Лечение синдрома шегрена мабтерой

Одним из самых сложных и опасных аутоиммунных заболеваний, способных привести к онкологии, является болезнь Шегрена. О том, как выявить это заболевание и приостановить его развитие, нашему корреспонденту рассказывает профессор, ведущий научный сотрудник Института ревматологии РАМН Владимир Иванович ВАСИЛЬЕВ.

– В медицинской литературе упоминаются то болезнь, то синдром Шегрена. Чем они отличаются и откуда у них такое необычное название?

– Семьдесят пять лет назад шведский офтальмолог Генрих Шегрен впервые описал этот недуг. Ключевой признак болезни таков: в результате хронического воспаления желёз, прежде всего слёзных и слюнных, они выделяют все меньше секрета, в результате чего пересыхают слизистые оболочки.

Нарушения в других железах приводят к сухости кожи, слизистых оболочек носовой полости, трахеи и бронхов, пищевода, области гениталий. В желудке часто начинается атрофический гастрит.

– Получается, что болезнь Шегрена сильнее всего бьёт по железам, а другие органы поражаются меньше. Зато при синдроме Шегрена наблюдается обратная картина?

– В большинстве случаев так оно и бывает. Синдром и болезнь Шегрена встречаются примерно с одинаковой частотой: в целом примерно у 1% россиян в возрасте до 40 лет и приблизительно у 4% населения после 60 лет, то есть этот недуг весьма распространен. В России им страдают более 2,5 миллионов человек.

– Считается, что болезнь Шегрена обычно дебютирует на фоне простуды, гриппа у стареющей женщины, во время менопаузы или вскоре после нее. Значит, все же можно говорить о каких-то приемах профилактики недуга?

– Вы привели данные медицинской литературы. А вот мой опыт говорит, что примерно в 80% случаев болезнь начинается у женщин среднего и даже молодого возраста при остром эмоциональном стрессе. Причинами стресса могут служить развод, конфликт на работе, а нередко и что-то незначительное. Скажем, провал на экзамене. Развитию такой реакции способствуют психологические особенности человека: чаще всего наши пациентки – сверхответственные, сверхтребовательные к себе, мнительные, тревожные люди с повышенной эмоциональностью.

– Владимир Васильевич, но нет ли противоречия в ваших высказываниях? Сначала вы сказали, что болезнь Шегрена в 4 раза чаще встречается у пожилых пациентов старше 60 лет, чем в более раннем возрасте, а затем – что эта болезнь обычно начинается в молодом и среднем возрасте…

– Болезнь Шегрена – достаточно сложное для диагностики заболевание, которое врач может много лет, а то и одно-два десятилетия принимать за аутоиммунные поражения суставов, печени, слёзных желез и других органов. Поэтому подавляющее большинство диагнозов болезни Шегрена у пациентов удаётся уточнить только к 50-60 годам.

- А как этот симптомокомплекс выявить, и вообще как устанавливается окончательный диагноз болезни Шегрена?

– В аптеках всегда в большом ассортименте представлены всевозможные искусственные слезы, опрыскиватели и мази для рта. Поэтому лечение этого недуга, по крайней мере на ранних стадиях, не представляет труда?

– Вы говорите о так называемой заместительной терапии. Так вот она, хотя и незаменимый, но не первостепенный способ борьбы с этим недугом. Главная же задача лечения, которая, подчеркну, должна решаться с первых же месяцев болезни – подавление аутоиммунной агрессии в организме. Иначе говоря, иммунносупрессивная терапия. Но здесь она проводится иначе, чем при других аутоиммунных заболеваниях!

Ранее считалось, что таким пациентам достаточно заместительной терапии. А иммунносупрессивную надо начинать только тогда, когда возникнут осложнения. У нас по этому вопросу давно была особая точка зрения. Лишь в последнее десятилетие наша точка зрения стала находить все больше сторонников в мире. В России же благодаря лечению болезни Шегрена по способу, разработанному в нашем Институте, удалось добиться того, что для 80% пациентов продолжительность жизни превышает 70 лет!

– Я их начал в 1975 году, когда решил найти эффективный приём профилактики перерождения болезни Шегрена в злокачественные новообразования. В течение 30 лет наблюдал три группы таких больных. Лечение они получали различное.

100 пациентов отказались от любой другой терапии, кроме заместительной. 150 больных использовали гормональный препарат преднизолон, который применяется и при прочих аутоиммунных заболеваниях. 140 пациентов принимали в рамках иммунносупрессивной терапии лейкеран и циклофосфан. Это цитостатики, то есть лекарства, неспецифически подавляющие деление клеток. В результате в первой группе рак развился у 28 человек, во второй – у 9. А в третьей – у трех. Всего-навсего!

