подвергаемых алло-HCT или химиотерапии, индуцирующей ремиссию при остром миелоидном лейкозе;

в) ко-тримоксазол — у больных с факторами риска инфекции Pneumocystis jiroveci , напр. в ходе кортикотерапии, продолжающейся ≥1 мес., лечения аналогами пуринов;

г) G-CSF или GM-CSF — во время первого цикла химиотерапии, если риск нейтропенической лихорадки ≥20 % (возможно и у пациентов, получающих интенсивную химиотерапию), а также, если после первого цикла химиотерапии возникали осложнения, связанные с нейтропенией, но снижение доз цитостатиков либо отсрочивание их введения может повлиять на выживание;

3) избегать длительного контакта со средой с высокой концентрацией спор грибов (напр., большие ремонтные работы).

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

О нкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных заболеваний. Гнойно–воспалительные осложнения у них развиваются значительно чаще, чем у пациентов, не страдающих опухолевыми заболеваниями. Риск возникновения инфекции зависит от нозологической формы онкологического заболевания и ряда предрасполагающих факторов.

Больные гемобластозами, получающие иммуносупрессивную терапию, перенесшие трансплантацию костного мозга и имеющие глубокую и длительную гранулоцитопению, а также дефект системы фагоцитоза и нарушения клеточного и/или гуморального иммунитета, имеют наибольший риск развития инфекционных осложнений [3,4,6,7].

Больные солидными опухолями в основном не имеют выраженной иммуносупрессии. Однако они также предрасположены к инфекции вследствие обструкции естественных пассажей (бронхиальные пути, мочевыводящий тракт, желчные пути, желудочно–кишечный тракт), повреждения анатомических барьеров (поверхности кожи и слизистых) в результате химиотерапии или лучевой терапии, дисфункции ЦНС, а также наличия катетеров, шунтов, протезов и пр. [8].

Под нейтропенией подразумевается количество нейтрофилов ниже 500 клеток /мм 3 или менее 1000 кл/мм 3 с ожидаемым их снижением ниже 500 кл/мм 3 [4].

Классически инфекции подразделяются на три стандартных группы: микробиологически подтвержденная инфекция с или без инфекций кровотока, клинически подтвержденная инфекция и лихорадка неясного генеза (FUO) [4,5].

Клинически подтвержденной считается инфекция даже в том случае, если из найденного очага инфекции микробиологического подтверждения получено не было, что встречается в 20–30% случаев фебрильных эпизодов у больных гемобластозами в состоянии нейтропении. Микробиологически подтвержденная инфекция встречается более, чем в 30% случаев ФН. При этом бактериемия обнаруживается в трети случаев и в 88% случаев вызывается единственным микроорганизмом, чаще (78%) грамположительными кокками [1,4].

На основании анализа 1049 эпизодов нейтропении у больных гемабластозами (EORTC– IATCG) было установлено, что основными очагами инфекции являются инфекции кровотока (34%), инфекции ротовой полости и гортаноглотки (22%), респираторного тракта (в основном пневмонии – 13%, при этом синуситы составили только (1%), кожи и мягких тканей (13%), ЖКТ (7%), инфекции внутрисосудистых катетеров и флебиты (5%), мочевыводящей системы (3%), прочие – 2%. Очаг инфекции не был найден в 56% случаев [4]. Представленные данные в целом соответствуют результатам, полученным в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН при анализе 260 случаев ФН у детей, больных острыми миело– и лимфобластными лейкозами (табл. 3) [1].

Лихорадка развивается у большинства пациентов, страдающих гемобластозами, и может быть связана с основным заболеванием или быть следствием цитостатической терапии.

Показанием для начала антибиотикотерапии у больных с нейтропенией согласно рекомендациям Общества, изучающего инфекции у иммунодепрессивных больных (Consensus Guidelines of the Immunocompromised Host Society (IHS), является температура во рту свыше 38,5°С, измеренная однократно, или свыше 38°C, измеренная двукратно или более раз за период более 12 часов. Рабочий комитет Общества инфекционных заболеваний Америки (Working Committee of Infectious Diseases Society of America) считает, что достаточно однократного повышения оральной температуры свыше 38,3°С или повышения температуры свыше 38°С двукратно за одночасовой период. Следует помнить, что в условиях нейтропении классические признаки воспаления могут отсутствовать и лихорадка является единственным признаком инфекционного процесса. Однако неинфекционная лихорадка может быть не связана с инфекций, а быть следствием наличия злокачественной опухоли, химиотерапии, реакцией на переливание крови, антибиотикотерапию, колониестимулирующие факторы или проявлением аллергии. Однако у больных в состоянии нейтропении лихорадка чаще всего бывает признаком инфекции. Иногда инфекция (например, вызванная Clostridium septicum) может развиться и в отсутствие лихорадки вследствие иммунологического дефицита [4].