Но с годами наблюдений над моими больными я заметил и другое чрезвычайно важное преимущество такого лечения. Поражения желёз у таких пациентов были менее выражены, чем в других группах. Скажем, реже наступали такие тяжелейшие осложнения сухого глаза, как прободения роговицы. Да и заместительная терапия давала большую отдачу. А ведь это очень важно. Например, закапывать капли в глаза (а это лишь одна из многих ежедневных процедур) некоторые из таких пациентов должны через каждые полчаса! Отечественных искусственных слез не выпускают, импортный же флакон стоит 300-400 рублей и больше.

В случае болезни Шегрена цитостатики для подавления размножения лимфоцитов в железах надо применять много лет, но в значительно меньших дозах, чем при раковых заболеваниях. И обязательно следует добавлять гормональные препараты. Они восстанавливают деятельность костного мозга, которую подавляют цитостатики. Однако и гормоны мы назначаем в меньших дозах, чем при лечении других аутоиммунных заболеваний.

В случае болезни Шегрена лучший цитостатик – лейкеран (Великобритания). Его принимают по 4 мг в день курсами по несколько лет без перерывов. Преднизолон добавляют по 5 мг в день. Но месячное лечение лейкераном обходится свыше 1500 рублей. А в федеральный льготный список он не включен. Вот и лечись!

– А какие цитостатики остались доступны?

– Приходится назначать метатрексат, хотя это лекарство токсично для печени. Его принимают по 7,5-10 мг в неделю. Из доступных по цене препаратов хорошо помогает циклофосфан, но он назначается врачом только в виде внутримышечных инъекций и при наиболее тяжелых осложнениях. В таблетках он не эффективен.

– Появились ли за последние годы принципиально новые препараты для лечения болезни Шегрена?

– Но все эти замечательные лекарства недоступны российским больным?

– Увы. Россияне, страдающие болезнью Шегрена, получают бесплатно мабтеру только в случаях перерождения этого недуга в лимфому. Или тогда, когда синдром протекает на фоне ревматоидного артрита, где не действуют все прочие лекарства. Считаю такое положение недопустимым. Поэтому директор Института ревматологии, академик РАМН Е.Л.Насонов и я направили в Минздрасоцразвития письмо, где мы отстаиваем необходимость включения мабтеры в список получаемых пациентом бесплатно препаратов для лечения болезни Шегрена, независимо от того, происходит ли озлокачествление, или присутствует ли к тому же ревматоидный артрит. Надеемся, что нас услышат.

Особенностью синдрома Шегрена, в отличие от одноимённой болезни (Шегрена) считают его сочетание с типичными аутоиммунными патологиями человека, такими как системная красная волчанка, системный склероз. Синдром Шегрена диагностируют также при ревматоидном артрите, тиреоидите аутоиммунной природы, хроническом гепатите и циррозе печени.

Болезнь Шегрена, как и одноимённый синдром, в десять раз чаще диагностируется у женщин.

Болезнь Шегрена и ее причины недостаточно изучены. Установлена некоторая связь заболевания с дефектами в иммунной системе, являющимися наследственно обусловленными или приобретёнными. Способствуют болезни Шегрена вирусные патогены и другие возбудители, которые вызывают аутоиммунизацию организма. В результате такие экзокринные органы, как слюнные, слезные, пищеварительные железы (желудочные, поджелудочная), оказываются под воздействием аутоантигенов.

При этом в слюнных железах при сухом синдроме развивается воспаление, количество и характер секрета меняется. Слюна становится вязкой, отделяется с трудом, постепенно её количество уменьшается, что и обусловливает сухой синдром и типичные жалобы больного. При болезни (или синдроме) Шегрена, в большинстве случаев, выявляются специфические изменения в околоушных, поднижнечелюстных железах полости рта.

При вовлечении в процесс воспаления слёзных желёз, количество слёзной жидкости при синдроме (болезни) Шегрена постепенно снижается, что вызывает значительную сухость (сухой кератит и конъюнктивит). Как правило, наблюдаются сочетанные изменения слюнных и слёзных желёз.

Формы и стадии заболевания

Выделяют следующие формы синдрома Шегрена:

• 1. Хроническая
  . Такая форма отличается медленным течением. У пациента отсутствует яркая симптоматика,поражаются в основном экзокринные железы, нарушается их функция.
• 2. Подострая
  . Синдром Шегрена возникает неожиданно и сопровождается симптомами воспаления, повышением температуры, поражаются не только железы, но и внутренние органы. По степени выраженности признаков выделяют раннюю, выраженную и позднюю стадию синдрома Шегрена. Различают следующие степени активности патологии:
• 3. При высокой
  степени активности синдрома Шегрена у человека появляются признаки воспаления конъюнктивиты, роговицы и десен, паротита, увеличения лимфоузлов,печени и селезенке.
• 4. При умеренном
  течение патологии наблюдается частичное разрушение железистой ткани.
• 5. При минимальной
  активности синдрома Шегрена в патологический процесс вовлекаются слюнные железы, что становится причиной нарушения их функции и появления ксеростомии. Также может начаться гастрит и кератоконъюнктивит.

Профилактика

На сегодняшний день не существует какая-либо специфическая профилактика синдрома Шегрена. Единственное, можно предотвратить частое обострение болезни и замедлить ее прогрессию следующими способами:

1. Постоянное употребление лекарственных препаратов, которые прописал лечащий врач.
2. Проведение мероприятий по профилактике развития вторичных инфекций.
3. Ограничение воздействия внешних факторов, способствующих усилению симптоматики.
4. Исключение стрессовых ситуаций.
5. Пребывание вдали от источников вредного облучения организма.
6. Ежедневное достаточное увлажнение воздуха в жилом помещении.

Синдром Шегрена характеризуется частой сменой периодов ремиссии и обострения. Регулярный упадок сил, мышечная слабость, боль в суставах – все это снижает качество жизни человека, больного данным хроническим заболеванием. Высокая смертность наблюдается в тех случаях, если болезнь дополняется острой пневмонией, почечной недостаточностью, онкопатологией.

Патогенез

Патогенез синдрома Шегрена до конца неизвестен. Выяснено только что при данном заболевании активируется иммунитет, нарушается регуляция В-клеток в крови. Из-за синдрома Шегрена воспаляются и разрушаются железы внешней секреции, нарушается их функция. Происходит замещение железистой ткани на соединительную, уменьшается количество слезной жидкости, слюны, пересыхает поверхность глаза, во рту и в носу.

По мере прогрессирования патологии лимфоидные инфильтраты появляются не только в экзокринных железах, но и во внутренних органах, мышечной ткани, суставах, в результате возникает соответствующая симптоматика.

Причины развития

Причины патогенеза остаются не полностью исследованными, поэтому исходя из многолетних сведений, было отмечено, что заболевание обусловлено факторами внешней среды, которые негативно влияют на организм человека, имеющего предрасположенность к недугу. Болезнь Шегрена провоцируется за счёт активации иммунной системы. При этом главная роль уделяется нарушению регулирования В-лимфоцитов в крови и наличие гиперчувствительности.

Поражение экзокринных желез приводит к возникновению дегенеративных процессов, некрозу и атрофии ацинарных желез, а также снижается функциональность слюнных и слезных секретов. Помимо этого, возникает патология в нервных волокнах желез, что объясняется наличием сухости или пересыхания полостей.

Если говорить простыми словами, то причины недомогания следующие:

1. Наличие в жизни женщины физических стрессовых процессов, таких как переохлаждение и перегревы организма.
2. Частые передозировки медикаментозных препаратов, что вызывает своего рода химические стрессы.
3. Эмоциональные стрессы: переживания, депрессия, частые перепады настроения.
4. Не исключается появление синдрома Шегрена и во время прогрессирования аутоиммунных заболеваний.
5. Реакция иммунной системы при встрече с новым для неё веществом (признак гиперчувствительности).
6. Генетическая предрасположенность.

Причина, из-за которой происходит распространение аутоиммунных процессов, заключается в отсутствии компенсирования основных потребностей организма.

Причина в генах является отчасти правомерной, так как имеется способность генов к кодированию и определению нормы реакции в определённых условиях. Таким образом, предрасположенность к заболеванию предков может отразиться на их потомках.

Это заболевание распространено чаще всего у женщин, а у мужчин проявляется только в 5–10% от силы. Это связано с наличием в организме женщин гормональных фонов во время менопауз.

Не исключается поражение организма за счёт воздействия различных вирусов, гепатитов, герпеса и ротавирусов. Это утверждение является необоснованным научно, поэтому в его достоверности нет уверенности.