У больных с ФН группы высокого риска инфекции, имеющих глубокую длительную нейтропению, эмпирическая антимикробная терапия показана при первых признаках инфекции или при повышении температуры, согласно описанным выше критериям. До разработки концепции эмпирической антибиотикотерапии инфекция в присутствии геморрагического синдрома или без него была причиной смерти 50–80% больных лейкозами и 50% больных солидными опухолями в состоянии нейтропении [4,5].

Выбор антимикробных агентов должен быть основан на знании чувствительности наиболее вероятных возбудителей инфекции у этой категории больных. Учитываться должны также и местные эпидемиологические факторы [1,8].

Перед началом терапии ФН следует определить пациента в группу высокого или низкого риска инфекции, а также понять необходимость включения ванкомицина в первоначальную терапию.

Показаниями для назначения ванкомицина являются наличие большого количества метициллинрезистентных стафилококков или пенициллинрезистентных стрептококков или энтерококков в конкретном стационаре, клинически подтвержденная катетер–ассоциированная инфекция или тяжелые мукозиты. Монотерапия ванкомицином не проводится.

Для лечения ФН взрослым больным с низким риском инфекции показана пероральная терапия ципрофлоксацином в комбинации с амоксициллин/клавулановой кислотой. В случае невозможности пероральной терапии больному следует назначить монотерапию цефалоспоринами 3–4 поколений (цефтазидим или цефепим) или карбапенемами. Комбинированная терапия у этой группы пациентов проводится с использованием цефтриаксона и амикацина [4,5].

У больных с высоким риском инфекции может быть назначена монотерапия одним из следующих препаратов: цефепим или цефтазидим, имипенем или меропенем. При назначениии комбинаций используют аминогликозиды (амикацин) плюс антипсевдомонадные пенициллины (пиперациллин/тазобактам), или цефалоспорины (цефепим или цефтазидим) или карбапенемы (меропенем). При показаниях к назначению ванкомицина его следует комбинировать с цефепимом или цефтазидимом с (или без) аминогликозидами, или карбапенемами с (или без) аминогликозидами или антипсевдомонадными пенициллинами с аминогликозидами (табл. 4) [4,9,10].

При наличии эзофагитов необходимо добавление ацикловира (HSV инфекция). При наличии инфильтратов в легких показано эмпирическое назначение амфотерицина Б. При подозрении на инфицирование Pneumocystis carinii следует назначать сульфаметоксазол/триметоприм (TMP–SMX). Азолы (флуконазол) используются профилактически в тяжелых случаях у иммунодефицитных больных. Так, флуконазол (400 мг/день) предотвращал инфекцию, вызванную Candida albicans, C.tropicalis, но не C.krusei и C.glabrata [4,10].

Оценка эффекта терапии через 3 суток

А. Лихорадка отсутствует

– При оценке эффекта терапии через 3–5 дней в случае негативных бактериологических анализов, нормализации температуры и повышения числа нейтрофилов выше 500/мм 3 не следует продолжать введение антибиотиков широкого спектра дольше 5– 7 дней, так как это может привести к суперинфекции резистентными или оппортунистическими микроорганизмами. При клинически или микробиологически доказанной инфекции антибиотикотерапию следует продолжить.

– При сохранении глубокой нейтропении и нормальной температуры лечение антибиотиками может быть прервано или продолжено до восстановления числа нейтрофилов выше 500 кл/мм 3 . Примерно у половины пациентов с нейтропенией после исчезновения лихорадки и отмены антибиотиков через 7 суток лихорадка может рецидивировать в течение следующих 3 дней [5].

В отношении прекращения антибактериальной терапии с исчезновением лихорадки мнения экспертов расходятся: предлагается или прекратить антибиотикотерапию (с последующим возобновлением в случае рецидива лихорадки), или продолжать антибактериальную терапию до соответствующего повышения числа нейтрофилов.