Таким образом, женщина, переживающая частые психические, физические или химические расстройства, является первым контингентом на прогрессирование заболевания. Помимо желез человека могут быть поражены следующие органы (при обострении):

• Щитовидная железа;
• Печень;
• Почки;
• Кожа;
• Нервы;
• Суставы;
• Лёгкие.

За счёт этого заболевание относится к тяжёлым и требует незамедлительного проведения лечебно-диагностических мероприятий.

Симптомы синдрома Шегрена

При развитии синдрома Шегрена могут появиться следующие симптомы:

1. Ксерофтальмия или сухой глаз

. Пациента беспокоит жжение, дискомфорт в глазах, фотофобия, резь появляется если смотреть на светящиеся вещи. При прогрессировании синдрома Шегрена ухудшается зрение. Острая боль в глазах усиливается при работе за компьютером. Пациента мучает жажда.Веки чешутся и краснеют. В уголках глаз собирается белый секрет. Можно заменить покраснение конъюнктивы, появление на ней точечных инфильтратов.Глазная щель сужается. Сильная сухость роговицы становится причиной ее помутнения и появления на ней изъязвлений. Неприятные симптомы облегчаются, если пациент лежит с закрытыми глазами.

2. Ксеростомия или сухость в ротовой полости

. Она появляется из-за уменьшения слюноотделения. Человека могут беспокоит хейлит, трудности с глотанием и при разговоре, осиплость голоса. По краям губ можно заметить шелушение и язвочки. Из-за сухости языка пациент не может глотать слюну. Из-за синдрома Шенгена повреждается эмаль, появляются кариозные полости,зубы расшатываются и теряются.

3. Воспаление околоушной слюнной железы

4. Сухость слизистой носоглотки и образование на ней корки

. У пациента нередко бывают кровотечения из носа, развивается хронический насморк, воспаления ушей и околоносовых пазух. Со временем пропадает голос,ухудшается обоняние и вкусовые ощущения. Из-за воспаления ушей человека беспокоит боль, развивается тугоухость со стороны поражения.

5. Сухость кожных покровов

. Она появляется из-за уменьшения количество пота или отсутствия потоотделения. Кожные покровы начинивают зудеть и шелушиться, на них появляются язвочки. На ногах и животе можно заменить гиперпигментацию и мелкие кровоизлияния.

6. Поражение ЖКТ

. Могут появиться симптомы воспаления поджелудочной железы, цирроза печени, гипотонической дискинезии желчевыводящих протоков,атрофического гастрита. Пациента беспокоит отрыжка, изжога, горечь в ротовой полости, боли в желудке и в районе печени, тошнота и рвота. Из-за болей при приеме пищи человек отказывается от еды.
Кроме этого, из-за патологии появляются поражения внутренних органов, которые могут наблюдаться не только при синдроме Шегрена:

Если синдром Шегрена диагностирован поздно и не было адекватного лечения, то возможна гибель пациента из-за развития следующих патологий:

• злокачественные опухоли кожи и желудка;
• лимфома;
• ангиит;
• дисфункция почек;
• расстройство церебрального кровообращения;
• уменьшения количества тромбоцитов, лейкоцитов, эритроцитов;
• гайморит, трахеит, бронхопневмония.

Диагностика синдрома Шегрена

В постановке диагноза врачу помогают следующие методы:
1.

Клинический анализ крови, в котором будет обнаружено снижение количества лейкоцитов и гемоглобина, ускорение СОЭ.

Биохимия крови позволяет обнаружить повышенный уровень гамма-глобулина, общего фибрина, серогликоидов, сиаловых кислот. С помощью анализа удается выявить криоглобулина.

Иммунологические реакции позволяют обнаружить повышенное содержание иммуноглобулинов lgMи lgG, В-клеток и уменьшение числа Т-клеток.

Осмотр глаз лампой Гринчелы-Синчелы или как ее называют щелевой. Она позволяет обнаружить сухость поверхности глаз.

Проба Ширмера помогает оценить количество вырабатывающихся слез. Суть ее в следующем полоску фильтровальной бумаги закладывают за нижнее веко и оставляют на 5 минут. По прошествии этого времени измеряют длину полоски, смоченную слезой, если она меньше 5 мм, то возможно у человека синдром Шегрена. Но уменьшение слезоотделения может быть и при других патологиях, также количество слез становится меньше с возрастом.

С помощью специальных красителей удается обнаружить эрозии роговицы и конъюнктивы глаз, увидеть дистрофические очаги эпителия.

ANA-профиль, который позволяет выявить аутоиммунные состояния. Обнаруживают SSA/Ro and SSB/La. SSA/Ro часто может быть не только при синдроме Шегрена, но и других патологиях. SSB/La является более специфичным маркером.

Сиалометрия, которая может проводится 2 способами. Если при стимуляции витамином С за 5 минут выделяется от 2,5 до 6 мл слюны, то это считается нормой. Пациент может собирать слюну в пробирку без стимуляции аскорбиновой кислотой в течение 15 минут. Если по прошествии этого времени ее выделится меньше 1,5 мл, то говорят о наличии синдрома Шегрена.

Сиалография — это рентгеноконтрастное исследование. Контрастное вещество вводят в проток околоушной слюнной железы и выполняют рентгенографию этого участка. У пациентов с синдром Шегрена проток местами будет расширен и разрушен.

Биопсия губы позволяет выявить инфильтрацию слюнных желез лимфоцитами.

УЗИ слюнных железы помогает обнаружить камни в их протоках, выявить гипоэхогенные участки.

Магнитно-резонансная томография слезных и слюнных желез.
Чтобы выявить осложнения со стороны других органов назначают:

• рентген легких;
• эзофагогастродуоденоскопия;
• УЗИ сердца.

Лечение синдрома Шегрена

В настоящее время нет специфического лечения синдрома Шегрена, поэтому прописывают симптоматическую и поддерживающую терапию:

Для устранения сухости глаз назначаются медикаменты, которые содержат в своем составе гипромеллозу, которая защищает и увлажняет роговицу. Это такие препараты, как Дефислез, Гипромелоза-П, Искусственная слеза.Они противопоказаны при индивидуальной непереносимости их состава, в этом случае они могут стать причиной аллергии. Капли Дефислез и Гипромелоза-П запрещены женщинам в положении и кормящим грудью. Препарат Искусственная слеза можно использовать этим категориям пациенток с осторожностью. Лечение медикаментами, содержащими гипромеллозу может вызвать ощущения слипания век, временный дискомфорт после их закапывания. Их нельзя использовать в комплексе с глазными каплями, в составе которых есть соли металлов. После инстилляции препаратов, содержащих гипромеллозу окружающие предметы могут казаться размытыми, поэтому перед тем как сесть за руль или начать работу с потенциально опасными механизмами нужно выждать в течение четверти часа.

Возможно понадобиться ношение мягких контактных линз.

Для купирования воспаления слезных желез прописывают циклоспорин.

Для устранения сухости ротовой полости назначают медикаменты, который стимулирует отток слюны, к примеру, пилокарпин. Пищу рекомендуется запивать водой.

При синдроме Шегрена большая вероятность развития кариеса, поэтому надо тщательно ухаживать за зубами.

При появлении мышечно-скелетных симптомов используют нестероидные противовоспалительные средства.

Чтобы нормализовать слюноотделение делают новокаиновые блокады, прописывают кальцийсодержащие медикаменты.

Для купирования воспаления околоушных желез применяют аппликации с Димексидом, назначают антибиотикотерапию, противогрибковые средства.

Если наблюдается поражение слизистой ротовой полости, то чтобы ускорить заживление поврежденных тканей используют аппликации с маслом шиповника или облепихи. Их можно обрабатывать мазью Солкосерил, Метилурацил.

Для улучшения пищеварения при недостаточности поджелудочной железы назначают ферментные препараты.

При секреторной недостаточной желудка прописывают заместительное лечение соляной кислоты, пепсином.

Для устранения сухости слизистой носовой полости используют препараты на основе морской воды, такие как Аквамарис, Аквалор.

При тяжелых осложнениях прописывают кортикостероиды, иммунодепрессанты, иммуноглобулины, такие как метотрексат, преднизолон, хлорбутин, циклофосфан.

При развитии язвенно-некротического ангиита, гломерулонефрита, воспалительного полиневропатия, цереброваскулярной болезни проводят экстракорпоральную гемокоррекцию: гемосорбцию, плазмофорез, каскадную плазмофильтрацию.

Прогноз и осложнения

Синдром Шегрена может поражать жизненно важные органы. Аутоиммунная патология может постепенно прогрессировать или наоборот переходить в стадию длительной ремиссии.

У одних пациентов признаки болезни выражены слабо, их могут беспокоить только сухость глаз и слизистой полости рта, у других больных развиваются тяжелые осложнения, в том числе:

• ухудшение зрения;
• дискомфорт в глазах;
• частные инфекции полости рта;
• отек околоушной слюнной железы;
• синуситы, трахеиты, бронхопневмония;
• проблемы с жеванием и глотанием;
• артралгия;
• слабость;
• патологии почек, в том числе гломерулонефрит, почечная недостаточность;
• проблемы с кровообращением головного и спинного мозга;
• неходжкинская и другие виды лимфомы.