Б. Лихорадка сохраняется

– Если при сохранении лихорадки состояние пациента остается стабильным, то выбранная схема антибактериальной терапии сохраняется до 5–7 дня. При повышении числа нейтрофилов свыше 500 кл/мм 3 антибиотикотерапия прекращается или продолжается при наличии клинически или микробиологически подтвержденной инфекции. При числе нейтрофилов ниже 500 кл/мм 3 при клинически подтвержденной инфекции или лихорадке неясного генеза следует эмпирически добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин Б. При наличии микробиологически подтвержденной инфекции – изменение терапии согласно результатам антибиотикограммы.

– Если состояние больного при существующей лихорадке не стабильно, то при клинически доказанной инфекции или лихорадке неясного генеза следует добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин Б. При наличии микробиологически подтвержденной инфекции следует менять или добавлять в схемы антибиотики исходя из результатов антибиотикограммы [5,6,9].

В проведенном нами исследовании при лечении 260 эпизодов ФН у детей больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) активность полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов составила соответственно 63%, 57% и 60% для больных ОЛЛ и несколько ниже – 40%, 31%, 33% для больных ОМЛ [1]. Среди больных, не ответивших на терапию, дополнительное назначение ванкомицина было эффективно у 28% и 52% больных ОЛЛ и ОМЛ. Использование амфотерицина Б в качестве третьей линии терапии было эффективно почти у всех оставшихся больных (табл. 5).

При лечении ФН, особенно в группе больных высокого риска инфекции, следует помнить о возможном инфицировании герпес–вирусами, респираторными вирусами, вирусами гепатитов. Должны быть проведены соответствующие исследования с последующей терапией [1]. При исследовании уровня инфицированности вирусами Эпштейн–Барра и герпес–вирусом 6 типа, а также ЦМВ у детей с острыми лейкозами было установлено, что 100% детей инфицированы ВЭБ и ГВ–6 типа. 76% детей имели повышенные или высокие титры антител, 24% детей имели выраженные клинические симптомы вирусной инфекции. Лечение ганцикловиром было эффективно во всех случаях. Инфицированность ЦМВ составила 5% [1,11].

Если при лечении больных с ФН одновременно используются препараты с одинаковой токсичностью в отношении почек, то кумулятивная токсичность будет превосходить токсичность каждого из используемых препаратов. Поэтому для лечения следует использовать высокоочищенные и наименее токсичные препараты. Так, применение хроматографически очищенного ванкомицина является наиболее целесообразным. Амикацин является наиболее активным среди прочих аминогликозидов, нетилмицин – менее нефротоксичным. Гентамицин, сизомицин, тобрамицин почти потеряли свою активность во многих клиниках. Использование качественного амфотерицина Б позволит снизить общий токсический эффект комбинаций.

В течение последних двух десятилетий большое внимание уделяется гемопоэтическим цитокинам – гранулоцитарному и гранулоцитарно–макрофагальному колониестимулирующим факторам (G–CSF и GM–CSF), которые применяются с целью укорочения длительности нейтропении у онкологических больных с высоким риском инфекции. Оба фактора широко используются онкологами в следующих случаях: при первичной профилактике в течение первого курса химиотерапии для предотвращения инфекционных осложнений, связанных с нейтропенией, если риск фебрильной нейтропении выше 40%; для вторичной профилактики в течение последующих курсов химиотерапии при наличии фебрильной нейтропении в течение первого курса химиотерапии с целью уменьшения числа инфекционных осложнений и сохранения нужной интенсивности химиотерапии; после трансплантации стволовых клеток костного мозга с целью усиления гемопоэза. Полезность назначения гемопоэтических факторов была подтверждена многочисленными исследованиями [2,4,9].

Таким образом, проблема лечения ФН онкологических больных требует тщательного контроля со стороны как онкологов, так и клинических микробиологов. Тщательный микробиологический мониторинг позволит применять рациональную антимикробную терапию в этой группе больных.

2. American Society Clin Oncol Recommmendations for the Use of Hematopoietic Colony–Stimulating Factors: evidance–based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 2471–508

3. Bodey et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966, 61,328.

6. Finberg RW, Talcott JA. Fever and neutropenia. How to use a new treatment strategy. N.Eng J Med.1999, 341,362–363.

7. Pizzo PA Fever in immunosuppressed patients. N Eng J Med 1999, 341, 893–900

8. Scevola D. La profilassi antibiotica nella practica chirurgica e medica, Ed.Micom, 1998, 128p.

9. The textbook of Febrile Neutripenia. Ed:Rolston K.V.I. and Rubienstein E.B. 2001, Martin Dunitz. 341p.

10. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients. J Antimicrob Chemother, 1998, 41 (Suppl D), 65–80.WOOd MJ.