У детей, рожденных от женщин больных в период вынашивания плода синдромом Шегрена большая вероятность неонатальной красной волчанки с врожденной блокадой сердца.

Если терапия синдрома Шегрена начата своевременно, то прогноз благоприятным.

Общие сведения

Этот синдром первым описал в подробностях в 1933 году офтальмолог Шегрен из Швеции. Позже, в 1965 году, из общего синдрома была выделена отдельная болезнь Шегрена.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Логвиненко Оксана Алексеевна, Васильев В. И., Сафонова Т. Н., Родионова Е. Б., Александрова Е. Н.

Данные об эффективности ритуксимаба (РТМ) при системных проявлениях болезни Шегрена (БШ) ограничиваются единичными исследованиями. Цель оценить эффективность РТМ у больных с системными проявлениями БШ. Материал и методы. Терапия РТМ проведена 24 больным с системными проявлениями БШ. Средняя доза индукционного курса РТМ составляла 2±0,3 г. У 9 больных была монотерапия РТМ, у 15 комбинация с циклофосфаном. Полный клинический ответ определялся как отсутствие клинических проявлений, имевшихся до лечения, частичный клинический ответ как более чем 50% улучшение отдельных признаков или как исчезновение половины имевшихся. Полный иммунологический ответ означал нормализацию изначально низкого уровня С4, исчезновение криоглобулинемии и моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и/или их легких цепей в моче, частичный иммунологический ответ нормализацию и/или исчезновение более чем половины исходных признаков. Остальные случаи рассматривались как отсутствие ответа на лечение. Рецидивом считалось повторное появление по крайней мере одного признака, имевшегося до лечения, в течение 3 мес наблюдения и более. Результаты. К 3-му месяцу после терапии РТМ клинический полный и частичный ответ наблюдался в 71,4% (15 из 21) и 19% (4 из 21) случаев соответственно. Полный или частичный иммунологический ответ был получен у 50% (10 из 20) и 25% (5 из 20) пациентов. К 6-му месяцу клинический и иммунологический рецидив был отмечен у 25% (5 из 20) и 33% (6 из 18) больных соответственно. Наблюдалось уменьшение медианы ESSDAI с 8 [7; 10] (медиана [25-й; 75-й перцентили]) до 3 [2; 4] к 3-6-му месяцу (p

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Логвиненко Оксана Алексеевна, Васильев В. И., Сафонова Т. Н., Родионова Е. Б., Александрова Е. Н.

Use of rituximab in patients with systemic manifestations of primary Sjogren"s syndrome

The data on the efficacy of rituximab (RTM) in systemic manifestations of primary Sjogren's syndrome (PSS) are limited by single trials. Objective: to evaluate the efficacy of RTM in patients with the systemic manifestations of PSS. Subjects and methods. RTM therapy was performed in 24 patients with the systemic manifestations of PSS. The mean dose of a RTM for induction therapy cycle was 2+0.3 g. Nine patients received RTM monotherapy and 12 were treated with RTM in combination with cyclophosphan. A complete clinical response was defined as complete disappearance of pre-treatment clinical manifestations; a partial one was interpreted as more than 50% improvements in some signs or cessation of half of the existing signs. A complete immunological response implied normalization of a low baseline C4 level, disappearance of cryoglobulinemia and monoclonal immunoglobulins in serum and/or their light chains in urine; a partial one meant normalization or cessation of more than half of the initial signs. The remaining cases were regarded as no treatment response. A recurrence was considered to be the reoccurrence of at least one pretreatment sign during a 3-month or more follow-up. Results. At 3 months after RTM therapy, a complete or partial clinical response was observed in 71.4% (15/21) and 19% (4/21) of cases, respectively. A complete or partial immunological response was obtained in 50% (10/20) and 25 (5/20) of the patients, respectively. At 6 months, a clinical and immunological recurrence was noted in 25% (5/20) and 33% (6/18) of the patients, respectively. There was a reduction in median ESSDAI from 8 (7-10) (median, 25th and 75th percentiles) to 3 (2-4) at 3-6 months (p

Применение ритуксимаба у больных с системными проявлениями болезни Шегрена

Логвиненко О.А., Васильев В.И., Сафонова Т.Н., Родионова Е.Б., Александрова Е.Н.

ФГБНУ Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва, Россия 115522 Москва, Каширское шоссе, 34А

V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology, Moscow, Russia 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow 115522

Контакты: Оксана Алексеевна Логвиненко; [email protected]

Oksana Logvinenko; [email protected]

Данные об эффективности ритуксимаба (РТМ) при системных проявлениях болезни Шегрена (БШ) ограничиваются единичными исследованиями.

Цель — оценить эффективность РТМ у больных с системными проявлениями БШ.

Материал и методы. Терапия РТМ проведена 24 больным с системными проявлениями БШ. Средняя доза индукционного курса РТМ составляла 2±0,3 г. У 9 больных была монотерапия РТМ, у 15 — комбинация с циклофосфаном. Полный клинический ответ определялся как отсутствие клинических проявлений, имевшихся до лечения, частичный клинический ответ — как более чем 50% улучшение отдельных признаков или как исчезновение половины имевшихся. Полный иммунологический ответ означал нормализацию изначально низкого уровня С4, исчезновение криоглобулинемии и моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови и/или их легких цепей в моче, частичный иммунологический ответ — нормализацию и/или исчезновение более чем половины исходных признаков. Остальные случаи рассматривались как отсутствие ответа на лечение. Рецидивом считалось повторное появление по крайней мере одного признака, имевшегося до лечения, в течение 3 мес наблюдения и более.

Результаты. К 3-му месяцу после терапии РТМ клинический полный и частичный ответ наблюдался в 71,4% (15 из 21) и 19% (4 из 21) случаев соответственно. Полный или частичный иммунологический ответ был получен у 50% (10 из 20) и 25% (5 из 20) пациентов. К 6-му месяцу клинический и иммунологический рецидив был отмечен у 25% (5 из 20) и 33% (6 из 18) больных соответственно. Наблюдалось уменьшение медианы ESSDAI с 8 [7; 10] (медиана [25-й; 75-й перцентили]) до 3 [2; 4] к 3-6-му месяцу (p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Увеличение ОУЖ, п (%) 5 (21,7)

Увеличение слезных желез, п (%) 2 (8,7)

Артриты, п (%) 2 (8,7)

Кожный васкулит, п (%) 22 (91,7)

- криоглобулинемическая пурпура 18 (75)

- язвенно-некротическое поражение 2 (8,7)

- эритематозно-сквамозное поражение 1 (4,3)

Гломерулонефрит, п (%) 11 (47,8)

- мезангиопролиферативный 1 (4,3)

- очаговый мембранопролиферативный 5 (21,7)

- диффузный мембранопролиферативный 4 (17,4)

- неуточненный 1 (4,3)

Полинейропатия, п (%) 13 (54,2)

- сенсорная 4 (17,4)

- сенсорно-моторная 8 (33,3)

Лейкопения, п (%) 8 (34,8)

СОЭ, мм/ч** 17 [15; 36]

Гамма-глобулины, % (норма 8,5-15,1)** 15 [11; 19]

РФ, МЕ/мл (норма 1/160), п (%) 23 (95,8)

Анти-Ио- и антика-антитела, п (%) 11/23# (47,8)

Анти-Ио-антитела, п (%) 9/23# (39,1)

Низкий уровень С4, п (%) 11/18# (61,1)

Криоглобулины, п (%) 21 (87,5)

Моноклональные иммуноглобулины 18 (75)

в сыворотке крови/моче, п (%) [Mk+BJk-9, Mk-9]

Уровень иммуноглобулинов, МЕ/мл**:

- ^ (норма 95-235) 145 [87; 213]

- !дА (норма 55-250) 244 [130; 307]

- !дМ (норма 60-405) 280 [119; 504]

Дефицит поликлональных иммуноглобулинов, п (%) 6 (26,1)

Лимфоциты в крови, %**:

СЭ19+ В-лимфоциты (норма 6-19) 4,7[2,1; 13,6]

СЭ3+ Т-лимфоциты (норма 55-83) 77,5 [69,4; 86,1]

СЭ8+ Т-лимфоциты (норма 10-39) 41,9 [27,7; 46,7]

СЭ4+ Т-лимфоциты (норма 28-57) 35,1 [26,5; 47,6]

Примечание. * - М±т; ** - Ме [25-й; 75-й перцентили ]; #- число обследованных больных. РФ - ревматоидный фактор, АНФ - антинуклеарный фактор.

пользуемый ритуксимаб (РТМ) в контролируемых исследованиях при БШ не изучались. Эффективность оценивается по результатам неконтролируемых исследований, описаниям отдельных случаев из реальной клинической практики.

Публикации по эффективности РТМ при системных проявлениях БШ единичны. Это результаты одного ретроспективного многоцентрового французского исследования и двух национальных регистров аутоиммунных заболеваний, французского и испанского [2—4]. И даже в самом крупном французском регистре, включающем 74 пациента с системными проявлениями БШ, имеется всего 8 больных с криоглобулинемическим васкулитом [4]. Об эффективности РТМ при гломерулонефрите у больных БШ известно еще меньше — описано всего три случая в европейских многоцентровых исследованиях [3, 5].

Настоящее исследование проводилось с целью оценки эффективности терапии РТМ системных проявлений БШ.

Материал и методы

Терапия РТМ проведена 24 больным (23 женщины и один мужчина) с системными проявлениями БШ: 22 больным с васкулитом: криоглобулинемическим (n=21) и без криоглобулинемии (п=1),а также двух с гло-мерулонефритом. Медиана [25-й; 75-й перцентили] длительности наблюдения составили 30,5 [8; 53,5] мес (табл. 1). Все больные соответствовали отечественным и международным критериям диагноза БШ [6, 7]. Общая активность заболевания определялась индексом ESSDAI (Индекс активности БШ Европейской антиревматической лиги — EULAR) [8]. Диагноз гломерулонефрита во всех случаях верифицировался гистологически (одна биопсия почки оказалась технически неудачной, тип гломеруло-нефрита определить не удалось) в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой. У пациентов с клиническими признаками поражения периферической нервной системы наличие и тип полинейропатии подтверждались методом электронейрографии. Смешанная моноклональная криоглобулинемия диагностирована в 18 случаях, смешанная поликлональная криоглобулинемия — в 3. У 5 больных на фоне моноклональной секреции иммуноглобулинов в сыворотке крови и их легких цепей в моче наблюдался вторичный дефицит поликлональных IgG и у одного больного — IgG и IgA.

РТМ назначался по 500 мг внутривенно капельно еженедельно или один раз в 2 нед в комбинации с 1000 мг ЦФ, который вводился внутривенно капельно на следующий день после каждой инфузии РТМ. Премедикация проводилась 500 мг метипреда внутривенно капельно. Средняя доза индукционного курса РТМ составляла 2±0,3 г. У 9 больных была проведена монотерапия РТМ, у 15 — в комбинации с ЦФ. Медиана курсовой дозы ЦФ составила 4 [2; 4]. При обострении заболевания повторные курсы РТМ, с медианой интервала после индукционного курса 12,9 [6; 14] мес, проводились 5 больным (один курс — троим, два курса — одному, три курса — одному). 18 из 24 пациентов наблюдались более 6 мес после индукционного курса РТМ (медиана длительности наблюдения 38,5 [24; 60] мес). Больные получали следующее лечение: поддерживающую терапию РТМ (семеро, в том числе повторные курсы РТМ — двое), поддерживающую терапию ЦФ (10 больных, в том числе повторные курсы РТМ — двое), повторный курс РТМ (п=1).

До назначения РТМ предшествующее лечение получали 54,2% (13 из 24) больных: цитостатические препараты (ЦФ — 5 пацентов, лейкеран— 4, флударабин — 1), ГК (преднизолон 40 мг/сут — 1 больной). Семи пациентам проводилась интенсивная терапия (плазмаферез и пульс-терапия ГК и ЦФ), 5 из них — на фоне приема цитостати-ческих препаратов. Медиана длительности цитостатиче-ского лечения составила 5 [4; 15] лет. У 4 больных цитостатические препараты пришлось отменить из-за неблагоприятных реакций: панцитопения (п=1), тромбоцитопения (п=1), лейкопения (п=1), гепатотоксичность (п=1). Предшествующее лечение у 12 больных с криоглобулинемиче-ским васкулитом не было эффективным: продолжала рецидивировать пурпура, сохранялись криоглобулинемия и моноклональная секреция иммуноглобулинов в сыворотке крови. Только одна пациентка на фоне лечения флу-дарабином имела полную клинико-лабораторную ремиссию в течение 2 лет.

тальные случаи рассматривались как отсутствие ответа на лечение (нет ответа — НО). Рецидивом считалось повторное появление по крайней мере одного признака, имевшегося до лечения, в течение 3 мес наблюдения и более.

Динамика гломерулонефрита у больных БШ на фоне терапии РТМ

Терапия после индукционного курса

Длительность наблюдения, мес

1 РТМ 2 г + ЦФ 2 г ЧО ПО ПО Второй курс РТМ 2 г 24